JP2007503323A - ，マイクロ流体素子およびこれを撮像するための方法および装置 - Google Patents

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Abstract

生物基板、例えばマイクロ流体チップであって、この基板は、ハンドリング基板の機能を果たすことができる表面領域を有する剛性基板を含む。この基板は、また、前記表面領域と結合した変形可能な流体層も含む。１つまたは複数の井戸領域が、前記変形可能な流体層の第１の部分に形成され、流体を中に保持することができる。１つまたは複数のチャネル領域が、前記変形可能な流体層の第２の部分に形成され、前記井戸領域の１つまたは複数と結合する。また、使用領域が、前記変形可能な流体層に形成される。さらに、少なくとも３つの基準マークが、未使用領域内に形成され、前記井戸領域の少なくとも１つと関連した空間的な形で配置される。さらに、制御層が前記流体層と結合する。
【選択図】図１４

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２００３年５月２０日出願の米国特許仮出願番号６０／４７２，２２６、２００３年７月２８日出願の米国特許仮出願番号６０／４９０，６６６、および２００３年７月２８日出願の米国特許仮出願番号６０／４９０，５８４の優先権を主張し、ここに引用して援用するものである。
［連邦政府支援研究開発下での発明への権利に関する声明］
該当なし。
［コンパクト・ディスクにて提出した付録の「配列リスト」、表、またはコンピュータ・プログラム・リストへの言及］
該当なし。
本発明は、マイクロ流体チップまたは回路を含むマイクロ流体システムのための技術を提供する。より詳細には、本発明は、マイクロ流体構造と製造方法、およびマイクロ流体素子を撮像するためのシステムと方法を提供する。単に一例として、基準マークが、マイクロ流体チップを処理し、撮像するために用いられるが、当然のことながら、本発明は、より広範囲に適用できる。
マイクロ流体技術は、時間とともに進歩してきた。また、マイクロ電子機械システム（ＭＥＭＳ）構造を生産するいくつかの技術も提案されてきた。そのようなＭＥＭＳ構造には、ポンプやバルブが含まれる。このポンプやバルブは、多くの場合、シリコンベースであり、バルクのマイクロマシン加工で作製される。（このバルクのマイクロマシン加工は、単結晶シリコンをリソグラフィによりパターニングを行い、ついでエッチングを行って３次元構造を形成するというサブトラクティブ作製法（減法的な手法）である）。また、ポンプやバルブを作製するには、表面のマイクロマシン加工も用いる。（この表面のマイクロマシン加工は、ポリシリコン、窒化シリコン、酸化シリコンなどの半導体性材料、および各種金属からなる層を順次加え、パターニングして３次元構造を形成するというアディティブ法（加法的な手法）である）。しかし残念なことに、このようなＭＥＭＳ構造およびその製造技術にはいくつかの制限がある。
単に一例としてだが、シリコンベースのマイクロマシン加工に関する制限は、使用する半導体材料の剛性のために、素子を作動させるために大きな力が必要になり、その結果、大型で複雑な設計になるということである。実際、バルクのマイクロマシン加工も、表面のマイクロマシン加工も、多くの場合、使用する材料の剛性によって制限される。また、作製した素子の各層間の密着性も問題となる。例えば、バルクのマイクロマシン加工では、多層構造を作製するためにはウエハ接合技術を用いなければならない。一方、表面のマイクロマシン加工の場合は、素子中の各層間に発生する熱応力のため、素子全体の厚みが制限され、多くの場合、２０ミクロン程度に制限される。これらいずれの方法を用いる場合でも、クリーンルームでの加工と十分な品質管理とが必須である。
以上の点から、エラストマー弾性構造を用いたマイクロ流体システムの製造技術が提案されている。単に一例としてだが、この構造は、多くの場合、マイクロマシン加工による金型の表面にエラストマー弾性層を形成することで作製する。このマイクロマシン加工による金型には突起部があり、それによって、エラストマー弾性層の底面に沿って広がるくぼみが形成される。このエラストマー弾性層は、他のエラストマー弾性層と接合され、流体領域および制御領域を形成する。このエラストマー弾性層によって、通常のＭＥＭＳベースの構造に存在するいくつかの制限は克服される。結晶化などのマイクロ流体を応用するためのエラストマー弾性層に関する他の特徴については、以下に詳細を示す。
結晶化は、生物や化学の技術にとっては、大変に重要な技術である。特に、目標化合物の高品質結晶をＸ線回折技術で解析すれば、その目標物の正確な３次元構造を得ることができる。そして、この目標物の機能や性質を予測するのに、３次元構造の情報を利用することができる。
理論的には、結晶化プロセスは単純である。目標化合物の材料だけを、溶媒に溶解する。次に、目標物の溶解度を低下させ、結晶形態の固相に戻るように、この溶解した目標材料の化学環境を変化させる。この化学環境の変化は、通常、目標材料の溶解度を低下させる結晶化剤を導入することで実行される。もちろん、温度や圧力の変化も、目標材料の溶解度に影響を与えることができる。
しかし、現実的には、高品質結晶を形成することは通常は困難であり、多くの場合、かなりの試行錯誤が必要で、研究者側に忍耐を求めることになる。具体的に言えば、単純な生物化合物の場合であっても、その相当複雑な構造が意味するところは、この化合物は、通常は、非常に規則正しい結晶構造を形成することでは律することができないということである。従って、研究者は、高品質結晶を得るために試料の濃度、溶媒の種類、カウンター溶媒の種類、温度、および時間を変化させて、忍耐強く、計画的に非常に多くの結晶化条件で実験を行わなければならない。
マイクロ流体素子は、タンパク質などの目標材料の結晶化条件を選別するための高効率システムを実現する。アレイ状の計測セルが、多層エラストマー製造プロセスで形成される。各計測セルは、１対または複数対の対向するチャンバを備え、各チャンバは、他のチャンバと、相互接続するマイクロ流体チャネルを介して流体で連通している。また、一方のチャンバにはタンパク溶液が含まれ、他方、つまり対向するチャンバには結晶化試薬が含まれる。チャネル方向に沿って、バルブが配置され、このバルブが開かれるまで、対向するチャンバの内容物を相互に保持し、バルブを開くと、マイクロ流体チャネルを介して対抗するチャンバ間界面での自由拡散が可能になる。この界面での自由拡散が進むに従って、対向するチャンバ間が、結晶化試薬およびタンパク質の濃度に関して、平衡状態に近づくので、このタンパク質は、ある時点で、またある条件下で結晶状態となる。いくつかの実施形態では、ハンセン（Ｈａｎｓｅｎ）等の教示によるマイクロ流体素子は、タンパク質の結晶化実験を行うためのチャンバを含むアレイ状の計測セルを有する。このアレイを用いることによって、その後の分析が必要なタンパク質の結晶化のための膨大な数の条件を高効率に検証することができる。２００２年１０月１７日公開のハンセン等によるＰＣＴ公開番号ＷＯ ０２／０８２０４７を参照のこと。またこのＰＣＴ公開番号ＷＯ ０２／０８２０４７は、その全体をここに引用し援用するものである。
以上のことから、エラストマーの設計および分析技術の改善が必要であることは明らかである。
本発明によれば、マイクロ流体チップまたは回路を含むマイクロ流体システムのための技術が提供される。より詳細には、本発明は、マイクロ流体構造と製造方法、およびマイクロ流体素子を撮像するためのシステムと方法を提供する。単に一例として、基準マークが、マイクロ流体チップを処理し、撮像するために用いられるが、当然のことながら、本発明は、より広範囲に適用できる。
具体的実施形態では、本発明は、例えばマイクロ流体チップなどの生物基板を用意する。この基板は、ハンドリング基板の機能を果たすことができる表面領域を有する剛性基板材料を備える。また、この基板は、その表面領域と結合した変形可能な流体層（例えば、高分子材料、シリコーン、シリコンゴム、ゴム、プラスチック、ＰＤＭＳなど）も有する。１つまたは複数の井戸領域が、前記変形可能な流体層の第１の部分に形成され、流体をその中に保持することができる。１つまたは複数のチャネル領域が、前記変形可能な流体層の第２の部分に形成され、前記井戸領域の１つまたは複数と結合する。使用領域が、前記変形可能な流体層に形成される。この使用領域は、流体を保持するように設計された前記１つまたは複数の井戸領域を含む。未使用領域が、前記変形可能な流体層に形成される。この未使用領域は、前記第１の部分および前記第２の部分の外側に形成される。少なくとも３つの基準マークが前記未使用領域内に形成され、前記井戸領域の少なくとも１つと関連する空間的な形で配置されることが好ましい。制御層は、前記流体層と結合する。前記基板は、少なくとも端部と中心領域とを含む予め設計した形状および寸法を持つ他の基準マークも含むことが好ましい。
別の具体的実施形態では、本発明は、生物基板の作製方法を提供する。この方法は、表面領域を有し、ハンドリング基板の機能を果たすことができる剛性基板材料を用意することを含む。また、この方法は、変形可能な流体層を、前記剛性基板の前記表面領域に結合することを含む。前記変形可能な層は、この変形可能な流体層の第１の部分に形成された１つまたは複数の井戸領域と、この変形可能な流体層の第２の部分に形成された１つまたは複数のチャネル領域とを有する。使用領域が、前記変形可能な流体層に形成される。また、未使用領域が、前記変形可能な流体層に形成され、前記第１の部分および前記第２の部分の外側に形成される。少なくとも３つの基準マークが、前記未使用領域内に形成され、前記井戸領域の少なくとも１つと関連する空間的な形で配置されることが好ましい。この方法は、制御層を前記流体層に結合することも含む。
さらに別の実施形態では、本発明は、マイクロ流体チップ構造の製造方法を提供する。この方法は、複数の井戸パターンを含む金型基板を設けることを含む。この井戸パターンの各々は、流体チップの使用領域の一部に設けられる。また、この方法は、前記井戸パターンの各々の周囲に複数の基準マークパターンを形成することを含む。この複数の基準マークパターンの各々は、流体チップの未使用領域の一部にある。また、この複数の基準マークパターンは、前記井戸パターンの各々の周囲に空間的に配置された一組の位置合わせマークを含む。この方法は、前記金型基板の一部を満たすために、１層の変形可能な材料を、前記複数の井戸パターン内および前記複数の基準マークパターン内に形成することを含む。また、この方法は、前記井戸パターンから形成された複数の井戸と、前記基準マークパターンから形成された複数の基準マークパターンとを含む前記１層の変形可能な材料を、剛性基板材料に結合させることを含む。
さらに別の実施形態では、本発明は、マイクロ流体システムを提供する。このシステムは、ハンドリング基板の機能を果たすことができる表面領域を含む剛性基板材料を有する。また、このシステムは、前記表面領域と結合した変形可能な流体層を有する。１つまたは複数の井戸領域が、前記変形可能な流体層の第１の部分に形成される。この１つまたは複数の井戸領域は、流体をその中に保持することができる。このシステムは、前記変形可能な流体層の第２の部分に形成した１つまたは複数のチャネル領域を有する。この１つまたは複数のチャネル領域は、前記井戸領域の１つまたは複数と結合する。また、使用領域が、前記変形可能な流体層に形成される。この使用領域は、前記１つまたは複数の井戸領域を含む。さらに、未使用領域が、前記変形可能な流体層に形成される。この未使用領域は、前記第１の部分および前記第２の部分の外側に形成される。第１の基準マークが、この未使用領域内に形成され、前記チャネル領域の少なくとも１つと関連する空間的な形で配置される。第２の基準マークが、前記未使用領域内に形成され、前記井戸領域の少なくとも１つと関連する空間的な形で配置される。制御層が、前記流体層と結合する。この制御層は、１つまたは複数の制御領域を含む。第３の基準マークが、この制御層に形成される。
さらに別の具体的実施形態では、本発明は、他のマイクロ流体システムを提供する。このシステムは、表面領域を備える基板を有する。変形可能な層が、この基板の前記表面と結合する。この変形可能な層は、少なくとも１層の第１の材料を備える。制御層が、前記基板と、前記変形可能な層と、この制御層とを含むサンドイッチ構造を形成するために、前記変形可能な層と結合する。この制御層は、少なくとも１層の第２の材料から作製される。少なくとも１つの基準マークが、前記制御層、または前記変形可能な層、または前記基板のいずれか１つの内部に設けられる。この基準マークは、少なくとも前記基板、または前記第１の材料、または前記第２の材料によって、全体的に、または部分的に囲まれた体積中に設けられた視覚的なパターンを特徴とする。流体が、前記１つの基準マークの前記空の体積内に配置されることが好ましい。この流体は、その周囲の領域、例えば、第１の１層の材料、第２の１層の材料、基板などよりも実質的に低い屈折率を特徴とする。つまり、この屈折率は、空気などの流体と関連してもよく、また、前記周囲の領域は、具体的実施形態による固体と関連した屈折率を特徴とする。
従来の技術に対して本発明を用いれば、非常に多くの利益が得られる。本発明は、具体的実施形態によるマイクロ流体システムの変形可能な使用領域に対する位置合わせパターンを形成する少なくとも１つの方法を提供する。また、本発明は、比較的使いやすい従来の材料を用いることもできる。さらに、本発明は、一組の空間的に配置した基準マークと、端部および中心領域を有する予め設計されたパターンとを含む少なくとも二組の位置合わせマークを設けることが好ましい。実施形態に応じて、以上の利益の１つまたは複数がある。以上説明した利益、および他の利益は、本明細書のあらゆる箇所に説明したが、より具体的には以下に説明する。
さらに他の具体的実施形態では、本発明は、例えば、マイクロ流体チップ、生物チップなどのマイクロ流体素子を処理する方法を提供する。この方法は、第１の複数の基準マークを含む可撓性基板を設け、この第１の複数の基準マークに各々対応する第１の複数の実際の位置を決定することを含む。前記第１の複数の基準マークは、第１の複数の設計上の位置と各々関連する。また、この方法は、前記第１の複数の実際の位置と、前記複数の設計上の位置とに関連した情報を処理し、設計空間と測定空間との間での変換を決定することを含む。前記設計空間は、前記複数の設計上の位置と関連し、前記測定空間は、前記複数の実際の位置と関連する。さらに、この方法は、前記設計空間と前記測定空間との間での変換と関連した情報に少なくとも基づき、前記可撓性基板への第１の位置合わせを実行することを含む。また、この方法は、前記第１の基準マークの第１の複数の画像を取得し、この第１の複数の画像と関連した情報を処理し、この第１の複数の画像と関連した情報に少なくとも基づき、前記可撓性基板への第２の位置合わせを実行し、前記可撓性基板の第２の画像を取得することを含む。
さらに他の実施形態によれば、マイクロ流体素子を処理する方法は、少なくとも３つの基準マークと、第１の追加基準マークと、流体を中に保持することができる第１のチャンバとを含む可撓性基板を設けることを含む。また、この方法は、設計空間と測定空間との間での変換を、前記少なくとも３つの基準マークと関連した情報に少なくとも基づき決定し、前記可撓性基板への第１の位置合わせを、前記設計空間と前記測定空間との間での前記変換と関連した情報に少なくとも基づき実行することを含む。さらにこの方法は、前記第１のチャンバと関連した前記第１の追加基準マークの少なくとも第１の画像を取得し、前記可撓性基板への第２の位置合わせを、前記第１の画像と関連した情報に少なくとも基づき実行し、前記可撓性基板と関連した前記第１のチャンバの第２の画像を取得することを含む。
さらに他の実施形態によれば、本発明は、１つまたは複数のマイクロ流体素子を処理するシステムを提供する。このシステムは、１つまたは複数のコンピュータ可読媒体と、可撓性基板を設置するためのステージとを含む。この可撓性基板は、少なくとも３つの基準マークと、第１の追加基準マークと、流体を中に保持することができる第１のチャンバとを備える。前記１つまたは複数のコンピュータ可読媒体は、可撓性基板を設けるための１つまたは複数の命令と、設計空間と測定空間との間での変換を、前記少なくとも３つの基準マークと関連した情報に少なくとも基づき決定するための１つまたは複数の命令とを含む。また、前記１つまたは複数のコンピュータ可読媒体は、前記可撓性基板への第１の位置合わせを、前記設計空間と前記測定空間との間での前記変換と関連した情報に少なくとも基づき実行するための１つまたは複数の命令と、前記第１のチャンバと関連した前記第１の追加基準マークの少なくとも第１の画像を取得するための１つまたは複数の命令と、前記可撓性基板への第２の位置合わせを、前記第１の画像と関連した情報に少なくとも基づき実行するための１つまたは複数の命令と、前記可撓性基板と関連した前記第１のチャンバの第２の画像を取得するための１つまたは複数の命令とを含む。
本発明のさらに他の実施形態によれば、マイクロ流体素子を処理する方法は、１つまたは複数の井戸領域と、複数の基準マークとを備える可撓性基板（例えば、高分子、シリコーンベース、ゴムなど）を設けることを含む。前記井戸領域は、流体を中に保持することができ、少なくとも３つの前記基準マークは、前記井戸領域の１つの近傍にある。前記可撓性基板は、剛性部材上に設けられていることが好ましい。この方法は、前記可撓性基板をステージ上に配置し、設計空間から測定空間へのマッピングを生成するために、前記可撓性基板の前記１つの井戸領域の近傍にある少なくとも前記３つの基準マークの画像をキャプチャすることを含む。また、この方法は、少なくとも、前記設計空間からのマッピングと、１つの追加基準マークとを用い、前記可撓性基板を、画像取得位置に位置合わせすることも含み、前記少なくとも１つの追加基準マークは、前記１つの井戸領域と関連する。さらに、この方法は、少なくとも前記１つの井戸領域の高解像度画像を取得し、この高解像度画像をメモリに保存することも含む。
さらに別の具体的実施形態では、本発明は、１つまたは複数のマイクロ流体素子を処理するシステムを提供する。このシステムは、１つまたは複数のコンピュータメモリを含む。また、このシステムは、１つまたは複数の井戸領域と、複数の基準マークとを有する可撓性基板を設置するためのステージも含む。前記井戸領域は、流体を中に保持することができる。前記基準マークの少なくとも３つは、前記井戸領域の１つの近傍にある。前記１つまたは複数のコンピュータメモリは、１つまたは複数のコンピュータコードを備える。この１つまたは複数のコンピュータコードは、設計空間から測定空間へのマッピングを生成するために、前記可撓性基板の前記１つの井戸領域の近傍にある少なくとも前記３つの基準マークの画像をキャプチャするための第１のコードを含む。第２のコードは、前記可撓性基板を、少なくとも、前記設計空間からのマッピングと１つの追加基準マークとを用いて画像取得位置に位置合わせするためのものであり、この少なくとも１つの追加基準マークは、前記１つの井戸領域と関連する。第３のコードは、少なくとも前記１つの井戸領域の高解像度画像を取得するためのものである。第４のコードは、高解像度画像をメモリに保存するためのものである。実施形態に応じて、本明細書に記載の機能性ばかりではなく、本明細書の範囲外の機能性も実行する他のコンピュータコードも含まれてもよい。
