KR20040077782A - 방법 - Google Patents

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KR20040077782A
KR20040077782A KR10-2004-7011406A KR20047011406A KR20040077782A KR 20040077782 A KR20040077782 A KR 20040077782A KR 20047011406 A KR20047011406 A KR 20047011406A KR 20040077782 A KR20040077782 A KR 20040077782A
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hexahydroquinoline
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앤드류 존스
조나단 모슬리
이안 페이텔
에반 스네이프
마우린 영
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 3-[(4S)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-4-일]벤조니트릴의 신규 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이 화합물을 이용하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

방법 {Method}
부적절한 민무늬근 활성화는 고혈압, 천식, 말초혈관 질환, 우심실부전, 충혈성 심부전증, 협심증, 허혈성 심장병, 뇌혈관 질환, 신장 복통, 신장 담석과 연관된 장애, 과민성 장 증후군, 남성형 탈모증, 조산, 발기부전, 소화성 궤양, 방광 과민증 및 요실금을 비롯한 다수의 증상 및 질환과 관련되어 있는 것으로 믿어지고 있다.
1,4-디히드로피리딘의 합성 방법은 미국 특허 제5,455,253호 및 제5,622,964호, 및 PCT 공개 WO 95/28388에 기재되어 있다.
본 발명은 포유동물에서 민무늬근 이완제로서 유용한 화합물의 합성, 구체적으로는 포유동물, 특히 인간에서 방광 과민증을 치료하는 데 유용한 화합물의 합성에 관한 것이다.
본 발명자들은 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산을 개선된 수율 및 높은 순도로 제조할 수 있는 신규 방법을 발견하였다. 유리하게도, 상기 방법은 산업 규모로 시행하기에 적합하다.
본 발명의 방법에서, 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트의 에스테르는 1,3-시클로헥산디온 및 3-시아노벤즈알데히드와 반응하여 4-(3-시아노페닐)-2-히드록시-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 형성한다. 4-(3-시아노페닐)-2-히드록시-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 에스테르는 탈수되어, 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린
-3-카르복실레이트의 에스테르인 우레탄을 형성한다. 이 우레탄이 탈에스테르화되어 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산을 형성한다.
여러 에스테르가 본 발명의 방법에 사용하기 적합한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 한 측면은 윌킨슨 (Wilkinson) 촉매로의 절단에 의해 에스테르로부터 라세미산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 윌킨슨 촉매를 필요로 하지 않고 산 절단에 의해 이소프레놀 또는 게라니올 에스테르로부터 라세미산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 Pd(0)/H2로의 절단에 의해 파라니트로벤질 에스테르로부터 라세미산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 측면은
a) 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트의 에스테르를 1,3-시클로헥산디온 및 3-시아노벤즈알데히드와 반응시켜 4-(3-시아노페닐)-2-히드록시-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 형성하는 단계,
b) 상기 4-(3-시아노페닐)-2-히드록시-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 탈수시켜 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 형성하는 단계, 및
c) 상기 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 탈에스테르화시켜 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산의 에스테르를 형성하는 단계
를 포함하는, 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면에서, 구체적으로 단계 a)는 암모늄 아세테이트의 존재하에 에탄올 중에서 수행하고, 단계 b)는 n-부틸 아세테이트 중 p-톨루엔술폰산을 사용하여 달성되고, 단계 c)는 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐을 사용하여 달성된다.
본 발명의 다른 구체적인 측면은
a) 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트의 에스테르를 1,3-시클로헥산디온 및 3-시아노벤즈알데히드와 반응시켜 4-(3-시아노페닐)-2-히드록시-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 형성하는 단계,
b) 상기 4-(3-시아노페닐)-2-히드록시-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 탈수시켜 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 형성하는 단계,
c) 상기 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 탈에스테르화시켜 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산을 형성하는 단계,
d) 상기 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산을 (1S)-1-페닐에틸-1-아민과 함께 동시에 결정화시킴으로써 라세미 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산을 분할하는 단계,
e) (1S)-1-페닐에탄-1-아미늄 (4S)-4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트를 회수하는 단계,
f) 상기 (4S)-4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트를 탈카르복실화시키는 단계, 및
g) 3-[(4S)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-4-일]벤조니트릴을 회수하는 단계
를 포함하는, 3-[(4S)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-4-일]벤조니트릴의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면에서, 구체적으로 단계 e)는 에탄올로부터의 결정화에 의해 달성되고, 단계 f)는 1-메틸피롤리돈으로의 탈카르복실화에 의해 달성되고, 단계 g)는 아세토니트릴로부터의 결정화에 의해 달성된다.
