JP2007509940A - Ccr−2アンタゴニスト塩 - Google Patents
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Abstract
Description
2003年4月25日出願の国際特許出願US03/12929及び2003年4月25日出願のUS03/13042は、テトラヒドロピラニルシクロペンチルテトラヒドロピリドピリジン化合物を開示している。これらの化合物は、ケモカイン受容体機能のインヒビター、モジュレーターまたはプロモーターによって治療できるヒトまたは他の種の病気または異常の治療に有用である。このような病気または異常は引用した出願に記載された病気または異常を含む。
式:
化合物1の従来の合成技術は効率が悪く、時間がかかり、従って製造費が高価である。例えば、ナフチリジン構成単位の合成は別々の9段階から成り、数種類の高価な試薬の使用を要し、これらが合成プロセス全体の効率を制限していた。同様に、シクロペンテン構成単位の合成では、望ましくない立体異性体が高い割合で生じた。その他の合成方法も同様に低効率で高価であり及び/または商業生産可能ではなかった。更に、従来方法で合成された化合物1の塩酸塩は、溶解度、取扱適性(例えば、吸湿性)及びその他の諸特性についても理想からは程遠かった。従って、大規模な生産、配合、貯蔵及び配給が可能な化合物1の改良された合成経路が要望されている。また、化合物1の改良された塩形態を開発することも要望されている。
1つの目的によれば本発明は、式:
(1)(lS,4S)−4−(2,5−ジメチル−lH−ピロール−l−イル)−1−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸を3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンと反応させて、6−{[(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−lH−ピロール−1−イル)−l−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−イル]カルボニル}−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを形成する段階と、
(2)6−{[(lS,4S)−4−(2,5−ジメチル−lH−ピロール−l−イル)−l−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−イル]カルボニル}−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンをヒドロキシルアミンで処理して、(lS,4S)−4−イソプロピル−4−{[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]カルボニル}シクロペント−2−エン−1−アミンを形成する段階と、
(3)(lS,4S)−4−イソプロピル−4−{[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]カルボニル} シクロペント−2−エン−1−アミンを還元アミノ化を介して(3R)−3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4オンに結合させる段階とを含む。
別の目的によれば本発明は、式:
(4)(3S,4S)−N−((1S,4S)−4−イソプロピル−4−{[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]カルボニル}シクロペント−2−エン−1−イル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンを水素化する段階を含む。
(3S,4S)−N−((lS,4S)−4−イソプロピル−4−{[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]カルボニル}シクロペント−2−エン−1−イル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン,2及び((lR,3S)−3−イソプロピル−3−{[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)[(3S,4S)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミン,1の合成を反応スキーム1に示す:
この段階で、ヒドロキシルアミンを使用するピロール基の脱保護をスループロセスとして行うとアミン塩が得られた。該アミン塩と(3R)−3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン,6とをトリブチルアミンバッファの存在下でNaBH(OAc)3を用いた還元アミノ化によって結合させると、(3S,4S)−N−((1S,4S)−4−イソプロピル−4−{[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]カルボニル}シクロペント−2−エン−1−イル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン,2が得られる。次いで化合物2のシクロペンテン部分を水素化すると遊離塩基化合物1が形成された。
別の目的によれば本発明は、式:
(5)((lR,3S)−3−イソプロピル−3−{[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)[(3S,4S)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミン,1をコハク酸に接触させる段階を含む。
