JP4551405B2

JP4551405B2 - Ｃｃｒ−２アンタゴニストの製造方法

Info

Publication number: JP4551405B2
Application number: JP2006538149A
Authority: JP
Inventors: カイ，トンウエイ; フライツ，フレツド; ゲー，ミン; ホールナー，スコツト; ジヤバデイ，ゲアリー; ジエンセン，マーク; ラーセン，ロバート; リ，ウエンチエ; ネルソン，ドリアン; スミガラ，エリザベス; ヤン，リフー; チヨウ，チヤンユウ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-10-27
Filing date: 2004-10-25
Publication date: 2010-09-29
Anticipated expiration: 2024-10-25
Also published as: IS8416A; CA2543250C; CN101160286A; EP1682500A1; US20070135475A1; BRPI0415862A; JP2007509944A; TW200530233A; WO2005044795A8; AU2004287810B2; TWI294426B; CA2543250A1; WO2005044795A1; AR045875A1; CN101160286B; US7361765B2; AU2004287810A1

Description

２００３年４月２５日出願の国際特許出願ＵＳ０３／１２９２９及び２００３年４月２５日出願のＵＳ０３／１３０４２は、テトラヒドロピラニルシクロペンチルテトラヒドロピリドピリジン化合物を開示している。これらの化合物は、ケモカイン受容体機能のインヒビター、モジュレーターまたはプロモーターによって治療できるヒトまたは他の種の疾患または状態の治療に有用である。このような疾患または状態は引用した出願に記載された疾患または状態を含む。

式：

の（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン，１は強力なＣＣＲ−２インヒビターである。化合物１の合成に使用されるいくつかの中間体及び前駆体の試験製造を含めた化合物１の試験製造は国際特許出願ＵＳ０３／１２９２９及びＵＳ０３／１３０４２に記載されている。

化合物１の従来の合成技術は効率が悪く、時間がかかり、従って製造費が高価である。例えば、ナフチリジン構成単位の合成は別々の９段階から成り、数種類の高価な試薬の使用を要し、これらが合成プロセス全体の効率を制限していた。同様に、シクロペンテン構成単位の合成では、望ましくない立体異性体が高い割合で生じた。その他の合成方法も同様に低効率で高価であり及び／または商業生産可能ではなかった。更に、従来方法で合成された化合物１の塩酸塩は、溶解度、取扱適性（例えば、吸湿性）及びその他の諸特性についても理想からは程遠かった。従って、大規模な生産、配合、貯蔵及び配給が可能な化合物１の改良された合成経路が要望されている。また、化合物１の改良された塩形態を開発することも要望されている。

本発明は、（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン及びそのスクシネート塩を製造するための効率的な合成方法を提供する。本発明は更に、中間体（３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン；（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸；及び３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジを製造するため；及び、前駆体（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを製造するための効率的な合成方法を提供する。更に、（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミンのスクシネート塩の優れた特性も本発明に包含される。

１つの目的によれば本発明は、式：

の（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン，２の製造方法を提供する。該方法は、
（１）（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）−１−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸を３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンと反応させて、６−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−１−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを形成する段階と、
（２）６−｛［（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンをヒドロキシルアミンで処理して、（ｌＳ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−アミンを形成する段階と、
（３）（ｌＳ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−アミンを還元アミノ化を介して（３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４オンに結合させる段階とを含む。

別の目的によれば本発明は、式：

の（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン，１の製造方法を提供する。該方法は、更に、
（４）（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを水素化する段階を含む。

以下により詳細に説明する本発明の別の特徴によれば、水素化段階は化合物２の形成よりも前に完了する。

（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（ｌＳ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン，２及び（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン，１の合成を反応スキーム１に示す：

Ｎ−（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）−Ｎ−［（シス−３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン，１は、３つの構成単位化合物４，５，６を順次に結合させることによって合成する（後出の反応スキーム３，４，５）。３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン，５と（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−ｌ−カルボン酸，４とをメタンスルホニルクロリドの存在下でアミド化反応させると、６−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンが得られる。

この段階で、ヒドロキシルアミンを使用するピロール基の脱保護をスループロセスとして行うとアミン塩が得られた。該アミン塩と（３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン，６とをトリブチルアミンバッファの存在下でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を用いた還元アミノ化によって結合させると、（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン，２が得られる。次いで化合物２のシクロペンテン部分を水素化すると遊離塩基化合物１が形成された。

別の目的によれば本発明は、式：

の（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミンスクシネート，３の製造方法を提供する。該方法は、更に、
（５）（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン，１をコハク酸に接触させる段階を含む。

場合によっては段階（５）の前に、化合物１をスクシネート塩またはベンゼンスルホネート塩のような他の塩として晶出させ、次いで塩を破壊することによって精製してもよい。このような精製については後出の実施例に記載する。

スクシネート塩である化合物３の合成を反応スキーム２に示す：

別の目的によれば、本発明は、中間体（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸，４の製造方法を提供する。該方法は、
（１）（ｌＲ，４Ｓ）−４−アミノシクロペンテン−２−エン−１−カルボン酸とＭｅＯＨとをチオニルクロリドの存在下で反応させてメチル（ｌＲ，４Ｓ）−４−アミノシクロペント−２−エン−１−カルボキシレートを形成させる段階と、
（２）該メチル（ｌＲ，４Ｓ）−４−アミノシクロペント−２−エン−ｌ−カルボキシレートをアセチルアセトンと反応させてメチル（ｌＲ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）シクロペント−２−エン−ｌ−カルボキシレートを形成させる段階と、
（３）該メチル（ｌＲ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）シクロペント−２−エン−１−カルボキシレートを２−ヨードプロパンと反応させてメチル（ＩＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボキシレートを形成させる段階と、
（４）該メチル（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボキシレートをＮａＯＨ及びＭｅＯＨと反応させて（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸を形成させる段階とを含む。