본 발명의 또다른 구체적인 측면은 본원에 기재된 바와 같이 제조된 3-[(4S)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-4-일]벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체적인 측면은 본원에 기재된 바와 같이 제조된 화합물의 의약 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체적인 측면은 본원에 기재된 바와 같이 제조된 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산은 민무늬근 조직 K-ATP 채널의 효능 있는 개방제이다. 상기 채널은 인간의 방광 민무늬근 (즉, 배뇨근)에서 발견된다. 기능 선택성 연구는 다른 이온 채널 또는 수용체와의 상호 작용이 거의 없음을 나타낸다. 상기 화합물은 배뇨근을 이완시키는 강한 세포성 과분극작용을 개시한다. 상기 화합물의 진경 활성은 투여량에 따라 달라지며, 이는 K-ATP 채널 차단제인 글리벤클라미드와 경쟁적인 길항 작용을 한다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 본원에 기재된 바와 같이 제조된 화합물을치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 부적절한 민무늬근 활성화으로부터 초래되는 질환 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 측면은 부적절한 민무늬근 활성화로부터 초래되거나 이와 관련된, 고혈압, 천식, 말초혈관 질환, 우심실부전, 충혈성 심부전증, 협심증, 허혈성 심장병, 뇌혈관 질환, 신장 복통, 신장 담석과 연관된 장애, 과민성 장 증후군, 남성형 탈모증, 조산, 발기부전, 소화성 궤양, 방광 과민증 및 요실금으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 상기 기재된 방법에 의해 제조된 화합물을 사용하여 부적절한 민무늬근 활성화로부터 초래되거나 이와 관련된 질환 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 보다 더 구체적인 방법은 본원에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 방광 과민증 또는 요실금을 치료하는 방법이다.
본 발명의 방법은 반응식 I에 도시되어 있다.
상기 식에서, 단계 A는 암모늄 아세테이트의 존재하에 저급 알코올 용매 중에서 환류시킴으로써 수행하고, 단계 B는 치환된 옥타히드로퀴놀린을 탈수시키기에 적합한 온도에서 및 산을 포함한 용매 중에서 수행하고, 단계 C는 촉매 및 적합한 친핵체의 존재하에 수행한다.
단계 A를 수행하기에 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올이 있다. 단계 B를 수행하기에 적합한 용매로는 파라-톨루엔 술폰산, 아세트산, 메탄 술폰산 또는 트리플루오로아세트산의 존재하에 승온으로 가열된, 톨루엔 또는 부틸 아세테이트가 있다. 단계 C를 수행하기에 적합한 촉매로는 수소 대기압하에 상온에서 사용하거나, 또는 환류하에 암모늄 포르메이트와 함께 메탄올 중에서 사용하는 탄소상 팔라듐(0); 또는 물, 에탄올 및 아세트산 중의 윌킨슨 촉매가 있다. R은 하기 실시예 2의 반응식 III에 정의된 바와 같다.
단계 A, B 및 C를 수행하는 데 이용되는 특정 조건 및 용매가 실시예에 기재되어 있다.
라세메이트 분할:
라세미 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산은 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산을 (1S)-1-페닐에틸-1-아민과 함께 동시에 결정화시킴으로써 분할하였다. (1S)-1-페닐에탄-1-아미늄 (4S)-4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트를 적합한 용매로부터 결정화시키고, 상기 (4S) 화합물을 탈카르복실화시키고, 재결정화시킴으로써 회수하였다.
