JP2005520813A - 方法 - Google Patents
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Abstract
３−［（４Ｓ）−５−オキソ−２−（トルフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル］ベンゾニトリルを製造するための新規方法、該化合物を含む医薬組成物及びそれらを使用する治療方法。
Description
本発明は哺乳動物における平滑筋弛緩剤として有用な化合物の合成並びに特に哺乳動物及び特に人における過活動性膀胱を治療するために有用な化合物の合成に関する。
不適当な平滑筋活性化は高血圧症、喘息、末梢血管疾患、右心臓不全、鬱血性心不全、アンギナ、虚血性心臓病、脳血管性疾患、腎疝痛、腎臓結石に関係する障害、過敏性腸症候群、壮年性脱毛症、早期分娩、陰萎、消化性潰瘍、過活動性膀胱又は尿失禁を含む多くの状態及び病気に関係すると信じられている。
１，４−ジヒドロピリジンの合成方法は米国特許 5,455,253 及び 5,622,964 並びにＰＣＴ出願公開 WO 95/28388 に開示されている。
本発明は平滑筋弛緩剤として有用な化合物の改良された製法を提供することである。我々は４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸を改良された収率及びより高い純度で製造し得る新規な方法を発見した。本方法は工業的スケールの実施に適している点で優れている。
発明した方法においては、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートのエステルを１，３−シクロヘキサンジオン及び３−シアノベンズアルデヒドと反応させて４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラートのエステルを形成させる。４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラート エステルを脱水して４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートのエステルであるウレタンを形成させる。このウレタンを脱エステル化して４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸を形成させる。
種々のエステルが発明した方法に適当であることを見いだした。
本発明の一つの態様はウィルキンソン触媒を使用する分解によりエステルからラセミ体の酸を製造する方法である。
本発明の別の態様はウィルキンソン触媒を必要とすることなく酸分解によりイソプレノール又はゲラニオールエステルからラセミ体の酸を製造する方法である。
本発明の更に別の態様はＰｄ（０）／Ｈ2を使用する分解によりパラニトロベンジルエステルからラセミ体の酸を製造する方法である。
本発明の特別の態様はａ）４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートのエステルを１，３−シクロヘキサンジオン及び３−シアノベンズアルデヒドと反応させて４−
（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラートのエステルを形成させ、ｂ）４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラートの前記エステルを脱水して４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートのエステルを形成させ、そしてｃ）４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートの前記エステルを脱エステル化して４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸を形成させることから成る４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造方法である。本発明のこの態様においては特に段階ａ）はエタノール中で酢酸アンモニウムの存在下で実行し、段階ｂ）は酢酸ｎ−ブチル中でｐ−トルエンスルホン酸を使用して達成し、そして段階ｃ）はクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムを使用して達成する。
（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラートのエステルを形成させ、ｂ）４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラートの前記エステルを脱水して４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートのエステルを形成させ、そしてｃ）４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートの前記エステルを脱エステル化して４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸を形成させることから成る４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造方法である。本発明のこの態様においては特に段階ａ）はエタノール中で酢酸アンモニウムの存在下で実行し、段階ｂ）は酢酸ｎ−ブチル中でｐ−トルエンスルホン酸を使用して達成し、そして段階ｃ）はクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムを使用して達成する。
