JP4833857B2 - ポリマー残基を生物活性部分に結合するための分岐した分子骨格 - Google Patents
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Description
(D)n−M−(R1)m
[式中、
(m)及び(n)は、独立に、正の整数、好ましくは、それぞれ約1〜約6であり、
Dは、生物活性部分の残基であり、
Mは、多官能性のリンカー/スペーサー部分であり、
R1は、ポリマー残基である]
[式中、
P1及びP2は、独立に、ポリマー残基を表し、
Z1、Z2、及びZ3は、独立に、生物活性部分の残基を表し、
X1、X2、及びX3は、独立に、CR1又はNを表し、
A1及びA2は、独立に、−CONH−、−NHCO−、−OC(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)O−、又は−NHCONH−を表し、
B1、B2、及びB3は、独立に、−CONH−、又は−CO−を表し、
V1及びV2は、独立に、共有結合又は−(CH2)v−を表し、
W1及びW2は、独立に、共有結合又は−(CH2)w−を表し、
Y1、Y2、及びY3は、独立に、−(CH2)y−を表し、
L1、L2、及びL3は、独立に、スペーサー基を表し、
M1及びM2は、独立に、共有結合又は−(CH2)m−を表し、
R1は、水素又はC1〜4アルキルを表し、
R2は、水素又はC1〜4アルキルを表し、
nは、0、1、又は2であり、
vは、1、2、3、又は4であり、
wは、1、2、3、又は4であり、
yは、1、2、3、4、5、又は6であり、
mは、1、2、又は3である]
[式中、
L11、L12、及びL13は、それぞれ残基Z1、Z2、及びZ3に結合することのできる基、又はそのような基に転換することができる基を表し、
他の各変数は、式(I)に関して上記に定義した通りである]
[式中、各変数は、式(I)に関して上記で定義した通りである]
[式中、Q1は活性化したカルボキシレート部分を表し、残りの変数は上記に定義した通りである]
[式中、Q2及びQ3は、独立に、上記Q1で定義したように活性化したカルボキシレート部分を表し、残りの変数は上記で定義した通りである]
[式中、Q4は上記でQ1に定義した活性化したカルボキシレート部分を表し、残りの変数は上記で定義した通りである]
[式中、Q5及びQ6は、独立に、上記Q1で定義したように活性化したカルボキシレート部分を表し、残りの変数は上記で定義した通りである]
[式中、Rx、及び残りの変数は全て上記で定義した通りである。]
[式中、変数は全て、上記で定義した通りであり、例えば、ホスゲン、4−ニトロフェニルクロロホルメート、又はN,N’−ジスクシンイミジルカーボネートである]
(4−マレイミジル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
N−BOC−1,4−ジアミノブタン(8.324g、0.044mol)の乾燥トルエン溶液(50ml)に、無水マレイン酸(4.336g、0.044mol)を加え、この溶液を2日間Dean−Stark条件下で加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより25〜40%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し精製して、白色固体の標記化合物1.461g、12%を得た。
meso−2,3−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸
meso−2,3−ジアミノコハク酸(1.96g、0.013mol)とトリエチルアミン(5.36g、0.053mol)の水溶液(50ml)に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(6.35g、0.029mol)のジオキサン溶液(30ml)を、20分間かけて加えた。2時間後、この溶媒を10mlに濃縮し、水で希釈して50mlとし、ジクロロメタンで洗浄した(4×30ml)。次いで、この溶液を2M HClで酸性化してpH1〜2にし、酢酸エチル中に抽出した(5×50ml)。この酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して無色ガラス状の標記化合物4.345g、94%を得た。
{tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブトキシカルボニル−カルボキシメチル−アミノ)−エチル]−アミノ}−酢酸
撹拌したエチレンジアミン−N,N’−二酢酸(1.00g、5.68mmol)のメタノール懸濁液(150ml)に、トリエチルアミン(2.30g、22.7mmol)を加え、引き続きジ−tert−ブチルジカルボネート(2.48g、11.4mmol)を加えた。この懸濁液を、10分間、固体の大部分が溶解するまで加熱還流し、次いで周囲温度まで放冷し、2時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、溶媒を除去し、残渣を水(40ml)に溶解し、トリエチルアミンでpHを約8〜9に上げた。溶液をジクロロメタンで洗浄し(5×40ml)、1M HClで酸性化してpHを約1にし、DCMで抽出し(10×40ml)、引き続き酢酸エチルで抽出した(10×40ml)。酢酸エチル及びジクロロメタンの画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、合わせ、溶媒を除去して白色固体の目的とする材料1.558g、74%を得た。
