JP2007502120A - プリオン特異的ペプチド試薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はプリオン蛋白と相互作用するペプチド試薬、このようなペプチド試薬をコードするポリヌクレオチド、このようなペプチド試薬およびポリヌクレオチドを使用して抗体を作成する方法、および、このような方法で作成した抗体に関する。本発明は更に、試料中の病原性プリオンの存在を検出するためにこれらのペプチド試薬を使用する方法、および、治療用または予防用の組成物中の成分としてこれらのペプチド試薬を使用する方法に関する。
蛋白コンホーメーション疾患には、後に異常蛋白形態の自己会合をもたらし、結果的に組織の付着および損傷をもたらすような、蛋白の異常なコンホーメーション遷移から生じる伝染性海綿状脳障害を包含する種々の未関連の疾患を包含する。これらの疾患はまた臨床状態における顕著な同様性、典型的には種々の長さのインキュベーションの後に死に至る診断後の急速な進行を共有している。
Harrison’s Principles of Internal Medicine,Isselbacherら(編)McGraw−Hill,Inc.New York,(1994) Medoriら(1992)N.Engl.J.Med.326:444−9 Gajdusek(1990)Subacute Spongiform Encephalopathies:Transmissible Cerebral Amyloidoses Caused by Unconventional Viruses,Pp.2289−2324,Virology,Fields(編)New York:Raven Press,Ltd. Gajdusek,Infectious Amyloids,and Prusiner Prions In Fields Virology,Fieldsら(編)Lippincott−Ravin,Pub.Philadelphia(1996) Brownら(1992)Lancet,340:24−27 Asherら(1986)59−71頁,In:Laboratory Safety:Principles and Practices,Miller(編)Am.Soc.Microb. British Med.J.(1995)311:1415−1421 Bolton,McKinleyら(1982)Science 218:1309−1311 Prusiner,Boltonら(1982)Biochemistry 21:6942−6950 McKinley,Boltonら(1983)Cell 35:57−62 Basler,Oeschら(1986)Cell 46:417−428 Zhangら(1997)Biochem.36(12):3543−3553 CohenおよびPrusiner(1998)Ann Rev.Biochem.67:793−819 Panら(1993)Proc Natl Acad Sci USA 90:10962−10966 Safarら(1993)J Biol Chem 268:20276−20284 Willeら(2001)Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 99:3563−3568 Peretzら(1997)J.Mol.Biol.273:614−622 CohenおよびPrusiner,Chapter 5:Structural Studies of Prion Proteins in PRION BIOLOGY AND DISEASES(編)S.Prusiner,Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999,pp:191−228 Baldwinら(1995);CohenおよびPrusiner(1995) Kanekoら(1995)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 92:11160−11164 Caughey(2003)Br Med Bull.66:109−20 Matsunagaら(2001)PROTEINS:Structure,Function and Genetics 44:110−118
本発明は部分的には、プリオン蛋白と相互作用するペプチド試薬に関する。より詳しくは、本明細書に記載するペプチド試薬はプリオン蛋白の病原性アイソフォームと優先的に相互作用する。これらのペプチド試薬は広範な用途において、例えば病原性プリオンを単離するため、または、試料中の病原性プリオンの存在を検出するための道具として、治療用または予防用の組成物の成分として、および/または、プリオン特異的抗体の作成のために使用できる。例えば、PrPCと比較してPrPScと優先的に相互作用するペプチド試薬は例えば疾患の診断のため、または、献血試料のスクリーニングまたは器官提供に関する器官のスクリーニングのために生体被験体から得た試料中の病原性形態の直接の検出のために有用である。
本発明は比較的小型のペプチド(50〜100アミノ酸長未満、好ましくは50アミノ酸長未満、およびより好ましくは約30アミノ酸長未満)が非病原性および病原性プリオン蛋白の間の識別のために使用できるという意外であり、そして、予期せぬ発見に関する。即ち、本発明はこれらのペプチドおよびその誘導体(総称して「ペプチド試薬」と称する)が異なる特異性および/または親和性で病原性および非病原性の蛋白型に結合し、従って、診断/検出用試薬または治療用組成物において、またはそれ自体として、使用できるという意外な発見に関する。本発明の開示に先立ち、大型の分子(例えば抗体、PrPC、α型rPrPおよびプラスミノーゲン)のみが病原性および非病原性の形態を差別化するために使用できると考えられていた。そのため、以前に記載されている抗原ペプチドを用いて抗体を作成し、それが病原性および非病原性の形態の間を識別する能力を評価した。しかしながら、プリオン蛋白の比較的非免疫原性の性質のため、病原性形態に特異的な抗体を作成することが困難であることが判明した。例えばR.A.Williamson et al.「Antibodies as Tools to Probe Prion Protein Biology」,in PRION BIOLOGY AND DISEASES, ed. S.Prusiner, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999, pp:717−741を参照のこと。