さらに他の具体的実施形態では、本発明は、生物マイクロ流体素子を処理する方法を提供する。この方法は、流体を中に格納できる１つまたは複数の計測セルを備えた変形可能な基板を設けることを含む。また、この方法は、前記変形可能な基板を、ｘ、ｙ、およびｚ方向に平行移動が可能なステージ上に配置し、このステージを、前記変形可能な基板と関連した少なくとも４つの基準マークを撮像するために平行移動させることも含む。また、この方法は、前記少なくとも４つの基準マークのｘ、ｙ、およびｚ位置（あるいは同様な空間的位置）を、好適な実施形態に従って決定する。また、この方法は、設計空間と測定空間との間での非平面マッピングを、前記少なくとも４つの基準マークの前記ｘ、ｙ、およびｚ位置に基づき計算し、前記ステージを、この非平面マッピングを用いて計算した画像取得位置に平行移動させる。また、少なくとも１つの計測セルをキャプチャするステップが含まれる。
本発明のさらに他の実施形態によれば、マイクロ流体素子のチャンバ内にある目標物の画像を生成する方法は、このマイクロ流体素子を設けることを含む。このマイクロ流体素子は、ｘ、ｙ、およびｚ次元と、このｚ次元に沿って前記チャンバの上部壁と底部壁との間に位置するチャンバの深さの中心点とを有する。このチャンバの深さの中心点は、ｚの深さにある前記マイクロ流体素子内に組み込まれた光学的に検出可能な基準マークから、ｚ次元に沿った既知の距離だけ離れて位置する。また、この方法は、前記マイクロ流体素子を、撮像システム内に配置することを含む。この撮像システムは、前記基準マークを検出し、前記目標物の前記画像を送信できる光学装置を含む。この光学装置は、前記マイクロ流体素子の前記ｚ次元と軸方向に位置合わせされた光路を規定し、この光路と直交する焦点面を有する。この焦点面が、前記基準マークに合わせて前記光路に沿って移動する際は、この焦点面が前記ｚの深さと同一面内には実質的にない場合と比較して、この焦点面が前記ｚの深さにある場合に、この基準マークは最も強く検出される。また、この撮像システムは、前記光学装置と通信する画像処理装置を含む。この画像処理装置は、前記焦点面をｚ軸に沿って移動させ、また、この焦点面を移動させ、前記基準マークを最も強く検出するように前記光学装置を制御することができる。また、この画像処理装置は、前記目標物の前記画像を、さらに送信することができる。また、この方法は、前記光学装置が、前記基準マークを最も強く検出するまで、前記光路に沿って前記焦点面を移動させるように、光学装置を画像処理装置で制御することを含む。さらに、この方法は、被写界深度の中心点が、チャンバの深さの中心点に位置するように、前記焦点面を、前記光路に沿って、前記ｚ次元に沿った距離だけ移動させるために、前記光学装置を、前記画像処理装置で制御することを含む。さらに、この方法は、前記焦点面が、前記チャンバの深さの中心点に位置するときに、前記チャンバ内にある前記目標物を撮像することを含む。
本発明のさらに他の実施形態によれば、マイクロ流体素子のチャンバ内にある目標物の画像を生成するシステムは、このマイクロ流体素子を含む。このマイクロ流体素子は、ｘ、ｙ、およびｚ次元と、このｚ次元に沿って前記チャンバの上部壁と底部壁との間に位置するチャンバの深さの中心点とを有する。このチャンバの深さの中心点は、ｚの深さにある前記マイクロ流体素子内に組み込まれた光学的に検出可能な基準マークから、ｚ次元に沿った既知の距離だけ離れて位置する。また、このシステムは、前記マイクロ流体素子を、その中に配置する撮像システムを含む。この撮像システムは、前記基準マークを検出し、前記目標物の前記画像を送信できる光学装置を含む。この光学装置は、前記マイクロ流体素子の前記ｚ次元と軸方向に位置合わせされた光路を規定し、また、焦点面を有する。この焦点面が、前記基準マークに合わせて前記光路に沿って移動する際は、前記被写界深度の中心点が前記ｚの深さと同一面内には実質的にない場合と比較して、この焦点面が前記ｚの深さにある場合に、この基準マークは最も強く検出される。また、この撮像システムは、前記光学装置と通信する画像処理装置を含む。この画像処理装置は、前記焦点面をｚ軸に沿って移動させ、また、前記被写界深度の中心点を移動させ、前記基準マークを最も強く検出するように前記光学装置を制御することができる。また、この画像処理装置は、前記目標物の前記画像を送信することができる。また、この画像処理装置は、前記光学装置が、前記基準マークを最も強く検出するまで、前記光路に沿って前記焦点面を移動させるように操作できる通信を、この光学装置とする。前記画像処理装置によって、前記光学装置が、前記焦点面を前記光路に沿って、前記ｚ次元に沿った距離だけ移動させると、前記焦点面は、前記チャンバの深さの中心点に位置する。
本発明のさらに他の実施形態によれば、マイクロ流体素子内にあるチャンバの画像を生成する方法は、このマイクロ流体素子のｚ面に光路を有する撮像システムを用いて画像を生成するために、このマイクロ流体素子を撮像し、さらに、理想的なマイクロ流体素子の座標マップと比較して、このマイクロ流体素子が傾いているか、あるいは歪んでいるかどうかを判定するために、前記画像から、このマイクロ流体素子の第１の座標セットをマッピングすることを含む。また、この方法は、前記流体素子の前記第１の座標セットと、前記理想的なマイクロ流体素子の座標マップとの間での行列変換を計算することにより決定された行列変換計算による座標位置に基づき、前記チャンバが前記光路内にくるように、前記マイクロ流体素子を配置することを含む。さらに、この方法は、前記マイクロ流体素子のチャンバの、時間ゼロでの画像を取得することを含む。この時間ゼロでの画像は、前記マイクロ流体素子に存在するアーチファクトの像を含む。また、この方法は、前記マイクロ流体素子のチャンバの第２の画像を取得し、時間ゼロでのアーチファクトがない前記チャンバの画像を生成するために、前記マイクロ流体素子のチャンバのこの第２の画像から、前記マイクロ流体素子のチャンバの第１の画像を差し引くことを含む。
従来の技術に対して本発明を用いれば、非常に多くの利益が得られる。いくつかの実施形態は、設計空間と測定空間との間でのマッピングに基づく位置合わせ、または焦点合わせ、あるいはその両方を実現する。この設計空間と測定空間との間での変換は、例えば、少なくとも３つの基準マークを用いる。ある実施形態は、少なくとも１つの次元に沿った複数の画像を取得し、分析することで正確な焦点合わせを実現する。また、本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの可撓性基板を含むマイクロ流体素子に対する位置合わせ、および焦点合わせを実行する。この位置合わせ、および焦点合わせは、可撓性基板の変形を考慮に入れる。ある実施形態は、撮像システムの処理能力を向上させる。例えば、この撮像システムは、コンピュータシステムを用いて、位置合わせ、および焦点合わせを自動的に実行する。他の実施例では、設計空間から測定空間へマッピングを行うことによって、ステージがより正確に位置合わせされ、それによって、高解像度画像の収集効率も向上する。実施形態に応じて、以上示した利点の１つまたは複数がある。以上示した利点、および他の利点を、本明細書を通して説明しているが、より具体的には以下に説明する。
以上示した以外の本発明の目的、特徴、および効果は、以下の詳細な説明および添付の図面を参照することで、さらに詳しく理解することが可能である。
本発明は、マイクロ流体チップまたは回路を含むマイクロ流体システムのための技術を提供する。より詳細には、本発明は、マイクロ流体構造と製造方法、およびマイクロ流体素子を撮像するためのシステムと方法を提供する。単に一例として、基準マークが、マイクロ流体チップを処理し撮像するのに用いられるが、当然のことながら、本発明は、より広範囲に適用できる。
流体チップの製造方法
本発明の実施形態による流体チップの製造方法の概要を以下に説明する。また、この方法１００の詳細については、図１で示すフローチャートに従って説明する。なお、この図１は、本明細書に記載の請求の範囲を不当に制限するものではない。当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。
１．基準マークを含み、チャネル層および井戸層が成形可能な金型基板を形成する（１０１）。
２．この金型基板の上に、シリコーン材料のスピン塗布を行って、基準マークを含む成形したチャネル層および井戸層を形成する（１０２）。
３．制御層が成形可能な別の金型基板を形成する（１０３）。
４．この金型基板の上に、シリコーン材料のスピン塗布を行って、成形した制御層を形成する（１０４）。
５．成形した制御層の上に、成形したチャネル層および井戸層を位置合わせする（１０５）。
６．成形したチャネル層および井戸層用の金型基板から成形したチャネル層および井戸層を取り外し、このチャネル層および井戸層と、制御層とを含むサンドイッチ構造を形成する（１０６）。
７．チャネル層および井戸層を、透明基板表面に位置合わせする（１０７）。
８．位置合わせしたチャネル層および井戸層を含むサンドイッチ構造を、透明基板に接合する（１０８）。
９．このサンドイッチ構造を、流体処理システムに用いる（１０９）。
１０．必要に応じて、他のステップを実行する（１１０）。
以上の一連のステップにより、成形したチャネル層、井戸層、および制御層を有するマイクロ流体システムの製造方法が提供される。具体的実施形態では、成形したチャネル、井戸、および制御の各層は、変形可能あるいは弾性的である。つまり、井戸領域は、チップ上に設けられた単一のマイクロ流体システム全体にわたって井戸ごとにやや異なる。このような変形特性を補償するために、本システムは、所定の空間的位置に配置され、画像処理技術とともに用いられる少なくとも１つまたは複数の基準マークを含む。この基準マークによって、変形特性に起因するあらゆる固有誤差を、少なくとも部分的に画像処理技術を用いることで補償することができる。本マイクロ流体システムの方法およびそれによって実現される構造の詳細については、本明細書のあらゆる箇所に記載するが、より具体的には以下に説明する。
流体層用金型の製造方法
本発明の実施形態による流体層用金型の製造方法の概要を以下に説明する。また、この方法２００の詳細については、図２で示すフローチャートに従って説明する。なお、この図２は、本明細書に記載の請求の範囲を不当に制限するものではない。当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。
１．金型基板材料を用意する（２０１）。
２．金型基板上に第１層目のフォトレジストを塗布する（２０２）。
３．チャネル領域を形成するために、基準マークを含め、この第１層目のフォトレジストをパターニングする（２０３）。
４．金型基板上のパターニングされた膜を介して、基準マークを含むチャネル領域を形成する（２０４）。
５．第１層目のフォトレジストを剥離する（２０５）。
６．第２層目のフォトレジストを塗布する（２０６）。
７．１つまたは複数のチャネル領域を基準とし、第２層目のフォトレジスト上にパターンを位置合わせする（２０７）。
８．この第２層目のフォトレジストを、チャネルに位置合わせされた井戸、ｘマーク、および会社のロゴを含めてパターニングする（この位置合わせは、位置合わせ用ブラケットで行う）（２０８）。
９．金型基板材料上のパターニングされた第２層目のフォトレジストを介してチャネル、ｘマーク、および会社のロゴを形成する（２０９）。
１０．第２層目のフォトレジストを剥離し、チャネルおよび井戸構造を含む最終的な金型基板材料を形成する（２１０）。
１１．必要に応じて、他のステップを実行する（２１１）。
以上の一連のステップにより、具体的実施形態によるチャネル層、および井戸層成形用の金型の製造方法が提供される。具体的実施形態では、成形したチャネル、および井戸の各層は、変形可能あるいは弾性的である。このような変形特性を補償するために、本システムは、所定の空間的位置に配置され、画像処理技術とともに用いられる少なくとも１つまたは複数の基準マークを含む。この基準マークによって、変形特性に起因するあらゆる固有誤差を、少なくとも部分的に画像処理技術を用いることで補償することができる。本マイクロ流体システムの方法およびそれによって実現される構造の詳細については、本明細書のあらゆる箇所に記載するが、より具体的には以下に説明する。
制御層の製造方法
本発明の実施形態による制御層用金型の製造方法の概要を以下に説明する。また、この方法３００の詳細については、図３で示すフローチャートに従って説明する。なお、この図３は、本明細書に記載の請求の範囲を不当に制限するものではない。当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。
１．金型基板材料を用意する（３０１）。
２．金型基板上に第１層目のフォトレジストを塗布する（３０２）。
３．制御流体領域を形成するために、この第１層目のフォトレジストをパターニングする（３０３）。
４．金型基板上のパターニングされた膜を介して、制御流体領域を形成する（３０４）。
５．第１層目のフォトレジストを剥離し、制御流体領域を含む最終的な金型基板材料を形成する（３０５）。
６．必要に応じて、他のステップを実行する（３０６）。
以上の一連のステップにより、具体的実施形態による制御層成形用の金型の製造方法が提供される。具体的実施形態では、この制御層は、変形可能あるいは弾性的である。このような変形特性を補償するために、本システムは、所定の空間的位置に配置され、画像処理技術とともに用いられる少なくとも１つまたは複数の基準マークを含む。この基準マークによって、変形特性に起因するあらゆる固有誤差を、少なくとも部分的に画像処理技術を用いることで補償することができる。本マイクロ流体システムの方法およびそれによって実現される構造の詳細については、本明細書のあらゆる箇所に記載するが、より具体的には以下に説明する。
図１から図１１は、本発明の実施形態によるマイクロ流体システムの作製方法を説明する概略図である。なお、これらの図は、単なる例であり、本明細書に記載の請求の範囲を不当に制限するものではない。当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。上記のように、図１から図３までは既に説明した。流体システムの外観に関するいくつかの特徴は、図４から図１１を用いて説明する。理解を助けるために、左側には、パターンを含む基板全体の外観を示し、右側には、説明中の特徴部に関するパターンの一部分を示す。
図４を参照すると、流体チャネル層が示されている。この流体チャネル層（または制御層）は、基板４０３全体に流体を供給するための流体チャネル４０１を含む。円形の基準マーク４０５が、チャネル自身を配置するために用いられる。この円形マークは、流体チャネル層用マスクの一部であり、チャネルとともに基板上に転写される。好適な実施形態では、この円形マークは陥凹部であり、層全体に広がっているわけではない。
図５を参照すると、基板上の井戸領域５０１、５０３を含む井戸層５０１が示されている。この井戸層は、井戸領域と（好適な実施形態によれば所定の基準マークの機能を果たし、）ｘ−ｙ空間での計測セルの位置探しを可能にする会社のロゴ５０７とを含む。さらに、このロゴは、その高さが井戸と同じ高さであるため、井戸に焦点をあわせるためにも用いられる。井戸層もまた、例えば十字形状の複数の基準マーク５０５を含む。この十字マークは、各井戸層の近傍に配置される。各十字マークは、有限の距離を空けて配置し、マスクから基板に転写される。画像処理アルゴリズムを用いて、１つまたは複数の井戸の位置を探す際に、この十字マークは、井戸の位置の基準として用いることができる。図に示すように、各十字マークは、空間的に井戸の周囲に配置される。つまり、各十字マークは、使用領域でもなく、井戸自身とも無関係な角の領域を占める。
図６を参照すると、具体的実施形態による流体チャネル層と井戸層との間での位置合わせが行われている。この方法では、基板金型作製プロセス段階で、この２つの層の位置合わせを行う。井戸層は、流体層とは異なる厚みと形状とを有する。また、井戸層は、切り立った端面を形成し、一方、流体層は丸まった端面を形成する。好ましくは、チャネルが流体を井戸に供給できるように、井戸の上にチャネルがくることが目標となる。井戸層用のマスクは、図に示すように、流体チャネルの上に井戸を配置するように流体層と位置合わせする。この位置合わせは、井戸層の枠を、流体チャネル層の枠に一致させることによって行う。
本発明による方法は、通常、図７に示すように、基板材料上に複数のデザイン７０１を形成する。この各デザインは、好適な実施形態では、領域７０３で分離することができる。この方法では、シリコーン（あるいは同様の材料）を、流体／井戸層用金型および制御層用金型の上に、別々に注いだ後に、最終アセンブリが行われる。この最終アセンブリは、シリコーンの制御層を、シリコーンの流体層と位置合わせして完了する。位置合わせマークは、流体層および制御層の上にあり、それらは、正確な位置合わせを行うために互いに重なる必要がある。
パターニングされた基板を、ブランク基板と位置合わせするために、本発明による方法は、パターニングされた基板のテンプレートを、図８で示すように透明なブランク基板の下に配置することを含む。また、テンプレートによって、キャリアの上端への試薬の投入が可能になる。さらに、パターニングされた基板を、透明なブランク基板上に正確に位置合わせすることによって、画像ステーションは、キャリアの底面を通して、チップ上のグローバル基準マークを見ることができる。図９に、透明基板上の、井戸とチャネルとを含むパターニングされた基板を示す。基準マークの詳細については、本明細書のあらゆる箇所に記載するが、より具体的には以下に説明する。
図１０は、井戸領域１００１とチャネル領域１００３とを含む最終的なマイクロ流体システムの上面概略図１０００である。図に示すように、基準マーク１００５は、井戸領域の周囲に空間的に配置される。このシステムには、所定の基準マークである会社のロゴ１００７もあり、他の基準マークよりも大きな寸法である。必要に応じて、この所定の基準マークは、いくつかある特徴の中でも特に、１つまたは複数の端部と１つの中心領域とを有す。もちろん当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。また、本システムについての具体的な詳細は、次に示す側面図を用いて説明する。
図１１は、本発明の実施形態によるマイクロ流体システム１１００の断面概略図１１１５である。この図は単なる例であり、本明細書に記載の請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、修正形態、および代替形態がある。図に示すように、このシステムは、ハンドリング基板の機能を果たすガラス基板１１０３、または同様な任意の透明基板材料を含む。このハンドリング基板上には、流体チャネル１１０５と井戸層１１０７とがある。この流体チャネルと井戸層とは、単一の層１１０９に設けられる。あるいは、これには複数の層を用いてもよい。流体チャネルは、井戸層よりは浅く、単一の層の内部に広がる。この流体チャネルと井戸層とは、シリコーン、シリコンゴム、ゴム、プラスチック、ＰＤＭＳ、あるいは他の高分子材料などの適切な材料を用いて作製するのが好ましい。また、この材料は透明であることが好ましく、さらに、変形可能あるいは可撓性であってもよい。このシステムは、制御層１１１１も有し、この制御層は制御チャネル１１１３を含む。制御層は、シリコーン、シリコンゴム、ゴム、プラスチック、ＰＤＭＳ、あるいは他の高分子材料などの適切な材料を用いて作製するのが好ましい。実施形態に応じて、このシステムには他の特徴部を含んでもよい。