3−(tert−ブトキシカルボニル−{2−[tert−ブトキシカルボニル−(2−カルボキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−アミノ)−プロピオン酸
エチレンジアミン−N,N’−ジプロピオン酸二塩酸塩(2.00g、7.2mmol)の水溶液(50ml)及びトリエチルアミン(4.38g、43mmol)に、ジ−tertブチルジカーボネート(3.307g、15mmol)のジオキサン溶液(30ml)を10分間かけて加えた。周囲温度で一晩反応させ、ジオキサンを減圧下で除去し、残った水溶液をジクロロメタンで洗浄した(4×50ml)。この水層を濃HClで酸性化してpHを約1にし、得られた白色沈殿物を酢酸エチル中に抽出した(5×60ml)。この酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して白色固体の生成物2.68g、92%を得た。
2,3−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸ビス−スクシンイミジルエステル
中間体2(1.500g、4.31mmol)のジクロロメタン溶液(20ml)に、N−ヒドロキシスクシンイミド(1.240g、10.78mmol)及びEDC(2.066g、10.78mmol)を加えた。一晩反応させた後、この溶液をジクロロメタンで希釈して50mlにし、水で洗浄し(3×30ml)、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して白色固体の残渣を得た。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより50〜65%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し精製して、目的とする白色固体のジ−NHSエステル、277mg、12%を得た。
{tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブトキシカルボニル−カルボキシメチル−アミノ)−エチル]−アミノ}−酢酸ビス−スクシンイミジルエステル
中間体3(200mg、0.53mmol)のジクロロメタン懸濁液(4ml)に、トリエチルアミン(269mg、2.66mmol)を加え、透明な溶液が得られたら、N−ヒドロキシスクシンイミド(153mg、1.33mmol)を加え、引き続きEDC(255mg、1.33mmol)を加えた。45分及び5時間の反応物のLCMSにより、反応が完了する前に停止していたことが示された。N−ヒドロキシスクシンイミド及びEDCの両方の余分の1.5当量をDCM(3ml)中に加え、一晩反応させ、その間に溶解性の悪い白色固体が形成された。反応混合物をジクロロメタンで希釈して40mlとし、溶液/懸濁液を0.1M HClで洗浄し(6×50ml)、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。得られた白色固体の残渣を、シリカカラムクロマトグラフィーにより70%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し精製して、目的とする溶解性の悪い白色固体のジ−NHSエステル38mg、13%を得た。
3−(tert−ブトキシカルボニル−{2−[tert−ブトキシカルボニル−(2−カルボキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−アミノ)−プロピオン酸ビススクシンイミジルエステル
中間体4(1.00g、2.48mmol)のジクロロメタン溶液(40ml)に、トリエチルアミン(751mg、7.43mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(712mg、6.19mmol)、及びEDC(1.186g、6.19mmol)を加えた。2時間20分後、更なる474mgのEDCを加え、周囲温度で一晩反応させた。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより70%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し精製して、白色固体の生成物773mg、52%を得た。
2,3−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノ−N,N’−ビス−(4−マレイミジル−ブチル)−スクシンアミド
中間体1(300mg、1.120mmol)に、1:1トリフルオロ酢酸:ジクロロメタン(8ml)を加えた。30分後に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、中間体5(276mg、0.509mmol)を加え、直後にトリエチルアミン(258mg、2.546mmol)を加えた。30分後、PS−TsClスカベンジャー樹脂(0.5g、1.44mmol/g)を加え、1時間撹拌し、ろ去した。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより75〜100%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し精製して、白色固体の目的とする材料、115mg、35%を得た。