（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）−１−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸，４の合成を反応スキーム３に示す：

ここでは、（ｌＲ，４Ｓ）−４−アミノシクロペント−２−エン−１−カルボン酸をメタノール中のチオニルクロリドで処理することによって対応するメチルエステルに変換する。次に（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロペント−２−エン−１−カルボキシレートメチルエステルと２，４−ペンタンジオンとをＤＩＥＡの存在下で反応させることによってメチル（ｌＲ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）シクロペント−２−エン−１−カルボキシレートを合成する。次いで、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミドを塩基として使用しメチル（ｌＲ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−カルボキシレートをヨードプロパンでアルキル化する。得られたアルキル化生成物を次に加水分解して、（ＩＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸，４を形成させる。

上記の説明ではシクロペンテン部分が後の段階で水素化されてシクロペンタンを生じると想定しているが、実際には、スキーム１及び３に示した化合物の多くが中間段階で水素化されてシクロペンタン類似体を生成し得る。（ピロール保護基が存在する場合、ピロール保護基はこのプロセス中に還元されてピロリジンを生じるので、代替保護基が使用される。）

更に、本発明のこの目的の別の特徴としては、２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル以外の保護基を有している中間体を合成し得る。従って、熟練の化学者は、一般式：

の中間化合物を求めるであろう。式中の保護基“ＰＧ^ｌ”は非限定的に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル，ベンジルオキシカルボニル，アルキルオキシカルボニル，アリルオキシカルボニル，ベンゾイル，ホルミル，アセチル，トリフルオロアセチル，２−ニトロベンゼンスルホニル，４−ニトロベンゼンスルホニル，２，４−ジニトロベンゼンスルホニル，ベンジル，トリフェニルメチル，イミン（例えばジフェニルメチレン）、及び、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ１９９９に例示されているような当業界で公知の他の保護基を包含する。

別の目的において本発明は、中間体３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン，５の製造方法を提供する。該方法は、
（１）３，３，３−トリフルオロプロパン酸をＰＯＣ１_３、ＤＭＦ、ＮａＰＦ_６及び塩基と反応させて、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）プロプ−２−エニリデン］−Ｎ−メチルメタナミウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＦ_３ＤＴ）を形成する段階と、
（２）ＣＦ_３ＤＴを保護されたピペリドンと反応させて−Ｎ−（保護基）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを形成させる（例えばＣＦ_３ＤＴをＢＯＣ−ピペリドンと反応させて −Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを形成させる）段階と、
（３）該−Ｎ−（保護基）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジネン（例えば、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン）をＨＣｌ及びメタノールの存在下で反応させて、−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを形成させる段階と、
を含む。

３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン，５の合成を以下の反応スキーム４Ａ及び４Ｂに示す：

オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）を、１０℃よりも低い温度に維持される速度（約１時間）で冷却したＤＭＦに加える。反応混合物を室温に昇温させ、次いで３，３，３−トリフルオロプロパン酸を加える（約４５℃に発熱）。次に反応混合物を５０℃に加温し、この温度に約４時間維持する。ビナミジニウム形成が完了すると、反応混合物を室温に放冷する。次に反応混合物を５ＮのＮａＯＨと共に、０℃に冷却したＮａＰＦ_６の水溶液に加える。２つの溶液の添加速度は、水性スラリーが１０℃よりも低い温度に維持されｐＨが３−４の範囲に維持されるように調節する（添加時間は約２時間を要する）。添加が終了すると、得られた黄色スラリーを０℃で１時間熟成し、次いで濾過して固体を収集する。フィルターケーキを氷冷水でスラリー洗浄し（２回）、ケーキを窒素／真空で乾燥する。典型収率８５％。

次に、保護ピペリドン、例えばＢＯＣ保護ピペリドンのＴＨＦ中の溶液を、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシリルアミド（ＬｉＮ（ＴＭＳ）_２）の冷却溶液（−２０℃）に、１０℃よりも低い温度に維持しながら加えて、リチウムエノラートを形成させる（約４５分）。室温に昇温させた後、エノラート溶液をＴＨＦ中のＣＦ_３ＤＴの冷却スラリー（−２０℃）に、内部温度が−１０℃よりも低温に維持される速度で移す（約４５分）。この混合物を−２０℃で２時間熟成し、次いで酢酸を加えて混合物を３０分で室温に加温する。次に酢酸アンモニウムを添加し、混合物を６５℃に加熱する。６５℃で２時間維持した後、反応混合物を室温に冷却する。次に水とヘプタンとを加えて層を分離させる。有機層を２Ｍのクエン酸水溶液で洗浄し、次いでＢＯＣナフチリジンを検定する。典型収率６５％。

次に、ナフチリジン形成後の有機層を濃縮し、溶媒をメタノールに切換える。次いで、ＩＰＡ中のＨＣ１を添加し、脱保護が完了するまで混合物を６０℃で加熱する（約１時間）。室温に冷却後、水を添加し、ｐＨを約１０．５に調整する。ＩＰＡｃを加えて層を分離させる。水層をＩＰＡｃで更に２回逆抽出する。集めた有機層を濃縮し、溶媒をＩＰＡに切換える。このＩＰＡ溶液を濾過して無機塩を除去し、フィルターケーキをＩＰＡで洗浄し、集めた濾液と洗浄液とを総量約５ｍＬ／ｇまで再濃縮する。遊離塩基／ＩＰＡ溶液を６０℃にした後、ＩＰＡ中のＨＣｌを３０分間で加える。約５０％の添加で固体が出現する。ＨＣｌ／ＩＰＡ添加の終了後、ヘプタンを加えて結晶化を完了させ、スラリーを室温に冷却する。濾過によって固体を単離し、ＩＰＡ／ヘプタンで洗浄し（３回、１ｍＬ／ｇ）、次いで乾燥する。ＢＯＣナフチリジンからの典型収率７５％。