スクシネート塩である化合物3の合成を反応スキーム2に示す:
(1)(lR,4S)−4−アミノシクロペンテン−2−エン−1−カルボン酸とMeOHとをチオニルクロリドの存在下で反応させてメチル(lR,4S)−4−アミノシクロペント−2−エン−1−カルボキシレートを形成させる段階と、
(2)該メチル(lR,4S)−4−アミノシクロペント−2−エン−l−カルボキシレートをアセチルアセトンと反応させてメチル(lR,4S)−4−(2, 5−ジメチル−lH−ピロール−l−イル)シクロペント−2−エン−l−カルボキシレートを形成させる段階と、
(3)該メチル(lR,4S)−4−(2,5−ジメチル−lH−ピロール−l−イル)シクロペント−2−エン−1−カルボキシレートを2−ヨードプロパンと反応させてメチル(IS,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−カルボキシレートを形成させる段階と、
(4)該メチル(lS,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−カルボキシレートをNaOH及びMeOHと反応させて(lS,4S)−4−(2,5−ジメチル−lH−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸を形成させる段階とを含む。
(lS,4S)−4−(2,5−ジメチル−lH−ピロール−l−イル)−1−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸,4の合成を反応スキーム3に示す:
更に、本発明のこの目的の別の特徴としては、2,5−ジメチル−lH−ピロール−l−イル以外の保護基を有している中間体を合成し得る。従って、熟練の化学者は、一般式:
(1)3,3,3−トリフルオロプロパン酸をPOC13、DMF、NaPF6及び塩基と反応させて、N−[3−(ジメチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)プロプ−2−エニリデン]−N−メチルメタナミウムヘキサフルオロホスフェート(CF3DT)を形成する段階と、
(2)CF3DTを保護されたピペリドンと反応させて−N−(保護基)−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを形成させる(例えばCF3DTをBOC−ピペリドンと反応させて −N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを形成させる)段階と、
(3)該−N−(保護基)−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジネン(例えば、N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン)をHCl及びメタノールの存在下で反応させて、−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを形成させる段階と、
を含む。
3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン,5の合成を以下の反応スキーム4A及び4Bに示す:
前述したように、tert−ブトキシカルボニル以外の保護基(“PG2”)を有しているピペリドンを使用してもよい。ナフチリジンの合成に有用な他の保護基の非限定例は、ベンジルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンゾイル、アセチル、ホルミル、トリフルオロアセチル、2−ニトロベンゼンスルホニル、4−ニトロベンゼンスルホニル、2,4−ジニトロベンゼンスルホニル、N−ベンジル、トリフェニルメチル、及び、Greene,T;Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY 1999に例示されているような他の公知の保護基を含む。
(1)テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンをトリプロピルオルトホーメート及びクロロベンゼンと反応させて4−プロポキシテトラヒドロ−2H−ピラン−エテンを形成する段階と、
(2)該4−プロポキシテトラヒドロ−2H−ピラン−エテンをアセトン、水、ヒドロキニジン−1、4−フタラジンジイルジエーテル(DHQD2PHAI)、オスミン酸カリウム二水和物、及び、4−メチルモルホリンN−オキシド一水和物(NMO)の存在下で反応させて3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−スルホン酸,ナトリウム塩を形成させる段階と、
(3)該3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−スルホン酸,ナトリウム塩をメタノール及びトリメチルオルトホーメートと酸の存在下で反応させて4,4−ジメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オールを形成する段階と、
(4)該4,4−ジメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オールをTHF、NaOt−Bu、Me2SO4及び酸の存在下で反応させて、(3R)−3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを形成する段階と、
を含む。
本文中には、いくつかの略号、頭文字語及びその他の短縮形が使用されている。これらの用語は当業者に公知であるが、これらの用語をまとめた表を以下に示す。
6−{[(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−イル]カルボニル}−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