(2−{tert−ブトキシカルボニル−[(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−エチル)−[(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体6(5.7mg、0.010mmol)のジクロロメタン溶液(5ml)に、20Kメトキシ−PEG−アミン(500mg、0.025mmol)(Rapp Polymereより購入)、及びトリエチルアミン(5.1mg、0.050mmol)を加えた。一晩反応させ、ジクロロメタンで希釈して25mlとし、MP−Tosic acidスカベンジャー樹脂(3.0g、1.43mmol/g)と3日間撹拌した。樹脂をろ去し、溶液をジクロロメタンで希釈して50mlにし、0.1M HClで洗浄した(4x30ml)。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してロウ状白色固体の40Kの生成物370mg、92%を得た。
(2−{tert−ブトキシカルボニル−[2−(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチルカルバモイル)−エチル]−アミノ}−エチル)−[2−(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体7(11.1mg、0.019mmol)のジクロロメタン溶液(10ml)に、20Kメトキシ−PEG−アミン(1.00g、0.05mmol)(Rapp Polymereより購入)、及びトリエチルアミン(9.4mg、0.093mmol)を加えた。一晩反応させ、ジクロロメタンで希釈して50mlとし、MP−Tosic acidスカベンジャー樹脂(6.0g、1.43mmol/g)と3日間撹拌した。樹脂をろ去し、溶液を0.1M HClで洗浄し(4×50ml)、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してロウ状白色固体の40Kの生成物を定量的に得た。
2,3−ジアミノ−N,N’−ビス−[4−マレイミジル−ブチル]−スクシンアミドビスTFA塩
中間体8(4.0mg、0.0062mmol)をジクロロメタン(1ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。30分後に溶媒を除去し、残渣を実施例1の合成に粗製で使用した。
N−(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチル)−2−(2−{[(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−エチルアミノ)−アセトアミド二塩酸
中間体9(約400mg)をジクロロメタン(4ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4ml)を加えた。30分後に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(100ml)に溶解し、0.1M HClで洗浄し(3×100ml)、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してオフホワイトの固体の塩(386mg)を得た。
N−(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチル)−3−{2−[2−(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチルカルバモイル)−エチルアミノ]−エチルアミノ}−プロピオンアミド二塩酸塩
中間体10(460mg)をジクロロメタン(5ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(5ml)を加えた。30分後に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(60ml)中に溶解し、0.1M HClで洗浄し(4x60ml)、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して白色固体の塩(460mg)を得た。
δH(CDCl3)7.20(2H,br),4.0−3.0(〜3600H,brm)、3.31(6H,s)、(幅広いH2Oシグナルによりシグナルは不明瞭なままである)
N,N’−ビス−[4−マレイミジルブチル]−2,3−ビス−(3−(メトキシ−ポリエトキシ)−プロピオニルアミノ)−スクシンアミド
中間体11(4.0mg、6.2μmol)のジクロロメタン溶液(8ml)にNektar(以前のShearwater)より入手したM−PEG−SPA(393mg、MW22K)を加え、引き続きトリエチルアミン(13mg、123μmol)を加えた。反応物を周囲温度で3日間撹拌し、引き続き2日間穏やかに還流した。反応物にMP−TsCl樹脂(0.25g、1.44mmol/g)を加え、反応物を2時間穏やかに撹拌し、樹脂をろ去した。この反応物をジクロロメタンで希釈して50mlにし、0.1M HClで洗浄し(3×30ml)、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。1H NMRにより、未反応のM−PEG−SPAが存在することが示されたので、残渣を蒸留水(10ml)に溶解し、一晩エステルを加水分解させた。この水溶液をジエチルエーテルで洗浄し(2×50ml)、ジクロロメタン中に抽出し(5×50ml)、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して、mPEG−プロピオン酸、モノPEG化種、及び目的とするジPEG化種の混合物を含む白色固体を得た。
3−マレイミジル−N−(2−{[3−マレイミジル−プロピオニル]−[(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−エチル)−N−[(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチルカルバモイル)−メチル]−プロピオンアミド