さらに、複数の基準マークの１つ１１０２も図示される。このマークは、井戸層の近傍にあり、また、井戸と実質的に同じ高さを有する。つまり、このマークの高さは、基板と平行な面に対して、井戸とほぼ同じである。あるいは、他の実施形態では、このマークは、基板と平行な面に対する所定のオフセット量に基づき形成してもよい。なお、ある１つの方向について示すが、いかなる方法によっても制限する目的ではない。実施形態に応じて、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。
本発明の他の実施形態を以下で説明する。
図１２は、本発明の別の実施形態によるマイクロ流体システムの上面概略図である。この図は単なる例であり、本明細書に記載の請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、修正形態、および代替形態がある。図に示すように、このシステムは、生物基板１２００を含む。この基板は、表面領域を備える剛性基板材料を含む。また、この基板は、ハンドリング基板の機能を果たすことができる。この剛性基板は、ガラス、プラスチック、シリコン、石英、多層材料、あるいはこれらの組合せなどの適切な材料で作製することができる。当然のことながら、使用する基板の種類は、用途に応じて変わる。
この基板は、表面領域と結合した変形可能な流体層も含む。この流体層は、接着剤層または他の接着技術を用いて接着されるのが好ましい。１つまたは複数の井戸領域が、変形可能な流体層の第１の部分に形成される。この１つまたは複数の井戸領域は、流体を内部に保持することができる。また、１つまたは複数のチャネル領域が、変形可能な流体層の第２の部分に形成される。この１つまたは複数のチャネル領域は、１つまたは複数の井戸領域と結合する。このチャネル領域は、タンパク質チャネル１２０１と試薬チャネル１２０３とを含む。また、他のチャネルを含んでもよい。
流体層は、使用領域と未使用領域とを含む。使用領域は、変形可能な流体層内に形成される。この使用領域は、１つまたは複数の井戸領域を含む。一方、未使用領域も、変形可能な流体層内に形成される。この未使用領域は、第１の部分および第２の部分の外側に形成される。用語「使用中の（ａｃｔｉｖｅ）」および「未使用の（ｎｏｎ−ａｃｔｉｖｅ）」は、単に例示のためにのみ用いるものであり、本明細書に記載の請求の範囲を不当に制限するものではない。未使用領域とは、流体または他の輸送媒体の使用などとは無関係な領域におおむね対応する。
基板は、複数の基準マークを含む。この各基準マークは、ある層の領域内に選択的に配置される。具体的実施形態では、第１の基準マーク１２０５は、未使用領域内に形成され、チャネル領域の少なくとも１つと関連して空間的に配置される。つまり、この第１の基準マークは、チャネル領域内にある。また、この第１の基準マークは、選択した幅と深さとを含む陥凹部であることが好ましい。この陥凹部は、画像処理技術でキャプチャされるべきパターンを形成する。具体的実施形態では、第２の基準マーク１２１３は、未使用領域内に形成され、井戸領域の少なくとも１つと関連して空間的に配置される。つまり、この第２の基準マークは、チャネル領域内にある。また、この第２の基準マークは、選択した幅と深さとを含む陥凹部であることが好ましい。この陥凹部は、画像処理技術でキャプチャされるべきパターンを形成する。
基板は、流体層と結合した制御層も含む。この制御層は、１つまたは複数の制御領域を含む。また、この制御層は、界面制御線１２０７と格納容器制御線１２０９とを含む。また、他の制御線を含んでもよい。第３の基準マーク１２１１は、制御層内に形成されることが好ましい。また、この第３の基準マークは、選択した幅と深さとを含む陥凹部であることが好ましい。この陥凹部は、画像処理技術でキャプチャされるべきパターンを形成する。基板の詳細については、本明細書のあらゆる箇所に記載するが、より具体的には以下に説明する。
図１３は、本発明の別の実施形態によるマイクロ流体システムの上面および側面の概略図である。この図は単なる例であり、本明細書に記載の請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、修正形態、および代替形態がある。図に示すように、この図は、本発明の実施形態によるマイクロ流体構造の「上面図」、「詳細な上面図」、および「側面図」を含む。また、図に示すように、このシステムは、グローバル基準マーク１３０１も含む。このグローバル基準マークが、粗い位置合わせに用いられる。もちろん、これは、精密な位置合わせに用いてもよい。一実施形態では、グローバル基準マークは、その空間的寸法が１００μｍよりも大きく、２５０μｍ未満である。例えば、グローバル基準マークは、約１８０μｍの長さと約１６０μｍの幅とを含む。他の実施形態では、グローバル基準マークは、未使用領域の厚みの範囲内であり、かつ少なくとも１０μｍの深さであることを特徴とする。例えば、グローバル基準マークは、約２０μｍの厚みを含み、図に示すように変形可能な層１３０５の内部にある。側面図には、好ましくは剛性であり、上面領域を備えた基板１３０２が含まれる。この剛性基板は、ガラス、プラスチック、シリコン、石英、多層材料、あるいはこれらの組合せなどから作製される。当然のことながら、使用する基板の種類は、用途に応じて変わる。
この基板は、表面領域と結合した変形可能な流体層も含む。この流体層は、接着剤層または他の接着技術を用いて接着されるのが好ましい。１つまたは複数の井戸領域が、変形可能な流体層の第１の部分に形成される。この１つまたは複数の井戸領域１３０９は、流体を内部に保持することができる。図に示すように、この井戸領域は、変形可能な層の範囲内に入るある厚みを有する。また、１つまたは複数のチャネル領域が、変形可能な流体層の第２の部分に形成される。この１つまたは複数のチャネル領域１３１１は、１つまたは複数の井戸領域と結合する。このチャネル領域は、タンパク質チャネル１２０１と試薬チャネル１２０３とを含む。また、他のチャネルを含んでもよい。図に示すように、チャネル領域は、井戸領域ほど厚くはない。変形可能な層は、制御層１３０７と結合する上面を含む。図に示すように、この制御層は、複数の制御チャネル１３１３を含む。
基準マークは、マイクロ流体システム上に、選択的に空間配置が行われる。具体的実施形態では、位置合わせ用グローバル基準マークは、井戸領域の近傍の変形可能な層に形成される。第１の基準マークは、井戸領域の近傍に配置される。一実施形態では、４つの井戸が計測セルを形成する。この計測セルは、各々約２μｍの長さと幅とを有する。第１の基準マークは、実質的に、この計測セルの中心に配置される。第２の基準マークは、変形可能な層内のチャネル領域の近傍に配置してもよい。第３の基準マークは、制御層にある制御チャネルの近傍に配置してもよい。用途に応じて、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。つまり、基準マークのうちの２つは、チャネル領域の近傍にあってもよく、また、第３の基準マークは、制御層にある制御チャネルの近傍にあってもよい。あるいはそれとは別に、基準マークのうちの２つは、井戸領域の近傍にあってもよく、また、第３の基準マークは、制御層にある制御チャネルの近傍にあってもよい。これらの基準マークは、井戸領域やチャネル領域などの検査されるべき領域の近傍に配置されることが好ましい。制御層または他の層内に位置した基準マークは、位置合わせポイントの機能を果たし、被写界深度や他の光学特性を補正する。
図１から図１３に示すように、マイクロ流体システムには、さまざまな基準マークを含むことができる。一実施形態では、基準マークは、変形可能な層内に陥凹部を構成することが好ましい。この陥凹部は、変形可能な層または他の層の一部に囲まれた体積領域または空間領域となる。この体積領域または空間領域は、空気または他の非反応性流体を含むガスなどの流体で満たされることが好ましい。また、この流体は、周囲の変形可能な層に対して、実質的に異なる光に対する屈折率を有する。空間領域は、空気または空気タイプの混合ガスで満たされることが好ましい。同様に、具体的実施形態によれば、制御層内の基準マークは、同様の特性を有する。いくつかの実施形態では、基準マークは切り立った端部を有し、周囲から際立たせる。例えば、この端部の角は９０度前後であることが好ましい。もちろん当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、修正形態、および代替形態がある。
さらに、図１から図１３に示すように、いくつかの実施形態では、流体チャネルおよび井戸層は、シリコーン、シリコンゴム、ゴム、プラスチック、ＰＤＭＳ、あるいは他の高分子材料などの適切な材料を用いて作製する。いくつかの実施形態では、制御層もまた、シリコーン、シリコンゴム、ゴム、プラスチック、ＰＤＭＳ、あるいは他の高分子材料などの適切な材料を用いて作製する。他の実施形態では、流体チャネルおよび井戸層、さらにコントロール層は、熱係数が少なくとも１０−４である材料で作製する。例えば、この熱係数は、１０−４から１０−３の範囲内である。他の実施例では、この熱係数は約３×１０−３である。さらに他の実施形態では、流体チャネルおよび井戸層、さらに制御層は、そのヤング率が最大でも５×１０６である材料で作製する。例えば、このヤング率は８×１０４から７．５×１０５の範囲内である。
また、図１から図１３に示すように、マイクロ流体素子は、チャネル領域と井戸領域とを含む。これらの図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。いくつかの実施形態では、チャネル領域と井戸領域とは交換可能である。このチャネル領域および井戸領域は、マイクロ流体素子中の陥凹部を指す。他の実施形態では、マイクロ流体素子は、井戸領域の機能を果たすためにチャネル領域を用いる。さらに他の実施形態では、マイクロ流体素子は、流体チャネル、制御チャネル、および井戸として使うことができるチャンバを含む。
図１３Ａは、本発明の実施形態によるキャリアと識別コードとを含むマイクロ流体システムの上面概略図である。この図は単なる例であり、本明細書に記載の請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、修正形態、および代替形態がある。図に示すように、システム１３５０はチップ１３５３を含み、チップには付随するキャリア１３５１がある。このチップは、本明細書および他の資料においてマイクロ流体システムと呼ばれる実施形態のうちのいずれか１つである。また、通常、このチップは、いくつかある特徴部の中でも特に、基板、変形可能な層、および制御層を含む。また、このチップは、変形可能な層にあるチャネル領域と結合した井戸領域を有する。さらに、制御層は、変形可能な層と結合する。キャリアは、チップ中の各要素と結合した注入口／排出口１３５５などのさまざまな特徴部を含む。また、キャリアは、注入口／排出口と結合した貯留容器１３５７を含む。さらに、キャリアは、バーコードまたは他の識別要素を含む識別領域１３５８を有する。視覚的に識別可能な他の識別特徴部を用いてもよい。さらに他の実施形態では、無線ＩＣタグやパターン認識などの他の識別素子を含んでもよい。
バーコードは、スキャンされ、マイクロ流体システムの具体的な特徴を識別するための数字に変換することができる一組の異なった幅を持つエンコードされたライン・アンド・スペースである。このバーコードは、チップに関連する本質的な情報、および付帯的な情報、あるいはそのいずれか一方を含む。本質的な情報は、基準マークに関連するパターン認識情報および／または位置合わせ情報であってもよい。つまり、少なくとも基準マークを用いて、一旦、システムの識別または位置合わせを行うと、本発明の実施形態による計算システムまたは処理システムのメモリに、その位置合わせ情報を保存することができる。この位置合わせ情報を用いて、ある用途のために、バーコードを含む特定のチップの処理を効率的に行うことができる。また、基準マークに関連するこの位置合わせ情報は、本発明の実施形態による処理システムを用いて、後で検索可能なメモリに保存することができる。この処理システムの詳細については、本明細書のあらゆる箇所に記載するが、より具体的には以下に説明する。
本発明の実施形態によるマイクロ流体素子内の目標物を撮像する撮像システムを、図１４に概略的に示す。この図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。
図１４に示すように、撮像システム４０１０は、ステージ４０２０を含む。このステージ４０２０は、矢印４１９０で示すように、ｘ、ｙ、およびｚ方向に移動できる。また、このステージ４０２０の移動は、コンピュータシステム４１１０の制御下にあるステージ駆動部４０２５によって行われる。撮像システム４０１０は、さらに、撮像装置４０６０を含む。この撮像装置４０６０は、レンズ４０７５を備えたレンズ系４０７０と検出器４０８０とを含む。レンズ系４０７０は、コンピュータシステム４１１０の制御下にあり、検出器４０８０が収集した画像情報に応じてレンズ系４０７０の焦点を自動的に調節する。画像は、コンピュータシステム４１１０に伝送され、データベース４１１５に保存される。
レンズ系４０７０は、焦点面４１００をｚ方向に調節することで、マイクロ流体素子４０３０に焦点を合わせることができる。例えば、この焦点面は、マイクロ流体素子４０３０のチャンバの中心線上にある。マイクロ流体素子４０３０は、ステージ４０２０上に位置し、さまざまな構造をとることができる。例えば、このマイクロ流体素子は、ある構造を有し、図１〜１３で説明した方法で製造できる。他の実施例では、マイクロ流体素子４０３０はチャンバ４０５０を有し、そのチャンバ内で、タンパク質結晶などの目標物を形成してもよいし、あるいは配置してもよい。例えば、このチャンバ４０５０は、１ナノリットル未満の体積を持つ流体を保持することができる。１つの計測セルを形成するために、複数のチャンバを一体化させることも可能である。チャンバ４０５０には、チャンバ４０５０の上部壁と底部壁との間に位置するチャンバの中心線がある。例えば、チャンバ４０５０は、井戸領域、またはチャネル領域、あるいはその両方である。
さらに、撮像システム４０１０は、照明光４１８０を発生する照明装置４１７０を含む。例えば、この照明光４１８０は、マイクロ流体素子４０３０中の目標物を照明する。また、コンピュータシステム４１１０は、入出力装置４１６０およびバーコードリーダ４１２０と通信してもよい。バーコードリーダ４１２０は、マイクロ流体素子４１４０上のバーコード４１３０を読み取ることができる。例えば、マイクロ流体素子４１４０を、マイクロ流体素子４１３０として用いてもよい。
上記は、システム４０１０用に選択した一群の装置を用いて示したが、数多くの代替形態、修正形態、および変更形態をとることができる。例えば、いくつかの装置は、拡張してもよいし、統合してもよいし、あるいはその両方を行ってもよい。また、他の装置を上記で説明した装置に加えてもよい。実施形態に応じて、装置の配置は、他の配置と換えてもよい。このような装置の詳細については、本明細書のあらゆる箇所に記載する。
例えば、撮像システム４０１０は、処理能力を上げるために、回転アーム型あるいは線路型ロボットシステムなどの大型のロボットシステムに統合してもよい。この撮像システム４０１０は、ロボットシステムと通信して、撮像システムに対するマイクロ流体素子の搬入・搬出を制御し、マイクロ流体素子およびその内容に関する情報を取得し、撮像システムからロボットシステムに画像データおよび結果を提供することができる。ロボットシステムにデータベースが含まれる場合は、撮像システムは、画像や結果をそのデータベースに提供することができる。そして、ロボットシステムは、撮像システムが提供した結果に基づき、さらに実験を自動的に計画してもよい。
本発明の実施形態によれば、撮像システム４０１０は、複数のプロセスを含む以下の方法で動作する。このプロセスは単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。マイクロ流体素子４０３０は、ステージ４０２０上にしっかりと置かれる。このマイクロ流体素子４０３０が固定されているので、コンピュータシステム４１１０は、ステージ４０２０を移動させ、マイクロ流体素子４０３０を第１の基準マークで位置合わせするように駆動部４０２５に指示を出す。例えば、この基準マークは、チャンバの中心線からｚ方向に既知の距離だけ離れてマイクロ流体素子４０３０に組み込まれる。他の実施形態では、この第１の基準マークは、一定の特徴からの推測に基づき、撮像装置４０６０を用いて焦点位置に入る。次に、この第１の基準マークは、その実際の座標が測定され、撮像システム４０１０に登録される。さらに、他の複数の基準マークについても、それらの実際の座標が測定され、登録される。
この基準マークの実際の位置は、保存されたイメージマップにおける設計上の位置と各々比較される。例えば、保存されたイメージマップは、設計空間と関連する。他の実施形態では、保存されたイメージマップは、理想的なイメージマップである。さらに他の実施形態では、保存されたイメージマップは、数学的なグリッドと関連する。この比較を元に、撮像システム４０１０は、伸び、歪み、あるいは他の変形がマイクロ流体素子４０３０にあるかどうかを判定する。実際の基準マークの位置と設計上の基準マークの位置との間に差分がある場合は、アフィン変換などの行列変換を実行する。この変換は、計測セルの実際の形状を、設計空間を基準とする仮想形状に変換する。実際の形状を仮想形状に変換することによって、画像サブトラクションおよび他の画像解析を実行することが可能となる。
上記は、撮像システム４０１０を動作させる一連の選択したプロセスを用いて示したが、数多くの代替形態、修正形態、および変形形態がある。例えば、いくつかのプロセスは拡張してもよいし、統合してもよいし、あるいはその両方を行ってもよい。また、他のプロセスを上記で説明したプロセスに加えてもよい。実施形態に応じて、特定のステップの順番は、入れ換えた他の順番と交換してもよい。このようなプロセスの詳細については、本明細書のあらゆる箇所に記載する。
本発明の実施形態によるマイクロ流体素子を、図１５Ａおよび１５Ｂに概略的に示す。これらの図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。図１５Ａおよび１５Ｂは、各々、マイクロ流体素子の上面図および断面図を示す。マイクロ流体素子４２３０は、チャンバ４２５０と基準マーク４２５４とを備えた可撓性基板を少なくとも含む。例えば、基準マーク４２５４は、ｘ、ｙ、およびｚ方向の位置合わせと撮像システムの焦点合わせに用いる。一実施形態では、撮像システムは、マイクロ流体素子４２３０にある基準マーク４２５４に焦点を合わせ、測定空間と設計空間との間でのマッピングを行う。次に、撮像システムは、マイクロ流体素子４２３０のｚ方向に対して焦点面を調節し、この焦点面を、チャンバ４２５０内の選択した点、好ましくは、チャンバの焦点位置４２５６と同一面内に合わせる。このチャンバの焦点位置４２５６は、基準マーク４２５４の焦点面４２５８からΔｚの距離４２５２だけ離れている。例えば、焦点面４２５８で、基準マーク４２５４の焦点は最も良く合う。一実施形態では、マイクロ流体素子４２３０はマイクロ流体素子４０３０として用いてもよい。他の実施形態では、マイクロ流体素子は、図１から図１３Ａで説明したプロセスを用いて作製してもよい。
図１６Ａおよび１６Ｂは、各々、本発明の実施形態による測定空間での簡略化した実際の画像および設計空間での簡略化した仮想画像である。これらの図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。例えば、この設計空間は理想的であり、測定空間は歪んでいる。
