JP2007501602A - 外来抗原に対する宿主の寛容を壊すためのキメラ抗原 - Google Patents
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Abstract
Description
(A.関連出願)
本出願は、米国仮出願第60/493,449号(2003年8月8日出願)の優先権を主張し、米国仮出願第60/493,449号は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、免疫応答を引き出すか、または増強させるための方法および組成物、ならびに外来抗原に対して宿主寛容を壊すための方法および組成物に関する。
健康な宿主(ヒトまたは動物)が、細菌、ウイルスおよび/または寄生生物由来のタンパク質等の外来抗原に出会うと、宿主は通常は免疫応答を開始する。この免疫応答は体液性応答および/または細胞性免疫応答でありうる。体液性応答において、抗体は、B細胞により作られ、抗原刺激に対して血液および/またはリンパに分泌される。次に、抗体は、抗原、例えばウイルスを、その表面上の抗原に特異的に結合して、食作用細胞および/もしくは補体仲介機構による破壊のためにそれをマークすることによって、または結合をブロックするか、もしくは循環からの遊離抗原の排除を増強することによって、中和する。細胞性応答は、抗原を含有する細胞を直接または間接的に除去することのできる特定のヘルパーT細胞および細胞障害性Tリンパ球の選択と増殖により特性付けられる。
本発明は、免疫応答を引き出すためのキメラ抗原を提供し、このキメラ抗原は、免疫応答ドメインおよび標的結合ドメインを含み、上記標的結合ドメインは、抗体フラグメントを含む。
(A.概説)
抗原に対する免疫応答を引き出すための組成物および方法を、本明細書において開示する。具体的には、この化合物および方法は、本来は宿主により「自己」抗原として認識される外来性の抗原に対して免疫応答を引き出すので、これらの抗原に対する宿主の寛容を壊す。免疫応答ドメインおよび標的結合ドメイン(この標的結合ドメインは、抗体フラグメントを含む)を含むキメラ抗原を、宿主の免疫系に提示することは、外来性または寛容化された抗原に対する免疫応答を増強する。抗原提示細胞は、上記キメラ抗原を取り込み、処理し、そして提示して、所望の抗原に対して体液性免疫応答と細胞性免疫応答の両方を引き出す。
本発明をさらに詳しく説明する前に、本出願で用いられる用語は、特に示さないかぎり下記のように定義される。
本発明は、免疫応答ドメインおよび標的結合ドメインを含む免疫応答を引き出すためのキメラ抗原において、この標的結合ドメインが抗体フラグメントを含むキメラ抗原を提供する。本発明に従って、キメラ抗原は好ましくはFcレセプターおよび/またはマクロファージマンノースレセプターに結合できる。この抗体フラグメントは宿主に対して異種型であっても、宿主に対して異種型でなくてもよい。
本発明は、免疫応答を引き出す方法を包含し、この方法は、本発明のキメラ抗原を含有する組成物を、被験体に投与する工程を包含する。
本発明の一つの特徴は、キメラ抗原を作製するための方法を提供し、この方法は、以下、(a)キメラ抗原をコードするポリヌクレオチドを含む微生物または細胞株を提供する工程であって、この微生物または細胞株は、好ましくは真核細胞であって、より好ましくは非哺乳動物の微生物または細胞株である、工程;および(b)上記微生物または細胞株を、キメラ抗原が発現される条件下で培養する工程、を包含する方法である。好ましくは、上記微生物または細胞株は酵母、植物細胞株または昆虫細胞株である。さらに好ましくは、上記細胞株は、Sf9、Sf21、Drosophila S2およびHigh Five(登録商標)からなる群から選択される昆虫細胞株である。
本発明のもう一つの特徴は、免疫応答ドメインをコードする第一のポリヌクレオチド部分と標的結合ドメインをコードする第二のポリヌクレオチド部分を含むキメラ抗原をコードするポリヌクレオチドを提供する。第一のポリヌクレオチド部分と第二のポリヌクレオチド部分は同一または異なるヌクレオチド鎖に配置され得る。
