JP2007506732A - アミロイド関連疾患を処置するための組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
式中、X,Y及びZは各々独立して、炭素、酸素、硫黄、CR11R12またはR13R14C−CR15R16からなる群から選択されるが、X,Y及びZの少なくとも一つは酸素または硫黄であり;
R1−R16は各々独立して、水素、孤立電子対、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、フェノール、ヒドロキシフェノール、ジヒドロキシフェノール、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、C−カルボキシ、O−カルボキシ、チオカルボキシ、カルボニル、オキソ、チオカルボニル、スルフィニル及びスルホニルからなる群から選択されるか、または不存在であるか、またはR1−R4の少なくとも二つ及び/又はR5−R16の少なくとも二つは少なくとも一つの五員または六員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式またはヘテロ脂環式環を形成し;
R1−R4の少なくとも一つはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、O−カルボキシ及びO−チオカルボキシからなる群から選択され、及び/又はR5−R16の少なくとも一つはフェノール、アルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、ヒドロキシフェノール及びジヒドロキシフェノールを含む。
式中、Q1及びQ2は各々独立して、酸素及び硫黄からなる群から選択され、
A1及びA2は各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及びカルボニルからなる群から選択され、
Q1及びQ2が各々水素であるとき、A1及びA2の一方は水素であり、他方はアルキル、シクロアルキル、アリール及びカルボニルからなる群から選択され、好ましくはメチル又はアセチルである。
本明細書では本発明を単に例示し図面を参照して説明する。特に詳細に図面を参照して、示されている詳細が例示として本発明の好ましい実施態様を例示考察することだけを目的としており、本発明の原理や概念の側面の最も有用でかつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために提示していることを強調するものである。この点について、本発明を基本的に理解するのに必要である以上に詳細に本発明の構造の詳細を示す試みはされていないが、図面について行う説明によって本発明のいくつもの形態を実際に具体化する方法は当業者には明らかになるであろう。
図1a−bはフェノールレッドの存在下でのhIAPPコアアミロイド形成ペプチド(hIAPP22−29及びhIAPP20−29)凝集の阻害を示すグラフである。1mMペプチドはTris緩衝液(pH7.2)及び4%DMSOに溶解された。フェノールレッド阻害剤は同じ緩衝条件で10mMの最終濃度に溶解された。各試料について濁度は560nmで連続的に測定された。図1a−hIAPP22−29(NFGAILSS)凝集。図1b−コントロールとしてフェノールフタレインを用いたhIAPP20−29(SNNFGAILSS)凝集。緩衝液及びフェノールレッドのバックグラウンド値は関連測定から引かれた。
図2a−bは円偏光二色性を使用して測定された、フェノールレッドの不存在(図2a)又は存在(図2b)下のhIAPP1−37ペプチドの二次構造変移を示すグラフである。ヒトhIAPP1−37はHFIPに溶解され、酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.5)に希釈され、40μMフェノールレッドのあり又はなしで4μMの最終濃度及び1%HFIPにされた。不溶解性ペプチドは遠心分離を使用して除去された。阻害剤の不存在(図2a)下では、hIAPP1−37は6時間内で無秩序なコイル立体構造からの変移を示し、この変移は26時間内に最大値に達することに注意されたい。しかしながら、40μMフェノールレッド阻害剤の存在(図2b)下では、βシート立体構造への変移の明らかな阻害がある(218nmピーク)。