設計空間と測定空間との差分は、基準マークをマッピングすることで計算できる。そこで、実際の画像を、設計空間の仮想画像に変換するために行列変換が展開される。さまざまな実際の画像を同一の設計空間に変換すれば、計測セルのチャンバの可視領域を最大化するための画像サブトラクションやマスキングが行いやすくなる。さらに、欠陥やデブリが、時間ベースの一連の画像において、時間ゼロでチャンバ内に存在する場合は、自動結晶化識別解析を行う際にフォールス・ポジティブにならないように、そうした欠陥やデブリを、以降の画像からマスクすることができる。なお、チャンバ壁を以降の画像から取り去り、結晶化識別解析で、誤って読み取られる可能性を低減してもよい。
図１７Ａ、１７Ｂ、および１７Ｃに、本発明の実施形態による画像サブトラクションおよびマスキングの方法を概略的に示す。これらの図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。
図１７Ａは、デブリがある計測セルを示す。このデブリは、文字「Ｄ」で示され、計測セルのチャンバに分布する。この計測セルが、設計空間に変換される。例えば、計測セルは、回転して、設計座標系と整合し、また計測セルの寸法が設計空間での計測セルの寸法と一致するように補正され、伸縮する。さらに、異物を含む領域、およびこの異物のすぐ回りを取り囲む領域をマスクするので、設計空間の計測セルには異物は存在しない。このマスキングにより、結晶化識別解析で、異物を、形成した結晶と誤ってみなす可能性を引き下げることができる。図１７Ｂは、マスクされた像を示す。この図では異物がマスクされている。
さらに、画像サブトラクションにより、図１７Ａに示すチャンバ壁を取り除くことができる。図１７Ｃは、チャンバ壁を取り除いた画像を示す。壁面の内破が検出されると、この図１７の状態Ｃから、さらにマスキングを行ってもよい。この壁面の内破は、マイクロ流体素子が乾燥し、チャンバの内容物がチャンバの外部に染み出す場合に生じる可能性があり、チャンバ内が負圧になり、壁面の崩壊または内破となる。この内破に対して、さらにマスキングを行う場合は、一連の既知の形状を用いてもよく、この既知の形状は、チャンバの内破が生じて、この既知の形状を用いて、今現在介入している内破した壁面の穴を塞ぎ、画像から見えなくする新たなマスクを生成する際に現れる。
図１８に、本発明の実施形態によるマイクロ流体素子の撮像方法を概略的に示す。この図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。この方法４４００は、測定空間と設計空間との間をマッピングするプロセス４４１０と、位置合わせおよび焦点合わせをするプロセス４４２０と、画像をキャプチャするプロセス４４３０とを含む。一実施形態では、この方法４４００は、マイクロ流体素子４０３０に関する撮像システム４０１０で実行してもよい。例えば、撮像システム４０１０は、コンピュータシステム４１１０または他のコンピュータシステムの指示に従って、各プロセス４４１０、４４２０、および４４３０を実行する。上記は、一連の選択したプロセスを用いて示したが、数多くの代替形態、修正形態、および変形形態をとることができる。例えば、いくつかのプロセスは拡張してもよいし、統合してもよいし、あるいはその両方を行ってもよい。また、他のプロセスを上記で説明したプロセスに加えてもよい。例えば、マイクロ流体素子を、撮像システムのステージ上に配置するプロセスを、プロセス４４１０の前に実行する。実施形態に応じて、特定のプロセスの順番は、入れ換えた他の順番と交換してもよい。例えば、プロセス４４２０を省略してもよい。このようなプロセスの詳細については、本明細書のあらゆる箇所に記載するが、より具体的には次に説明する。
プロセス４４１０では、測定空間と設計空間とがマッピングされる。図１９に、本発明の実施形態による測定空間と設計空間との間でのマッピングプロセス４４１０を概略的に示す。この図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。プロセス４４１０は、基準マークの位置を探すプロセス４４４０と、基準マークの実際の位置を測定するプロセス４４４２と、基準マークの実際の位置と設計上の位置とを比較するプロセス４４４４と、新たな基準マークが必要かどうかを判定するプロセス４４４６と、測定空間と設計空間との間での変換を決定するプロセス４４４８と、位置合わせを粗く行うプロセス４４５０とを含む。上記は、一連の選択したプロセスを用いて示したが、数多くの代替形態、修正形態、および変形形態をとることができる。例えば、いくつかのプロセスは拡張してもよいし、統合してもよいし、あるいはその両方を行ってもよい。また、他のプロセスを上記で説明したプロセスに加えてもよい。実施形態に応じて、特定のプロセスの順番は、入れ換えた他の順番と交換してもよい。一実施形態では、プロセス４４４０、４４４２、および４４４４は、プロセス４４４６を実行する前に、複数の基準マークに対して実行してもよい。例えば、いくつかの基準マークの位置を探し、測定する。他の実施形態では、プロセス４４４４は、プロセス４４４６で、これ以上の基準マークを探す必要は無いと判断した後で実行してもよい。このようなプロセスの詳細については、本明細書のあらゆる箇所に記載するが、より具体的には次に説明する。
プロセス４４４０では、基準マークの位置をマイクロ流体素子上で探す。例えば、このマイクロ流体素子は、マイクロ流体素子４０３０である。図２０は、本発明の実施形態による基準マークの概略図である。この図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。図２０に示すように、各基準マーク４５２０、４５２２、および４５２４は、四角形の３つの角に位置する３つのプラス記号または十字マークと、四角形の４番目の角に位置する会社のロゴとを含む。各基準マーク４５２０、４５２２、および４５２４は、プロセス４４４０で位置を見つけた基準マークである。一実施例では、この基準マーク４５２０、４５２２、および４５２４は、グローバル基準マークである。他の実施例では、この基準マーク４５２０、４５２２、および４５２４は、グローバル基準マークとローカル基準マークのいずれの機能も果たす。さらに他の実施例では、この基準マーク４５２０、４５２２、および４５２４は、マイクロ流体素子の井戸領域と同一面内に位置する。
本発明の他の実施形態では、位置を見つけた基準マークは、基準マーク４５２０、４５２２、および４５２４とは異なる構成である。また、他の実施形態では、位置を見つけた基準マークは、即座に、画像処理アルゴリズムで識別される。基準マークが即座に視認できる場合は、マイクロ流体素子または他のチャネルの端部からの光学的な干渉が極めて小さなために、この画像処理アルゴリズムの動作性能は向上する。
プロセス４４４０で基準マークを探すのは、手動で実行してもよいし、自動で実行してもよいし、あるいはその両方を実行してもよい。例えば、基準マークを移動し、撮像システムの視野内で、目視検査にて識別する。他の実施例では、撮像システムは、その視野内で、基準マークを自動的に認識し、識別する。
図２１に、本発明の実施形態による基準マークの位置を探すプロセス４４４０を概略的に示す。この図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。このプロセス４４４０は、画像を取得するプロセス４８１０と、画像を分割するプロセス４８２０と、ブロブ解析を実行するプロセス４８３０と、基準マークの位置が見つかったかどうかを判定するプロセス４８４０と、位置を調整するプロセス４８５０と、基準マークを移動させるプロセス４８６０とを含む。上記は、一連の選択したプロセスを用いて示したが、数多くの代替形態、修正形態、および変形形態をとることができる。例えば、いくつかのプロセスは拡張してもよいし、統合してもよいし、あるいはその両方を行ってもよい。また、他のプロセスを上記で説明したプロセスに加えてもよい。実施形態に応じて、特定のプロセスの順番は、入れ換えた他の順番と交換してもよい。例えば、プロセス４８６０を省略してもよい。このようなプロセスの詳細については、本明細書のあらゆる箇所に記載するが、より具体的には次に説明する。
プロセス４８１０では、基準マークの画像が取得される。このプロセス４８１０に先立って、ステージは、
Figure 2007503323
として定義される初期位置に合わされる。このプロセス４８１０では、基準マークの画像がキャプチャされる。一実施形態では、この画像は、ライカ（Ｌｅｉｃａ）社製ＤＣ５００などのデジタルカメラでキャプチャする。他の実施形態では、この画像は低解像度である。例えば、この画像は、大きさが６４０×４８０ピクセルであり、色深度は１６ビットである。他の実施例では、ピクセルおよび色深度は、システム性能を最適化するように変化させる。画像を取得すると、この画像は、照明の強度と色の変化とを補正するように調整される。この補正は、画像正規化という形式をとってもよい。なお、この画像のホワイトバランスをとるために、この画像の赤、青、および緑の色成分を調節することができる。画像のホワイトバランスは、中間値補正または他の既知の技術を用いてとってもよい。
プロセス４８２０では、画像が分割される。この画像の分割によって、所望の画像をバックグラウンド信号から分離し、その後の解析ステップで役に立つ「ブロブ」を作り出すことができる。プロセス４８３０では、ブロブ解析が実行される。画像中のブロブが、データベースに含まれるトレーニングセットと比較される。このトレーニングセットには、多数のマイクロ流体素子および撮像条件から得た基準マークの画像が含まれる。例えば、この基準マークは会社のロゴである。他の実施例では、この基準マークは、会社のロゴ以外のものである。
プロセス４８４０では、基準マークが見つかったかどうかの判定がなされる。基準マークが見つかった場合は、プロセス４４４２を実行する。一実施形態では、ブロブと基準とが、所定の規格の範囲内で最もよく一致することが分かれば、この基準マークの位置は、見つかったものとみなされる。例えば、所定の規格は、４２００未満の近接順位を含む。基準マークが検出されない場合は、プロセス４８５０を実行する。
プロセス４８５０では、ステージの位置が調整される。この調整後、プロセス４８１０、４８２０、４８３０、および４８４０を実行する。一実施形態では、プロセス４８５０で、ステージは、ｘ方向、またはｙ方向、あるいはその両方向に移動する。他の実施形態では、プロセス４８５０で、ステージは、ｚ方向に移動する。例えば、このステージは、ステージのｚ軸モータを第１の選択方向にステッピングにより進めることによって、第１のｚ方向に選択した量（Δｚ）ずつ移動する。このｚ方向に対する１回のステップ移動ごとに、プロセス４８１０、４８２０、４８３０、および４８４０を実行する。プロセス４８５０は、プロセス４８４０で基準マークが見つかったと判定されるまで、あるいはステージが、ｚ方向への移動範囲の終点に達するまで繰り返す。ステージがｚ方向への移動範囲の終点に達した場合は、ステージは初期位置
Figure 2007503323
に戻り、ステージを第２の選択したｚ方向にΔｚずつステッピングにより進める。例えば、この第２のｚ方向は、第１のｚ方向と逆向きである。ステップ量Δｚは、どちらの方向に対しても均一であってもよく、また、方向または
Figure 2007503323
からの距離の関数として変化させてもよい。この第２の方向に対する１回のステップ移動ごとに、プロセス４８１０、４８２０、４８３０、および４８４０を実行する。プロセス４８５０は、プロセス４８４０で基準マークが見つかったと判定されるまで、あるいはステージが、第２のｚ方向への移動範囲の終点に達するまで繰り返す。基準マークの位置が、移動範囲内で見つからない場合は、エラーメッセージが発生する。さらに他の実施形態では、プロセス４８５０で、ステージは、ｘ方向、またはｙ方向、またはｚ方向、あるいはそれらを組み合わせた方向に移動する。
プロセス４８６０では、基準マークを、実質的に撮像システムの視野の中心に移動させるためにステージを平行移動させる。
図１９に示すように、プロセス４４４２では、位置が見つかった基準マークの実際の位置が測定される。図２０に示すように、基準マーク４５２０の測定した位置は、原点Ｏ４５１０を基準にベクトル
Figure 2007503323
で表される。基準マークの実際の位置を表すベクトル
Figure 2007503323
は、次のように書くこともできる。
Figure 2007503323
ここで、ｎは正の整数である。例えば、実際の位置
Figure 2007503323
は、画像処理ルーチンで自動的に検出される。
プロセス４４４４では、基準マークの実際の位置と設計上の位置とが比較される。原点Ｏを基準とした基準マーク４５２０の設計上の位置は、設計ベクトル
Figure 2007503323
で表すことができる。基準マークの設計上の位置を表す設計ベクトル
Figure 2007503323
は、次のように書くこともできる。
Figure 2007503323
ここで、ｎは正の整数である。この設計上の位置
Figure 2007503323
と測定した位置
Figure 2007503323
との差分は、
Figure 2007503323
として求めることができる。
上記でも説明し、さらにここでも強調するように、プロセス４４４０、４４４２、および４４４４は単なる例である。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。一実施形態では、プロセス４４４０、４４４２、および４４４４において、撮像システムは、所定倍率の対物系を用いる。例えば、１０×の対物系を撮像システム４０１０のレンズ４０７５に用いる。
他の実施形態では、この撮像システムは、プロセス４４４０、４４４２、および４４４６で、例えば２．５×などの低指数倍率の対物系を最初に用いる。そして、同じ基準マークに対して、マイクロ流体素子を粗く位置合わせする。例えば、この粗い位置合わせには、差分ベクトル
Figure 2007503323
を用いる。このベクトル
Figure 2007503323
は、ｘ軸、ｙ軸、およびｚ軸方向への、設計上の位置に対する位置が見つかった基準マークの平行移動を表す。
Figure 2007503323
のｘおよびｙ成分のスカラ値を用いて、この位置が見つかった基準マークをｘ−ｙ平面上の所定の位置に合わせるように、撮像システムのステージ位置を、ｘ−ｙ平面内で調整することができる。なお、
Figure 2007503323
のｚ成分のスカラ値を用いて、基準マークをｚ平面上の選択した位置に合わせるように、ステージ位置を、ｚ平面内で調整することができる。このｚ軸方向の焦点合わせは、ｘ−ｙ平面内での調整の前、または後、または同時に、あるいはそれらを組み合わせて行ってもよい。
その後、撮像システムは、例えば、１０×倍率の対物系といった高指数倍率の対物系に切り替える。例えば、低指数倍率の対物系で行った測定と調整とによって、対物系が高指数倍率に切り替わる際に、基準マークを撮像対物系の視野内に配置する。高指数倍率の対物系で、撮像システムは、より正確にベクトル
Figure 2007503323
および
Figure 2007503323
を測定できる。
プロセス４４４６では、基準マークを新たに探し、測定する必要があるかどうかの判定が行われる。基準マークを新たに探し、測定する必要がない場合は、プロセス４４４８を行う。基準マークを新たに探し、測定する必要がある場合は、プロセス４４４０を行う。
例えば、図２０に示すように、３つの基準マーク４５２０、４５２２、および４５２４の各々に対し、プロセス４４４０、４４４２、および４４４４を行う。基準マーク４５２０に対し、
Figure 2007503323
および
Figure 2007503323
を測定する。また、基準マーク４５２２に対し、
Figure 2007503323
および
Figure 2007503323
を測定する。さらに、基準マーク４５２４に対し、
Figure 2007503323
および
Figure 2007503323
を測定する。他の実施形態では、４つ以上のグローバル基準マークの位置を探し、測定する。
プロセス４４４８では、測定空間と設計空間との間での平行移動を決定する。例えば、アフィン変換などの行列変換を、差分ベクトル
Figure 2007503323
に基づき決定する。
本発明の一実施形態では、可撓性のマイクロ流体素子、流体の不均一な吸収、不均一な加湿および乾燥、または他の要素を用いると、このマイクロ流体素子には、折れ、伸び、縮み、曲げ、膨らみ、縮小、および他の歪みが生ずる。また、この素子の作製プロセス、パッケージングや検査の際の取り扱い、および他の手順を行うことによって、素子に変形や歪みが生じる可能性がある。このような変形は、線型歪みおよび非線型歪みのいずれも含み、３次元的に均一である場合もあるし、不均一である場合もある。このような変形は、測定したベクトル
Figure 2007503323
の大きさと方向とに影響を及ぼす。従って、測定したベクトルの、設計上のベクトル
Figure 2007503323
からの偏差は、マイクロ流体素子の媒体の線型および非線型歪みを表す。差分ベクトル
Figure 2007503323
を用いて、設計空間と測定空間との間で変換を行うことができる。この変換は、折れ、伸び、曲げ、および他の歪み、さらに、マイクロ流体素子の変形と関係する。また、この変換は、線型成分、または非線型成分、あるいはその両方を備えてもよい。
例えば、変換は、基準マーク４５２０、４５２２、および４５２４などの３つの基準マークに基づき決定する。この変換によって、マイクロ流体素子の平面マッピングを実現できる。３つの基準マークによって定義された平面は、ｘ、ｙ、およびｚの３方向に対するマイクロ流体素子ばかりではなく、マイクロ流体素子面内でのマイクロ流体素子材料の平行移動を特徴付けるために用いることができる。この面でのロール、ピッチ、およびヨーも、これら３つの基準マークが定義する面によって特徴付けられる。
プロセス４４５０では、設計空間と測定空間との間での変換によって、粗い位置合わせが実行される。例えば、マイクロ流体素子中にある計測セルの実際の位置を決定し、その計測セルを、撮像が可能な位置に合わせる。例えば、計測セルの実際の位置は、マイクロ流体素子の歪みや変形のために設計位置からずれている可能性がある。このマイクロ流体素子面を平行移動し、また、傾けることができるばかりではなく、このマイクロ流体素子を、マイクロ流体素子面内で引き伸ばすことができ、計測セルの実際の位置をさらにずらす。一実施形態では、計測セルは、ｘ方向、またはｙ方向、あるいはその両方にずれる。他の実施形態では、計測セルは、ｚ方向にずれる。
図２２に、本発明の実施形態による設計上の位置からずれた計測セルを概略的に示す。この図は単なる例であり、本明細書に記載の請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、修正形態、および代替形態がある。図２２は、設計空間における計測セル４７１０を実線で概略的に示し、測定空間における同じ計測セル４７３０を破線で概略的に示す。設計ベクトル
Figure 2007503323
は、計測セル４７１０の基準マークの設計位置４７１５を指し、測定ベクトル
Figure 2007503323
は、同じ計測セル４７３０の同じ基準マークの測定位置４７３５を指す。測定ベクトル
Figure 2007503323
の先端は、設計ベクトル
Figure 2007503323
から誤差ベクトル