前述したように、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル以外の保護基（“ＰＧ^２”）を有しているピペリドンを使用してもよい。ナフチリジンの合成に有用な他の保護基の非限定例は、ベンジルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンゾイル、アセチル、ホルミル、トリフルオロアセチル、２−ニトロベンゼンスルホニル、４−ニトロベンゼンスルホニル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジル、トリフェニルメチル、及び、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ１９９９に例示されているような他の公知の保護基を含む。

別の目的によれば本発明は、中間体（３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン，６の製造方法を提供する。該方法は、
（１）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンをトリプロピルオルトホーメート及びクロロベンゼンと反応させて４−プロポキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−エテンを形成する段階と、
（２）該４−プロポキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−エテンをアセトン、水、ヒドロキニジン−１、４−フタラジンジイルジエーテル（ＤＨＱＤ_２ＰＨＡＩ）、オスミン酸カリウムデヒドレート、及び、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（ＮＭＯ）の存在下で反応させて３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホン酸，ナトリウム塩を形成させる段階と、
（３）該３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホン酸，ナトリウム塩をメタノール及びトリメチルオルトホーメートと酸の存在下で反応させて４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを形成する段階と、
（４）該４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールをＴＨＦ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、Ｍｅ_２ＳＯ_４及び酸の存在下で反応させて、（３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを形成する段階と、
を含む。

（３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン，６の合成を反応スキーム５に示す：

出発ピラノンを酸触媒の存在下でトリプロピルオルトホーメートで処理することによってそのジプロピルケタールに変換する。次に粗ケタールをクロロベンゼンの存在下で加熱する。これらの条件下でプロパノールが除去されてプロピルエノールエーテルが生じる。反応継続中に蒸留によってプロパノールを除去することによって反応が促進される。次に粗エノールエーテルを修正Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ非対称ジヒドロキシル化条件下で酸化する。この反応では、化学量論的酸化剤としてＮ−メチルモルホリンオキシドを使用する。反応は典型的に約８０−８５％ｅｅのα−ヒドロキシケトン生成物を生じる。α−ヒドロキシケトンを直接単離しないで、Ｎａ_２Ｓ_２０_５の水溶液を加えてケトンのビスルファイト付加物を形成させる。アセトンと水との混合物からラセミビスルファイト付加物が晶出する。濾過によってラセミ化合物を除去すると、得られた母液は典型的には９５−９９％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）である。真空下でアセトンを除去してイソプロパノールを加えると結晶質のビスルファイト付加物が高いエナンチオマー過剰率で得られる。これをＨＣ１及び水捕捉剤としてトリメチルオルトホーメートを含むメタノールで処理するとジメチルケタールが得られる。次にＮａＯｔ−Ｂｕ及びＭｅ_２ＳＯ_４を使用してヒドロキシル基をメチル化する。反応混合物に水及びＨＣ１を添加すると目的のα−メトキシピラノンが約９６％ｅｅで得られる。

本文中には、いくつかの略号、頭文字語及びその他の短縮形が使用されている。これらの用語は当業者に公知であるが、これらの用語をまとめた表を以下に示す。

（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン

段階１−
６−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン

ピロールシクロペンテン酸（７３０ｇ，９０．４重量％，２．６７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．９３Ｌ，５．３４ｍｏｌ）とをＴＨＦ（６．６Ｌ）中で混合した。得られた暗色溶液（ＫＦ＝１９５ｍｇ／ｍＬ）を０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（２２８ｍＬ，２．９４ｍｏｌ）を１分間で添加すると、内部温度が数分間で１３℃に上昇した。冷却浴を除去し、混合物を室温で４時間熟成した。反応溶液を〜１５℃に冷却し、テトラヒドロナフチリジン−ＨＣ１塩（６７０ｇ，遊離塩基当量として７３．２重量％，２．４２ｍｏｌ）を加えた。温度が２３℃に上昇すると、別の部分量のジイソプロピルエチルアミン（０．９３Ｌ，５．３４ｍｏｌ）を〜２５℃に冷却しながら１５分間で添加した。混合物を１時間以上熟成し、次いで５％ＮａＨＣ０_３（１６Ｌ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１６Ｌ）で抽出した。有機相を水（１０Ｌ）で洗浄し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃをメタノールで置換して容量１０Ｌにした。アミドのアッセイ収量は定量的であった（１．０５５ｋｇ，２．４５ｍｏｌ）。