라세메이트의 분할 방법 및 3-[(4S)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-4-일]벤조니트릴의 제조 방법이 반응식 II에 도시되어 있다.
반응식 II 단계 D의 결정화 반응을 수행하기 적합한 용매는 실질적으로 무수 상태인 용매이다. 단계 E는 달성하고자 하는 온도 (95 ℃)를 허용하기에 적합한 용매를 사용하여 수행한다. 단계 F는 생성물을 결정화하기에 적합한 용매를 사용하여 수행한다.
단계 D에 사용되는 특정 용매로는 순수 에탄올, IMS 및 이소-프로판올/톨루엔 혼합물이 있고; 단계 E를 수행하기 적합한 용매로는 1-메틸피롤리돈이 있으며, 단계 F에서는 생성물이 아세토니트릴 또는 메탄올로부터 결정화될 수 있다.
단계 D, E 및 F를 수행하는데 이용되는 특정 조건 및 용매가 실시예에 기재되어 있다.
본원에 기재된 각각의 반응을 수행하기에 적합한 다른 용매는 본원에 기재된 방법을 인식하는 당업자에게 명백해질 것이다.
본원에 사용된 약어:
NH4OAc: 암모늄 아세테이트
EtOH: 에탄올
pTSA: p-톨루엔술폰산
BuOAc: 부틸 아세테이트
IMS: 산업용 메틸화 알코올 (Industrial Methylated Spirits)
i-PrOH: 이소-프로판올
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
NMP: 1-메틸피롤리돈
MeCN : 아세토니트릴
RhCl(PPh3)3클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐, (윌킨슨 촉매)
실험 방법:
실시예 1:
알릴 4-(3-시아노페닐)-2-히드록시-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4, 5,6,7,8-옥타히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조.
3-시아노벤즈알데히드와 암모늄 아세테이트의 슬러리를 상온에서 에탄올 중에 제조하였다. 이 슬러리에 에탄올 중 1,3-시클로헥산디온의 용액을 일정한 속도로 첨가하였다. 알릴 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트를 일정한 속도로 첨가한 후에 암모늄 아세테이트 및 에탄올을 첨가하였다. 반응물을 환류 온도로 가열하고, 환류 온도에서 유지하였다. 여분의 에탄올을 진공하에서 증류에 의해 제거하고, 물을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하고, 물 및 MTBE로 세척하였다. 일정한 중량이 될 때까지 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조.
알릴 4-(3-시아노페닐)-2-히드록시-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로퀴놀린-3-카르복실레이트를 n-부틸 아세테이트 중에서 pTSA와 함께 125 ℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 감압하에 여과하고, 유기 상을 회수하고, 물로 세척하여 pTSA를 제거하였다. 물, 에탄올 및 아세트산을 알릴 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 윌킨슨 촉매 (클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐)를 배치 (batch)에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 하층 질소 (sub-surface nitrogen)로 탈기시켰다. 이 혼합물을 일정한 질소 흐름하에서 3-5 시간 동안 70-75 ℃로 가열한 후 20 ℃로 냉각시켜 라세미산을 형성하였다. 표제 화합물을 2M NaOH로 추출하고, 수성 상을 부틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상을 다시 용기에 담고, 메탄올을 첨가한 후에 2M HCl를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 생성물을 감압하에 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 흡입에 의해 건조시키고, 진공에서 일정한 중량이 될 때까지 건조시켰다.
3-[(4S)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-4-일]벤조니트릴의 제조.
4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산을 순수 에탄올로부터 (1S)-1-페닐에틸-1-아민과 함께 동시에 결정화시켜 (1S)-1-페닐에탄-1-아미늄 (4S)-4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트를 형성하였다 (반응식 II에 도시되어 있음). 이 카르복실레이트를 95 ℃에서 1-메틸피롤리돈으로 처리하여 탈-카르복실화시키고, 표제 화합물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다.
실시예 2:
4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트의 에스테르 제조.
반응식 I에 기재된 방법에 사용하기 적합한 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트의 에스테르를 반응식 III에 도시한 바와 같이 제조하였다.