(a)配列番号26のヌクレオチド1〜1326、配列番号28のヌクレオチド1〜2004、配列番号30のヌクレオチド1〜1350、配列番号32のヌクレオチド1〜1293、配列番号34のヌクレオチド1〜1794、配列番号36のヌクレオチド1〜1581、配列番号38のヌクレオチド1〜1389、配列番号40のヌクレオチド1〜1347、配列番号42のヌクレオチド1〜2157、配列番号44のヌクレオチド1〜1395、配列番号46のヌクレオチド1〜1905、または配列番号48のヌクレオチド1〜2484(ここで、Tはまた、Uでもあり得る)の配列番号に記載された配列を含むか、あるいはこれらの配列からなるポリヌクレオチド;
(b)配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46または配列番号48に記載された配列に対して、少なくとも80%相同性である配列を有するポリヌクレオチド;
(c)登録番号080504−03、登録番号080504−04、登録番号080504−05、登録番号080504−02および登録番号080504−01としてそれぞれカナダ国際寄託当局(Bureau of Microbiology at Health Canada)に寄託された、pFastBacHTa HBV S1/S2−TBD、pFastBacHTa HBV core−TBD、pFastBacHTa HCV core(1−177)−TBD、pFastBacHTa HCV NS5A−TBDおよびpFastBacHTa HCV E2−TBDと命名されたプラスミドの一つに含まれるDNAによってコードされる配列を有するキメラ抗原をコードするポリヌクレオチド;
(d)キメラ抗原の配列が、配列番号27のアミノ酸1〜442、配列番号29のアミノ酸1〜668、配列番号31のアミノ酸1〜450、配列番号33のアミノ酸1〜431、配列番号35のアミノ酸1〜598、配列番号37のアミノ酸1〜527、配列番号39のアミノ酸1〜463、配列番号41のアミノ酸1〜449、配列番号43のアミノ酸1〜719、配列番号45のアミノ酸1〜465、配列番号47のアミノ酸1〜635または配列番号49のアミノ酸1〜828の配列である、キメラ抗原をコードするポリヌクレオチド;
(e)配列番号27のアミノ酸1〜442、配列番号29のアミノ酸1〜668、配列番号31のアミノ酸1〜450、配列番号33のアミノ酸1〜431、配列番号35のアミノ酸1〜598、配列番号37のアミノ酸1〜527、配列番号39のアミノ酸1〜463、配列番号41のアミノ酸1〜449、配列番号43のアミノ酸1〜719、配列番号45のアミノ酸1〜465、配列番号47のアミノ酸1〜635または配列番号49のアミノ酸1〜828により記載される全アミノ酸配列に対して、少なくとも90%同一性であるキメラ抗原関連タンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(f)(а)〜(d)のいずれか一つのポリヌクレオチドに完全に相補的であるポリヌクレオチド;ならびに
(g)(а)〜(f)のポリヌクレオチドに対してストリンジェント条件下で選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド。
本発明の一つの特徴は、免疫応答ドメインと、抗体フラグメントを含む標的結合ドメインとを含むキメラ抗原および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物に関する。治療利用において、上記薬学的組成物は、抗原に対する効果的なB細胞、細胞障害性Tリンパ球(CTL)および/またはヘルパーTリンパ球(Th)の応答を引き起こし、かつ感染を遮断するか、あるいは症状および/もしくは合併症もしくは病気もしくは疾患を治療するか、または少なくとも部分的に抑制または遅らせるのに十分な量で、被験体に投与され得る。この使用に効果的な量は、例えば、投与される特定の組成物、投与方法、処置される病気の段階と重症度、その被験体の体重および健康の一般的な状態、ならびに処方する医師の判断に依存する。