段階２−
（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−アミン

メタノール（１０Ｌ）中のアミド（１．０５５ｋｇ，２．４５ｍｏｌ）をヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（１ｋｇ，１４．４ｍｏｌ），水中の５０％ヒドロキシルアミン（１Ｌ，１６．３ｍｏｌ）及び水（５Ｌ）に添加した。得られたスラリーを還流（７１℃）まで加熱し、この温度で６時間維持した。反応溶液を室温に冷却し、１０ＮのＮａＯＨでｐＨを１１．０に調整した。反応溶液を水（１２Ｌ）で希釈し、生成物をクロロベンゼンで３回抽出した（１４Ｌ、１３Ｌ及び１３Ｌ）。有機層の各々を同じ水（１０Ｌ）で一回洗浄した。生成物を含有する有機層（０．７９アッセイｋｇ，２．２４ｍｏｌ，収率９２％）を集めて濃縮した。溶媒をイソプロパノール（８Ｌ）に切換えた。ＩＰＡ中の無水ＨＣ１（４．３Ｎ，１．４Ｌ，６．０ｍｏｌ）を添加した。この混合物を〜２Ｌに濃縮した。得られたスラリーを７０℃に加熱し、ｎ−ヘプタン（８Ｌ）をゆっくりと加えた。スラリーを冷却し、室温で一夜（１６時間）熟成した。固体を濾過し、２０％ＩＰＡ／ヘプタン（１．５Ｌ）で洗浄し、窒素下で乾燥すると１．１２ｋｇのＨＣ１塩（遊離塩基当量０．７６ｋｇ）が総収率９１％で得られた。

段階３−
（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（ＩＳ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル]カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン

アミン二塩酸塩（７７７ｇ，遊離塩基として５５２ｇ，１．５６ｍｏｌ）をＩＰＡｃ（３Ｌ）中でスラリーとした。混合物を氷浴で冷却し、ｎ−Ｂｕ_３Ｎ（８６０ｍＬ，３．６１ｍｏｌ）、イソプロパノール（２６０ｍＬ，３．４０ｍｏｌ）を順次に添加した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７２４ｇ，３．４２ｍｏｌ）を５℃で添加した。１時間後、ＩＰＡｃ中のメトキシピラノンの溶液（１．７６Ｌの１６０ｇ／Ｌ溶液，２．１７ｍｏｌ）を１℃でバッチに添加した。６時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３Ｌ）、水（８Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）に分配した。水相を更にＥｔＯＡｃ（１５Ｌ）で抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（４Ｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４（６００ｇ）で乾燥し、濃縮した。得られた油をＣＨ_３ＣＮ（１５Ｌ）に溶解し、ヘプタン（３×４Ｌ）で抽出した。アセトニトリル相は６５４ｇ（１．４ｍｏｌ，９０％）の（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（ｌＳ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを含有していた。真空下で溶媒を除去すると、油が得られたのでこれを最終水素化段階に使用した。

段階４−
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン

段階３で得られた未精製の結合シクロペンテン（６４０ｇ）をメタノール（３．２Ｌ）で希釈し、溶液を油に濃縮した。メタノール（３．２Ｌ）による希釈及び濃縮を更に２回繰り返した。最終濃縮後に油をメタノール（６．４Ｌ）で希釈し、オートクレーブに充填した。５％のＰｄ／Ｃ（２５６ｇ）触媒をメタノール（１．４Ｌ）中のスラリーとしてオートクレーブに充填した。水素化（４０ｐｓｉ）は２５℃で一夜（１８時間）行った。バッチを８Ｌの焼結ガラス漏斗中のｓｏｌｋａｆｌｏｃ（深さ〜１．５）で濾過した。オートクレーブをメタノール（５．０Ｌ）ですすぎ、このすすぎ液を使用してフィルターケーキを洗浄した。ケーキをメタノール（１．３Ｌ）で再度洗浄した。この順序のすすぎを更に４回繰り返した。ＬＣアッセイによれば、集めた濾液と洗浄液（合計重量＝１７．１ｋｇ）は６３３アッセイｇ（収率９８．５％）の遊離塩基を含有していた。濾液と洗浄液とを油（７７０アッセイｇ，１．６３４ｍｏｌ）に濃縮した。この油をＩＰＡ（３．１Ｌ）に溶解し、溶液を褐色油に濃縮した。ＩＰＡ（３．１Ｌ）による希釈及び濃縮を更に２回繰り返した。

（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（ＳＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミンスクシネート
合成１：
ベンゼンスルホネート塩からの精製：実施例１で得られた油をＩＰＡ（１．５４Ｌ）に溶解し、結晶化フラスコに移した。ＩＰＡすすぎ液（２×３８５ｍＬ）をバッチに加えた。溶液を５６℃まで加温し、この温度でベンゼンスルホン酸（２８３ｇ，１．７９ｍｏｌ）を加えると温度が７１℃に上昇した。溶液を６０℃に冷却し、ベンゼンスルホネート塩シード（１ｇ）を添加した。希薄なスラリーを３０分間熟成して濃厚なシードベッドを発達させた後で、ヘプタン（４．６２Ｌ）を５０分で添加した。５５−６５℃で２時間熟成後、スラリーを一夜で周囲温度に冷却した。スラリーを濾過し、ウェットケーキを２：１のヘプタン／ＩＰＡ（２×２．３Ｌ）で洗浄した。黄白色の固体をＮ_２／真空下で乾燥するとベンゼンスルホネート塩（８７５ｇ，９８．３重量％）が黄褐色固体として得られた（調整収率８４％）。水（１１．１Ｌ）、ＩＰＡｃ（３２Ｌ）及び（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミンベンゼンスルホネート塩（１．６４５ｋｇ）を水（１８．３Ｌ）中のＫ_２ＣＯ_３（６．５８ｋｇ）の溶液に添加した。混合物を１５分間熟成した。層を分離し、有機層を水（１６Ｌ）で洗浄した。（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン遊離塩基のＩＰＡｃ溶液（１．１６ｋｇの遊離塩基を含有する６０．５ｋｇ）を油に濃縮した。得られた油をエタノール（３．７８５Ｌ）で希釈し、再度油に濃縮した。希釈及び濃縮を更に３回繰り返した。