本発明の理解を容易にするために、本出願において使用する選択された用語を以下に説明する。
本明細書に記載するものはペプチド試薬がプリオン蛋白の病原性および非病原性のアイソフォームの間において、例えば一方の形態と優先的に相互作用するがもう一方とはしないことにより、これらの識別が可能であるようなペプチド試薬(および/またはこれらのペプチド試薬をコードするポリヌクレオチド)を含む組成物である。これらのペプチド試薬を用いて作成された抗体、並びに、これらのペプチド試薬および/または抗体を含む組成物およびその製造および使用方法も提供される(例えば病原性プリオン蛋白の単離および/または検出用)。
コンホーメーション疾患蛋白の病原性形態と相互作用するペプチド試薬を記載する。コンホーメーション疾患蛋白はここではプリオン蛋白により例示する。
本発明のペプチド試薬は全て当該技術分野で周知の多くの方法で作製できる。
更に、本発明において使用する本明細書に記載したペプチド試薬は抗体を作成するために使用できる。特定の実施形態においては、これらのペプチド試薬に対して形成した抗体は病原性プリオンに特異的である。別の実施形態においては、抗体は病原性および非病原性の形態の両方に結合する。更に別の実施形態においては、抗体は非病原性のアイソフォームに特異的である。場合により本明細書に記載した抗体は非病原性形態から病原性のコンホーメーションへの変換を抑制する。典型的には本発明の抗体は動物に対し本明細書に記載したペプチド試薬(またはそのようなペプチド試薬をコードするポリヌクレオチド)を投与することにより作成する。方法はまた動物から抗体を単離することも包含する。
本発明のペプチド試薬は、試料(例えば生物学的試料、例えば血液、脳、脊髄、CSFまたは器官の試料)をスクリーニングするための種々の試験において、例えばこれらの試料中のコンホーメーション疾患蛋白の病原性形態の有無を検出するために使用できる。多くの現在のプリオン診断試薬とは異なり、本明細書に記載したペプチド試薬は、実質的に何れの型の生物学的または非生物学的な試料、例えば血液試料、血液製剤または生検試料における検出も可能とする。
(a)病原性プリオン蛋白が存在する場合にそれへの第1のペプチド試薬の結合を可能にする条件下に第1のペプチド試薬に病原性プリオンを含有することが疑われる試料を接触させて第1の複合体を形成すること;および、
(b)病原性プリオン蛋白が存在する場合に第1のペプチド試薬へのその結合によりその存在を検出すること、
を含む、試料中の病原性プリオンの存在を検出するための方法を提供する。
ペプチド試薬は本明細書に記載する通りであり、好ましくは、ペプチド試薬は配列番号12〜132を有するペプチドから、より好ましくは、配列番号66、67、68、72、81、96、97、98、107、108、119、120、121、122、123、124、125、126、127、129、130、131、132の1つの配列を有するペプチドから;または、配列番号14、35、36、37、40、50、51、77、89、100、101、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118または128を有するペプチドから;または、配列番号56、57、65、82および84を有するペプチドから誘導される。ペプチド試薬はビオチニル化できる。ペプチド試薬は固体支持体に結合できる。一部の実施形態においては、ペプチド試薬は検出可能に標識できる。
(a)病原性プリオンが存在する場合にそれへの第1のペプチド試薬の結合を可能にする条件下に第1のペプチド試薬に病原性プリオンを含有することが疑われる試料を接触させて第1の複合体を形成すること;
(b)該第1の複合体中の病原性プリオンへの第2のペプチド試薬の結合を可能にする条件下に第2のペプチド試薬に該第1の複合体を接触させること、ここで該第2のペプチド試薬は検出可能な標識を含むこと;および、
(c)病原性プリオン蛋白が存在する場合に第2のペプチド試薬へのその結合により試料中のその存在を検出すること、
を含む、試料中の病原性プリオンの存在を検出するための方法を提供する。
(a)病原性プリオンが存在する場合にそれへの第1のペプチド試薬の結合を可能にする条件下に第1のペプチド試薬に病原性プリオンを含有することが疑われる試料を接触させて第1の複合体を形成すること;
(b)未結合の試料物質を除去すること;
(c)該第1の複合体から該病原性プリオンを解離させること;
(d)病原性プリオンへの第2のペプチド試薬の結合を可能にする条件下に第2のペプチド試薬に該解離した病原性プリオンを接触させること、ここで該第2のペプチド試薬は検出可能な標識を含むこと;および、
(e)病原性プリオン蛋白が存在する場合に第2のペプチド試薬へのその結合により試料中のその存在を検出すること、
を含む、試料中の病原性プリオンの存在を検出するための方法を提供する。第1および第2のペプチド試薬は同じかまたは異なっていることができる。
(a)病原性プリオンが存在する場合にそれへの第1のペプチド試薬の結合を可能にする条件下に第1のペプチド試薬に病原性プリオンを含有することが疑われる試料を接触させて第1の複合体を形成すること;