図3a−cはチオフラビンT蛍光アッセイによって測定された、ヒトIAPP1−37原繊維形成のフェノールレッドの効果を示すグラフである。図3a−ヒトIAPP1−37はHFIPに溶解され、酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.5)に希釈され、40μMフェノールレッドのあり又はなしで4μMの最終濃度及び1%HFIPにされた。不溶解性ペプチドは遠心分離を使用して分離された。蛍光値は各試料に3μM Thtを添加した後に測定された。約20時間の遅延段階後、蛍光値はフェノールレッド阻害剤の存在下での一定の低いレベルとは対照的に阻害剤なしで有意に増大したことを注意されたい。図3b−図3aのようにフェノールレッドの段階的な濃度のみをより敏感な蛍光計とともに使用し、それは測定された試料における最大フェノールレッド量が4μMを越えないように試料の希釈度を10倍にすることを可能にした。示されるように用量依存阻害は2.5μMの〜IC50で明らかであった。図3c−5日間のインキュベーション後の図3bの試料の終点蛍光を示す。
図4a−cはフェノールレッド及びフェノールフタレイン阻害剤の不存在又は存在下のhIAPP22−29,hIAPP20−29ペプチド、及びhIAPP1−37の形態を示す顕微鏡写真である。hIAPP22−29及びhIAPP20−29ペプチドは図1a−cに記載されるように作られ、hIAPP1−37は図3a−cに記載されるように作られた。試料は酢酸ウラニルで10μl試料を染色することに生成され、次いで80kVで操作するJEOL 1200EX電子顕微鏡で観察された。全てのペプチドに対して明確な形態上の差異は明白であり、それはフェノールレッドによる原繊維形成の速動性阻害効果を示した。逆に、フェノールフタレイン分子による阻害効果は明白でなかった(図4b)。
図5a−bはThT蛍光アッセイによって測定された、緑茶ポリフェノールによるhIAPP原繊維形成の阻害を示すヒストグラムである。図5aについての色コード:青色−48時間、赤色3日間、黄色8日間、緑色12日間。緑茶ポリフェノールの存在下での3日間のインキュベーション後の阻害効果の詳細な観察(図5b)はガラート群について高い効力を示した。
図6はThT蛍光アッセイによって測定された、ピロカテコールバイオレットによるhIAPP1−37原繊維形成の阻害を明らかにする比較プロットを与える(四角は阻害剤の添加なしを示し、三角は4μMピロカテコールの添加を示し、円は40μMピロカテコールバイオレットの添加を示す)。
図7は阻害剤フェノールレッド、ピロカテコールバイオレット、フェノールフタレイン、ジアセトキシフェノールレッド(PF3)及びジメトキシフェノールレッド(PF4)の化学構造(2D)を与える。
図8a−bはチオフラビンT蛍光アッセイによって測定された、PF3及びPF4によるhIAPP1−37原繊維形成の阻害を示すヒストグラムである。試料はhIAPPストック溶液の希釈直後に遠心分離されるか(図8a)又は遠心分離されないままであった(図8b)。
図9はhIAPP1−37の存在下でインキュベートされたPC12細胞についてフェノールレッドの用量依存救助的効果を示す棒グラフである。値は平均±SD(n=4)である。
図10a−hはhIAPP凝集の存在下でインキュベートされた膵β細胞についてのPRの救助的効果を示す。βTC−tet齧歯類β細胞はフェノールレッドあり又はなしの血清不含DMEMにおいて4μM hIAPP1−37で24時間インキュベートされた。MTT還元は一晩インキュベーションした後に測定された。図10aはフェノールレッドあり又はなしのそれぞれの培地においてhIAPPの不存在下でインキュベートされた細胞と比較した細胞生存性を示す。値は平均±SD(n=4),*p=0.03,**p<0.005。図10b−hは同じ条件下で顕微鏡カバースリップ上で増殖されたβ細胞のSEM分析を示す顕微鏡写真である。図10b−dはhIAPP単独の添加後の細胞を示す。これらの細胞は膜ブレブ形成及び崩壊を示す。図10e−fは増殖培地において40μMフェノールレッドの存在下でhIAPPで処理された細胞を示す。図10g−hはhIAPPで処理されていないコントロール細胞を示す。
式中、X,Y及びZは各々独立して、炭素、酸素、硫黄、CR11R12またはR13R14C−CR15R16からなる群から選択されるが、X,Y及びZの少なくとも一つは酸素または硫黄であり;
R1−R16は各々独立して、水素、孤立電子対、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、フェノール、ヒドロキシフェノール、ジヒドロキシフェノール、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、C−カルボキシ、O−カルボキシ、チオカルボキシ、カルボニル、オキソ、チオカルボニル、スルフィニル及びスルホニルからなる群から選択されるか、または不存在であるか、またはR1−R4の少なくとも二つ及び/又はR5−R16の少なくとも二つは少なくとも一つの五員または六員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式またはへテロ脂環式環を形成し;