本発明のもう一つの特徴は、キメラ抗原を含有する組成物を保持する容器を含む製品を提供する。この製品は、上記組成物を非経口(例えば、皮下、筋内、皮内、鼻内または血管内)で、どのように投与するかを説明する印刷されたラベル説明と組み合わせて、注射に適切であるか、または注射用に再構築するためのものである。上記組成物は、この組成物と顕著に相互作用せず、かつそれが非経口使用であることを示す適当なラベルで標識された任意の適当な容器に含まれる。容器に組み合わされるものは、上記の治療方法に合わせたラベル説明である。本発明の組成物を保持する容器は、患者、医師、看護婦またはそれ以外の専門家がキメラ抗原を投与し得るように、注射用の適当な針とシリンジとを有する注射に適する液体組成物を有する容器であり得る。あるいは、上記組成物は、この組成物を溶解または懸濁させる水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルと組み合わされるか、またはそれらのビヒクルで希釈されるキメラ抗原の可溶性の種類を含有する乾燥組成物あるいは濃縮組成物であり得る。あるいは、上記容器は、液体中に懸濁剤を有するか、塩の不溶性の種類が懸濁されるビヒクルと組み合わせるための塩の不可溶性の種類であり得る。適当な容器は、Remington(前出)の788〜789ページ、805ページ、850〜851ページおよび1005〜1014ページに説明されている。
以下の非限定的な実施例は、本発明のさらなる説明を提供する。
CH1−ヒンジ−CH2−CH3領域の一部のアミノ酸をコードするマウスIgG1 DNA配列を、HBV表面抗原(sAg)に対してmAbを産生するハイブリドーマ(2C12)から単離されたmRNAから作った。全mRNAを、Trizol(登録商標)試薬(Gibco BRLカタログ番号15596−026)を用いて単離し、標的結合ドメイン(TBD;マウス免疫グロブリンフラグメント)のcDNAを、Superscript First−strand Synthesis(Invitrogenカタログ番号11904−018)を用いたRT−PCRにより作った。このPCRプライマーは、リンカーペプチド(5’末端の−SRPQGGGS−(配列番号1))をコードするリンカー配列、5’末端の独自のNotI部位および3’末端の独自のHindIII制限部位を含んだ。得られたcDNAは(5’NotI)−リンカー配列−CH1(VDKKI)(配列番号2)、−ヒンジ領域−CH2−CH3−(3’HindIII)を含む。各酵素による消化後に、同じ制限酵素部位を用いて、フラグメントをpFastBac HTa発現ベクタープラスミド(Invitrogen)に連結する。PCR増幅に用いられる5’プライマーは(センス)5’TGTCATTCTGCGGCCGCAAGGCGGCGGATCCGTGGACAAGAAAATTGTGCCCAGG(配列番号3)であり、そして3’プライマーは(アンチセンス)5’ACGAATCAAGCTTTGCAGCCCAGGAGAGTGGGAGAG(配列番号4)であり、それぞれNotIとHindIII部位を有した。以下は、方向性クローニング(directional cloning)に用いられるプロトコールである。生成したフラグメントを各酵素で消化し、アガロースゲルで精製し、ベクタープラスミドにクローニングした。このDNA配列とORFの正しさを標準的な配列決定方法を用いて実証した。
表2に示した5’センスプライマーと3’アンチセンスプライマーとを用いたPCR法を使用して、所望のウイルス抗原をコードするDNAを鋳型から作った。得られた増幅フラグメントの5’末端は、独自の制限部位「5’酵素(enzy)」を含み、そして3’末端は独自の制限部位「3’酵素(enzy)」を含んでおり、それら各々をライゲーションのために用いた。