(b)未結合の試料物質を除去すること;
(c)該第1の複合体から該病原性プリオンを解離させること;
(d)病原性プリオンへのプリオン結合試薬の結合を可能にする条件下にプリオン結合試薬に該解離した病原性プリオンを接触させること、ここで該プリオン結合試薬は検出可能な標識を含むこと;および、
(e)病原性プリオン蛋白が存在する場合にプリオン結合試薬へのその結合により試料中のその存在を検出すること、
を含む、試料中の病原性プリオンの存在を検出するための方法を提供する。プリオン結合試薬は抗プリオン抗体、モチーフグラフト化ハイブリッドポリペプチド、カチオン系またはアニオン系の重合体、増殖触媒およびプラスミノーゲン、またはプリオン蛋白に結合することがわかっている何れかの他の部分であることができる。
(a)病原性プリオンが存在する場合にそれへのプリオン結合試薬の結合を可能にする条件下にプリオン結合試薬に病原性プリオンを含有することが疑われる試料を接触させて第1の複合体を形成すること;
(b)未結合の試料物質を除去すること;
(c)病原性プリオンへのペプチド試薬の結合を可能にする条件下にペプチド試薬に該第1の複合体を接触させること、ここで該ペプチド試薬は検出可能な標識を含むこと;および、
(d)病原性プリオン蛋白が存在する場合にペプチド試薬へのその結合により試料中のその存在を検出すること、
を含む、試料中の病原性プリオンの存在を検出するための方法を提供する。
(a)第1のペプチド試薬を含む固体支持体を準備すること;
(b)病原性プリオンが試料中に存在する場合にそれが第1のペプチド試薬に結合できるような条件下に試料に固体支持体を接触させること;
(c)検出可能に標識された第2のペプチド試薬が第1のペプチド試薬により結合された病原性プリオンに結合できるようにする条件下に第2のペプチド試薬に固体支持体を接触させること;および、
(d)第1のペプチド試薬、試料由来の病原性プリオンおよび第2のペプチド試薬の間に形成された複合体を検出することにより試料中の病原性プリオンの存在を検出すること、
を含む、試料中の病原性プリオンを検出するための方法を提供する。
(a)プリオン結合試薬を含む固体支持体を準備すること;
(b)プリオン蛋白が試料中に存在する場合にそれがプリオン結合試薬に結合できるような条件下に試料に固体支持体を接触させること;
(c)検出可能に標識された第2のペプチド試薬に固体支持体を接触させること;および、
(d)プリオン結合試薬、生物学的試料由来の病原性プリオンおよび第2のペプチド試薬の間に形成された複合体を検出すること、
を含む、試料中の病原性プリオンの存在を検出するための方法を提供する。
(a)第1のペプチド試薬を含む固体支持体を準備すること;
(b)検出可能に標識された第1のリガンドに固体支持体を組み合わせること、ここで検出可能に標識された第1のリガンドへの第1のペプチド試薬の結合親和性は病原性プリオンへの第1のペプチド試薬の結合親和性より弱いこと;
(c)病原性プリオンが試料中に存在する場合にこれを第1のペプチド試薬に結合させて第1のリガンドを置き換えることができるような条件下に固体支持体に試料を組み合わせること;
(d)第1のペプチド試薬および試料由来の病原性プリオンの間に形成された複合体を検出すること、
を含む、試料中の病原性プリオンの存在を検出するための方法を提供する。
(A.検出)
上記した通り、本明細書に記載したペプチド試薬は被験体中のプリオン疾患を診断するために使用できる。更に、上記したペプチド試薬を用いて血液および/または食料補給物中の病原性プリオン汚染を検出できる。即ち、本明細書に記載した検出試験のいずれかを用いながら個体の採取試料由来の少量、またはプールされた試料をスクリーニングすることにより病原性プリオンを実質的に伴わない血液製品を調製できる。病原性プリオンで汚染された試料またはプールされた試料はそれらを添加する前に排除できる。このようにして病原性プリオン汚染を実質的に伴わない血液製品を提供できる。「病原性プリオンを実質的に伴わない」とは、病原性プリオンの存在が本明細書に記載した試験の何れを用いても検出されないことを意味する。重要な点は、正常組織の106倍希釈されている脳組織における病原性蛋白形態を検出することが既にわかっている本明細書に記載したペプチド試薬は、血液中の病原性プリオンを検出することができると考えられる唯一の明確化されている試薬である点である。
(a)病原性プリオンを検出するための本明細書において提供された検出方法の何れかにより、収集された血液試料から全血、赤血球、血漿、血小板または血清のアリコートをスクリーニングすること;
(b)病原性プリオン蛋白が検出された試料を排除すること;および、
(c)病原性プリオンが検出されない試料を合わせることにより病原性プリオンを実質的に伴わない血液製品を提供すること、
を含む上記方法を提供する。
(a)病原性プリオンを検出するための本明細書において提供された検出方法のいずれかにより食糧に投入されることになる生物から収集した試料、または、食糧に投入されることを意図する食品から収集した試料をスクリーニング
すること;
(b)病原性プリオンが検出された試料を排除すること;および、
(c)病原性プリオンが検出されない試料を合わせることにより病原性プリオンを実質的に伴わない血液製品を提供すること、
を含む上記方法を提供する。
本発明のペプチドはまた病原性プリオンを単離する目的で(例えば検出の前にプリオン蛋白を濃縮するため)、および、試料から病原性プリオンを排除する目的(例えば病原性プリオンを実質的に伴わない試料を提供する手段として)の両方のために、試料から病原性プリオンを除去するために使用できる。これらの方法において、ペプチド試薬は典型的には固体支持体上に提供される。ペプチド試薬を含む固体支持体を、病原性プリオンを含有する試料に、ペプチド試薬にプリオンが結合する条件下に接触させる。目的が病原性プリオンを単離することである場合は、未結合の試料を除去し、プリオンを含有する固体支持体を収集し、目的が試料からプリオンを排除することであれば、未結合の試料を収集する。