本発明の別の特別の態様はａ）４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートのエステルを１，３−シクロヘキサンジオン及び３−シアノベンズアルデヒドと反応させて４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラートのエステルを形成させ、ｂ）４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラートの前記エステルを脱水して４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートのエステルを形成させ、ｃ）４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートの前記エステルを脱エステル化して４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸を形成させ、ｄ）ラセミ体の４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸を前記４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸の（１Ｓ）−１−フェニルエチル−１−アミンとの共同結晶化により分割し、ｅ）（１Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミニウム （４Ｓ）−４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートを回収し、ｆ）前記（４Ｓ）−４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートを脱カルボキシル化し、そしてｇ）３−［（４Ｓ）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル］ベンゾニトリルを回収することから成る３−［（４Ｓ）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル］ベンゾニトリルの製造方法である。本発明のこの態様においては特に段階ｅ）はエタノールからの結晶化により達成し、段階ｆ）は１−メチルピロリジンを使用する脱カルボキシル化により達成し、そして段階ｇ）はアセトニトリルからの結晶化により達成する。
本発明の更に別の特別の態様は本明細書に記述のように製造した３−［（４Ｓ）−５−オキソ−２−（トルフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル］ベンゾニトリル又はその医薬的に受け入れられる塩である。
なおその上別の特別の本発明の態様は本発明に記述のように製造した化合物の薬物の調製のための使用である。
更にもう一つの特別の本発明の態様は少なくとも１つの医薬的に受け入れられる賦形剤又は希釈剤と共に本発明に記述したように製造した化合物から成る医薬組成物である。
４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸は平滑筋組織のＫ−ＡＴＰチャンネルの強力な開放剤である。そのようなチャンネルは人の膀胱平滑筋に見いだされる（すなわち排尿筋）。機能選択性研究は他のイオンチャンネル又は受容体との相互作用は小さいか又は全く無いことを示している。この化合物は排尿筋筋肉弛緩を引き起こす強力な細胞過分極を開始する。化合物の痙攣止め活性は用量依存性でありそしてＫ−ＡＴＰチャンネル遮断剤のグリベンクラミドと競争的に拮抗する。
従って、本発明の別の態様は本明細書に記述のように製造した化合物の治療上有効な量を投与することから成る不適当な平滑筋活性化に起因する病気又は状態の治療方法である。
本発明の特別の態様は不適当な平滑筋活性化に起因するか又は関係する高血圧症、喘息、末梢血管疾患、右心臓不全、鬱血性心不全、アンギナ、虚血性心臓病、脳血管性疾患、腎疝痛、腎臓結石に関係する障害、過敏性腸症候群、壮年性脱毛症、早期分娩、陰萎、消化性潰瘍、過活動性膀胱又は尿失禁から選ばれる病気又は状態を治療する方法である。本発明の別の態様は記述した方法により製造した化合物により不適当な平滑筋活性化に起因するか又は関係する病気又は状態を治療する方法である。
本発明の更により一層特別の方法は本明細書に記述のように製造した化合物又はその医薬的に受け入れられる塩による過活動性膀胱又は尿失禁を治療する方法である。
本発明の方法は反応図１に例証されており、反応図中工程Ａは低級アルコール溶媒中で酢酸アンモニウムの存在下で実行し、工程Ｂは置換されたオクタヒドロキノリンの脱水を実行するために適当な酸を使用する温度及び溶媒中で実行し、そして工程Ｃは触媒及び適当な求核剤の存在下で実行する。
工程Ａを実行するために適当な溶媒はメタノール、エタノール又はプロパノールである。工程Ｂを実行するために適当な溶媒はパラ−トルエンスルホン酸、酢酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸の存在下で高温に加熱したトルエン又は酢酸ブチルである。工程Ｃを実行するために適当な触媒は周囲温度で大気圧水素ガス下における、若しくはギ酸アンモニウムを添加したメタノールの還流下における炭素に担持させたパラジウム（０）であるか、又は水、エタノール及び酢酸中のウィルキンソン触媒である。Ｒは下記の実施例２の反応図３で定義する通りである。
工程Ａ、Ｂ及びＣを遂行するための特定の条件及び溶媒は実施例に記述する。
ラセミ化合物の分割：
ラセミ体の４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸は４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸の（１Ｓ）−１−フェニルエチル−１−アミンとの共同結晶化により分割される。（１Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミニウム （４Ｓ）−４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートを適当な溶媒から結晶化しそして（４Ｓ）化合物を脱カルボキシル化しそして再結晶により回収する。