コハク酸塩の合成：最終濃縮後の油をエタノール（４．０５５Ｌ）で希釈した。次にエタノール溶液を６５℃に加熱した。コハク酸（２９４ｇ，２．４８ｍｏｌ）を一回で添加し、次いでヘプタン（５３０ｍＬ）を１０分間で添加した。次に、（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミンスクシネート（５．８ｇ）をヘプタン（５０ｍＬ）中のスラリーとして溶液にシードした。得られたスラリーを６５℃で１時間熟成すると、その間にスラリーが顕著に増粘した。シードベッド熟成の終了後、ヘプタン（７．５４Ｌ）を１．５時間で添加した。スラリーを６５℃で２時間熟成し、次いで一夜（〜９時間）室温に放冷した。固体を濾過し、２：１のヘプタン／エタノール（２×２．３Ｌ，遊離塩基２ｍＬ／ｇ）で洗浄し、真空下のＮ_２流で２時間乾燥した。フィルターケーキを破壊し、Ｎ_２／真空下で更に〜４８時間乾燥すると、１．３２８ｋｇのスクシネート塩（９１．６％）が得られた。（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミンスクシネート（１．３２８ｇ）の乾燥バッチを４６０μｍのスクリーンを使用するＣｏｍｉｌに通すと１．３１３ｇが得られた。

合成２
スクシネート塩の形成：熱電対とオーバーヘッド撹拌器とＮ_２／真空導入口とバッチ濃縮器とを備えた７２Ｌ容のフラスコに１μｍインラインフィルター経由で遊離塩基（３０３４．２ｇ）を充填した。フラスコに１１．２Ｌの目盛を記入しておいた。集めた濃縮物を更に〜７Ｌまで濃縮し、１７ＬのＥｔＯＨを使用して溶媒を一定容量のＥｔＯＨに切換えた。溶液をＥｔＯＨによってフラスコの１１．２Ｌ目盛りまで希釈した。真空を解除し、バッチ濃縮器を添加漏斗に交換した。８３９ｇのコハク酸を添加し、バッチを６５℃に加温した。ヘプタン（１．４Ｌ）を７分間で添加した。５ｇのシードを１００ｍＬのヘプタンに溶解してバッチに加えた。希薄なスラリーを６０分間熟成して濃厚なシードベッドを発達させた後、３４．９Ｌのヘプタンを１２０分間で添加した。６５℃で２時間熟成後、スラリーを一夜で周囲温度に冷却した。母液のＬＣアッセイは、６．５ｍｇ／ｍＬの減量を示した。スラリーを濾過し、ウェットケーキスラリーを２×８Ｌの３／１ヘプタン／ＥｔＯＨで洗浄し、次いで４Ｌの３／１ヘプタン／ＥｔＯＨで置換洗浄した。黄白色の固体をフィルターポットに載せてＮ_２／真空下で乾燥すると、３４０４ｇの黄褐色固体が得られた。９６．７重量％、調整収率８６％、アッセイ減量１０．３％。

スクシネート塩の再結晶化（任意段階）：Ｎ_２／真空導入口と機械的撹拌器と熱電対と導入アダプターとを備えた見た目に清潔な５０Ｌ容のフラスコに１２．１ＬのＥｔＯＨを充填した。スクシネート塩を添加し、４．７ＬのＥｔＯＨですすいだ。スラリーを６５℃に加温し、ここで溶液を１μｍインラインフィルター経由で静止真空下の７２Ｌ容のフラスコに移した。移送が終了すると、５０Ｌ容のフラスコを１ＬのＥｔＯＨですすぎ、すすぎ液をインラインフィルター経由で７２Ｌ容のフラスコに入っているバッチに移した。濾過したＥｔＯＨ溶液を２５ｉｎＨｇ、３８−４４℃で、＜１２Ｌに濃縮すると、濃縮中にスクシネート塩が晶出した。スラリーを１２．１Ｌに希釈し、次いで６５℃に加温した。１Ｌのヘプタンを添加し、次いで３００ｍＬのヘプタンでスラリー化した１４ｇのシードを添加した。スラリーを６５℃で１時間１０分熟成後、１７．５Ｌのヘプタンを２時間で添加した。スラリーを６５℃で２時間熟成し、次いで一夜（〜１３時間）で室温に冷却した。スラリーを濾過して固体を収集し、フィルターケーキを２：１のヘプタン：エタノールから成る５．４Ｌのスラリー洗浄液、次いで５．４Ｌの置換洗浄液及び５．４Ｌのスラリー洗浄液で洗浄した。フィルターケーキに真空下でＮ_２を３時間通してフィルターケーキを乾燥し、次いでフィルターケーキを破砕し、Ｎ_２／真空下で更に約４８時間乾燥した。乾燥の終了後、バルク薬剤を二重ポリ袋に入れ、粉砕処理するまでファイバードラム内に保管した。合計３．０１８ｋｇのスクシネート塩（収率９３．９％）が得られた。

（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸
段階１−
メチル（ｌＲ，４Ｓ）−４−アミノシクロペント−２−エン−１−カルボキシレート

固体（ｌＲ，４Ｓ）−４−アミノシクロペンテン−２−エン−１−カルボン酸（１．０ｋｇ，７．７２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．０Ｌ）に溶解した。スラリーを０−５℃に冷却した。＜２０℃の温度を維持しながらチオニルクロリド（０．５７６Ｌ，７．９２ｍｏｌ）を２時間で滴下した。チオニルクロリド添加の終了後、冷浴を除去して反応混合物を２０℃で１−２時間熟成した。得られた混合物を次にＩＰＡｃ（２２．５Ｌ）に１−２時間で滴下すると、生成物が溶液から直接にＨＣ１塩として晶出した。バッチを濾過し、真空下で一夜乾燥すると、アミノシクロペンテンメチルエステルＨＣｌ塩（１０８１ｇ，収率７７％）が得られた。