(a)本発明によるペプチド試薬を含む固体支持体を準備すること;
(b)病原性プリオン蛋白が試料中に存在する場合に、その第1のペプチド試薬への結合を可能にする条件下に該固体支持体に該試料を接触させることにより、第1の複合体を形成すること;および、
(c)未結合の試料物質を除去すること、
を含む試料から病原性プリオン蛋白を単離するための方法を提供する。
(a)本発明のペプチド試薬を含む固体支持体を準備すること;
(b)病原性プリオン蛋白が存在する場合に、そのペプチド試薬への結合を可能にする条件下に病原性プリオン蛋白を含有することが疑われる試料に固体を接触させること;および、
(c)未結合の試料物質を除去すること、
を含む試料から病原性プリオン蛋白を排除するための方法を提供する。
本発明は更に本明細書に記載したペプチド試薬および/または抗体(およびこれらのペプチド試薬および/または抗体をコードするポリヌクレオチド)を含む組成物、および、プリオン関連疾患の治療または防止のための治療用および予防用の組成物におけるこれらの組成物の使用方法に関する。更にまた、抗体、ペプチド試薬(およびこれらの抗体および/またはペプチド試薬をコードするポリヌクレオチド)はまた予防的(即ち発症防止)または治療的(感染後の疾患の治療)な目的のために、単独または組み合わせにおいて、組成物中で使用できる。
−E.coli熱不安定性テンテロトキシン(LT)またはその脱毒性突然変異体、例えばK63またはR72突然変異体;
−これら毒素(CT)またはその脱毒性突然変異対;
−生体分解性および非毒性の物質(例えばポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトン等)から形成された微粒子(即ち直径約100nmから約150μm、より好ましくは直径約200nmから約30μm、最も好ましくは直径約500nmから約10μm);
−ポリオキシエチレンエステルまたはポリオキシエチレンエステル(国際特許出願WO99/52549号参照);
−ポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤とオクトキシノールの組み合わせ(国際特許出願WO01/21207号参照)またはポリオキシエチレンアルキルのエーテルまたはエステルの界面活性剤と少なくとも1つの別のノニオン系界面活性剤、例えばオクトキシノールの組み合わせ(国際特許出願WO01/21152号参照);
−キトサン(例えば国際特許出願WO99/27960号参照);
−免疫刺激性オリゴヌクレオチド(例えばCpGオリゴヌクレオチド)およびサポニン(国際特許出願WO00/62800号参照);
−免疫刺激性2本鎖RNA;
−アルミニウム化合物(例えば水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、ヒドロキシリン酸アルミニウム、オキシ水酸化物、オルトリン酸塩、硫酸塩等(例えばVaccine design:the subunit and adjuvant approach, eds.Powell&Newman, Plenum Press 1995(ISBN0−306−44867−X参照)(以降Vaccine design)または種々のアルミニウム化合物と何れかの適当な形態(例えばゲル、結晶性、不定形等)の化合物との混合物、吸着が好ましいもの;
−MF59(5%スクアレン、0.5%Tween80および0.5%Span85、マイクロ流動装置を用いてサブミクロン粒子に製剤)(Vaccine designのChapter 10参照;また国際特許出願WO90/14837号参照);
−リポソーム(Vaccine designのChapter13および14参照);
−ISCOM(Vaccine designのChapter23参照);
−SAF、10%スクアレン、0.4%Tween80、5%プルロニックブロック重合体L121およびthr−MDPを含有、マイクロ流動装置を用いてサブミクロン乳液とするか、回転混合して大粒径の乳液としたもの(Vaccine designのChapter12参照);
−Ribi(商標)アジュバント系(RAS)、(Ribi Immunochem)、2%スクアレン、0.2%Tween80およびモノホスホリル脂質A(MPL)、トレハロースジミコレート(TDM)および細胞壁骨格(CWS)からなる群より選択される細菌細胞壁成分1つ以上、好ましくはMPL+CWSを含有(Detox(商標));
−サポニンアジュバント、例えばQuilAまたはQS21(Vaccine designのChapter22参照)、別称Stimulon(商標);
−ISCOM、別の洗剤を含まないもの(国際特許出願WO00/07621号);
−完全フロイントアジュバント(CFA)および不完全フロイントアジュバント(IFA);
−サイトカイン、例えばインターロイキン(例えばIL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12等)、インターフェロン(例えばインターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子、腫瘍壊死因子等(Vaccine designのChapter27&28参照);
−モノホスホリル脂質A(MPL)または3−O−脱アセチル化MPL(3dMPL)(例えばVaccine designのChapter21参照);
−3dMPLと、例えばQS21および/または水中油エマルジョンの組み合わせ(欧州特許出願0835318、0735898および0761231);