ラセミ体の４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸は４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸の（１Ｓ）−１−フェニルエチル−１−アミンとの共同結晶化により分割される。（１Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミニウム （４Ｓ）−４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートを適当な溶媒から結晶化しそして（４Ｓ）化合物を脱カルボキシル化しそして再結晶により回収する。
ラセミ化合物の分割及び３−［（４Ｓ）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル］ベンゾニトリルの製造の方
法を反応図IIに例証する。
法を反応図IIに例証する。
反応図IIの工程Ｄの結晶化を実行するために適当な溶媒は実質的に無水の溶媒である。工程Ｅは９５℃の温度が達成されることガ可能な適当な溶媒を使用して実行する。工程Ｆは製造物の結晶化を実現するために適当な溶媒中で実行する。
工程Ｄを遂行するための特定の溶媒は無水エタノール、ＩＭＳ及びイソプロパノール／トルエン混合物であり、工程Ｅを遂行するために適当な溶媒は１−メチルピロリドンであり、そして工程Ｆでは製造物をアセトニトリル又はメタノールから結晶化することができる。
工程Ｄ、Ｅ及びＦを遂行するための特別の条件及び溶媒は実施例に記述する。
本明細書に記述したそれぞれの反応を遂行するために適当なその他の溶媒は本明細書に記述した方法を認識したこの技術分野の熟練者とっては明白なことである。
本明細書で使用する略語：
ＮＨ4ＯＡｃ： 酢酸アンモニウム
ＥｔＯＨ： エタノール
ｐＴＳＡ： ｐ−トルエンスルホン酸
ＢｕＯＡｃ： 酢酸ブチル
ＩＭＳ： 工業用メタノール変性アルコール
ｉ−ＰｒＯＨ： イソプロパノール
ＭＴＢＥ： メチル第三級ブチルエーテル
ＮＭＰ： １−メチルピロリドン
ＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＲｈＣｌ(ＰＰｈ3)3 クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ウィル
キンソン触媒）
ＮＨ4ＯＡｃ： 酢酸アンモニウム
ＥｔＯＨ： エタノール
ｐＴＳＡ： ｐ−トルエンスルホン酸
ＢｕＯＡｃ： 酢酸ブチル
ＩＭＳ： 工業用メタノール変性アルコール
ｉ−ＰｒＯＨ： イソプロパノール
ＭＴＢＥ： メチル第三級ブチルエーテル
ＮＭＰ： １−メチルピロリドン
ＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＲｈＣｌ(ＰＰｈ3)3 クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ウィル
キンソン触媒）
実験的工程：
〔実施例１〕
アリル ４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラートの製造
３−シアノベンズアルデヒド及び酢酸アンモニウムのスラリーをエタノール中で周囲温度で調製した。このスラリーへエタノール中の１，３−シクロヘキサンジオンの溶液を一定速度で添加した。アリル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートを一定速度で、続いて酢酸アンモニウム及びエタノールを添加した。反応物を加熱して還流させそして還流しながら維持した。過剰のエタノールを真空下で蒸留により除きそして水を添加した。その後混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、水及びＭＴＢＥで洗浄した。表題化合物を真空下で一定重量になるまで乾燥させることにより収得した。
〔実施例１〕
アリル ４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラートの製造
３−シアノベンズアルデヒド及び酢酸アンモニウムのスラリーをエタノール中で周囲温度で調製した。このスラリーへエタノール中の１，３−シクロヘキサンジオンの溶液を一定速度で添加した。アリル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートを一定速度で、続いて酢酸アンモニウム及びエタノールを添加した。反応物を加熱して還流させそして還流しながら維持した。過剰のエタノールを真空下で蒸留により除きそして水を添加した。その後混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、水及びＭＴＢＥで洗浄した。表題化合物を真空下で一定重量になるまで乾燥させることにより収得した。
４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
アリル ４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラートを酢酸ｎ−ブチル中でｐＴＳＡと共に１２５℃で撹拌した。反応物を冷却し、減圧下で濾過し、有機相を回収しそして水で洗浄してｐＴＳＡを除いた。水、エタノール及び酢酸をアリル ４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートの溶液に添加した。ウィルキンソン触媒（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム）をバッチに添加しそして混合物を表面化窒素で３０分間脱気した。混合物を一定流量の窒素ガス下で３−５時間７０−７５℃に加熱しそしてその後２０℃に冷却してラセミ体の酸を形成させた。表題化合物を２Ｍ ＮａＯＨの中に抽出しそして水相を酢酸ブチルで洗浄した。水相を容器に再度加えそしてメタノールを添加し続いて２Ｍ ＨＣｌをゆっくり添加した。混合物を撹拌しそして生成物を減圧下で濾過して集め、水で洗浄し、吸引により乾燥させそして真空下で一定重量になるまで乾燥させた。