段階２−
メチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−カルボキシレート

固体アミノシクロペンテンメチルエステル塩（１．０７６ｋｇ，６．０５９ｍｏｌ）を窒素下、２０℃でＭｅＯＨ（３Ｌ，２Ｍ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ，０．７８ｋｇ，６．０５９ｍｏｌ）を添加し、次いでアセトニルアセトン（０．７１１ｋｇ，６．２４１ｍｏｌ）を添加した。バッチは発熱し、温度が３２−３５℃に上昇した。次に反応混合物を２５℃で１６時間熟成した。バッチをＩＰＡｃ（９−１０Ｌ）で希釈し、１０％ＮＨ_４Ｃ１（２×３Ｌ）及び５％ブライン（２×３Ｌ）で洗浄した。ＩＰＡｃバッチを流酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると油が得られた。ＴＨＦ（３Ｌ）をフラッシとして使用しバッチを再度油に濃縮した。空気感受性のピロール保護アミノシクロペンテンカルボキシレート（１１８９ｇ，収率９２％）を、アルキル化段階で処理するまで窒素下、５−７℃で保管した。
段階３−
メチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボキシレート

ＴＨＦ（１．２Ｌ）に溶解したピロールメチルエステル（１１８９ｇ）を−２０℃で、ＴＨＦ（８．６５Ｌ，８．６５０ｍｏｌ）中の１Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）に４０分間で滴下した。バッチを３０分間熟成し、２−ヨードプロパンを１時間で添加した。バッチを１時間熟成し、次いで２時間で２０℃まで昇温させ、２０℃で１−２時間、ＨＰＬＣによって完了が示されるまで（出発材料が＜０．５％になるまで）熟成した。バッチを６％ＮＨ_４Ｃ１溶液（１０Ｌ）に入れて反応を停止させた。ＩＰＡｃ（２０Ｌ）を充填し、層を分離した。有機層を６％のＮＨ_４Ｃ１水溶液（１０Ｌ）、５％ブライン（２×１０Ｌ）で洗浄し、油に濃縮した。空気感受性のアルキル化ピロールメチルエステル（１４１９ｇ，収率９８％）を、ケン化段階で処理するまで窒素下、５−７℃で保管した。
段階４−
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸

アルキル化ピロールメチルエステル（１．３８ｋｇ，５．１９７ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７．７Ｌ）に溶解した。脱イオン水（２．５Ｌ）を添加し、次いで１０ＮのＮａＯＨ（２．０８Ｌ，２０．７８６ｍｏｌ）を添加した。次にバッチを６５℃で１６時間加熱した。バッチを１０℃に冷却した。濃ＨＣｌでｐＨ４．５に調整することによって生成物を晶出させた。スラリーを１時間熟成し、脱イオン水（１５Ｌ）をバッチに充填した。スラリーを２０−２５℃で１８時間熟成した。固体を濾過し、１０％ＭｅＯＨ／脱イオン水で洗浄し、真空オーブン（４０−５０℃，２５−２６”Ｈｇ）で乾燥すると、アルキル化ピロールシクロペンテン酸（１２２３ｇ，収率９５％）が得られた。

３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
段階１−
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）プロプ−２−エニリデン］−Ｎ−メチルメタナミウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＦ_３ＤＴ）

オキシ塩化リン（１．１Ｌ，１１．８ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．６Ｌ）に、４℃、１時間で添加し、反応混合物を２０℃に昇温させた。３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（ＴＦＰＡ）（７７１ｇ，６．０２ｍｏｌ）を６分間で添加した。次に反応混合物を５０−６０℃で４時間熟成し、次いで室温に放冷した。このＴＦＰＡ／ＰＯＣ１_３／ＤＭＦ反応混合物を５Ｌ容の添加漏斗に充填した。反応フラスコをＤＭＦ，３×７５ｍＬですすぎ、すすぎ液も５Ｌ容の添加漏斗に移した。ヘキサフルオロリン酸（９８０ｍＬ，６０重量％水溶液）を４℃に冷却しながら水（７．１Ｌ）に添加した。１５℃よりも低い内部温度を維持しながら水酸化ナトリウム（５Ｎ，２．０Ｌ）をゆっくりと添加した。次に溶液を０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（５Ｎ）を２Ｌ容の添加漏斗に充填し、同時にＴＦＰＡ／ＰＯＣ１_３／ＤＭＦ反応混合物を５℃よりも低い内部温度が維持される速度で添加すると、ｐＨが３．０５から３．６に変化した（添加中の大半の期間は約３．２）。次に、得られた黄色スラリーを〜０℃で６０分間熟成した。固体を濾過し、氷冷水（２×４．０Ｌ）でスラリー洗浄し、次いで真空下のＮ_２流で乾燥した。合計１．７８５ｋｇ（８７％）のＣＦ_３ＤＴ（ビナミジニウム塩）が得られた。

段階２−
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン

ＴＨＦ（２．７２Ｌ）中のＮ−ＢＯＣ−４−ピペリドン（６７２ｇ）をＴＨＦ（３．７Ｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の溶液（３．５５Ｌ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）に−１２℃で４５分間で充填した。反応混合物を室温に昇温させた。この混合物を−２４℃に冷却したＴＨＦ（５．４５Ｌ）中のＣＦ_３ＤＴ（１．１７ｋｇ）スラリーに３０分間で添加した。次に反応混合物を〜−２０℃で２時間熟成した。酢酸（２９５ｍＬ）を３分間で添加した。反応混合物を１時間１５分間で２０℃に昇温させ、酢酸アンモニウム（７４１ｇ）を一回で加えた。反応混合物を６４℃に加温し、この温度で２時間熟成した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（１５．４Ｌ）及びメチルシクロヘキサン（１５．４Ｌ）で希釈した。混合物を撹拌し、撹拌を中止して、層を沈降させた。下方の水層を除去し、有機層を２Ｍのクエン酸水溶液（６．２Ｌ）で洗浄した。撹拌及び層分離後の有機層（全重量＝１９．８ｋｇ）のＬＣアッセイはＢＯＣナフチリジンのアッセイ収量６１７ｇ（収率６４％）を示した。