−CpGモチーフを含むオリゴヌクレオチド(Krieg(2000)Vaccine,19:618−622;Krieg(2001)Curr.Opin.Mol.Ther.,2001,3:15−24;WO96/02555,WO98/16247,WO98/18810,WO98/40100,WO98/55495,WO98/37919およびWO98/52581等参照)即ち少なくとも1つのCGジヌクレオチドを含有;
−ポリオキシエチレンエーテルまたはポリオキシエチレンエステル(国際特許出願第WO99/52549号);
−ポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤とオクトキシノールの組み合わせ(国際特許出願WO01/21207)またはポリオキシエチレンアルキルのエーテルまたはエステルの界面活性剤と少なくとも1つの別のノニオン系界面活性剤、例えばオクトキシノールの組み合わせ(国際特許出願第WO01/21152号);
−免疫刺激性オリゴヌクレオチド(例えばCpGオリゴヌクレオチド)およびサポニン(国際特許出願第WO00/62800号);
−免疫刺激剤および金属塩粒子(国際特許出願第WO00/23105号);
−サポニンおよび水中油エマルジョン(国際特許出願第WO99/11241号);および、
−サポニン(例えばQS21)+3dMPL+IL−12(場合により+ステロール)(国際特許出願第WO98/57659号)。
本発明の組成物は単回用量または投与用法の一部として投与してよい。核酸および/またはペプチドは何れかの適当な用法、例えば筋肉内、粘膜内、皮下、皮内、経皮、膣内、直腸内、経口および/または静脈内等を含むがこれらに限定されない用法により投与してよい。用量用法はプライミングおよびブーストの用量を包含してよく、これは粘膜、非経腸またはこれらの種々の組み合わせにより投与してよい。
プリオン蛋白のペプチドフラグメントは本質的にはMerrifield(1969)Advan.Enzymol:32:221およびHolm and Medal(1989), Multiple clumn peptide synthesis, p.208E,Bayer and G.Jung(ed.),Peptides 1988,Walter de Gruyter & Co.Berlin−N.Y.に記載の通り、標準的ペプチド合成手法を用いて化学合成した。ペプチドはHPLCにより精製し、配列は質量スペクトルで確認した。
ペプトイド置換は配列番号14(QWNKPSKPKTN、配列番号2の残基97〜107に相当)、配列番号67(KKRPKPGGWNTGG、配列番号2の残基23〜36に相当)および配列番号68(KKRPKPGG配列番号2の残基23〜30に相当)に示すペプチドにおいて行った。特にこれ等のペプチドのプロリン残基1つ以上を種々のN置換ペプトイドで置換した。何れかのプロリンに対して置換することができるペプトイドについては図3を参照できる。ペプトイドは共に参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第5,877,278号および第6,033,631号;Simon et al.(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:9367に記載の通り調製した。
特定のペプチド試薬はまた多量体として調製し、例えば直列リピート(GGGのようなリンカーを介したペプチドの複数コピーの連結)、多重抗原性ペプチド(MAPS)および/または線状連結ペプチドを調製することにより行った。
ペプチドは合成および精製の後に標準的手法を用いてビオチニル化した。ビオチンはペプチドのNまたはC末端に付加した。
(A.プルダウン)
本明細書に記載したペプチド試薬のプリオン蛋白に特異的に結合する能力を磁気ビーズプルダウン試験を用いて調べた。この試験のために、ペプチド試薬をビオチンで標識することによりストレプトアビジンコーティング磁気ビーズへの結合が行えるようにした。
ウエスタンブロット分析は以下の通り実施した。上記した通り沈降させたビーズ−ペプチド−プリオン複合体を、各試験管に添加したSDS緩衝液(Novex、トリス−グリシンSDS−試料緩衝液2X)25〜30μlを添加することにより最終洗浄の後に変性した。全ビーズが懸濁するまで試験管を回転混合した。上面が開放し始めるまで試験管を煮沸し、標準的SDS−PAGEゲル上で泳動し、WB分析用の固体メンブレンに移行させた。
最終洗浄の後、上記したビーズ−ペプチド複合体をグアニジンチオシアネートで変性させ、Ryou et al.(2003)Lab Invest.83(6):837−43に記載の通り変性蛋白に対してELISAを実施した。ブランク対照より高値のOD値(.172〜.259の範囲)を陽性とみなした。
ウエスタンブロットおよびELISA結合試験の結果を表2にまとめる。慨すれば、脳ホモジネートのプロテイナーゼK消化は本明細書に記載したペプチド試薬がPrPScに結合する特異的結合の検出のためには必要ではなかった。図4に示すとおり、何れの場合も野生型の脳ホモジネートについては、結合は観察されず、ペプチド試薬がPrPScに特異的に結合していたことを示していた。更にまた、上記したウエスタンブロット分析では4対数希釈を超えてPrPScが検出され、一方ELISAはウエスタンブロットより少なくとも10Xを超えて高感度であった。
2:環化
3:指定位置でGGGG残基付加/挿入
4:指定位置でGGG残基付加/挿入
5:指定位置でGG残基付加/挿入
6:指定位置でKKK残基付加/挿入
ND=測定せず。
以下に本発明のペプチド試薬に対する抗体を作成するために使用できるプロトコルの例を示す。
Claims (55)
- 単離されたペプチド試薬であって、該ペプチド試薬は、コンホーメーション疾患蛋白の非病原性形態と比較した場合、該コンホーメーション疾患蛋白の病原性形態と優先的に相互作用する、ペプチド試薬。