R1−R4の少なくとも一つはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、O−カルボキシ及びO−チオカルボキシからなる群から選択され、及び/又は
R5−R16の少なくとも一つはフェノール、アルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、ヒドロキシフェノール及びジヒドロキシフェノールを含む。
式中、Q1及びQ2は各々独立して、酸素及び硫黄からなる群から選択され;
A1及びA2は各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及びカルボニルからなる群から選択され、
Q1及びQ2が各々酸素であるとき、A1及びA2の一方は水素であり、他方はアルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群から選択される。
ペプチド合成:
固相法を使用するペプチド合成を、hIAPP22−29(配列番号1)およびhIAPP20−29(配列番号2)に対してPeptron,Inc(Taejeon、韓国)によって、hIAPP1−37(配列番号3)に対してCalbiochem(CalBiochem CA、米国)によって行なった。ペプチドの正体はイオンスプレー質量分析法によって確認され、ペプチドの純度は逆相高圧液体クロマトグラフィ(RP−HPLC)によって確認された。hIAPP22−29およびhIAPP20−29に対するストック溶液は、50mMの濃度でMe2SO(DMSO)にペプチドの凍結乾燥形態を溶解することによって調製された。hIAPP1−37のストック溶液は、400μMの濃度で3,3,3,3′,3′,3′−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(HFIP)にペプチドの凍結乾燥された形態を溶解することによって調製された。いかなる事前の凝集も避けるためにストック溶液は各実験前に2分間超音波処理された。
hIAPP22−29およびhIAPP20−29ペプチドのストック溶液は、凍結乾燥されたペプチドを10mM Tris−HCl(pH7.2)緩衝液に希釈して1mMペプチドおよび4%DMSOの最終濃度にすることによって調製された。濁度データは室温で405または560nmで収集された。試験された試料と同じ量のDMSOを含有する緩衝溶液はブランクとして使用された。濁度は使い捨てUVetteキュベット(Eppendorf、ドイツ)およびScinco S−3100分光光度計を使用して測定された。
hIAPP1−37の原繊維化はチオフラビンT色素結合アッセイによってモニターされた。hIAPP1−37ストック溶液は阻害剤ありまたはなしで10mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.5)において4μMの最終濃度に、そして1%(vol)の最終HFIP濃度に希釈された。希釈直後、試料を4℃で20000gで20分間遠心分離し、上澄み画分を蛍光測定のために使用した。各測定ごとに、ThTを添加して3μMの最終濃度にし、測定をPerkin Elmer(励起450nm,2.5nmスリット;発光480nm,10nmスリット)を使用して実施した。フェノールレッド濃度依存阻害実験に対して、試料を、最大フェノールレッド濃度が4μMを越えないように10倍希釈し、Jobin Yvon Horiba Fluoromax 3蛍光計(励起450nm,2.5nmスリット;発光482nm,5nmスリット)を使用して測定した。バックグラウンドは全ての試料から差し引かれた。
二次構造形成を追及するために、hIAPP1−37(4μM)を、阻害剤(40μM)ありまたはなしで上述のように調製した。スペクトルは、AVIV 202 CD分光計を使用して、1nm間隔および4秒平均化時間で、200−250nmで25℃で記録された。最終走査値はベースラインの減算を表わし(hIAPPの場合の緩衝液、及び阻害アッセイについてはフェノールレッドを有する緩衝液)、AVIV CDS version 2.73ソフトウェアを使用して平滑化した。