Figure 2007503323
だけずれている。この誤差ベクトルは、３次元全てに成分を有することができる。設計空間から測定空間への変換を用いれば、誤差ベクトルを考慮することにより、計測セルの近似的な実際の位置を計算することができる。撮像システムのステージは、ｘ方向、またはｙ方向、またはｚ方向、あるいはそれらを組み合わせた方向に移動し、撮像を行えるように計測セルの位置を合わせることができる。
上記で説明したように、図１９は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。例えば、マイクロ流体素子の登録プロセスを開始するためには、カメラおよびステージと結合した撮像システムの座標を基準に、このマイクロ流体素子を登録するためのアルゴリズムを用いることができる。統合したマイクロ流体素子とキャリア、および顕微鏡のステージを併せた許容範囲の決定および見積もりに基づき、許容範囲の評価指標を設定することができる。一実施形態では、この許容範囲は、レンズ系４０７５が２．５×の対物系を構成する際に使用可能な視野内に、少なくとも１つのグローバル基準マークが常に確実に現れるように設定される。この許容範囲を定義することよって、基準マーク発見プロセスの自動化と合理的なシステム運用とが可能になる。他の実施形態では、自動化システムによって、撮像システムの現在の視野外にある基準マークの位置を、探索ルーチンによって見つけることができる。さらに、例えば、ステージを撮像装置に対して移動させ、または撮像装置をステージに対して移動させ、あるいはその両方を行うことによって、基準マークの移動を行うことができる。このステージは、基準マークが属するマイクロ流体素子と一緒に移動する。
図１８に示すように、プロセス４４２０では、位置合わせおよび焦点合わせを行う。図２３に、本発明の実施形態による撮像システムを位置合わせし、また焦点合わせを行うプロセス４４２０を概略的に示す。この図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。このプロセス４４２０は、画像を取得するプロセス４８０２と、位置合わせおよび焦点合わせを判定するプロセス４８０４とを含む。上記は、一連の選択したプロセスを用いて示したが、数多くの代替形態、修正形態、および変形形態をとることができる。例えば、いくつかのプロセスは拡張してもよいし、統合してもよいし、あるいはその両方を行ってもよい。また、他のプロセスを上記で説明したプロセスに加えてもよい。例えば、図２１で説明したプロセス４４４０と実質的に似たプロセスは、プロセス４８０２および４８０４で位置合わせをされ、焦点合わせをされ、さらに撮像される計測セルおよびそれに付随する基準マークを用いて実行する。実施形態に応じて、特定のプロセスの順番は、入れ換えた他の順番と交換してもよい。このようなプロセスの詳細については、本明細書のあらゆる箇所に記載するが、より具体的には次に説明する。
プロセス４８０２では、基準マークの画像が取得される。例えば、この基準マークは、プロセス４４５０で設計空間と測定空間との間でのマッピングを用いて位置合わせされた計測セルに付随する。図２４に、本発明の実施形態による基準マークの画像を取得するプロセス４８０２を概略的に示す。この図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。このプロセス４８０２は、ステージを第１の方向に移動させるプロセス４９１０と、ステージを第２の方向に移動させるプロセス４９２０と、画像を取得するプロセス４９３０と、新たな移動の必要性を判定するプロセス４９４０とを含む。上記は、一連の選択したプロセスを用いて示したが、数多くの代替形態、修正形態、および変形形態をとることができる。例えば、いくつかのプロセスは拡張してもよいし、統合してもよいし、あるいはその両方を行ってもよい。また、他のプロセスを上記で説明したプロセスに加えてもよい。実施形態に応じて、特定のプロセスの順番は、入れ換えた他の順番と交換してもよい。例えば、プロセス４８０２で用いられる基準マークは、井戸の高さと同じ高さを有する会社のロゴであってもよい。他の実施例では、この基準マークは、井戸の高さと異なる高さを有する。基準マークの面と井戸の面との間にできる差が既知であるため、正確なｚ軸方向の調整を行うことができるようになる。このようなプロセスの詳細については、本明細書のあらゆる箇所に記載するが、より具体的には次に説明する。
プロセス４９１０では、撮像システムのステージを、第１のｚ方向に移動させる。上記で説明したように、プロセス４４５０では、計測セルおよびそれに付随する基準マークは、設計空間と測定空間との間での変換に基づき、ｘ方向、またはｙ方向、またはｚ方向、あるいはそれらを組み合わせた方向で位置合わせを行うことができる。プロセス４４５０が終わった時のステージのｚ位置をｚｆと呼ぶ。プロセス４９１０では、ステージは、ｚ１＋δｚと等しい距離だけ、第１のｚ方向にｚｆから移動する。
プロセス４９２０では、ステージを、δｚと等しい距離だけ、第２のｚ方向に移動させる。例えば、この第２のｚ方向は、第１のｚ方向と逆向きである。ステップの大きさδｚは、均一であってもよいし、ｚｆからの距離の関数として変化させてもよい。
プロセス４９３０では、基準マークの画像が取得される。一実施形態では、この画像は、ライカ社製ＤＣ５００などのデジタルカメラでキャプチャされる。他の実施形態では、この画像は低解像度である。例えば、この画像は、大きさが６４０×４８０ピクセルであり、色深度は１６ビットである。他の実施例では、ピクセルおよび色深度は、システム性能を最適化するように変化させる。画像を取得すると、この画像は、照明の強度と色の変化とを補正するように調整される。この補正は、画像正規化という形式をとってもよい。なお、この画像のホワイトバランスをとるために、この画像の赤、青、および緑の色成分を調節することができる。画像のホワイトバランスは、中間値補正または他の既知の技術を用いてとってもよい。
プロセス４９４０では、新たなステージの移動を行うべきかどうかが判定される。ステージが、２・ｚ１＋δｚ以上の距離を第２の方向に移動した場合は、これ以上新たな移動は必要ない。従って、プロセス４８０４を実行する必要がある。ステージが、２・ｚ１＋δｚ未満の距離しか第２の方向に移動しなかった場合は、新たなステージの移動が必要である。従って、プロセス４９２０を実行する。
図２３に示すように、プロセス４８０４では、位置合わせと焦点合わせとが判定される。図２５に、本発明の実施形態による撮像システムの位置合わせを行い、焦点合わせを行うプロセス４８０４を概略的に示す。この図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。プロセス４８０４は、画像を選択するプロセス６８１０と、画像を分割するプロセス６８２０と、ブロブ解析を実行するプロセス６８３０と、基準マークが見つかったかどうかを判定するプロセス６８４０と、新たな画像の必要性を判定するプロセス６８５０と、位置合わせを判定するプロセス６８６０と、フォーカススコアを判定するプロセス６８７０と、焦点位置を判定するプロセス６８８０とを含む。上記は、一連の選択したプロセスを用いて示したが、数多くの代替形態、修正形態、および変形形態をとることができる。例えば、いくつかのプロセスは拡張してもよいし、統合してもよいし、あるいはその両方を行ってもよい。また、他のプロセスを上記で説明したプロセスに加えてもよい。実施形態に応じて、特定のプロセスの順番は、入れ換えた他の順番と交換してもよい。例えば、プロセス６８６０を省略してもよい。他の実施例では、プロセス６８６０は、プロセス６８８０の後に実行する。このようなプロセスの詳細については、本明細書のあらゆる箇所に記載するが、より具体的には次に説明する。
プロセス６８１０では、プロセス４８０２で撮られた画像から、さらに解析を進めるために画像が選択される。プロセス６８２０では、この選択した画像が分割される。この画像の分割によって、バックグラウンド信号から所望の画像を分離し、その後の解析ステップで役に立つ「ブロブ」を作り出すことができる。
プロセス６８３０では、ブロブ解析が実行される。画像中のブロブは、データベースに含まれるトレーニングセットと比較される。このトレーニングセットには、多数のマイクロ流体素子および撮像条件から得た基準マークの画像が含まれる。例えば、この基準マークは会社のロゴである。他の実施例では、この基準マークは、会社のロゴ以外のものである。
プロセス６８４０では、基準マークの位置が見つかったかどうかの判定がなされる。基準マークの位置が見つかった場合は、関心領域（ＲＯＩ）が、この基準マークの周りに生成される。図２６に、本発明の実施形態により取得し、解析した画像を簡略的に示す。この図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。この基準マークは、関心領域４７６０で囲まれた会社のロゴ４７７０であってもよい。一実施形態では、ブロブと基準とが、所定の規格の範囲内で最もよく一致することが分かれば、この基準マークの位置は、見つかったものとみなされる。例えば、所定の規格は、４２００未満の近接順位を含む。
プロセス６８５０では、新たな画像を解析する必要があるかどうかが判定される。例えば、プロセス４８０２で撮られた画像のいずれもプロセス６８１０で選択されなかった場合は、まだ選択されていない画像を選択するためにプロセス６８１０を実行する。プロセス４８０２で撮られた画像の全てが選択された場合は、プロセス６８６０を実行する。
プロセス６８６０では、ｘ方向およびｙ方向の位置合わせが判定される。一実施形態では、この位置合わせに、ＲＯＩの実際の位置とＲＯＩの設計上の位置とを用いる。例えば、ｘ方向およびｙ方向の位置合わせは、実際の位置と設計上の位置との間の差分によって判定する。他の実施形態では、基準マークは、計測セル内のチャンバと、ｘ方向およびｙ方向に関して空間的関係がある。この計測セルのｘ方向およびｙ方向の位置合わせは、基準マークのｘ方向およびｙ方向の位置合わせに基づき判定される。例えば、計測セルは、各々約２μｍの長さと幅とを持つ。基準マークは、実質的に、この計測セルの中心に位置する。他の実施形態では、複数の基準マークが、計測セルの近傍、あるいは計測セルの内部にあり、それらのｘ方向およびｙ方向に関する実際の空間的関係は、設計上の空間的関係とそれほど大きくは変わらない。
プロセス６８７０では、フォーカススコアを測定し、保存する。一実施形態では、このフォーカススコアは、標準偏差に基づき計算される。他の実施形態では、フォーカススコアは、画像の「輪郭の明瞭さ」に基づき計算される。例えば、この画像の「輪郭の明瞭さ」は、ソーベルオペレータで算定される。他の実施例では、この画像の「輪郭の明瞭さ」は、ハイパスフィルタに似たエッジセンシティブなコンピュータプログラムで判定される。画像の「輪郭の明瞭さ」に基づく技術は、通常は、画像が鮮明な状態の場合は、高周波の細部が明瞭に見え、画像がぼやけた状態の場合は、高周波の細部はぼやけて、あるいは不鮮明に見えるということを考慮に入れる。さらに他の実施形態では、フォーカススコアは、ヒストグラムに基づき計算される。このヒストグラム技術では、基準マークの具体的な特徴を用いて焦点合わせ精度を上げる。
本発明のさらに他の実施形態では、撮像システムが、関心領域の画像を取得する。この取得した画像のうちの少なくともいくつかに対して、各々、第１のソーベル二乗和を求める。これは、取得した画像の各データポイントにソーベルオペレータを適用し、得られた値を二乗し、その二乗した値の全てを一緒に加算する。なお、この取得した画像は不鮮明化されている。例えば、この不鮮明化は、ガウシアンスムージングを取得した画像に適用することによって行ってもよい。一実施形態では、このガウシアンスムージングは、取得した画像の高周波成分を弱めるローパスフィルタの機能を果たす。他の実施形態では、ガウシアンスムージングは、次のように説明することができる。
不鮮明化した画像の場合、この不鮮明化した画像にソーベルオペレータを適用し、その結果得られた値を二乗し、さらに二乗した値の全てを加算することによって第２のソーベル二乗和を求める。その後、この第２のソーベル二乗和にクリッピングを適用する。この第２のソーベル二乗和が所定の閾値よりも小さい場合は、第２のソーベル二乗和を、この所定の閾値に設定する。クリッピングした第２のソーベル二乗和を、第１のソーベル二乗和で除算し、結果として得られた比をフォーカススコアとして用いる。そして、取得した画像のうちの少なくともいくつかの画像各々のフォーカススコアを保存する。
プロセス６８８０では、計測セルの焦点位置が判定される。上記で説明したように、プロセス６８７０では、さまざまなｚ位置に対してフォーカススコアを得る。一実施形態では、プロセス６８８０において、フォーカススコアのピークに対応するｚ位置を焦点位置として用いる。他の実施形態では、フォーカススコアの２つのピークに対応するｚ位置を求め、平均化する。この平均したｚ位置を焦点位置として用いる。さらに他の実施形態では、焦点位置は、ｚ位置の関数としてフォーカススコアを表すカーブ全体の特徴に基づき求められる。
他の実施形態では、基準マークは、計測セル内のチャンバと、z方向に関して空間的関係がある。この計測セルのｚ方向に関する焦点位置は、基準マークのｚ方向に関する焦点位置に基づき求められる。例えば、計測セルは、各々約２μｍの長さと幅とを持つ。基準マークは、実質的に、この計測セルの中心に設置される。他の実施例では、基準マークは、計測セルの近傍、あるいは計測セルの内部にあり、ｚ方向に関する実際の空間的関係は、設計上の空間的関係とそれほど大きくは変わらない。
図２７に、本発明の実施形態によるプロセス６８７０で得たｚ位置の関数としてのフォーカススコアのカーブを概略的に示す。各ｚ値でのフォーカススコアは、不鮮明化せずに取得した画像に対するソーベル二乗和に関連する。この図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。図２７に示すように、フォーカススコアは、約２μｍのステップで、かつ、ｚｆの両側１００μｍにわたるｚ軸の位置で計算される。プロセス４８０２で決定したｚ軸の位置は、このフォーカススコアの分布のピークが、ｚｆから約２０μｍの位置にあることから、粗い状態であるのは明らかである。
他の実施形態では、当業者には明らかなように、ステージをスキャンする方法、測定点の密度、および測定を行う範囲を変化させてもよい。例えば、フォーカススコアは、より広いステップで、かつより少ない点で収集される。他の実施例では、ｚｆの両側に位置する１０μｍステップで収集されたフォーカススコアを、画像処理ソフトウェアへの入力として用い、必要に応じて、新たなフォーカススコアを求め、元のカーブを埋めることだけを行ってもよい。
図２７に、撮像システムの集光装置の開口度を、狭く設定した場合と、広く設定した場合の、２つの異なるフォーカススコアの測定結果を示す。カーブ５０３０は、狭く設定した場合に対応し、２モード分布のフォーカススコアを示す。この２つのピークは、各々、会社ロゴなどの基準マークの上端部および下端部を検出したことに関連する。この２モード分布は、半値幅（ＦＷＨＭ）５０３５によって特徴付けることができる。集光装置の開口度を広く設定した場合は、２モード分布は、カーブ５０２０で表される単一ピークの分布にまとまる。この単一ピークの強度は、２モード分布のピーク強度特性より低下し、ＦＷＨＭも同様に低下する。この単一ピークの分布のＦＷＨＭを、線５０２５で示す。
さらに、図２８に、本発明の一実施形態によるプロセス４８０４で得られたｚ位置の関数としてのフォーカススコアのカーブを概略的に示す。各ｚ値でのフォーカススコアは、不鮮明化せずに取得した画像に対するソーベル二乗和に関連する。この図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。図２７および図２８に示すように、画像の不鮮明化をせずに得られたフォーカススコアは、ある条件下で不規則なピークを作ることがある。場合によっては、このピークは単一モードであり、また場合によっては２モードであり、通常は、ピークはこの２つの組合せである。いずれのピークも、必ずしも高い方のピークであるとは限らないので、一方のピークを他方に対して選択すると、１０ミクロン単位で焦点面の誤差を生じる場合がある。撮像システムの被写界深度が１０ミクロン未満の場合は、間違った方のピークを選択すると、非常に焦点がぼけた画像を生成することになる。
画像の不鮮明化をせずにフォーカススコアを得ることに対する問題点は、画像を不鮮明化し、上記で説明した比を計算することにより改善することができる。図２９に、本発明の他の実施形態によるプロセス４８０４で得られたｚ位置の関数としてのフォーカススコアのカーブを概略的に示す。この図は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。各ｚ値でのフォーカススコアは、取得した画像に対するソーベル二乗和と不鮮明化した画像に対してクリッピングしたソーベル二乗和との間で求められた比に関連する。図２８および図２９は、取得した同一の画像から生成されたものである。
図２９に示すように、この不鮮明化および比を用いる技術では、実際には、ソーベル出力を、元の不鮮明な画像に関するソーベル出力量で正規化する。図２９に示すカーブのピークは、不鮮明化操作の結果として生じる最大限の劣化を受ける画像に対して現れる。劣化を全く受けない画像は、比の値１を生じる。この正規化処理によって、光学的な変化のために変動する特定の画像平面の強度に対するソーベル演算の依存性を取り除くことができる。
いくつかの実施形態では、位置合わせおよび焦点合わせのためのプロセス４４２０で実行した調整の数および範囲は、プロセス４４１０での設計空間から測定空間へのマッピングの精度に応じて変化する。例えば、マイクロ流体素子の曲げ、あるいは傾き、さらにそれによる計測セルのマイクロ流体素子本来の面からのずれによって、ｚ軸方向に対する新たな焦点合わせの必要性を生じる。この新たな焦点合わせのステップによって、計測セルの高解像度画像を取得する所望の時間が増加する場合もある。設計空間と測定空間との間でのマッピングを改善することによって、撮像システムは、高解像度画像の取得をより効率的に行うことができる位置に計測セルを移動させることが可能になる。
マッピング精度をさらに改善するために、いくつかの実施形態のように、４つ以上の基準マークをプロセス４４１０で用い、設計空間と測定空間との間で非平面変換を実施してもよい。図３０は、本発明の実施形態による３次元可撓性基板の概略的な表面マップである。マイクロ流体素子の歪みまたは変形が、可撓性基板上のいくつかのｘ−ｙ位置で、ｚ軸方向の高さとして図示される。一実施形態では、この高次元マッピングへの入力は、４つ以上の基準マークを用いて求めた位置情報に由来する。他の実施形態では、入力は、プロセス４４２０で計測セルに関して行った測定結果に基づき提供される。時間の関数としてマッピングを更新し、また精緻化するために、この測定結果からのフィードバックを用いることができる。その結果、より多くのデータが得られるので、他の計測セルに対して、プロセス４４２０を行うためのマイクロ流体素子の配置は、より正確になる。このような高次元マッピングの生成によって、計測セルの一部あるいは全部に対して、プロセス４４２０の必要性を低下させ、あるいは完全になくすことができ、システムの処理能力を実質的に高めることができる。