- 前記コンホーメーション疾患がプリオン関連疾患であり、病原性蛋白がPrPSCであり、そして前記非病原性形態がPrPCである、請求項1に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、プリオン蛋白のフラグメントに由来する、請求項2に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、ポリプロリンII型ヘリックスモチーフを含む、請求項3に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、配列モチーフPXXPを含み、ここでPは、プロリンまたはN置換グリシンであり、そして、Xは任意のアミノ酸である、請求項1に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、配列モチーフPXXPを含み、ここでPは、プロリンまたはN置換グリシンであり、そして、Xは任意のアミノ酸である、請求項2に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、遺伝子的にコードされている、請求項1に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、配列番号12〜132を有するペプチドからなる群より選択されるペプチドに由来する、請求項2に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、配列番号66、67、68、72、81、96、97、98、107、108、119、120、121、122、123、124、125、126、127、14、35、36、37、40、50、51、77、89、100、101、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、128、129、130、131、132、56、57、65、82および84を有するペプチドからなる群より選択されるペプチドに由来する、請求項8に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、配列番号66、67、68、72、81、96、97、98、107、108、119、120,121、122、123、124、125、126および127を有するペプチドからなる群より選択されるペプチドに由来する、請求項8に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、N末端および/またはC末端においてアミノ酸配列(G)nを含み、ここでnは、1、2、3または4である、請求項8に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、ビオチニル化されている、請求項9または10に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、配列番号14、35、36、37、40、50、51、77、89、100、101、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、128、129、130、131および132を有するペプチドからなる群より選択されるペプチドに由来する、請求項8に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、N末端および/またはC末端においてアミノ酸配列(G)nを含み、ここでnは、1、2、3または4である、請求項13に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、ビオチニル化されている、請求項13または14に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、配列番号109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125,126、129、130、131および132を有するペプチドからなる群より選択されるペプチドに由来する、請求項8に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、ビオチニル化されている、請求項16に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、配列番号56、57、65,82および84を有するペプチドからなる群より選択されるペプチドに由来する、請求項8に記載のペプチド試薬。
- 前記ペプチド試薬が、ビオチニル化されている、請求項18に記載のペプチド試薬。
- 請求項7に記載のペプチド試薬をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項2〜19の何れかに記載のペプチド試薬および病原性プリオン蛋白を含む複合体。
- 試料中の病原性プリオンの存在を検出するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)病原性プリオン蛋白が存在する場合に、請求項2,8、9、10、13または16の何れかに記載の第1のペプチド試薬が、該病原性プリオン蛋白に結合し得る条件下において、病原性プリオンを含有することが疑われる試料に該第1のペプチド試薬を接触させて、第1の複合体を形成する工程;および
(b)該病原性プリオンが存在する場合に、該第1のペプチド試薬への結合によって、該試料中の該病原性プリオンの存在を検出する工程、
を包含する、方法。 - 前記第1のペプチド試薬が、検出可能に標識されている、請求項22に記載の方法。
- 前記第1のペプチド試薬が、ビオチニル化されている、請求項22に記載の方法。