凝集アッセイからのhIAPP22−29またはhIAPP20−29、および蛍光アッセイからのhIAPP1−37の10μL試料を、400メッシュの銅グリッド(SPI supplies,West Chester PA)上に置き、カーボン安定化ホルムバールフィルムによって覆った。1分後、過剰な液体を除き、グリッドを2%酢酸ウラニル水溶液でさらに2分間ネガティブ染色した。試料を80kVで操作するJEOL 1200EX電子顕微鏡で観察した。
hIAPPのコアアミロイド形成フラグメントの凝集についてのフェノールレッドの効果
hIAPP(hIAPP22−29,hIAPP20−29)のコアアミロイド形成フラグメントは水溶液で凝集する。かかる凝集挙動はアミロイド形成のための予備アッセイとして役立った。
円偏光二色性(CD)を使用する二次構造評価
野生型hIAPP1−37(配列番号3)は原繊維化プロセス内で無秩序なコイル立体構造からβシートへの変移を受ける。この二次構造の変移はフェノールレッドの存在または不存在下で行なわれる。hIAPP1−37はHFIPに溶解され、酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.5)に希釈されて1% HFIPおよび4μMの最終濃度にされた。ペプチドの二次構造の変化は96時間モニターされた。
チオフラビンT蛍光によるアミロイド原繊維形成
チオフラビンT(ThT)はアミロイド形成のレベルを検出するために一般に使用される。hIAPP1−37溶液は上記のように調製された。フェノールレッドの存在または不存在下でのインキュベーションおよび各試料への3μM ThTの添加後、蛍光を測定した。
TEMによって測定されるフェノールレッドを有するhIAPP原繊維の形態
(実施例3に記載される)凝集アッセイからとったhIAPP22−29およびhIAPP20−29の試料を透過電子顕微鏡を使用して視覚化した。図4aに示されるように、hIAPP22−29ペプチドの両試料において凝集の開始後3および72時間で明瞭で良く規定されたアミロイド繊維が観察され、72時間後繊維密度および幅において小さな増加があった。対照的に、フェノールレッドの存在下では、3時間後に繊維は全く観察されなかったが、72時間後に異なる形態を有するほんの少量の原繊維が観察された。同じ結果はフェノールレッド阻害剤の存在下の24時間インキュベーション後のhIAPP20−29ペプチド(図4b)で得られた。同じ条件下でフェノールフタレインを使用して阻害は全く観察されず、原繊維構造はTEMグリッド上で明白であった。
緑茶ポリフェノールでのIAPP原繊維形成の阻害
ThTはhIAPP1−37原繊維形成についての緑茶ポリフェノール化合物の阻害効果を決定するために使用された(実施例3参照)。
図5aに示されるように、全てのポリフェノール化合物はhIAPP単独と比較してhIAPP1−37原繊維形成について長期間阻害効果を有していた。この阻害はコンゴーレッドの阻害効果に類似していた。IAPP単独の蛍光値は48時間後、増大したが、阻害剤の存在下のhIAPP1−37蛍光の初期増加は72時間後のみ検出可能であった。
ピロカテコールバイオレットによるヒト小島アミロイドポリペプチド原繊維形成の用量依存阻害
実験手順
チオフラビンT蛍光アッセイ:hIAPP1−37の原繊維化は40μMまたは4μMの阻害剤濃度を使用して、上記のように、チオフラビンT(ThT)色素結合アッセイによってモニターされた。
図6に示されるように、ThTアッセイで得られた結果はピロカテコールバイオレットがhIAPP1−37によるアミロイド形成を効果的に阻害することを明らかに示す。ピロカテコールバイオレットのないhIAPPは蛍光レベルにおいて急速な増加を示したが、第一時間ポイント(2.6時間)で既にピーク値によって示されるように、4μMピロカテコールバイオレットの追加はアッセイ全体にわたって有意に低いレベルの蛍光を生じ、40μMピロカテコールバイオレットの追加でさらに強い阻害効果が検出された。
フェノールレッド誘導体によるIAPP原繊維形成の阻害
フェノールレッドと比較して原繊維形成を阻害するための上記のフェノールレッド誘導体PF3(ジアセトキシフェノールレッド、図7)およびPF4(ジメトキシフェノールレッド、図7)の能力を評価するために、蛍光ThT速動性アッセイを実施した。
図8a−bから明らかなように、PF3およびPF4(40μM)分子の両方はフェノールレッド分子に対して低下した阻害効果を示した。PF3分子は安定していないことが見出され、数分内の可溶化で破粋する傾向を示した。PF4分子の相対的な阻害効果は、特に試料が遠心分離されないとき、より明白であった(図8b)。
フェノールレッドはhIAPPで処理されたPC12細胞についての生存効果を導き出す