アリル ４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラートを酢酸ｎ−ブチル中でｐＴＳＡと共に１２５℃で撹拌した。反応物を冷却し、減圧下で濾過し、有機相を回収しそして水で洗浄してｐＴＳＡを除いた。水、エタノール及び酢酸をアリル ４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートの溶液に添加した。ウィルキンソン触媒（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム）をバッチに添加しそして混合物を表面化窒素で３０分間脱気した。混合物を一定流量の窒素ガス下で３−５時間７０−７５℃に加熱しそしてその後２０℃に冷却してラセミ体の酸を形成させた。表題化合物を２Ｍ ＮａＯＨの中に抽出しそして水相を酢酸ブチルで洗浄した。水相を容器に再度加えそしてメタノールを添加し続いて２Ｍ ＨＣｌをゆっくり添加した。混合物を撹拌しそして生成物を減圧下で濾過して集め、水で洗浄し、吸引により乾燥させそして真空下で一定重量になるまで乾燥させた。
３−［（４Ｓ）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル］ベンゾニトリルの製造
４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸を（１Ｓ）−１−フェニルエチル−１−アミンと共に無水エタノールから共同結晶化するか又は反応図IIに示すように（１Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミニウム （４Ｓ）−４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートを形成させた。カルボキシラートを１−メチルピロリドンで９５℃で処理することにより脱カルボキシル化しそして表題化合物をアセトニトリルから再結晶した。
４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸を（１Ｓ）−１−フェニルエチル−１−アミンと共に無水エタノールから共同結晶化するか又は反応図IIに示すように（１Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミニウム （４Ｓ）−４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートを形成させた。カルボキシラートを１−メチルピロリドンで９５℃で処理することにより脱カルボキシル化しそして表題化合物をアセトニトリルから再結晶した。
〔実施例２〕
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノアートのエステルの製造
反応図Ｉに記述した方法における使用に適当な４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノアートのエステルを反応図３に示すように製造した。
反応図中ＨＯＲはアリルアルコール、イソプレノール、ゲラニオール、シンナミルアルコール又はパラニトロベンジルアルコールから選ばれる。
反応を実行するため、エチル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートを適当なアルコールと共に加熱する。エステル交換反応はエステルを超える過剰のアルコール試薬を与えそして形成されたエタノールを蒸留により除くことにより促進される。
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノアートのエステルの製造
反応図Ｉに記述した方法における使用に適当な４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノアートのエステルを反応図３に示すように製造した。
反応を実行するため、エチル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートを適当なアルコールと共に加熱する。エステル交換反応はエステルを超える過剰のアルコール試薬を与えそして形成されたエタノールを蒸留により除くことにより促進される。
〔実施例３〕
本質的に実施例２に記述したように製造したイソプレノール及びゲラニオールから誘導されたエステルを脱水しそしてエステルを酸性条件下、パラトルエンスルホン酸の存在下で分解してラセミ体の酸を得た。
従って、本発明の別の態様はウィルキンソン触媒を必要とすることなくイソプレノール又はゲラニオールエステルから酸分解によるラセミ体の酸を製造する方法である。
本質的に実施例２に記述したように製造したイソプレノール及びゲラニオールから誘導されたエステルを脱水しそしてエステルを酸性条件下、パラトルエンスルホン酸の存在下で分解してラセミ体の酸を得た。
従って、本発明の別の態様はウィルキンソン触媒を必要とすることなくイソプレノール又はゲラニオールエステルから酸分解によるラセミ体の酸を製造する方法である。
〔実施例４〕
本質的に実施例２に記述したように製造したシンナミルエステルは脱水により対応するウレタン化合物を形成することを示した。
本質的に実施例２に記述したように製造したシンナミルエステルは脱水により対応するウレタン化合物を形成することを示した。
〔実施例５〕