本発明の一実施形態では、少なくとも４つの基準マークに非平面をフィッティングするマイクロ流体素子の１２ポイント登録プロセスを用いることができる。例えば、場合によって、３次元放物線をマッピング面として用いることができる。例えば、各基準マークの粗い位置および精密な位置を決めるプロセスは、放物線フィッティングパラメータの計算の際に用いる情報を与えることができる。一実施形態では、マイクロ流体素子の端部近傍、中心部付近、および他の位置にある基準マークは、この放物線フィッティングパラメータの計算の際に、さまざまな順番で利用することもできる。他の実施形態では、プロセス４４１０および４４２０は、システムの処理能力を高めるために高次のフィッティングおよび局所的な補正を用いる単一の焦点ベースの予測アルゴリズムに統合することもできる。
上記で説明したように、ある実施形態では、本発明による方法４４００は、位置合わせおよび焦点合わせを行うためのプロセス４４１０および４４２０を用いる。例えば、プロセス４４１０では、計測セルに付随する基準マークの位置合わせと焦点合わせとは、各々１００μｍの精度内で行われる。他の実施例では、プロセス４４２０での基準マークの位置合わせは、約１μｍの精度内で行われる。さらに他の実施形態では、プロセス４４２０での基準マークの焦点合わせは、約１μｍの精度内で行われる。
図１８に示すように、プロセス４４３０では、計測セルを焦点位置に移動させ、この計測セルの画像がキャプチャされる。例えば、このキャプチャした画像は高解像度である、一実施形態では、この画像は、プロセス４８１０で低解像度の画像をキャプチャするために用いられたものと同じカメラで取得される。他の実施形態では、ライカ社製のＤＣ５００デジタルカメラを用いて、高解像度の画像をキャプチャすることができる。例えば、この高解像度の画像は、３９００×３０３０ピクセル前後であり、流体および化学種を含む少なくとも１つの井戸領域を、１６ビットの色深度でカバーする。他の実施例では、この画像は、格納容器の輪郭、井戸、および井戸を結ぶチャネルを含む。さらに他の実施例では、計測セルは、計測セルの画像をキャプチャする前に、位置合わせ精度を上げるために、ｘ方向、またはｙ方向、あるいはその両方に移動する。
キャプチャした画像は、次に正規化される。一実施形態では、取得した画像の色および強度は、撮像システムの照明光源の状態および動作電圧に大きく影響を受ける。例えば、照明光源は電球である。電球が古くなるに従い、他の色成分と比較して赤色成分の強度が増加するので、画像の全体の色合いは変化する。赤色成分の強度の増加は、電球温度の低下によって生ずる。また、例え一定の照明光源であったとしても、加湿レベルによって変化し、また時間とともに変化するマイクロ流体素子の透明度によって、画像の明るさに違いが生じる場合もある。このようなアーチファクトや顕微鏡がもたらす口径食を補正するために、画像正規化と呼ばれる技術を用いることができる。
画像正規化を行うために、ｚ較正位置にステージを備えた撮像システムからマイクロ流体素子を取り除いて較正画像が撮られる。一実施例では、このｚ較正位置は、焦点位置とは異なる。また、このｚ較正位置は、照明光がマイクロ流体素子を通過するので、この照明光の変化を考慮に入れてもよい。他の実施例では、このｚ較正位置は、焦点位置と同じである。この較正画像は、次に、照明光源の状態および動作電圧による影響を補正するために用いられる。一実施形態では、アルゴリズムは、較正画像に対する取得した計測セルの画像強度の比を、ピクセルごとに計算する。マイクロ流体素子は、実質的に全く情報を含まない領域を含み、この領域における強度比は１に設定される。この強度比は、次に、倍率を乗算され、１前後のダイナミックレンジを最大化する。
較正画像から実際の画像へのマッピングは、光線がマイクロ流体素子および／またはガラス板を通過する際に曲がるために、線型ではない可能性があるが、画像正規化によって、画像の赤、青、および緑の色成分を調整することで、画像のホワイトバランスは効率的にとられる。また、画像正規化によって、減衰した端部のピクセルと中央部のピクセルとの間の整合性が改善する。例えば、ホワイトバランスの効果および整合性の改善は、低照明状態、および非線型性が顕著な特定の集光設定および／または開口設定に対して重要である。
さらに、画像は中間値シフトされ、画像ヒストグラム（強度の関数としてのカウント数）の中心を既知の値に移動させる。この画像は、また、画像のデータサイズを減らすために、この中心付近の質が落とされる。例えば、強度比は、マイクロ流体素子上の任意の場所で抽出される。この抽出した強度比の値を用いて、画像は、その中心を既知の値にシフトするように調整される。一実施形態では、この中心は、１２８の強度レベルと整合するようにシフトされ、画像は、８ビットに質が落とされる。このシフトは、画像を暗くするのに用いてもよいし、明るくするのに用いてもよい。一実施形態では、正規化され、ホワイトバランスがとられ、さらに質が落とされた画像が、この後の処理に使用可能なコンピュータメモリに保存される。
上記でも説明し、さらにここでも強調するように、プロセス４４３０の上記の記述は単なる例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。上記は、一連の選択したプロセスを用いて示したが、数多くの代替形態、修正形態、および変形形態をとることができる。例えば、いくつかのプロセスは拡張してもよいし、統合してもよいし、あるいはその両方を行ってもよい。また、他のプロセスを上記で説明したプロセスに加えてもよい。実施形態に応じて、特定のプロセスの順番は、入れ換えた他の順番と交換してもよい。このようなプロセスの詳細については、本明細書のあらゆる箇所に記載する。
例えば、本発明の他の実施形態では、プロセス４４３０で得た情報は、プロセス４４１０で別の計測セルに対する放物線フィッティング用の入力データとして用いることができる場合もある。この実施形態では、高解像度画像で求めたような計測セルの３次元の位置は、放物線フィッティングパラメータを決定する際に役に立つ情報を提供できる。例えば、マイクロ流体素子の中央付近にあり、マイクロ流体素子の端部近傍にある基準マークとは離れている計測セルを、基準マーク近傍の計測セルよりも時間的に早めに測定してもよい。この中央に位置するセルの測定位置は、基準マーク近傍のセルに対する計測位置以上に平面マッピングとは異なる可能性があるため、中央に位置する計測セルを時間的に早く測定することによって、フィッティングアルゴリズムがより速く収束できる可能性がある。
上記で説明したように、本発明による方法４４００は、各種プロセスで各種基準マークを用いる。一実施形態では、この基準マークは、マイクロ流体素子と関連するあらゆる物理的な特徴部が可能である。例えば、基準マークは、マイクロ流体素子のハンドリング基板上にある。他の実施例では、基準マークは、マイクロ流体素子の可撓性基板上にある。この基準マークは、チャネルの壁面を含んでもよいし、マイクロ流体素子の端部を含んでもよい。さらに他の実施例では、基準マークは、図１〜１３Ａ、１５Ａ、および１５Ｂで説明した基準マークから選択する。
また、この方法４４００は、計測セルの位置合わせ、および焦点合わせを行い、計測セルの画像を取得する。この位置合わせ、および焦点合わせプロセスは、少なくとも１つの基準マークをプロセス４４２０に対して用いてもよい。基準マークと計測セルとの間の空間的関係は、それほど大きくは変化しない。例えば、基準マークは、計測セルの近傍にある。この計測セルは単に例であり、請求の範囲を不当に制限するものではない。また、当業者には当然のことながら、数多くの変形形態、代替形態、および修正形態がある。一実施形態では、本発明による方法４４００は、マイクロ流体素子上の任意の物理的な特徴部に適用される。この物理的な特徴部は、位置合わせ、および焦点合わせがなされ、その物理的な特徴部の画像が撮られる。例えば、この物理的な特徴部はチャンバである。このチャンバは、井戸であってもよいし、流体チャネルであってもよいし、制御チャネルであってもよいし、あるいは他のものであってもよい。
さらに、この方法４４００は、コンピュータシステム４１１０または他のコンピュータシステムの指示に従って、撮像システム４０１０が実行してもよいし、他の撮像システムが実行してもよい。例えば、１つまたは複数のマイクロ流体素子を処理するシステムは、１つまたは複数のコンピュータ可読媒体と、可撓性基板を設置するステージとを含む。この可撓性基板は、少なくとも３つの基準マークと、第１の追加基準マークと、流体を内部に保持できる第１のチャンバとを備える。例えば、この流体の体積は１ナノリットル未満である。１つまたは複数のコンピュータ可読媒体は、可撓性基板を設ける１つまたは複数の命令と、設計空間と測定空間との間での変換を、少なくとも３つの基準マークと関連する情報に少なくとも基づき決定する１つまたは複数の命令とを含む。さらに、この１つまたは複数のコンピュータ可読媒体は、可撓性基板に対する第１の位置合わせを、設計空間と測定空間との間での変換と関連する情報に少なくとも基づき実行する１つまたは複数の命令と、第１のチャンバと関連する第１の追加基準マークの少なくとも第１のイメージを取得する１つまたは複数の命令と、可撓性基板に対する第２の位置合わせを、第１の像と関連する情報に少なくとも基づき実行する１つまたは複数の命令と、可撓性基板と関連する第１のチャンバの第２の像を取得する１つまたは複数の命令とを含む。
設計空間と測定空間との間での変換を決定する１つまたは複数の命令は、少なくとも３つの基準マークに各々対応する少なくとも３つの実際の位置を決定する１つまたは複数の命令を含む。この少なくとも３つの基準マークは、少なくとも３つの設計上の位置と各々関連する。また、変換を決定する１つまたは複数の命令は、少なくとも３つの実際の位置と、少なくとも３つの設計上の位置とに関連する情報を処理する１つまたは複数の命令を含む。設計空間は、少なくとも３つの設計上の位置と関連し、測定空間は、少なくとも３つの実際の位置と関連する。第１の追加基準マークの少なくとも第１の画像を取得する１つまたは複数の命令は、第１の追加基準マークの第１の複数の画像を取得する１つまたは複数の命令を含む。この第１の複数の画像は、第１の画像を含む。また、少なくとも第１の画像を取得する１つまたは複数の命令は、第１の複数の画像と関連する情報を処理する１つまたは複数の命令を含む。
さらに、１つまたは複数のコンピュータ可読媒体は、第２の画像をメモリに保存する１つまたは複数の命令を含む。このメモリは、コンピュータのメモリである。第２の画像は、３９００×３０３０ピクセルを含む。この第２の画像は、１６ビットの画像を含む。可撓性基板に対する第２の位置合わせを実行する１つまたは複数の命令は、第２の画像をキャプチャするのに備えてチャンバの位置を合わせるために、可撓性基板を、少なくとも１方向に平行移動させる１つまたは複数の命令を含む。また、１つまたは複数のコンピュータ可読媒体は、第２の画像を正規化する１つまたは複数の命令と、第２の画像のホワイトバランスをとる１つまたは複数の命令と、第１の画像深度から第２の画像深度へ第２の画像を変換する１つまたは複数の命令とを含む。例えば、第１の画像深度は１６ビットであり、第２の画像深度は８ビットである。
一実施形態では、第１の追加基準マークは会社のロゴである。少なくとも３つの基準マークは、会社のロゴを含む。他の実施形態では、可撓性基板は、３次元的に変形可能である。例えば、この可撓性基板は、作製、取り扱い、および手順からなる群から選択された行為によって変形する。手順を行うことによって、この可撓性基板に膨張または収縮を生じる可能性がある。さらに他の実施形態では、設計空間と測定空間との関係は、非平面である。可撓性基板は、平面変換が第１のチャンバの実際の位置を近似的に決定できるように変形する。さらに他の実施形態では、設計空間と測定空間との間での変換は、非平面である。例えば、この非平面変換は、３次元放物線マッピングを含む。また、この非平面変換は、第２の追加基準マークの特徴を明らかにすることで得られる情報を用いて更新される。
従来の技術に対して本発明を用いれば、非常に多くの利益が得られる。いくつかの実施形態は、マイクロ流体システムの変形可能な使用領域に位置合わせパターンを形成する少なくとも１つの方法を提供する。ある実施形態は、比較的使いやすい従来の材料を利用する。また、いくつかの実施形態は、設計空間と測定空間との間でのマッピングに基づく位置合わせ、または焦点合わせ、あるいはその両方を実現する。この設計空間と測定空間との間での変換は、例えば、少なくとも３つの基準マークを用いる。ある実施形態は、少なくとも１方向に沿った複数の画像を取得し、分析することで正確な焦点合わせを実現する。また、本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの可撓性基板を含むマイクロ流体素子に対する位置合わせ、および焦点合わせを実行する。この位置合わせ、および焦点合わせは、可撓性基板の変形を考慮に入れる。ある実施形態は、撮像システムの処理能力を向上させる。例えば、この撮像システムは、コンピュータシステムを用いて、位置合わせ、および焦点合わせを自動的に実行する。他の実施例では、設計空間から測定空間へマッピングを行うことによって、ステージがより正確に位置合わせされ、それによって、高解像度画像の収集効率も向上する。実施形態に応じて、以上示した利点の１つまたは複数がある。以上示した利点、および他の利点を、本明細書を通して説明してきた。
さらに、当然のことながら、本明細書で説明した実施例および実施形態は、例示のみを目的とし、それを考慮すると、さまざまな修正形態や変形形態が当業者に暗示され、また、それらは、本出願の精神と範囲内、および添付の請求項の範囲内に含まれるべきものである。
本発明の実施形態によるマイクロ流体システムの作製方法を示す概略図である。 本発明の実施形態によるマイクロ流体システムの作製方法を示す概略図である。 本発明の実施形態によるマイクロ流体システムの作製方法を示す概略図である。 本発明の実施形態によるマイクロ流体システムの作製方法を示す概略図である。 本発明の実施形態によるマイクロ流体システムの作製方法を示す概略図である。 本発明の実施形態によるマイクロ流体システムの作製方法を示す概略図である。 本発明の実施形態によるマイクロ流体システムの作製方法を示す概略図である。 本発明の実施形態によるマイクロ流体システムの作製方法を示す概略図である。 本発明の実施形態によるマイクロ流体システムの作製方法を示す概略図である。 本発明の実施形態によるマイクロ流体システムの作製方法を示す概略図である。 本発明の実施形態によるマイクロ流体システムの断面概略図である。 本発明の別の実施形態によるマイクロ流体システムの上面概略図である。 本発明の別の実施形態によるマイクロ流体システムの上面および側面の概略図である。 本発明の実施形態によるキャリアと識別コードとを含むマイクロ流体システムの上面概略図である。 本発明の実施形態によるマイクロ流体素子内にある目標物を撮像する撮像システムを概略的に示す図である。 本発明の実施形態によるマイクロ流体素子を概略的に示す図である。 本発明の実施形態によるマイクロ流体素子を概略的に示す図である。 本発明の実施形態による測定空間における実際の画像を概略的に示す図である。 本発明の実施形態による設計空間における仮想的な画像を概略的に示す図である。 本発明の実施形態による画像サブトラクションおよびマスキングの方法を概略的に示す図である。 本発明の実施形態による画像サブトラクションおよびマスキングの方法を概略的に示す図である。 本発明の実施形態による画像サブトラクションおよびマスキングの方法を概略的に示す図である。 本発明の実施形態によるマイクロ流体素子の撮像方法を概略的に示す図である。 本発明の実施形態による測定空間と設計空間との間でのマッピング方法を概略的に示す図である。 本発明の実施形態による基準マークの概略図である。 本発明の実施形態による基準マークの位置を探す方法を概略的に示す図である。 本発明の実施形態による設計位置からずれた計測セルの概略図である。 本発明の実施形態による撮像システムの位置合わせと焦点合わせとを実行する方法を概略的に示す図である。 本発明の実施形態による基準マークの画像を取得する方法を概略的に示す図である。 本発明の実施形態による撮像システムの位置合わせと焦点合わせとを実行する方法を概略的に示す図である。 本発明の実施形態により取得して解析した画像の概略図である。 本発明の実施形態によるプロセス８０４で得たｚ位置の関数としてのフォーカススコアのカーブを概略的に示す図である。 本発明の一実施形態によるｚ位置の関数としてのフォーカススコアのカーブを概略的に示す図である。 本発明の他の実施形態によるｚ位置の関数としてのフォーカススコアのカーブを概略的に示す図である。 本発明の実施形態による３次元可撓性基板の概略的な表面マップである。

Claims (160)

  1. 生物基板であって、
    ハンドリング基板の機能を果たすことができる表面領域を有する剛性基板材料と、
    前記表面領域と結合した変形可能な流体層と、
    前記変形可能な流体層の第１の部分に形成された１つまたは複数の井戸領域であって、流体を中に保持することができる１つまたは複数の井戸領域と、
    前記変形可能な流体層の第２の部分に形成された１つまたは複数のチャネル領域であって、前記井戸領域の１つまたは複数と結合した１つまたは複数のチャネル領域と、
    前記変形可能な流体層に形成された使用領域であって、前記１つまたは複数の井戸領域を含む使用領域と、
    前記変形可能な流体層に形成された未使用領域であって、前記第１の部分と前記第２の部分との外側に形成された未使用領域と、
    前記未使用領域に形成され、かつ前記井戸領域の少なくとも１つと関連した空間的な形で配置された少なくとも３つの基準マークと、
    前記流体層と結合した制御層であって、１つまたは複数の制御領域を含む制御層とを備える基板。
  2. 前記３つの基準マークは、少なくとも前記１つの井戸領域の周囲に空間的に配置される請求項１に記載の基板。
  3. 前記３つの基準マークは、前記１つまたは複数の井戸領域の外側にある請求項１に記載の基板。
  4. 前記３つの基準マークの各々は、前記１つの井戸領域の周囲に空間的に配置される請求項１に記載の基板。
  5. 少なくとも端部と中心領域とを含み、所定の形状を特徴とする予め選択した基準マークをさらに備える請求項１に記載の基板。
  6. 前記剛性基板材料は、ガラス、プラスチック、金属、および複合材料から選択される請求項１に記載の基板。
  7. 前記剛性基板材料は、透明とみなされる請求項１に記載の基板。
  8. 前記変形可能な流体層は、シリコーン、高分子、ゴム、プラスチック、およびＰＤＭＳから選択される材料から作製される請求項１に記載の基板。
  9. 前記変形可能な流体層は、光学的に透明である請求項１に記載の基板。
  10. 前記３つの基準マークは、各々が、所定の陥凹部とみなされる請求項１に記載の基板。
  11. 前記３つの基準マークは、電荷結合素子カメラでキャプチャされることが可能な各々の画像を含む請求項１に記載の基板。
  12. ハンドリング基板の機能を果たすことができる表面領域を有する剛性基板材料を設け、
    変形可能な流体層であって、
    前記変形可能な流体層の第１の部分に形成された１つまたは複数の井戸領域であって、流体を中に保持することができる１つまたは複数の井戸領域と、
    前記変形可能な流体層の第２の部分に形成された１つまたは複数のチャネル領域であって、前記井戸領域の１つまたは複数と結合した１つまたは複数のチャネル領域と、
    前記変形可能な流体層に形成された使用領域であって、前記１つまたは複数の井戸領域を含む使用領域と、