標準化感染多重度(MOI)の組換えバクミドを用いて、High Five(登録商標)昆虫細胞を感染させた。懸濁培養のために、細胞を3×105細胞/mLの密度で撒き、細胞密度が2〜3×106細胞/mLに達するまで27.5℃、138rpmでの攪拌下にインキュベートした。標準化量の各組換えバキュロウイルスを細胞に加えた。インキュベーション温度は27.5℃で、適当な感染時間を個々のタンパク質発現について標準化した。これらの細胞を10分間、4℃で2,500rpmにおける遠心分離により集め、組換えタンパク質の精製に用いた。細胞の使用しない部分は液体窒素中に瞬時に凍らせて、−70℃で保存した。
キメラ抗原融合タンパク質に対する免疫応答を評価するために、精製したHBV S1/S2、TBDまたはS1/S2−TBDタンパク質でマウスを免疫し、個々のタンパク質に対して作られた抗体を定量した。免疫されたマウスから集めた脾臓T細胞の増殖を、各タンパク質による誘発(challenge)後に評価した。
96ウエルプレートに、抗原HBV S1/S2、TBDまたはS1/S2−TBDを1.0μg/mLの濃度にて一晩、4℃で被覆した。このプレートを2%BSAを含有するPBSで洗浄した。各動物からの希釈血清を各ウエルに多様な希釈率(1:10〜1:500)で加え、37℃で1時間インキュベートした。このプレートを0.05%のTween 20を含有するPBS(洗浄緩衝液)で洗浄した。ヤギ抗マウスIgG Fab西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)(1:5000)希釈物をウエルに加えて、37℃で1時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で洗浄し、2−2’アジノ−ジ−(3−エチルベンジルチアゾリン−6−スルフォネート)(KPL、Guildford、UK)を用いて発色させた。試料中の発色の光学密度をELISAプレートリーダー(Molecular Devices、USA)を用いて405nmの波長で測定した。実験の陰性対照は、同じ動物の免疫前の血清であり、その値をすべての実験値から引いた。HBV S1/S2−TBDで免疫したマウスに関する結果を表4に示す。このキメラ抗原は、キメラ抗原(S1/S2−TBD)に対する強い抗体応答を引き出す。
四回目の免疫の一週間後に動物を屠殺し、脾臓を切除して単一の細胞懸濁液を作った。細胞を三重で、96ウエルプレートに4×105細胞/ウエルの細胞密度で撒いた。それらに、HBV S1/S2、TBDまたはS1/S2−TBDの各抗原を0.1μg/mL、1.0μg/mLおよび10μg/mLの濃度で加えた。陰性対照の細胞は、培地のみであり、T細胞増殖についての陽性対照は1.0〜5.0μg/mLのフィトヘマグルチニン(PHA)であった。細胞培養物を4日間37℃で、7%CO2の雰囲気下でインキュベートした。細胞の各ウエルに1.0mCiの3[H]チミジンを与え、さらに18時間インキュベートした。細胞を、TOMTECMACH3細胞ハーベスター(Hamden、CT、USA)を用いて採取し、ガラス繊維フィルター(Wallac Oy、Turku、フィンランド)に結合した放射活性を、Wallac Trilux 1450マイクロベータ液体シンチレーションおよび発光計数器(Wallac、USA)を用いて定量した。その結果を表5に示す。
HBV S1/S2−TBDの免疫応答を引き出す能力を、エキソビボ抗原提示アッセイを用いて測定した。樹状細胞(DC)等の抗原を負荷された抗原提示細胞(APC)によってナイーブT細胞の多刺激後に効果的なT細胞応答が発生することを、抗原特異的T細胞の数の増加ならびにTh1サイトカインIFN−γを産生するT細胞の能力を定量化することにより評価した。
末梢血液単核細胞(PBMC)にAIM−Vを加えて解凍した(1mlの凍結細胞に対して9mlの添加AIM−Vの比率)。次に、この細胞を200×gで5分間遠心分離し、上清を除去し、細胞を、AIM−V/1%調和血清に再懸濁し、100mm培養皿またはT−25培養フラスコに加えた。このPBMCを、7%CO2下の加湿インキュベーターで1時間、37℃でインキュベートした。非接着細胞を除去するために、培養物を数回粉砕し、上清を捨て、細胞をAIM−V培地で一回洗浄した。単球を細胞スクレーパーで採取し、300×gで5分間遠心分離した。細胞ペレットをAIM−V/2.5%調和血清に2×106細胞/mlで再懸濁し、24ウエルプレートに撒いた。サイトカインIL−4とGM−CSF(それぞれ1000IU/ml)を加えて、単球の未成熟DCへの分化を誘導した。