hIAPP1−37凝集体によって誘導された細胞毒性についてのフェノールレッドの効果を研究するために、PC12細胞系を使用した。細胞は、新鮮なhIAPP1−37を増殖培地に加えながら、フェノールレッドの段階的濃度ありまたはなしで96ウェルプレートで増殖された。24時間のインキュベーション後、細胞生存率は、IAPP試料吸光度を、同じフェノールレッド濃度を含有する非IAPPコントロールで置換することによって計算された。図9から明らかなように、MTT細胞生存率アッセイはフェノールレッドによる細胞の濃度依存救助を示した。
フェノールレッドは膵β細胞についてのアミロイド凝集体の細胞毒性効果を阻害する
培養物中の膵β細胞についてのhIAPPアミロイド集合体の細胞毒性効果を調整するためのフェノールレッドの能力を取扱った。グルコースに対して通常のインシュリン分泌応答を有する高度に分化されたマウスβ細胞系(βTC−tet Fleischer 1998 SUpra)を使用した。細胞はフェノールレッドありまたはなしで増殖され、新鮮なhIAPPを増殖培地に添加した。MTT細胞生存性アッセイは、培地中のフェノールレッドの存在がβ細胞をhIAPP集合体の細胞毒性効果から保護し、細胞生存性を50%から80%へ増大する(p<0.05)(図10a)ことを明らかに示した。hIAPPの存在下で増殖されたβ細胞の走査電子顕微鏡(SEM)分析はhIAPP細胞毒性について前に報告したように広範な膜ブレブ形成[Saafi,E. L.,Konarkowska,B.,Zhang,S.,Kistler,J.and Cooper,G.J.(2001)Ultrastructural evidence that apoptosis is the mechanism by which human amylin evokes death in RINm5F pancreatic islet beta−cells,Cell.Biol.Int.25,339−350]、および細胞の大多数の典型的な細胞形態の崩壊(図10d)を示した。他方、未処理細胞(図10h)とhIAPPおよびフェノールレッドの存在下で増殖された細胞(図10f)の間で実際に有意な差は全く観察されることができなかった。両方の場合において、細胞のほとんどは通常の形態を維持した。目に見えるブレブ形成は全くなく、微小突起および葉状仮足の膜範囲が存在していた。さらに、低倍率のSEM検査で、β細胞の通常のアレイはフェノールレッドで保護された細胞およびコントロール細胞(それぞれ図10eおよび10g)で観察されることができた。著しく対照的に、フェノールレッド保護のないIAPPインキュベーションでは単離されかつ形態変更された細胞だけが観察されることができた。
Claims (43)
- アミロイド関連疾患の処置のために特定される薬剤の製造のための、下記一般式Iを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩またはそのプロドラッグの使用:
式中、X,Y及びZは各々独立して、炭素、酸素、硫黄、CR11R12またはR13R14C−CR15R16からなる群から選択されるが、X,Y及びZの少なくとも一つは酸素または硫黄であり;
R1−R16は各々独立して、水素、孤立電子対、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、フェノール、ヒドロキシフェノール、ジヒドロキシフェノール、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、C−カルボキシ、O−カルボキシ、チオカルボキシ、カルボニル、オキソ、チオカルボニル、スルフィニル及びスルホニルからなる群から選択されるか、または不存在であるか、またはR1−R4の少なくとも二つ及び/又はR5−R16の少なくとも二つは少なくとも一つの五員または六員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式またはへテロ脂環式環を形成し;
R1−R4の少なくとも一つはヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、カルボキシ及びチオカルボキシからなる群から選択され、及び/又はR5−R16の少なくとも一つはフェノール、アルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、ヒドロキシフェノール及びジヒドロキシフェノールを含み、但し上記化合物はカテキン、エピカテキン、ガロカテキンガラート、エピガロカテキンガラート、エピガロカテキン、およびエピカテキンガラートのいずれのものでもない。 - Xは炭素であり、YはR13R14C−CR15R16であり、Zは酸素である請求項1に記載の使用。