(1S,4S)−4−イソプロピル−4−{[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]カルボニル}シクロペント−2−エン−1−アミン
(3S,4S)−N−((IS,4S)−4−イソプロピル−4−{[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]カルボニル}シクロペント−2−エン−1−イル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)[(3S,4S)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミン
合成1:
ベンゼンスルホネート塩からの精製:実施例1で得られた油をIPA(1.54L)に溶解し、結晶化フラスコに移した。IPAすすぎ液(2×385mL)をバッチに加えた。溶液を56℃まで加温し、この温度でベンゼンスルホン酸 (283g,1.79mol)を加えると温度が71℃に上昇した。溶液を60℃に冷却し、ベンゼンスルホネート塩シード(1g)を添加した。希薄なスラリーを30分間熟成して濃厚なシードベッドを発達させた後で、ヘプタン(4.62L)を50分で添加した。55−65℃で2時間熟成後、スラリーを一夜で周囲温度に冷却した。スラリーを濾過し、ウェットケーキを2:1のヘプタン/IPA(2×2.3L)で洗浄した。黄白色の固体をN2/真空下で乾燥するとベンゼンスルホネート塩(875g,98.3重量%)が黄褐色固体として得られた(調整収率84%)。水(11.1L)、IPAc(32L)及び((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)[(3S,4S)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミンベンゼンスルホネート塩(1.645kg)を水(18.3L)中のK2CO3(6.58kg)の溶液に添加した。混合物を15分間熟成した。層を分離し、有機層を 水(16L)で洗浄した。((lR,3S)−3−イソプロピル−3−{[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)[(3S,4S)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミン遊離塩基のIPAc溶液(1.16kgの遊離塩基を含有する60.5kg)を油に濃縮した。得られた油をエタノール(3.785L)で希釈し、再度油に濃縮した。希釈及び濃縮を更に3回繰り返した。
コハク酸塩の合成:最終濃縮後の油をエタノール(4.055L)で希釈した。次にエタノール溶液を65℃に加熱した。コハク酸(294g,2.48mol)を一回で添加し、次いでヘプタン(530mL)を10分間で添加した。次に、((lR,3S)−3−イソプロピル−3−{[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)[(3S,4S)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミンスクシネート(5.8g)をヘプタン(50mL)中のスラリーとして溶液にシードした。得られたスラリーを65℃で1時間熟成すると、その間にスラリーが顕著に増粘した。シードベッド熟成の終了後、ヘプタン(7.54L)を1.5時間で添加した。スラリーを65℃で2時間熟成し、次いで一夜(〜9時間)室温に放冷した。固体を濾過し、2:1のヘプタン/エタノール(2×2.3L,遊離塩基2mL/g)で洗浄し、真空下のN2流で2時間乾燥した。フィルターケーキを破壊し、N2/真空下で更に〜48時間乾燥すると、1.328kgのスクシネート塩(91.6%)が得られた。((lR,3S)−3−イソプロピル−3−{[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)[(3S,4S)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミンスクシネート(1.328g)の乾燥バッチを460μmのスクリーンを使用するComilに通すと1.313gが得られた。
スクシネート塩の形成:熱電対とオーバーヘッド撹拌器とN2/真空導入口とバッチ濃縮器とを備えた72L容のフラスコに1μmインラインフィルター経由で遊離塩基(3034.2g)を充填した。フラスコに11.2Lの目盛を記入しておいた。集めた濃縮物を更に〜7Lまで濃縮し、17LのEtOHを使用して溶媒を一定容量のEtOHに切換えた。溶液をEtOHによってフラスコの11.2L目盛りまで希釈した。真空を解除し、バッチ濃縮器を添加漏斗に交換した。839gのコハク酸を添加し、バッチを65℃に加温した。ヘプタン(1.4L)を7分間で添加した。5gのシードを100mLのヘプタンに溶解してバッチに加えた。希薄なスラリーを60分間熟成して濃厚なシードベッドを発達させた後、34.9Lのヘプタンを120分間で添加した。65℃で2時間熟成後、スラリーを一夜で周囲温度に冷却した。母液のLCアッセイは、6.5mg/mLの減量を示した。スラリーを濾過し、ウェットケーキスラリーを2×8Lの3/1ヘプタン/EtOHで洗浄し、次いで4Lの3/1ヘプタン/EtOHで置換洗浄した。黄白色の固体をフィルターポットに載せてN2/真空下で乾燥すると、3404gの黄褐色固体が得られた。96.7重量%、調整収率86%、アッセイ減量10.3%。
段階1−
メチル(lR,4S)−4−アミノシクロペント−2−エン−1−カルボキシレート
段階2−
メチル(1R,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)シクロペント−2−エン−1−カルボキシレート