段階３−
３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン

ナフチリジン形成から得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを含有している有機層（９８９ｇのＢＯＣナフチリジン含有の全重量３４．２ｋｇ）を油に濃縮した。残渣をメタノール（６Ｌ）で希釈し、溶液を油に濃縮した。残渣にメタノール（６Ｌ）を添加し、この溶液を２．３Ｌに濃縮した。溶液をメタノールで容量７．３Ｌに希釈し、４．５８ＭのＨＣ１を含むＩＰＡ（３．６Ｌ）を添加した。溶液を５５℃に加熱し、１時間熟成した。室温に冷却後、水（５Ｌ）を添加した。次に水（５Ｌ）中のＫ_２ＣＯ_３（２．２８ｋｇ）の溶液を慎重に添加した（ｐＨ＝１０）。混合物をＩＰＡｃ（３×１０Ｌ）で抽出した。有機抽出物は６０１ｇ（９１％）の脱保護ナフチリジンを含有していた。集めた有機層を濃縮し、残渣をＩＰＡ（６Ｌ）で希釈し、再度濃縮した。得られた油をＩＰＡ（６Ｌ）で希釈し、溶液を全容量〜２Ｌに濃縮した。焼結ガラス漏斗で溶液を濾過し、漏斗をＩＰＡ（３×１Ｌ）で洗浄した。集めた濾液及び洗浄液を〜０．５Ｌに濃縮し、次いでＩＰＡ（１．９５Ｌ）で希釈した。溶液を６０℃に加熱し、ＩＰＡ中のＨＣＩ（７９０ｍＬ，滴定によれば４．３３Ｍ）を４０分間で添加した。添加中に固体の形成が明らかになった。ヘプタン（２．７５Ｌ）を３０分間で添加した後、加熱を中止してスラリーを室温に一夜放冷した。追加量のＨＣ１／ＩＰＡ（８０ｍＬ）及びヘプタン（２×１．３８Ｌ）を添加した。固体を濾過し、２：１のヘプタン／ＩＰＡ（３×５５０ｍＬ）で洗浄し、真空下に窒素流で乾燥すると、ＢＯＣナフチリジンから６７８．８ｇの３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンが収率７５％で得られた（遊離塩基として４９７ｇ，７３．２重量％）。

（３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン
段階１−
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン：機械的撹拌器と熱電対と窒素導入口とを備えた２２Ｌ容の丸底フラスコに、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３．００ｋｇ，３０．０ｍｏｌ）とトリプロピルオルトホーメート（５．０ｋｇ，３０．０ｍｏｌ）とを充填した。移送に使用したポンプをクロロベンゼン（３００ｍＬ）でフラッシし、フラッシをバッチに加えた。得られた溶液を氷浴で５℃に冷却した。脱イオン水、次いでプロパノールで予洗して乾燥したＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（６０ｇ）を一回で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。これによって２（ＧＣ）の溶液が得られた。混合物を真空下（７５ｍｍＨｇ）で濃縮した。ｓｏｌｋａｆｌｏｃパッドで濾過することによって固体を除去し、フィルターパッドをＭＴＢＥ（２Ｌ）ですすいだ。濾液をＭＴＢＥ（２６Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２４Ｌ）次いで水（２×１６Ｌ）で抽出した。有機相を真空（５００ｍｍＨｇ）下で濃縮してＭＴＢＥを除去した。内部温度が４４℃に達すると、クロロベンゼン（３Ｌ）を添加した。充填カラムを使用し、約８５−９０℃の蒸気温度を維持する速度で蒸留を継続した。一定容量を維持するためにクロロベンゼンを定期的に添加した。合計１５Ｌを使用した。蒸留中のバッチ温度は１２２−１２５℃に維持した。１６時間後、ＧＣアッセイは＞９：１の変換率を示した。真空を５０ｍｍＨｇに上げ、反応物を蒸留すると、５３重量％の３の溶液（３．１３ｋｇ，収率７３％）とクロロベンゼンとが生じた。

段階２−
３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−４−スルホン酸，ナトリウム塩：機械的撹拌器と窒素導入口と熱電対とを備えた５０Ｌ容の丸底フラスコに、アセトン（１２．７Ｌ）と水（１．２８Ｌ）とを充填した。溶媒に、ヒドロキニジン−１，４−フタラジンジイルジエーテル（ＤＨＱＤ_２ＰＨＡＬ，５４．８ｇ，０．０７０ｍｏｌ），オスミン酸カリウム二水和物（１２．９５ｇ，０．０３５ｍｏｌ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（ＮＭＯ，１．０７８ｋｇ，７．７４ｍｏｌ）を順次添加し、得られた溶液を０℃に冷却した。反応温度を約０℃に維持しながらプロピルエノールエーテル（１．８５ｋｇの５４重量％溶液，７．０３ｍｏｌ）を７時間で添加した。新しく調製したＮａ_２Ｓ_２０_５（８０２ｇ，４．２２ｍｏｌ）と水（５．６３Ｌ）との溶液を添加し、次いで氷酢酸（１．２Ｌ）を添加した。室温で１６時間熟成後、濾過によって固体を除去し、真空下で濾液を濃縮してアセトンを除去した。イソプロパノール（２８Ｌ）を３．５時間で添加すると無色のスラリーが得られた。固体をフリットに集めて、イソプロパノール（６Ｌ）ですすぎ、真空オーブンで乾燥すると、９５８ｇの９２重量％生成物が得られた（単離収率５７％）。生成物は９７．２％ｅｅであった。