- R9はオキソであり、R10は不存在である請求項2に記載の使用。
- R13−R16の少なくとも一つはアルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、フェノール、ヒドロキシフェノール及びジヒドロキシフェノールからなる群から選択される請求項2または3に記載の使用。
- R1及びR3の各々はヒドロキシである請求項4に記載の使用。
- R13−16の少なくとも一つはアルキルである請求項2に記載の使用。
- Xは炭素であり、Yは酸素であり、Zは炭素または硫黄であり、R5及びR6の少なくとも一つはオキソである請求項1に記載の使用。
- R9及びR10の少なくとも一つはアルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、フェノール、ヒドロキシフェノール及びジヒドロキシフェノールからなる群から選択される請求項7に記載の使用。
- 前記化合物はフェノールレッド、ジメトキシフェノールレッド、メトキシフェノールレッド、ジアセトキシフェノールレッド、アセトキシフェノールレッド、ピロカテコールバイオレット、フェノールフタレイン、カテキン、エピガロカテキンガラート、エピカテキンガラート、エピカテキン、エピガロカテキン、エリオジクチオール、ケルセチン、プロシアニジン、ヒドロキシフェニル、トコフェロール及びブロモフェノールレッドからなる群から選択される請求項1に記載の使用。
- 包装材料と前記包装材料内に含有されるアミロイド関連疾患を処置するために特定される薬学的組成物を含む製品であって、前記薬学的組成物が有効成分としての下記一般式Iを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩またはそのプロドラッグ、及び薬学的に受容可能なキャリアを含む製品:
式中、X,Y及びZは各々独立して、炭素、酸素、硫黄、CR11R12またはR13R14C−CR15R16からなる群から選択されるが、X,Y及びZの少なくとも一つは酸素または硫黄であり;
R1−R16は各々独立して、水素、孤立電子対、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、フェノール、ヒドロキシフェノール、ジヒドロキシフェノール、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、C−カルボキシ、O−カルボキシ、チオカルボキシ、カルボニル、オキソ、チオカルボニル、スルフィニル及びスルホニルからなる群から選択されるか、または不存在であるか、またはR1−R4の少なくとも二つ及び/又はR5−R16の少なくとも二つは少なくとも一つの五員または六員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式またはへテロ脂環式環を形成し;
R1−R4の少なくとも一つはヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、カルボキシ及びチオカルボキシからなる群から選択され、及び/又はR5−R16の少なくとも一つはフェノール、アルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、ヒドロキシフェノール及びジヒドロキシフェノールを含み、但し上記化合物はカテキン、エピカテキン、ガロカテキンガラート、エピガロカテキンガラート、エピガロカテキン、およびエピカテキンガラートのいずれのものでもない。 - Xは炭素であり、YはR13R14C−CR15R16であり、Zは酸素である請求項10に記載の製品。
- R9はオキソであり、R10は不存在である請求項11に記載の製品。
- R13−R16の少なくとも一つはアルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、フェノール、ヒドロキシフェノール及びジヒドロキシフェノールからなる群から選択される請求項11または12に記載の製品。
- R1及びR3の各々はヒドロキシである請求項13に記載の製品。
- R13−16の少なくとも一つはアルキルである請求項11に記載の製品。
- Xは炭素であり、Yは酸素であり、Zは炭素または硫黄であり、R5及びR6の少なくとも一つはオキソである請求項10に記載の製品。
- R9及びR10の少なくとも一つはアルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、フェノール、ヒドロキシフェノール及びジヒドロキシフェノールからなる群から選択される請求項16に記載の製品。