本質的に実施例２に記述したように製造したパラニトロベンジルエステルを脱水しそしてエステルをＰｄ（０）／Ｈ2により分解してラセミ体の酸を得た。
従って、本発明の別の態様はＰｄ（０）／Ｈ2による分解によりパラニトロベンジルエステルからラセミ体の酸を製造する方法である。
本質的に実施例２に記述したように製造したパラニトロベンジルエステルを脱水しそしてエステルをＰｄ（０）／Ｈ2により分解してラセミ体の酸を得た。
従って、本発明の別の態様はＰｄ（０）／Ｈ2による分解によりパラニトロベンジルエステルからラセミ体の酸を製造する方法である。
Claims (10)
- ａ）４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートのエステルを１，３−シクロヘキサンジオン及び３−シアノベンズアルデヒドと反応させて４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラートのエステルを形成させ、
ｂ）４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラートの上記エステルを脱水して４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートのエステルを形成させ、そして
ｃ）４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートの上記エステルを脱エステル化して４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸を形成させる
ことから成る、４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造方法。 - 段階ａ）はエタノール中で酢酸アンモニウムの存在下で実行し、
段階ｂ）は酢酸ｎ−ブチル中でｐ−トルエンスルホン酸を使用して達成し、そして
段階ｃ）はクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムを使用して達成する
請求項１に記載の方法。 - ａ）４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートのエステルを１，３−シクロヘキサンジオン及び３−シアノベンズアルデヒドと反応させて４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラートのエステルを形成させ、
ｂ）４−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキノリン−３−カルボキシラートの上記エステルを脱水して４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートのエステルを形成させ、そして
ｃ）４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートの上記エステルを脱エステル化して４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸を形成させ、
ｄ）ラセミ体の４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸を上記４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸の（１Ｓ）−１−フェニルエチル−１−アミンとの共同結晶化により分割し、
ｅ）（１Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミニウム （４Ｓ）−４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートを回収し、
ｆ）上記（４Ｓ）−４−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシラートを脱カルボキシル化し、そして
ｇ）３−［（４Ｓ）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル］ベンゾニトリルを回収する
ことから成る、３−［（４Ｓ）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５
，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル］ベンゾニトリルの製造方法。 - 段階ｅ）はエタノールからの結晶化により達成し、
段階ｆ）は１−メチルピロリジンを使用する脱カルボキシル化により達成し、そして
段階ｇ）はアセトニトリルからの結晶化により達成する
請求項３に記載の方法。 - 請求項３に記載の方法により製造した３−［（４Ｓ）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル］ベンゾニトリル又はその医薬的に許容される塩。
- 薬物の製造のための請求項５に記載の化合物の使用。
- 少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤又は希釈剤と共に請求項５に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することから成る、不適当な平滑筋活性化に起因する病気又は状態の治療方法。
- 病気又は状態が不適当な平滑筋活性化に起因するか又は関係する高血圧症、喘息、末梢血管疾患、右心臓不全、鬱血性心不全、アンギナ、虚血性心臓病、脳血管性疾患、腎疝痛、腎臓結石に関係する障害、過敏性腸症候群、壮年性脱毛症、早期分娩、陰萎、消化性潰瘍、過活動性膀胱又は尿失禁から選ばれる請求項８に記載の方法。
- 病気又は状態が過活動性膀胱又は尿失禁である請求項８に記載の方法。
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