段階３−
４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール：機械的撹拌器と５Ｌ容の滴下漏斗と窒素導入口と熱電対とを備えた２２Ｌ容の丸底フラスコに、ビスルファイト付加物（８９３ｇの９２重量％固体，４．０６ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８．１Ｌ）及びトリメチルオルトホーメート（９４８ｇ，８．９３ｍｏｌ）を充填した。得られたスラリーを５０℃に加温し、１．８９ＭのＨＣｌを含むＭｅＯＨ（２．４８Ｌ，４．６９ｍｏｌ）溶液を滴下漏斗から４０分間で添加した。スラリーを７℃に冷却し、５０重量％のＮａＯＨ（３４０ｍＬ）を徐流として添加した。固体をフリットに集め、合計１２Ｌのトルエンを使用して濾液をトルエンに溶媒置換した。バッチを約３Ｌに濃縮し、次いで濾過によって固体を除去し、ケーキをＴＨＦ（２Ｌ）ですすいだ。５７７ｇの生成物を含有する溶液が得られた（５．３３Ｌ中に３．５６ｍｏｌ，収率８８％，９７．５％ｅｅ）。

段階４−
（３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン：熱電対と窒素導入口と滴下漏斗とを備えた２２Ｌ容の丸底フラスコに、６の溶液（５．３３Ｌ中に３．５６ｍｏｌ）とＴＨＦ（５．８Ｌ）とを充填した。溶液のＫＦは１．１１ｍｏｌの水の存在を示す。ＮａＯｔ−Ｂｕ（４９４ｇ，５．１４ｍｏｌ）を一回で添加すると、黄色透明溶液が得られた。フラスコを氷浴に浸漬させ、３６℃よりも低い内部温度を維持しながらＭｅ_２ＳＯ_４（７３７ｇ，５．８４ｍｏｌ）を２０分間で添加した。冷浴を除去し、反応混合物を４時間熟成すると、粗溶液が得られた。水（１．５Ｌ）、２ＮのＨＣｌ（８４０ｍＬ）を順次添加した。２相混合物の見掛けｐＨは０．６であった。室温で２０時間後、ＮａＨＣＯ_３（４９７ｇ）を添加し、混合物をＩＰＡｃ（４×５Ｌ）で抽出した。集めた有機相を濃縮し、残留固体をフリットで除去すると生成物の溶液が得られた（２．６３５ｋｇの溶液中に４２９ｇ、ｄ＝０．９１４、１４９ｇ／Ｌ、収率９３％、９７．２％ｅｅ）。

本発明をそのいくつかの実施態様を参考として説明及び例示したが、本発明の要旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルの様々な応用、変更、修正、置換、削除及び付加が可能であることを当業者は理解されるであろう。例えば、上記に示した本発明の化合物によって何らかの症状が治療されている哺乳動物の応答性に違いがあるとき、その結果として、上記の本文中に示した特定の薬用量以外の有効薬用量を使用することが可能である。また、観察された特定の薬理学的応答が、選択された個々の活性化合物に従属及び依存して異なることもあり、または、医薬担体の有無、配合物の型、使用される投与方法によって異なることもあり得る。このような想定内の変化または結果の違いは本発明の目的及び実施に合致すると考えられる。従って、本発明は、特許請求の範囲によって定義され、これらの特許請求の範囲は妥当な限り広範囲に解釈されるべきである。

Claims

（１）（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸を３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフチリジンと反応させ、６−｛［（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−１−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを得る段階と、
（２）６−｛［（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−１−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンをヒドロキシルアミンで処理して、（ｌＳ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−アミンを得る段階と、
（３）（ｌＳ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−アミンを（３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに結合させる段階と、
を含む（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（ｌＳ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの製造方法。
（１）（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸を３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフチリジンと反応させ、６−｛［（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−１−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを得る段階と、
（２）６−｛［（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−１−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンをヒドロキシルアミンで処理して、（ｌＳ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−アミンを得る段階と、
（３）（ｌＳ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−アミンを（３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに結合させ、（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを得る段階と、
（４）（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを水素化する段階と、
を含む（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミンの製造方法。
（１）（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸を３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフチリジンと反応させ、６−｛［（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−１−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを得る段階と、
（２）６−｛［（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−１−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンをヒドロキシルアミンで処理して、（ｌＳ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−アミンを得る段階と、
（３）（ｌＳ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−アミンを（３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに結合させ、（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを得る段階と、
（４）（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを水素化して、（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミンを得る段階と、
（５）（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミンをコハク酸に接触させる段階と、
を含む（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミンスクシネートの製造方法。
（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸を３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフチリジンと反応させ、６−｛［（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−１−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを得る段階を含む、（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミンの製造方法。
６−｛［（ｌＳ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−ｌＨ−ピロール−１−イル）−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンをヒドロキシルアミンで処理して、（ｌＳ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−アミンを得る段階を含む、（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミンの製造方法。
（ｌＳ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−アミンを（３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに結合させ、（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを得る段階を含む、（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミンの製造方法。
（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペント−２−エン−１−イル）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを水素化する段階を含む、（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミンの製造方法。
（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミンをコハク酸に接触させる段階を含む、（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミンスクシネートの製造方法。