中間体12(386mg、0.0097mmol)をジクロロメタン(7ml)中に溶解し、それにマレイミドプロピオン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(6.4mg、0.024mmol)を加え、引き続きトリエチルアミン(39mg、0.386mmol)を加えた。一晩反応させた後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(6ml)中に溶解し、ジエチルエーテル(80ml)を高速で撹拌する中に半分滴下して白色沈殿物を得た。これを窒素雰囲気下でろ去し、ジクロロメタン中に溶解し、溶媒を除去して部分的のみにマレイミドを付加した材料を得た。この材料80mgのバッチを10当量のマレイミドプロピオン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、及び40当量のトリエチルアミンのジクロロメタン溶液(2ml)で3日間処理し、ジエチルエーテルから沈殿した後、実質的に未変化の生成物80mgを得た。次いで、10当量のマレイミドプロピオン酸クロライド(マレイミドプロピオン酸を、1:1塩化オキサリル:ジクロロメタン(4ml)で、周囲温度で3時間処理して得られたもの)、及び40当量のトリエチルアミンでこの材料を処理し、ジエチルエーテルから沈殿させた後、1H NMRで測定して、目的とするジマレイミドとモノマレイミド種の約1:1の混合物からなる材料が得られた。
3−マレイミジル−N−(2−{[3−(マレイミジル)−プロピオニル]−[2−(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチルカルバモイル)−エチル]−アミノ}−エチル)−N−[2−(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチルカルバモイル)−エチル]−プロピオンアミド
マレイミドプロピオン酸のジクロロメタン溶液(2ml)に塩化オキサリル(2ml)を加え、4.5時間後に減圧下で溶媒を完全に除去した。この粗製の酸塩化物に、中間体13(116mg、2.9μmol)のジクロロメタン溶液(2ml)を加え、引き続きトリエチルアミン(12mg、116μmol)を加えた。3日後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(3ml)中に再溶解し、高速で撹拌するジエチルエーテル(100ml)にゆっくり加えた。得られた白色沈殿物をろ去し、ジエチルエーテルで洗浄し、ジクロロメタン中に再溶解し、ろ過した。次いで、溶媒を除去して、白色のロウ状固体の生成物を定量的収量で得た。
δH(CDCl3)6.81(1H,t),6.78(1H,t),6.69,6.68(4H,2xs),4.0−3.2(〜3600H,brm)、3.35(6H,s),2.72(4H,m)、(幅広いH2Oシグナルによりシグナルが不明瞭なままである)
実施例1の生成物のDiFab’結合
0.1Mホスフェート、2mM EDTA、pH6中に20mg/mlで、ヒンジのチオールを1つ含む操作されたFab’5ml(例えば、米国特許第5,677,425号、WO98/25971号を参照されたい)を、周囲温度で1時間、20倍モル過量の2−メルカプトエチルアミンで還元した。次いで、0.1Mホスフェート、2mM EDTA、pH6で平衡にした5本の並列のPD10カラムで、ゲルろ過により還元剤を除去した。プールした還元されたFab’の濃度をA280(11.8mg/ml)により測定し、次いで還元されたFab’40mgを実施例1(0.1Mホスフェート、2mM EDTA、pH6中に50mg/mlの保存溶液)の20mgと周囲温度で16時間結合させた。結合の程度を、SDS−PAGE及びサイズ排除HPLCにより評価した。Fab’:PEGの結合反応物3.33mlに、蒸留水6.67ml及び1M酢酸100μlを加え、この10mlを、50mM酢酸、pH4.5で平衡にした4mlSP−セファロースHP C10カラム(GE Healthcare)に2ml/分でロードした。カラムを、0〜250mM NaClの50mM酢酸溶液、pH4.5のリニアグラジエント16mlで溶離した。2mlの画分を回収し、SDS−PAGEにより評価してPEG−DiFab’を含む画分をプールした。プールした画分を10000MWCOスピンカートリッジで310μlに濃縮した。この300μlを、50mM酢酸、125mM NaCl、pH5.5で平衡にしたSuperose6HR10/30ゲルろ過カラム(GE Healthcare)で、0.5ml/分でロードした。Superose6カラムを、50mM酢酸、125mM NaCl、pH5.5のアイソクラティックグラジエントで、0.5ml/分で溶離した。0.5mlの画分を回収し、SDS−PAGEにより評価してPEG−DiFab’(#B7−B5)のみを含む画分をプールした。プールした画分を、10000MWCOスピンカートリッジで100μlに濃縮した。PEG−DiFab’の濃度をA280により測定し、還元性及び非還元性のSDS−PAGEにより純度を評価した。
実施例2の生成物のDiFab’結合