- 前記第1のペプチド試薬が、固体支持体に結合している、請求項22に記載の方法。
- 試料中の病原性プリオンの存在を検出するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)病原性プリオンが存在する場合に、請求項2,8、9、10、13または16の何れかに記載の第1のペプチド試薬が、該病原性プリオンに結合し得る条件下において、該病原性プリオンを含有することが疑われる試料を該第1のペプチド試薬に接触させて、第1の複合体を形成する工程;
(b)請求項2,8、9、10、13または16の何れかに記載の第2のペプチド試薬が、該第1の複合体中の病原性プリオンに結合し得る条件下において、該第1の複合体を該第2のペプチド試薬に接触させる工程であって、ここで該第2のペプチド試薬は、検出可能な標識を含む、工程;および
(c)該病原性プリオンが存在する場合に、該第2のペプチド試薬への結合によって、該試料中の該病原性プリオンの存在を検出する工程、
を包含する、方法。 - 前記第1のペプチド試薬および前記第2のペプチド試薬が異なる、請求項26に記載の方法。
- 前記第1のペプチド試薬および前記第2のペプチド試薬が同じである、請求項26に記載の方法。
- 前記第1のペプチド試薬が、固体支持体に結合している、請求項26に記載の方法。
- 前記第1のペプチド試薬が、ビオチニル化されている、請求項26に記載の方法。
- 試料中の病原性プリオンの存在を検出するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)病原性プリオンが存在する場合に、請求項2,8、9、10、13または16の何れかに記載の第1のペプチド試薬が、該病原性プリオンに結合し得る条件下において、該病原性プリオンを含有することが疑われる試料を該第1のペプチド試薬に接触させて、第1の複合体を形成する工程;
(b)未結合の試料物質を除去する工程;
(c)該第1の複合体から該病原性プリオンを解離させる工程;
(d)請求項2,8、9、10、13または16の何れかに記載の第2のペプチド試薬が、該病原性プリオンに結合し得る条件下において、該解離された病原性プリオンを該第2のペプチド試薬に接触させる工程であって、ここで該第2のペプチド試薬は、検出可能な標識を含む、工程;および
(e)該病原性プリオンが存在する場合に、該第2のペプチド試薬への結合によって、該試料中の該病原性プリオンの存在を検出する工程、
を包含する、方法。 - 試料中の病原性プリオンの存在を検出するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)病原性プリオン蛋白が存在する場合に、請求項2,8、9、10、13または16の何れかに記載の第1のペプチド試薬が、該病原性プリオンに結合し得る条件下において、該病原性プリオンを含有することが疑われる試料を該第1のペプチド試薬に接触させて、第1の複合体を形成する工程;
(b)未結合の試料物質を除去する工程;
(c)該第1の複合体から該病原性プリオンを解離させる工程;
(d)プリオン結合試薬が、該病原性プリオンに結合し得る条件下において、該解離された病原性プリオンを該プリオン結合試薬に接触させる工程であって、ここで該プリオン結合試薬は、検出可能な標識を含む、工程;および
(e)該病原性プリオンが存在する場合に、該プリオン結合試薬への結合によって、該試料中の該病原性プリオンの存在を検出する工程、
を包含する、方法。 - 前記プリオン結合試薬が、抗プリオン抗体、モチーフグラフト化ハイブリッドポリペプチド、カチオン系またはアニオン系の重合体、増殖触媒およびプラスミノーゲンからなる群より選択される、請求項32に記載の方法。
- 試料中の病原性プリオンの存在を検出するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)病原性プリオンが存在する場合に、プリオン結合試薬が、該病原性プリオンに結合し得る条件下において、該病原性プリオンを含有することが疑われる試料を該プリオン結合試薬に接触させて、第1の複合体を形成する工程;
(b)未結合の試料物質を除去する工程;
(c)請求項2,8、9、10、13または16の何れかに記載のペプチド試薬が、該病原性プリオンに結合し得る条件下において、該第1の複合体を該ペプチド試薬に接触させる工程であって、ここで該ペプチド試薬は、検出可能な標識を含む、工程;および
(d)該病原性プリオンが存在する場合に、該ペプチド試薬への結合によって、該試料中の該病原性プリオンの存在を検出する工程、
を包含する、方法。 - 試料中の病原性プリオンを検出するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)固体支持体を提供する工程であって、該固体支持体は、請求項2、8、9、10、13または16の何れかに記載の第1のペプチド試薬を含む、工程;
(b)試料中に存在する場合に、病原性プリオンが該第1のペプチド試薬に結合し得る条件下において、該固体支持体を該試料に接触させる工程;
請求項2、8、9、10、13または16の何れかに記載の第2のペプチド試薬が、該第1のペプチド試薬により結合された病原性プリオンに結合し得る条件下において、該固体支持体を検出可能に標識された第2のペプチド試薬に接触させる工程;ならびに
(c)該第1のペプチド試薬、該試料由来の病原性プリオンおよび該第2のペプチド試薬の間に形成された複合体を検出することにより、該試料中の病原性プリオンの存在を検出する工程、
を包含する、方法。 - 試料中の病原性プリオンの存在を検出するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)プリオン結合試薬を含む固体支持体を提供する工程;