    前記変形可能な流体層に形成された未使用領域であって、前記第１の部分と前記第２の部分との外側に形成された未使用領域と、
    前記未使用領域に形成され、かつ前記井戸領域の少なくとも１つと関連した空間的な形で配置された少なくとも３つの基準マークとを備える変形可能な流体層を、前記剛性基板の前記表面領域に結合し、
    １つまたは複数の制御領域を含む制御層を、前記流体層に結合することを含む生物基板の作製方法。
  13. 前記３つの基準マークは、少なくとも前記１つの井戸領域の周囲に空間的に配置される請求項１２に記載の方法。
  14. 前記３つの基準マークは、前記１つまたは複数の井戸領域の外側にある請求項１２に記載の方法。
  15. 前記３つの基準マークの各々は、前記１つの井戸領域の周囲に空間的に配置される請求項１２に記載の方法。
  16. 少なくとも端部と中心領域とを含み、所定の形状を特徴とする予め選択した基準マークをさらに備える請求項１２に記載の方法。
  17. 前記剛性基板材料は、ガラス、プラスチック、複合材料、および金属から選択される請求項１２に記載の方法。
  18. 前記剛性基板材料は、透明とみなされる請求項１２に記載の方法。
  19. 前記変形可能な流体層は、シリコーン、ゴム、高分子、プラスチック、およびＰＤＭＳから選択される材料から作製される請求項１２に記載の方法。
  20. 前記変形可能な流体層は、光学的に透明である請求項１２に記載の方法。
  21. 前記３つの基準マークは、各々が、所定の陥凹部とみなされる請求項１２に記載の方法。
  22. 前記３つの基準マークは、電荷結合素子カメラでキャプチャされることが可能な各々の画像を含む請求項１２に記載の方法。
  23. マイクロ流体チップ構造を製造する方法であって、
    各々が流体チップの使用領域の一部に設けられた複数の井戸パターンを含む金型基板を設け、
    複数の基準マークパターンであって、各々が流体チップの未使用領域の一部にあり、前記井戸パターンの各々の周囲に空間的に配置された一組の位置合わせマークを含む複数の基準マークパターンを前記井戸パターンの各々の周囲に形成し、
    １層の変形可能な材料を、前記金型基板の一部を満たすために、前記複数の井戸パターン内、および前記複数の基準マークパターン内に形成し、
    前記井戸パターンから形成した複数の井戸と、前記基準マークパターンから形成した複数の基準マークパターンとを含む前記１層の変形可能な材料を、剛性基板材料に結合することを含む方法。
  24. 前記剛性基板材料は、ガラス、シリコン、複合材料、およびプラスチックから選択される請求項２３に記載の方法。
  25. 前記１層の変形可能な材料は、シリコーン、シリコンゴム、ゴム、または他の高分子材料である請求項２３に記載の方法。
  26. 前記井戸パターンの周囲に空間的に配置された基準マークパターンのうちの前記一組の位置合わせマークは、少なくとも３つの陥凹部であって、各陥凹部が前記井戸パターンの周囲に空間的に配置された少なくとも３つの陥凹部を含む請求項２３に記載の方法。
  27. 前記結合は、前記１層の変形可能な材料を、前記剛性基板材料の上に接合することを含む請求項２６に記載の方法。
  28. 前記一組の位置合わせマークは、前記井戸パターンの周囲に空間的に配置された少なくとも３つの陥凹部を含む請求項２６に記載の方法。
  29. マイクロ流体システムであって、
    ハンドリング基板の機能を果たすことができる表面領域を有する剛性基板材料と、
    前記表面領域と結合した変形可能な流体層と、
    前記変形可能な流体層の第１の部分に形成された１つまたは複数の井戸領域であって、流体を中に保持することができる１つまたは複数の井戸領域と、
    前記変形可能な流体層の第２の部分に形成された１つまたは複数のチャネル領域であって、前記井戸領域の１つまたは複数と結合した１つまたは複数のチャネル領域と、
    前記変形可能な流体層に形成された使用領域であって、前記１つまたは複数の井戸領域を含む使用領域と、
    前記変形可能な流体層に形成された未使用領域であって、前記第１の部分と前記第２の部分との外側に形成された未使用領域と、
    前記未使用領域に形成され、かつ前記チャネル領域の少なくとも１つと関連した空間的な形で配置された第１の基準マークと、
    前記未使用領域に形成され、かつ前記井戸領域の少なくとも１つと関連した空間的な形で配置された第２の基準マークと、
    前記流体層と結合した制御層であって、１つまたは複数の制御領域を含む制御層と、
    前記制御層に形成された第３の基準マークとを備えるシステム。
  30. 前記第２の基準マークは、会社のロゴであり、前記第１の基準マーク、または前記第２の基準マークのいずれか一方よりも大きい請求項２９に記載の基板。
  31. 前記第１の基準マークは、第１のチャネル基準マークと、第２のチャネル基準マークとを含み、この第１のチャネル基準マークは、この第２のチャネル基準マークから空間的広がりを持って配置される請求項２９に記載の基板。
  32. 第３の基準マークは、第１の制御基準マークと、第２の制御基準マークとを含み、この第１の制御基準マークは、この第２の制御基準マークから空間的な広がりを持って配置される請求項２９に記載の基板。
  33. 前記第１の基準マークと、前記第２の基準マークと、前記第３の基準マークとは、前記表面領域に沿って、互いに空間的な広がりを持って配置される請求項２９に記載の基板。
  34. 前記第１の基準マークは、１００μｍよりも大きく、２５０μｍ未満の空間的寸法であることを特徴とする請求項２９に記載の基板。
  35. 前記第１の基準マークは、前記未使用領域の厚みの範囲内で、少なくとも１０μｍの深さであることを特徴とする請求項２９に記載の基板。
  36. 前記第２の基準マークは、前記未使用領域の厚みの範囲内で、少なくとも１０μｍの深さであることを特徴とする請求項２９に記載の基板。
  37. 前記第３の基準マークは、前記制御層の厚みの範囲内で、少なくとも１０μｍの深さであることを特徴とする請求項２９に記載の基板。
  38. マイクロ流体チップ構造を製造する方法であって、
    各々が流体チップの使用領域の一部に設けられた複数の井戸パターンを含む金型基板を設け、
    少なくとも１つの基準マークパターンであって、一組の位置合わせマークの１つである少なくとも１つの基準マークパターンを、前記井戸パターンの１つの周囲に形成し、
    １層の変形可能な材料を、前記金型基板の一部を満たすために、前記複数の井戸パターン内、および前記基準マークパターン内に形成し、
    前記変形可能な材料を、前記金型基板から放し、
    前記井戸パターンから形成された複数の井戸と、前記基準マークパターンから形成された基準マークパターンとを含む前記１層の変形可能な材料を、剛性基板材料に結合することを含む方法。
  39. マイクロ流体システムであって、
    ハンドリング基板の機能を果たすことができる表面領域を有する剛性基板材料と、
    前記表面領域と結合した変形可能な流体層と、
    前記変形可能な流体層の第１の部分に形成された１つまたは複数の井戸領域であって、流体を中に保持することができる１つまたは複数の井戸領域と、
    前記変形可能な流体層の第２の部分に形成された１つまたは複数のチャネル領域であって、前記井戸領域の１つまたは複数と結合した１つまたは複数のチャネル領域と、
    前記変形可能な流体層に形成された使用領域であって、前記１つまたは複数の井戸領域を含む使用領域と、
    前記変形可能な流体層に形成された未使用領域であって、前記第１の部分と前記第２の部分との外側に形成された未使用領域と、
    前記流体層と結合した制御層であって、１つまたは複数の制御領域を含む制御層と、
    少なくとも３つの基準マークであって、
    前記変形可能な層の一部にある少なくともグローバル位置合わせ基準マークと、
    前記変形可能な層または前記制御層にある第１の基準マークと、
    前記変形可能な層または前記制御層にある第２の基準マークとを含む少なくとも３つの基準マークとを備えるシステム。
  40. マイクロ流体素子を処理する方法であって、
    第１の複数の基準マークを含む可撓性基板を設け、
    第１の複数の設計上の位置と各々関連する前記第１の複数の基準マークに各々対応する第１の複数の実際の位置を求め、
    前記第１の複数の実際の位置、および前記第１の複数の設計上の位置と関連する情報を処理し、
    前記複数の設計上の位置と関連する設計空間と、前記複数の実際の位置と関連する測定空間との間での変換を決定し、
    前記可撓性基板への第１の位置合わせを、前記設計空間と測定空間との間での前記変換と関連する情報に少なくとも基づき実行し、
    前記第１の基準マークの第１の複数の画像を取得し、
    前記複数の画像と関連する情報を処理し、
    前記可撓性基板への第２の位置合わせを、前記第１の複数の画像と関連する情報に少なくとも基づき実行し、
    前記可撓性基板の第２の画像を取得することを含む方法。
  41. 前記可撓性基板は、流体を中に保持することができる第１のチャンバをさらに備える請求項４０に記載の方法。
  42. 前記第１の基準マークは、前記第１のチャンバの近傍にある請求項４１に記載の方法。
  43. 前記可撓性基板の前記第２の画像は、前記第１のチャンバと関連する請求項４２に記載の方法。
  44. 前記可撓性基板をステージ上に供給することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
  45. 前記第２の画像をメモリに保存することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
  46. 前記第２の画像は、３９００×３０３０個のピクセルを有する請求項４５に記載の方法。
  47. 前記第２の画像は、１６ビットの画像を有する請求項４６に記載の方法。
  48. 前記メモリは、コンピュータのメモリである請求項４７に記載の方法。
  49. 前記第１の複数の基準マークは、３つの基準マークを含む請求項４０に記載の方法。
  50. 前記第１の複数の基準マークは、前記第１の基準マークとは無関係である請求項４９に記載の方法。
  51. 前記第１の複数の画像と関連する情報の処理は、
    前記第１の複数の画像と関連する第１の複数のフォーカススコアを決定し、
    前記第１の複数のフォーカススコアと関連する情報を処理し、
    焦点位置を、前記第１の複数のフォーカススコアと関連する情報に少なくとも基づき決定することを含む請求項５０に記載の方法。
  52. 前記第１の複数の画像と関連する第１の複数のフォーカススコアの決定は、
    前記第１の複数の画像の各々に対して、
    前記第１の複数の画像の前記各々の第１の特徴と関連する第１の値を決定し、
    前記第１の複数の画像の各々を不鮮明化し、
    前記不鮮明化した前記第１の複数の画像の各々の第１の特徴と関連する第２の値を決定し、
    前記第２の値が、所定の値以上の場合は、フォーカススコアを、前記第１の値と前記第２の値との間での比に等しいものとして決定し、
    前記第２の値が、所定の値未満の場合は、前記フォーカススコアを、前記第１の値と前記所定の値との間での比に等しいものとして決定することを含む請求項５１に記載の方法。
  53. 前記第１の基準マークの第１の複数の画像の取得は、
    前記可撓性基板を、第１の複数の位置に移動させ、
    前記複数の位置の各々に対して、前記第１の複数の画像の１つを取得することを含む請求項５２に記載の方法。
  54. 前記可撓性基板への第２の位置合わせの実行は、前記可撓性基板を前記焦点位置に移動させることを含む請求項５０に記載の方法。
  55. 前記可撓性基板と関連した第１の基準マークの第１の画像を取得し、
    前記可撓性基板への第３の位置合わせを、前記第１の画像と関連する情報に少なくとも基づき実行することをさらに含む請求項４０に記載の方法。
  56. 前記第１の基準マークの第１の画像の取得は、
    第２の画像を取得し、
    前記第２の画像と関連する情報を処理し、
    前記第１の基準マークが、前記第２の画像に存在するかどうかを判定し、
    前記第１の基準マークが、前記第２の画像に存在しない場合は、前記可撓性基板を、少なくとも１つの次元で平行移動させることを含み、
    前記第１の基準マークが、前記第２の画像に存在する場合は、前記第２の画像は、前記第１の画像であり、
    前記第２の画像と関連する情報の処理は、
    前記第２の画像を分割し、
    前記第２の画像に対してブロブ解析を実行することを含む請求項５５に記載の方法。
  57. マイクロ流体素子を処理する方法であって、
    少なくとも３つの基準マークと、第１の追加基準マークと、流体を中に保持することができる第１のチャンバとを含む可撓性基板を設け、
    設計空間と測定空間の間での変換を、前記少なくとも３つの基準マークと関連する情報に少なくとも基づき決定し、
    前記可撓性基板への第１の位置合わせを、前記設計空間と前記測定空間の間での前記変換と関連する情報に少なくとも基づき実行し、
    前記第１のチャンバと関連する前記第１の追加基準マークの少なくとも第１の画像を取得し、
    前記可撓性基板への第２の位置合わせを、前記第１の画像と関連する情報に少なくとも基づき実行し、
    前記可撓性基板と関連する前記第１のチャンベの第２の画像を取得することを含む方法。
  58. 設計空間と測定空間との間での変換の前記決定は、
    少なくとも３つの設計上の位置と各々関連する前記少なくとも３つの基準マークに各々対応する少なくとも３つの実際の位置を決定し、
    前記少なくとも３つの実際の位置と、前記少なくとも３つの設計上の位置とに関連する情報を処理することを含む請求項５７に記載の方法。
  59. 前記設計空間は、前記少なくとも３つの設計上の位置と関連し、前記測定空間は、前記少なくとも３つの実際の位置と関連する請求項５８に記載の方法。
  60. 前記第１の追加基準マークの少なくとも第１の画像の前記取得は、
    前記第１の追加基準マークの第１の複数の画像であって、前記第１の画像を含む第１の複数の画像を取得し、
    前記第１の複数の画像と関連する情報を処理することを含む請求項５７に記載の方法。
  61. 前記可撓性基板をステージ上に配置することをさらに含む請求項５７に記載の方法。
  62. 前記第２の画像をメモリに保存することをさらに含む請求項６１に記載の方法。
  63. 前記メモリは、コンピュータのメモリである請求項６２に記載の方法。
  64. 前記第２の画像は、３９００×３０３０個のピクセルを有する請求項５７に記載の方法。
  65. 前記第２の画像は、１６ビットの画像を有する請求項６４に記載の方法。
  66. 前記可撓性基板への第２の位置合わせの前記実行は、前記第２の画像をキャプチャする準備としてチャンバの位置を合わせるために、前記可撓性基板を少なくとも１つの次元で平行移動させることを含む請求項５７に記載の方法。
  67. 前記液体の体積は、１ナノリットル未満である請求項５７に記載の方法。
  68. 前記第１の追加基準マークは、会社のロゴである請求項５７に記載の方法。
  69. 前記少なくとも３つの基準マークは、会社のロゴを含む請求項５７に記載の方法。
  70. 前記可撓性基板は、３次元的に変形可能である請求項５７に記載の方法。
  71. 前記可撓性基板は、作製、処理、および手順からなる群から選択される行為によって変形する請求項７０に記載の方法。
  72. 前記手順は、前記可撓性基板に膨張または収縮を生じさせることができる請求項７１に記載の方法。
  73. 前記設計空間と前記測定空間との関係は、非平面である請求項７０に記載の方法。
  74. 前記可撓性基板は、平面変換によって前記第１のチャンバの実際の位置がほぼ決定できるように変形する請求項７３に記載の方法。
  75. 前記第２の画像を正規化し、
    前記第２の画像のホワイトバランスをとり、
    前記第２の画像を、第１の画像深度から第２の画像深度に変換することをさらに含む請求項５７に記載の方法。
  76. 前記第１の画像深度は１６ビットであり、前記第２の画像深度は８ビットである請求項７５に記載の方法。
  77. 前記設計空間と前記測定空間との間での変換は、非平面である請求項５７に記載の方法。
  78. 前記非平面変換は、３次元放物線マッピングを含む請求項７７に記載の方法。
  79. 前記非平面変換は、第２の追加基準マークの特徴を明らかにすることで得られる情報を用いて更新される請求項７７に記載の方法。
  80. １つまたは複数のコンピュータ可読媒体を含み、少なくとも３つの基準マークと、第１の追加基準マークと、流体を中に保持することができる第１のチャンバとを含む可撓性基板を配置するためのステージも含む１つまたは複数のマイクロ流体素子を処理するシステムであって、前記１つまたは複数のコンピュータ可読媒体は、
    可撓性基板を供給するための１つまたは複数の命令と、
    設計空間と測定空間との間での変換を、前記少なくとも３つの基準マークと関連する情報に少なくとも基づき決定するための１つまたは複数の命令と、
    前記可撓性基板に対する第１の位置合わせを、前記設計空間と前記測定空間との間での前記変換と関連する情報に少なくとも基づき実行するための１つまたは複数の命令と、
    前記第１のチャンバと関連する前記第１の追加基準マークの少なくとも第１の画像を取得するための１つまたは複数の命令と、
    前記可撓性基板への第２の位置合わせを、前記第１の画像と関連する情報に少なくとも基づき実行するための１つまたは複数の命令と、
    前記可撓性基板と関連する前記第１のチャンバの第１の画像を取得するための１つまたは複数の命令とを含むシステム。
  81. 設計空間と測定空間との間での変換を決定するための前記１つまたは複数の命令は、
    少なくとも３つの設計上の位置と各々関連する前記少なくとも３つの基準マークに各々対応する少なくとも３つの実際の位置を決定する１つまたは複数の命令と、
    前記少なくとも３つの実際の位置と、前記少なくとも３つの設計上の位置とに関連する情報を処理する１つまたは複数の命令とを含む請求項８０に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  82. 前記設計空間は、前記少なくとも３つの設計上の位置と関連し、前記測定空間は、前記少なくとも３つの実際の位置と関連する請求項８１に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  83. 前記第１の追加基準マークの第１の画像を取得するための前記１つまたは複数の命令は、
    前記追加基準マークの第１の複数の画像であって、前記第１の画像を含む第１の複数の画像を取得するための１つまたは複数の命令と、
    前記第１の複数の画像と関連する情報を処理するための１つまたは複数の命令とを含む請求項８０に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  84. 前記第２の画像をメモリに保存するための１つまたは複数の命令をさらに含む請求項８０に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  85. 前記メモリは、コンピュータのメモリである請求項８４に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  86. 前記第２の画像は、３９００×３０３０個のピクセルを有する請求項８０に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  87. 前記第２の画像は、１６ビットの画像を有する請求項８６に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  88. 前記可撓性基板への第２の位置合わせを実行するための前記１つまたは複数の命令は、