0.1Mホスフェート、2mM EDTA中20mg/ml、pH6で、ヒンジのチオールを1つ含む操作されたFab’(例えば、米国特許第5,677,425号、WO98/25971号を参照されたい)4mlを、周囲温度で1時間、20倍モル過量の2−メルカプトエチルアミンで還元した。次いで、0.1Mホスフェート、2mM EDTA、pH6で平衡にした4本の並列のPD10カラムで、ゲルろ過により還元剤を除去した。プールした還元されたFab’の濃度をA280(12.0mg/ml)により測定し、次いで還元されたFab’22.7mgを、周囲温度で16時間、実施例2の4.8mgと結合させた。結合の程度を、還元性及び非還元性SDS−PAGE、並びにサイズ排除HPLCにより評価した。実施例4と同様、結合物を精製し分析した。
実施例3の生成物のDiFab’結合
0.1Mホスフェート、2mM EDTA中20mg/ml、pH6で、ヒンジのチオールを1つ含む操作されたFab’(例えば、米国特許第5,677,425号、WO98/25971号を参照されたい)4mlを、周囲温度で1時間、20倍モル過量の2−メルカプトエチルアミンで還元した。次いで、0.1Mホスフェート、2mM EDTA、pH6で平衡にした4本の並列のPD10カラムで、ゲルろ過により還元剤を除去した。プールした還元されたFab’の濃度をA280(14.6mg/ml)により測定し、次いで還元されたFab’14.2mgの2つを、周囲温度で16時間、実施例3の4mg(蒸留水中20mg/mlの保存溶液)と結合させた。結合の程度を、SDS−PAGE及びサイズ排除HPLCにより評価した。この2つ組のFab’:PEG結合反応物をプールし、それに蒸留水7.56ml及び1M酢酸100μlを加えた。この9.7mlを50mM酢酸、pH4.5で平衡にした4mlSP−セファロースHP C10カラム(GE Healthcare)に、2ml/分でロードした。カラムは0〜250mM NaClの50mM酢酸溶液、pH4.5のリニアグラジエント16mlで溶離した。2mlの画分を回収し、SDS−PAGEにより評価してPEG−DiFab’を含む画分をプールした。プールした画分を10000MWCOスピンカートリッジで濃縮して260μlにした。この200μlを、50mM酢酸、125mM NaCl、pH5.5で平衡にしたSuperose6HR10/30ゲルろ過カラム(GE Healthcare)で、0.5ml/分でロードした。Superose6カラムは、50mM酢酸、125mM NaCl、pH5.5のアイソクラティックグラジエントで、0.5ml/分で溶離した。0.5mlの画分を回収し、SDS−PAGEにより評価してPEG−DiFab’のみを含む画分をプールした。プールした画分を、10000MWCOスピンカートリッジで濃縮して570μlにした。PEG−DiFab’の濃度をA280(3.5mg/ml)により測定し、還元性及び非還元性のSDS−PAGE、内毒素アッセイ、及びサイズ排除HPLCにより純度を評価した。
Claims (10)
- 式(III)の化合物。
P1及びP2は、独立に、ポリエチレングリコール(PEG)残基を表し、
X 1、X2、及びX3は、独立に、CR1又はNを表し、
A1及びA2は、独立に、−CONH−又は−NHCO−を表し、
B1、B2、及びB3は、独立に、−CONH−、又は−CO−を表し、
V1 、V2 及びV 3 は、独立に、共有結合又は−(CH2)v−を表し、
W1及びW2は、独立に、共有結合又は−(CH2)w−を表し、
Y1、Y2、及びY3は、独立に、−(CH2)y−を表し、
M 1、及びM2は、独立に、共有結合又は−(CH2)m−を表し、
R1は、水素又はC1〜4アルキルを表し、
nは、0、1、又は2であり、
vは、1、2、3、又は4であり、
wは、1、2、3、又は4であり、
yは、1、2、3、4、5、又は6であり、
mは、1、2、又は3である] - R1が水素である、請求項1に記載の化合物。
- nが0である、請求項1又は2に記載の化合物。
- X 1 及びX 2 がいずれもNを表す、請求項3に記載の化合物。
- A 1 及びA 2 がいずれも−NHCO−を表す、請求項3又は4に記載の化合物。
- B 1 及びB 2 がいずれも−CO−を表す、請求項3〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- V 1 及びV 2 がいずれも共有結合を表す、請求項3〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- W 1 及びW 2 がいずれも−(CH 2 ) w −を表し、wが1又は2である、請求項3〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- M 1 が−(CH 2 ) m −を表し、mが2である、請求項3〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記:
N,N’−ビス−[4−マレイミジルブチル]−2,3−ビス−(3−(メトキシ−ポリエトキシ)−プロピオニルアミノ)−スクシンアミド、
3−マレイミジル−N−(2−{[3−マレイミジル−プロピオニル]−[(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−エチル)−N−[(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチルカルバモイル)−メチル]−プロピオンアミド、及び
3−マレイミジル−N−(2−{[3−(マレイミジル)−プロピオニル]−[2−(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチルカルバモイル)−エチル]−アミノ}−エチル)−N−[2−(2−(メトキシ−ポリエトキシ)−エチルカルバモイル)−エチル]−プロピオンアミド
から選択される、請求項1に記載の式(III)の化合物。
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