(b)試料中に存在する場合に、プリオン蛋白が該プリオン結合試薬に結合し得る条件下において、該固体支持体試料を該試料に接触させる工程;
(c)該固体支持体を、請求項2、8、9、10、13または16の何れかに記載の検出可能に標識された第2のペプチド試薬に接触させる工程;ならびに
(d)該プリオン結合試薬、該生物学的試料由来の病原性プリオンおよび該第2のペプチド試薬の間に形成された複合体を検出する工程、
を包含する、方法。 - 試料中の病原性プリオンの存在を検出するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)請求項2、8、9、10、13または16の何れかに記載の第1のペプチド試薬を含む固体支持体を提供する工程;
(b)該固体支持体を検出可能に標識された第1のリガンドと組み合わせる工程であって、ここで該検出可能に標識された第1のリガンドに対する該第1のペプチド試薬の結合親和性は、病原性プリオンに対する該第1のペプチド試薬の結合親和性より弱い、工程;
(c)試料中に存在する場合に、病原性プリオンが該第1のペプチド試薬に結合し、該第1のリガンドを置き換え得る条件下において、該試料を該固体支持体と組み合わせる工程;
(d)該第1のペプチド試薬および該試料由来の病原性プリオンの間に形成された複合体を検出する工程、
を包含する、方法。 - 前記固体支持体が、ニトロセルロース、ポリスチレンラテックス、ポリビニルフロリド、ジアゾ化紙、ナイロンメンブレン、活性化ビーズおよび磁気応答性ビーズからなる群より選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記試料が、生物学的試料である、請求項22に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、器官、全血、血液画分、血液成分、血漿、血小板、血清、脳脊髄液(CSF)、脳組織、神経系組織、筋肉組織、骨髄、尿、涙液、非神経系の組織、器官および/または生検試料もしくは剖検試料からなる群より選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、全血、血漿、血小板、血液画分または血清である、請求項40に記載の方法。
- 請求項2、8、9、10、13または16の何れかに記載のペプチド試薬のうちの少なくとも1つを含む、固体支持体。
- 試料中の病原性プリオンの存在を検出するためのキットであって、該キットは、以下:
(a)請求項42に記載の固体支持体;ならびに
他の必要な試薬、および必要に応じて、陽性対照および陰性対照、
を備える、キット。 - 請求項2、8、9、10、13または16の何れかに記載のペプチド試薬を含む、組成物。
- 請求項20に記載のポリヌクレオチドを含む、組成物。
- プリオン疾患を治療または防止する方法であって、該方法は、請求項44に記載の組成物の1つ以上を動物に投与する工程を包含する、方法。
- 被験体が、哺乳動物である、請求項46に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項47に記載の方法。
- 前記組成物が、筋肉内、粘膜内、鼻内、皮下、皮内、経皮、膣内、直腸内、経口または静脈内に投与される、請求項46に記載の方法。
- プリオン疾患を治療または防止する方法であって、該方法は、以下:
(a)プライミング工程において、請求項44の何れかに記載の組成物を含む第1の組成物を投与する工程、および
(b)被験体において免疫応答を誘導するのに十分な量のブースターとして、請求項44の何れかに記載の組成物を含む第2の組成物を投与する工程、
を包含する、方法。 - 試料由来の病原性プリオン蛋白を単離するための方法であって、該方法は、以下:
(a)請求項2、8、9、10、13または16の何れか1項に記載のペプチド試薬を含む固体支持体を提供する工程;
(b)該試料中に存在する場合に、病原性プリオン蛋白が第1のペプチド試薬へ結合し得る条件下において、該試料を該固体支持体に接触させて、第1の複合体を形成する工程;および
(c)未結合の試料物質を除去する工程、
を包含する、方法。 - 前記第1の複合体から前記病原性プリオン蛋白を解離させる工程をさらに包含する、請求項51に記載の方法。
- 試料由来の病原性プリオン蛋白を排除するための方法であって、該方法は、以下:
(a)請求項2、8、9、10、13または16の何れか1項に記載のペプチド試薬を含む固体支持体を提供する工程;
(b)病原性プリオン蛋白が存在する場合に、該病原性プリオン蛋白が該ペプチド試薬に結合し得る条件下において、該固体支持体を該病原性プリオン蛋白を含むことが疑われる試料に接触させる工程;および
(c)未結合の試料物質を除去する工程、
を包含する、方法。 - 病原性プリオンを実質的に伴わない血液製品を調製する方法であって、該血液製品は、全血、血漿、血小板または血清を含み、該方法は、以下:
(a)請求項22に記載の方法により、収集された血液試料から全血、血漿、血小板または血清のアリコートをスクリーニングする工程;
(b)病原性プリオンが検出された試料を排除する工程;および
(c)病原性プリオンが検出されない試料を合わせて、病原性プリオンを実質的に伴わない血液製品を提供する工程、
を包含する、方法。 - 病原性プリオンを実質的に伴わない食糧の調製する方法であって、該方法は、以下:
(a)請求項22に記載の方法により、該食糧に投入される生物から収集した試料、または該食糧に投入されることが意図される食品から収集した試料をスクリーニングする工程;
(b)病原性プリオンが検出された試料を排除する工程;および
(c)病原性プリオンが検出されない試料を合わせて、病原性プリオンを実質的に伴わない食糧を提供する工程、
を包含する、方法。
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