상기 식에서 HOR은 알릴 알코올, 이소프레놀, 게라니올, 신나밀 알코올 또는 파라-니트로벤질알코올로부터 선택된다.
이 반응을 수행하기 위하여, 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트를 적절한 알코올과 함께 가열하였다. 에스테르보다 잉여량의 알코올 시약을 제공하고, 형성된 에탄올을 증류에 의해 제거하여 트랜스-에스테르화 반응을 수행하였다.
실시예 3:
본질적으로 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 이소프레놀 및 게라니올로부터 유도된 에스테르를 탈수시키고, 이 에스테르를 파라-톨루엔 술폰산의 존재하에 산성 조건에서 절단하여 라세미산을 수득하였다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 윌킨슨 촉매를 필요로 하지 않고 산 절단에 의해 이소프레놀 또는 게라니올 에스테르로부터 라세미산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
실시예 4:
본질적으로 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 신나밀 에스테르는 탈수시에 상응하는 우레탄 화합물을 형성하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 5:
본질적으로 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 파라-니트로벤질 에스테르를 탈수시키고, 이 에스테르를 Pd(O)/H2로 절단하여 라세미산을 수득하였다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 Pd(0)/H2로의 절단에 의해 파라-니트로벤질 에스테르로부터 라세미산을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Claims (10)

  1. a) 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트의 에스테르를 1,3-시클로헥산디온 및 3-시아노벤즈알데히드와 반응시켜 4-(3-시아노페닐)-2-히드록시-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 형성하는 단계,
    b) 상기 4-(3-시아노페닐)-2-히드록시-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 탈수시켜 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 형성하는 단계,
    c) 상기 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 탈에스테르화시켜 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산을 형성하는 단계
    를 포함하는, 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 a)가 암모늄 아세테이트의 존재하에 에탄올 중에서 수행되고, 단계 b)가 n-부틸 아세테이트 중 p-톨루엔술폰산을 사용하여 달성되고, 단계 c)가 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐을 사용하여 달성되는 것인 방법.
  3. a) 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트의 에스테르를 1,3-시클로헥산디온 및 3-시아노벤즈알데히드와 반응시켜 4-(3-시아노페닐)-2-히드록시-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 형성하는 단계,
    b) 상기 4-(3-시아노페닐)-2-히드록시-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 탈수시켜 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 형성하는 단계,
    c) 상기 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 에스테르를 탈에스테르화시켜 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산을 형성하는 단계,
    d) 상기 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산을 (1S)-1-페닐에틸-1-아민과 함께 동시에 결정화시킴으로써 라세미 4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산을 분할하는 단계,
    e) (1S)-1-페닐에탄-1-아미늄 (4S)-4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트를 회수하는 단계,
    f) 상기 (4S)-4-(3-시아노페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트를 탈카르복실화시키는 단계, 및
    g) 3-[(4S)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-4-일]벤조니트릴을 회수하는 단계
    를 포함하는, 3-[(4S)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-4-일]벤조니트릴의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계 e)가 에탄올로부터의 결정화에 의해 달성되고, 단계 f)가 1-메틸피롤리돈으로의 탈카르복실화에 의해 달성되고, 단계 g)가 아세토니트릴로부터의 결정화에 의해 달성되는 것인 방법.
  5. 제3항의 방법에 의해 제조된 3-[(4S)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-4-일]벤조니트릴, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 따른 화합물의 의약 제조에 있어서의 용도.
  7. 제5항에 따른 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  8. 치료상 유효량의 제5항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 부적절한민무늬근 활성화로부터 초래되는 질환 또는 증상의 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 부적절한 민무늬근 활성화로부터 초래되거나 이와 관련된, 고혈압, 천식, 말초혈관 질환, 우심실부전, 충혈성 심부전증, 협심증, 허혈성 심장병, 뇌혈관 질환, 신장 복통, 신장 담석과 연관된 장애, 과민성 장 증후군, 남성형 탈모증, 조산, 발기부전, 소화성 궤양, 방광 과민증 또는 요실금으로부터 선택된 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 방광 과민증 또는 요실금인 방법.
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