メチル(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−カルボキシレート
(1S,4S)−4−(2,5−ジメチル−IH−ピロール−1−イル)−l−イソプロピルシクロペント−2−エン−1−カルボン酸
段階1−
N−[3−(ジメチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)プロプ−2−エニリデン]−N−メチルメタナミウムヘキサフルオロホスフェート(CF3DT)
N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
段階1−
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン:機械的撹拌器と熱電対と窒素導入口とを備えた22L容の丸底フラスコに、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(3.00kg,30.0mol)とトリプロピルオルトホーメート(5.0kg,30.0mol)とを充填した。移送に使用したポンプをクロロベンゼン(300mL)でフラッシし、フラッシをバッチに加えた。得られた溶液を氷浴で5℃に冷却した。脱イオン水、次いでプロパノールで予洗して乾燥したAmberlyst−15(60g)を一回で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。これによって2(GC)の溶液が得られた。混合物を真空下(75mmHg)で濃縮した。solka flocパッドで濾過することによって固体を除去し、フィルターパッドをMTBE(2L)ですすいだ。濾液をMTBE(26L)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(24L)次いで水(2×16L)で抽出した。有機相を真空(500mmHg)下で濃縮してMTBEを除去した。内部温度が44℃に達すると、クロロベンゼン(3L)を添加した。充填カラムを使用し、約85−90℃の蒸気温度を維持する速度で蒸留を継続した。一定容量を維持するためにクロロベンゼンを定期的に添加した。合計15Lを使用した。蒸留中のバッチ温度は122−125℃に維持した。16時間後、GCアッセイは>9:1の変換率を示した。真空を50mmHgに上げ、反応物を蒸留すると、53重量%の3の溶液(3.13kg,収率73%)とクロロベンゼンとが生じた。
3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−2−H−ピラン−4−スルホン酸,ナトリウム塩:機械的撹拌器と窒素導入口と熱電対とを備えた50L容の丸底フラスコに、アセトン(12.7L)と水(1.28L)とを充填した。溶媒に、ヒドロキニジン−1,4−フタラジンジイルジエーテル(DHQD2PHAL,54.8g,0.070mol),オスミン酸カリウム二水和物(12.95g,0.035mol)及び4−メチルモルホリンN−オキシド一水和物(NMO,1.078kg,7.74mol)を順次添加し、得られた溶液を0℃に冷却した。反応温度を約0℃に維持しながらプロピルエノールエーテル(1.85kgの54重量%溶液,7.03mol)を7時間で添加した。新しく調製したNa2S205(802g,4.22mol)と水(5.63L)との溶液を添加し、次いで氷酢酸(1.2L)を添加した。室温で16時間熟成後、濾過によって固体を除去し、真空下で濾液を濃縮してアセトンを除去した。イソプロパノール(28L)を3.5時間で添加すると無色のスラリーが得られた。固体をフリットに集めて、イソプロパノール(6L)ですすぎ、真空オーブンで乾燥すると、958gの92重量%生成物が得られた(単離収率57%)。生成物は97.2%eeであった。
4,4−ジメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール:機械的撹拌器と5L容の滴下漏斗と窒素導入口と熱電対とを備えた22L容の丸底フラスコに、ビスルファイト付加物(893gの92重量%固体,4.06mol)、MeOH(8.1L)及びトリメチルオルトホーメート(948g,8.93mol)を充填した。得られたスラリーを50℃に加温し、1.89MのHClを含むMeOH(2.48L,4.69mol)溶液を滴下漏斗から40分間で添加した。スラリーを7℃に冷却し、50重量%のNaOH(340mL)を徐流として添加した。固体をフリットに集め、合計12Lのトルエンを使用して濾液をトルエンに溶媒置換した。バッチを約3Lに濃縮し、次いで濾過によって固体を除去し、ケーキをTHF(2L)ですすいだ。577gの生成物を含有する溶液が得られた(5.33L中に3.56mol,収率88%,97.5%ee)。
(3R)−3−メトキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン:熱電対と窒素導入口と滴下漏斗とを備えた22L容の丸底フラスコに、6の溶液(5.33L中に3.56mol)とTHF(5.8L)とを充填した。溶液のKFは1.11molの水の存在を示す。NaOt−Bu(494g,5.14mol)を一回で添加すると、黄色透明溶液が得られた。フラスコを氷浴に浸漬させ、36℃よりも低い内部温度を維持しながらMe2SO4(737g,5.84mol)を20分間で添加した。冷浴を除去し、反応混合物を4時間熟成すると、粗溶液が得られた。水(1.5L)、2NのHCl(840mL)を順次添加した。2相混合物の見掛けpHは0.6であった。室温で20時間後、NaHCO3(497g)を添加し、混合物をIPAc(4×5L)で抽出した。集めた有機相を濃縮し、残留固体をフリットで除去すると生成物の溶液が得られた(2.635kgの溶液中に429g、d=0.914、149g/L、収率93%、97.2%ee)。
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