    前記第２の画像をキャプチャする準備としてチャンバの位置を合わせるために、前記可撓性基板を少なくとも１つの次元で平行移動させる１つまたは複数の命令を含む請求項８０に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  89. 前記液体の体積は、１ナノリットル未満である請求項８０に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  90. 前記第１の追加基準マークは、会社のロゴである請求項８０に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  91. 前記少なくとも３つの基準マークは、会社のロゴを含む請求項８０に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  92. 前記可撓性基板は、３次元的に変形可能である請求項８０に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  93. 前記可撓性基板は、作製、処理、および手順からなる群から選択される行為によって変形する請求項９２に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  94. 前記手順は、前記可撓性基板に膨張または収縮を生じさせることができる請求項９３に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  95. 前記設計空間と前記測定空間との関係は、非平面である請求項９２に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  96. 前記可撓性基板は、平面変換によって前記第１のチャンバの実際の位置がほぼ決定できるように変形する請求項９５に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  97. 前記第２の画像を正規化するための１つまたは複数の命令と、
    前記第２の画像のホワイトバランスをとるための１つまたは複数の命令と、
    前記第２の画像を、第１の画像深度から第２の画像深度に変換するための１つまたは複数の命令とをさらに含む請求項８０に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  98. 前記第１の画像深度は１６ビットであり、前記第２の画像深度は８ビットである請求項９７に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  99. 前記設計空間と前記測定空間との間での変換は、非平面である請求項８０に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  100. 前記非平面変換は、３次元放物線マッピングを含む請求項９９に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  101. 前記非平面変換は、第２の追加基準マークの特徴を明らかにすることで得られる情報を用いて更新される請求項９９に記載の１つまたは複数のコンピュータ可読媒体。
  102. マイクロ流体素子を処理する方法であって、
    流体を中に保持することができる１つまたは複数の井戸領域と、この井戸領域の１つの近傍にある少なくとも３つの基準マークを含む複数の基準マークとを備える可撓性基板を設け、
    前記可撓性基板をステージ上に配置し、
    設計空間から測定空間へのマッピングを生成するために、前記可撓性基板の前記１つの井戸領域の近傍の前記少なくとも３つの基準マークの画像をキャプチャし、
    少なくとも前記設計空間からの前記マッピングと、前記井戸領域と関連する少なくとも１つの追加基準マークとを用いて、前記可撓性基板を画像取得位置に位置合わせし、
    少なくとも前記１つの井戸領域の高解像度画像を取得し、
    この高解像度画像をメモリに保存することを含む方法。
  103. 少なくとも前記１つの井戸領域の高解像度画像が取得される請求項１０２に記載の方法。
  104. 前記高解像度画像は、３９００×３０３０個のピクセルを有する請求項１０３に記載の方法。
  105. 前記高解像度画像は、１６ビットの画像を有する請求項１０４に記載の方法。
  106. 前記メモリは、コンピュータのメモリである請求項１０２に記載の方法。
  107. 前記可撓性基板の位置合わせは、低解像度画像を取得し、この低解像度画像を正規化し、この低解像度画像の中間値補正を行うことを含む請求項１０２に記載の方法。
  108. 前記可撓性基板の位置合わせは、前記画像を分割し、ブロブ解析を実行し、前記可撓性基板を少なくとも１つの次元に対して平行移動させることをさらに含む請求項１０７に記載の方法。
  109. 前記可撓性基板の少なくとも１つの次元に対する平行移動は、高解像度画像をキャプチャする準備として計測セルの位置を合わせるために、ステージを平行移動させることを含む請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記液体の体積は、１ナノリットル未満である請求項１０２に記載の方法。
  111. 前記少なくとも１つの追加基準マークは、会社のロゴである請求項１０２に記載の方法。
  112. 前記少なくとも３つの基準マークは、位置合わせマークである請求項１０２に記載の方法。
  113. 前記位置合わせマークは、前記井戸の一部である請求項１１２に記載の方法。
  114. 前記可撓性基板は、３次元的に変形可能である請求項１０２に記載の方法。
  115. 前記可撓性基板は、作製、処理、および手順からなる群から選択される行為によって変形する請求項１１４に記載の方法。
  116. 前記手順は、前記可撓性基板に膨張または収縮を生じさせることができる請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記可撓性基板は、前記設計空間と前記測定空間との間に線型マッピングがないように変形する請求項１１６に記載の方法。
  118. 前記可撓性基板は、前記画像取得位置を正確に予測するには平面マッピングでは不十分であるように変形する請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記高解像度画像をメモリに保存する前に、この高解像度画像は、正規化され、ホワイトバランスがとられ、低下させた画像深度に変換される請求項１０２に記載の方法。
  120. 前記低下させた画像深度は、１６ビット画像から８ビット画像に低下させる請求項１１９に記載の方法。
  121. 少なくとも１つの追加基準マークを用いた、画像取得位置への前記可撓性基板の３次元的な位置合わせは、設計空間から測定空間への高次のマッピングを生成することを含む請求項１０２に記載の方法。
  122. 前記高次のマッピングは、３次元放物線マッピングを含む請求項１２１に記載の方法。
  123. 前記高次のマッピングは、第２の追加基準マークの特徴を明らかにすることで得られる情報を用いて更新される請求項１２１に記載の方法。
  124. 生物マイクロ流体素子を処理する方法であって、
    流体を中に格納することができる１つまたは複数の計測セルを備える変形可能な基板を設け、
    この変形可能な基板を、ｘ、ｙ、およびｚ方向に平行移動ができるステージ上に配置し、
    前記変形可能な基板と関連する少なくとも４つの基準マークを撮像するために、このステージを平行移動させ、
    前記少なくとも４つの基準マークのｘ、ｙ、およびｚ位置を測定し、
    設計空間と測定空間との間での非平面マッピングを、前記少なくとも４つの基準マークの前記ｘ、ｙ、およびｚ位置に基づき計算し、
    前記ステージを、前記非平面マッピングを用いて計算した画像取得位置に平行移動させ、
    少なくとも１つの計測セルの画像をキャプチャすることを含む方法。
  125. 少なくとも１つの計測セルの前記画像をキャプチャする前に、前記ステージをｚ方向にスキャンし、
    位置合わせマークの画像を取得し、
    焦点距離を計算し、
    スキャンするステップ、取得するステップ、および計算するステップを繰り返す請求項１２４に記載の方法。
  126. １つまたは複数のマイクロ流体素子を処理するシステムであって、１つまたは複数のコンピュータコードを含む１つまたは複数のコンピュータのメモリを含み、流体を中に保持することができる１つまたは複数の井戸領域と、この井戸領域の１つの近傍にある少なくとも３つの基準マークを含む複数の基準マークとを備える可撓性基板を配置するためのステージも含み、前記１つまたは複数のコンピュータコードは、
    設計空間から測定空間へのマッピングを生成するために、前記可撓性基板の前記１つの井戸領域の近傍の少なくとも前記３つの基準マークの画像をキャプチャするための第１のコードと、
    少なくとも前記設計空間からの前記マッピングと、前記１つの井戸と関連する少なくとも１つの追加基準マークとを用いて、前記可撓性基板を、画像取得位置に位置合わせするための第２のコードと、
    少なくとも前記１つの井戸領域の高解像度画像を取得するための第３のコードと、
    前記高解像度画像をメモリに保存するための第４のコードとを含むシステム。
  127. マイクロ流体素子のチャンバ内にある目標物の画像を生成するための方法であって、
    ｘ、ｙ、およびｚ次元を有し、このｚ次元に沿って前記チャンバの上部壁と底部壁との間に位置するチャンバの深さの中心点であって、ｚの深さにある前記マイクロ流体素子内に組み込まれた光学的に検出可能な基準マークから、ｚ次元に沿った既知の距離だけ離れて位置するチャンバの深さの中心点をさらに有する前記マイクロ流体素子を設けるステップと、
    撮像システム内に前記マイクロ流体素子を配置するステップであって、
    前記基準マークを検出し、前記目標物の前記画像を送信することができる光学装置であって、前記マイクロ流体素子の前記ｚ次元の軸方向に沿って位置合わせされた光路を規定し、また、この光路と直交する焦点面を有し、この焦点面が、前記基準マークに合わせて前記光路に沿って移動し、この焦点面が前記ｚの深さと同一面内には実質的にない場合と比較して、この焦点面が前記ｚの深さにある場合に、前記基準マークは最も強く検出される光学装置と、
    前記光学装置と通信する画像処理装置であって、前記焦点面をｚ軸に沿って移動させ、また、この焦点面を移動させ、前記基準マークを最も強く検出するように前記光学装置を制御することができ、前記目標物の前記画像を、さらに送信することができる画像処理装置とを備える撮像システム内に前記マイクロ流体素子を配置するステップと、
    前記光学装置が、前記基準マークを最も強く検出するまで、前記光路に沿って前記焦点面を移動させるように、前記光学装置を前記画像処理装置で制御するステップと、
    前記被写界深度の中心点が、前記チャンバの深さの中心点に位置するように、前記焦点面を、前記光路に沿って、前記ｚ次元に沿った距離だけ移動させるために、前記光学装置を、前記画像処理装置で制御するステップと、
    前記焦点面が、前記チャンバの深さの中心点に位置するときに、前記チャンバ内にある前記目標物を撮像するステップとを含む方法。
  128. 前記マイクロ流体素子は、全体的に、または部分的にエラストマー材料で作製される請求項１２７に記載の方法。
  129. 前記エラストマー材料は、ポリジメチルシロキサンである請求項１２８に記載の方法。
  130. 前記マイクロ流体素子は、部分的にガラス材料で作製される請求項１２７に記載の方法。
  131. 前記チャンバは、全体的に、または部分的に前記ガラス材料内に形成される請求項１３０に記載の方法。
  132. 前記チャンバは、全体的に、または部分的に前記エラストマー材料内にある請求項１２８に記載の方法。
  133. 前記被写界深度は、前記チャンバのｚ方向の寸法よりも大きい、または等しい、または小さい請求項１２７に記載の方法。
  134. 前記光学装置は、アナログ出力の電荷結合素子型の画像検出器を備え、前記画像処理装置は、アナログからデジタルへの変換器を備える請求項１２７に記載の方法。
  135. 前記光学装置は、デジタル検出器を備える請求項１２７に記載の方法。
  136. 前記画像処理装置は、デジタルコンピュータとデータ記憶装置とを備える請求項１２７に記載の方法。
  137. 前記デジタルコンピュータは、前記目標物の前記画像を表示する出力表示装置を備える請求項１３６に記載の方法。
  138. 流体素子のチャンバ内にある目標物の画像を生成するシステムであって、
    ｘ、ｙ、およびｚ次元と、このｚ次元に沿って前記チャンバの上部壁と底部壁との間に位置するチャンバの深さの中心点であって、ｚの深さにある前記マイクロ流体素子内に組み込まれた光学的に検出可能な基準マークから、ｚ次元に沿った既知の距離だけ離れて位置するチャンバの深さの中心点とを有する前記マイクロ流体素子と、
    前記マイクロ流体素子を、その中に配置する撮像システムであって、
    前記基準マークを検出し、前記目標物の前記画像を送信できる光学装置であって、前記マイクロ流体素子の前記ｚ次元と軸方向に位置合わせされた光路を規定し、また焦点面を有し、この焦点面が、前記基準マークに合わせて前記光路に沿って移動する際は、前記被写界深度の中心点が前記ｚの深さと実質的に同一面内にはない場合と比較して、この焦点面が前記ｚの深さの面内にある場合に、この基準マークは最も強く検出される光学装置と、
    前記光学装置と通信する画像処理装置であって、前記焦点面をｚ軸に沿って移動させ、また、前記被写界深度の中心点を移動させ、前記基準マークを最も強く検出するように前記光学装置を制御することができ、、前記目標物の前記画像を送信することができ、前記光学装置が、前記基準マークを最も強く検出するまで、前記光路に沿って前記焦点面を移動させるように操作できる通信をこの光学装置とする画像処理装置とを含む撮像システムとを備え、
    前記画像処理装置によって、前記光学装置が、前記焦点面を前記光路に沿って、前記ｚ次元に沿った距離だけ移動させると、前記焦点面は、前記チャンバの深さの中心点に位置するシステム。
  139. 前記マイクロ流体素子は、全体的に、または部分的にエラストマー材料で作製される請求項１３８に記載のシステム。
  140. 前記エラストマー材料は、ポリジメチルシロキサンである請求項１３９に記載のシステム。
  141. 前記マイクロ流体素子は、部分的にガラス材料で作製される請求項１３８に記載のシステム。
  142. 前記チャンバは、全体的に、または部分的に前記ガラス材料内に形成される請求項１３８に記載のシステム。
  143. 前記チャンバは、全体的に、または部分的に前記エラストマー材料内にある請求項１３９に記載のシステム。
  144. 前記被写界深度は、前記チャンバのｚ方向の寸法よりも大きい、または等しい、または小さい請求項１３８に記載のシステム。
  145. 前記光学装置は、アナログ出力の電荷結合素子型の画像検出器を備え、前記画像処理装置は、アナログからデジタルへの変換器を備える請求項１３８に記載のシステム。
  146. 前記光学装置は、デジタル検出器を備える請求項１３８に記載のシステム。
  147. 前記画像処理装置は、デジタルコンピュータとデータ記憶装置とを備える請求項１３８に記載のシステム。
  148. 前記デジタルコンピュータは、前記目標物の前記画像を表示する出力表示装置を備える請求項１４７に記載のシステム。
  149. 前記出力表示装置は、グラフィカル・ユーザ・インタフェースを備える請求項１４８に記載のシステム。
  150. マイクロ流体素子内にあるチャンバの画像を生成する方法であって、
    前記マイクロ流体素子のｚ面に光路を有する撮像システムを用いて画像を生成するために、前記マイクロ流体素子を撮像するステップと、
    理想的なマイクロ流体素子の座標マップと比較して、前記マイクロ流体素子が傾いているか、あるいは歪んでいるかどうかを判定するために、前記画像から、前記マイクロ流体素子の第１の座標セットをマッピングするステップと、
    前記流体素子の前記第１の座標セットと、前記理想的なマイクロ流体素子の前記座標マップとの間での行列変換を計算することにより決定された行列変換計算による座標位置に基づき、前記チャンバを前記光路内に配置するように、前記マイクロ流体素子を配置するステップと、
    前記マイクロ流体素子のチャンバの、時間ゼロでの画像であって、前記マイクロ流体素子に存在するアーチファクトの像を含む時間ゼロでの画像を取得するステップと、
    前記マイクロ流体素子のチャンバの第２の画像を取得するステップと、
    時間ゼロでのアーチファクトがない前記チャンバの画像を生成するために、前記マイクロ流体素子のチャンバの前記第２の画像から、前記マイクロ流体素子のチャンバの前記第１の画像を差し引くステップとを含む方法。
  151. マイクロ流体システムであって、
    表面領域を備える基板と、
    前記基板の前記表面領域と結合した変形可能な層であって、少なくとも１層の第１の材料から作製される変形可能な層と、
    制御層であって、少なくとも前記基板と、前記変形可能な層と、この制御層とを含むサンドイッチ構造を形成するために前記変形可能な層と結合し、少なくとも１層の第２の材料から作製される制御層と、
    前記制御層、または前記変形可能な層、または前記基板のいずれか１つの内部に設けられた少なくとも１つの基準マークであって、少なくとも前記基板、または前記第１の材料、または前記第２の材料によって、全体的にまたは部分的に囲まれた体積中に設けられた視覚的なパターンを特徴とする基準マークと、
    前記１つの基準マークの前記空の体積内に配置された流体であって、屈折率を特徴とする流体とを備えるシステム。
  152. 前記屈折率は、空気と関連する請求項１５１に記載のシステム。
  153. 前記流体は、空気の混合物を含む請求項１５１に記載のシステム。
  154. 前記流体は、空気を含む請求項１５１に記載のシステム。
  155. 前記空の体積は、陥凹部であることを特徴とする請求項１５１に記載のシステム。
  156. 前記屈折率は、前記第１の材料、または前記第２の材料、または前記基板のいずれか１つである周囲の材料とは実質的に異なる請求項１５１に記載のシステム。
  157. 前記基準マークは、前記パターンを形成する端部を特徴とする請求項１５１に記載のシステム。
  158. 前記端部は、９０度の角を有する請求項１５７に記載のシステム。
  159. 前記流体は、非反応性である請求項１５１に記載のシステム。
  160. 前記基板は、シリコン、石英、ガラス、または剛性プラスチックから選択される請求項１５１に記載のシステム。
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