- 前記化合物はフェノールレッド、ジメトキシフェノールレッド、メトキシフェノールレッド、ジアセトキシフェノールレッド、アセトキシフェノールレッド、ピロカテコールバイオレット、フェノールフタレイン、カテキン、エピガロカテキンガラート、エピカテキンガラート、エピカテキン、エピガロカテキン、エリオジクチオール、ケルセチン、プロシアニジン、ヒドロキシフェニル、トコフェロール及びブロモフェノールレッドからなる群から選択される請求項10に記載の製品。
- 対象のアミロイド関連疾患を処置する方法であって、その必要性のある対象に治療的に有効な量の下記一般式Iを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩またはそのプロドラッグを投与し、それによって対象のアミロイド関連疾患を処置することを含む方法:
式中、X,Y及びZは各々独立して、炭素、酸素、硫黄、CR11R12またはR13R14C−CR15R16からなる群から選択されるが、X,Y及びZの少なくとも一つは酸素または硫黄であり;
R1−R16は各々独立して、水素、孤立電子対、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、フェノール、ヒドロキシフェノール、ジヒドロキシフェノール、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、C−カルボキシ、O−カルボキシ、チオカルボキシ、カルボニル、オキソ、チオカルボニル、スルフィニル及びスルホニルからなる群から選択されるか、または不存在であるか、またはR1−R4の少なくとも二つ及び/又はR5−R16の少なくとも二つは少なくとも一つの五員または六員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式またはへテロ脂環式環を形成し;
R1−R4の少なくとも一つはヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、カルボキシ及びチオカルボキシからなる群から選択され、及び/又はR5−R16の少なくとも一つはフェノール、アルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、ヒドロキシフェノール及びジヒドロキシフェノールを含み、但し上記化合物はカテキン、エピカテキン、ガロカテキンガラート、エピガロカテキンガラート、エピガロカテキン、およびエピカテキンガラートのいずれのものでもない。 - 前記投与は4mg/kg体重/時を越えない前記化合物の濃度で実施される請求項19に記載の方法。
- 前記投与は経口的に実施される請求項19に記載の方法。
- Xは炭素であり、YはR13R14C−CR15R16であり、Zは酸素である請求項19に記載の方法。
- R9はオキソであり、R10は不存在である請求項22に記載の方法。
- R13−R16の少なくとも一つはアルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、フェノール、ヒドロキシフェノール及びジヒドロキシフェノールからなる群から選択される請求項22または23に記載の方法。
- R1及びR3の各々はヒドロキシである請求項24に記載の方法。
- R13−16の少なくとも一つはアルキルである請求項22に記載の方法。
- Xは炭素であり、Yは酸素であり、Zは炭素または硫黄であり、R5及びR6の少なくとも一つはオキソである請求項19に記載の方法。
- R9及びR10の少なくとも一つはアルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、フェノール、ヒドロキシフェノール及びジヒドロキシフェノールからなる群から選択される請求項27に記載の方法。
- 前記化合物はフェノールレッド、ジメトキシフェノールレッド、メトキシフェノールレッド、ジアセトキシフェノールレッド、アセトキシフェノールレッド、ピロカテコールバイオレット、フェノールフタレイン、カテキン、エピガロカテキンガラート、エピカテキンガラート、エピカテキン、エピガロカテキン、エリオジクチオール、ケルセチン、プロシアニジン、ヒドロキシフェニル、トコフェロール及びブロモフェノールレッドからなる群から選択される請求項19に記載の方法。
- 治療有効量の下記一般式Iを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩またはそのプロドラッグ、及び薬学的に受容可能なキャリアを含むアミロイド関連疾患の処置に使用するための薬学的組成物:
式中、X,Y及びZは各々独立して、炭素、酸素、硫黄、CR11R12またはR13R14C−CR15R16からなる群から選択されるが、X,Y及びZの少なくとも一つは酸素または硫黄であり;
R1−R16は各々独立して、水素、孤立電子対、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、フェノール、ヒドロキシフェノール、ジヒドロキシフェノール、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、C−カルボキシ、O−カルボキシ、チオカルボキシ、カルボニル、オキソ、チオカルボニル、スルフィニル及びスルホニルからなる群から選択されるか、または不存在であるか、またはR1−R4の少なくとも二つ及び/又はR5−R16の少なくとも二つは少なくとも一つの五員または六員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式またはヘテロ脂環式環を形成し;
R1−R4の少なくとも一つはヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、カルボキシ及びチオカルボキシからなる群から選択され、及び/又はR5−R16の少なくとも一つはフェノール、アルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、ヒドロキシフェノール及びジヒドロキシフェノールを含み、但し上記化合物はカテキン、エピカテキン、ガロカテキンガラート、エピガロカテキンガラート、エピガロカテキン、およびエピカテキンガラートのいずれのものでもない。 - Xは炭素であり、YはR13R14C−CR15R16であり、Zは酸素である請求項30に記載の薬学的組成物。
- R9はオキソであり、R10は不存在である請求項31に記載の薬学的組成物用。
- R13−R16の少なくとも一つはアルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、フェノール、ヒドロキシフェノール及びジヒドロキシフェノールからなる群から選択される請求項31または32に記載の薬学的組成物。
- R1及びR3の各々はヒドロキシである請求項33に記載の薬学的組成物。
- R13−16の少なくとも一つはアルキルである請求項31に記載の薬学的組成物。
- Xは炭素であり、Yは酸素であり、Zは炭素または硫黄であり、R5及びR6の少なくとも一つはオキソである請求項30に記載の薬学的組成物。
- R9及びR10の少なくとも一つはアルコキシフェニル、チオアルコキシフェニル、アリールオキシフェニル、チオアリールオキシフェニル、カルボキシフェニル、チオカルボキシフェニル、フェノール、ヒドロキシフェノール及びジヒドロキシフェノールからなる群から選択される請求項36に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物はフェノールレッド、ジメトキシフェノールレッド、メトキシフェノールレッド、ジアセトキシフェノールレッド、アセトキシフェノールレッド、ピロカテコールバイオレット、フェノールフタレイン、カテキン、エピガロカテキンガラート、エピカテキンガラート、エピカテキン、エピガロカテキン、エリオジクチオール、ケルセチン、プロシアニジン、ヒドロキシフェニル、トコフェロール及びブロモフェノールレッドからなる群から選択される請求項30に記載の薬学的組成物。
- 抗アミロイド薬をさらに含む請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記抗アミロイド薬はアミロイド脱安定化抗体、アミロイド脱安定化ペプチド及び抗アミロイド小分子からなる群から選択される請求項39に記載の薬学的組成物。
- 下記一般式IIを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩又はそのプロドラッグ:
式中、Q1及びQ2は各々独立して、酸素及び硫黄からなる群から選択され、
A1及びA2は各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及びカルボニルからなる群から選択され、
Q1及びQ2が各々水素であるとき、A1及びA2の一方は水素であり、他方はアルキル、シクロアルキル、アリール及びカルボニルからなる群から選択される。 - Q1及びQ2は各々酸素であり、A1及びA2の一方が水素であり、他方がメチルである請求項41に記載の化合物。
- Q1及びQ2は各々酸素であり、A1及びA2の一方が水素であり、他方がアセチルである請求項41に記載の化合物。
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