迅速抗原提示アッセイ(APA)のために、抗原を、未成熟DCに単離の4〜24時間内に加えた。24時間後に、抗原を負荷した未成熟単球を、PGE2(1μM)、IL−1β(10ng/ml)およびTNF−α(10ng/ml)とともに24時間培養することにより誘導して成熟させた。次に、成熟DCを自己のT細胞とともに共培養した(一回目の刺激)。このT細胞は、磁気T細胞単離キット(Dynal)を製造者の指示に従って用いるネガティブ選択を用いて、DCとして同一のPBMCからT細胞を作製された。
このアッセイにおいて、最初の培養物は、抗原とIL−2とともにインキュベートされる全PBMC(すなわち、リンパ球および単球)からなり、ここではすべての細胞タイプが存在して関与するのでこの機構はインビボ免疫応答に似ていることが想定されている(Maini,M.K.ら、J.Exp.Med.191:1269−1280,2000)。PBMCを解凍し、洗浄し、すぐに抗原とともにインキュベートした。抗原の取り込みと提示とを可能にする4日間の培養後に、IL−2(20IU/ml)を加えて、さらに8日間放置した(すなわち実験の12日目)。二回目の刺激の2日前(すなわち実験の10日目)、DCを上記のように接着により単離し、すぐにGM−CSF、IL−4および抗原とともに24時間インキュベートする。Fast APAと同じように、未成熟DCを、PGE2、IL−1βおよびTNF−αの添加した後の24時間分化させる。次に、負荷した成熟DCを、IL−2、IL−7およびIL−15の存在下においてPBMC培養物に加える(二回目の刺激、実験の12日目)。三回目の刺激は、上記のように二日前に調製された抗原を負荷した成熟DCを用いて、実験の21日目に行った。6時間のインキュベーション後に、T細胞を集め、CD3、CD8およびIFN−γ発現について免疫染色し、フローサイトメトリーにより分析した。
PBMC APAを用いてT細胞を作り、次にこれを抗原特異性に関して検定した。よって、健康なHLA−A2個体からのPBMCを、96ウエルプレートにて2.5%調和血清を含有するAIM−V中、5×105細胞/mlで培養した。抗原(すなわち10μg/ml S1/S2−TBD)を加え、その細胞を4日間、37℃で培養した。次に、IL−2を20IU/mlで加え、細胞を、2〜3日毎に培地(AIM−V/2.5%調和血清および20IU/ml IL−2)を交換しながらさらに8日間培養した。12日間の培養の終わりに残る細胞のほとんどはT細胞であり、これらのT細胞を、IL−2(20IU/ml)、IL−7(10ng/ml)およびIL−15(5ng/ml)の存在下において自己抗原を負荷した成熟DCにより再刺激した。
DHBVは、HBVに対する抗ウイルス療法を開発する際の強力な動物模型として役立っている。ウイルスの複製機構の研究を行い、抗ウイルス化合物のスクリーニングのために、DHBVに先天的に感染させた北京ダック(アヒル)を用いた。二種類のアヒル模型を本発明に用いた。最初のものは先天的にDHBVに感染させたアヒルである。これはヒトにおけるHBV感染の垂直感染に似ている。第二の模型は、新しく孵化したアヒルの子がDHBVに感染し、これらが感染を有するという持続的な感染模型である。この第二の模型はヒトにおけるHBV感染の水平感染に似ている。
四週齢の先天的にDHBVに感染させたアヒルを二つの集団に分けた。血液試料(1.0mL)を免疫前抗体量の参照のために集めて、ワクチン接種の前に、血液試料を毎週集めた。実験集団は、DHBV Core TBDキメラ抗原融合タンパク質を19.95mg/用量で5週目まで毎週同じ曜日に皮下注射した。6週目は、用量を二倍として、ワクチン接種を26週目に停止するまで、四週毎に一回注射した。プラセーボ集団には等量の緩衝液(20mMリン酸ナトリウム、pH8.0、300mM NaCl)を投与した。
正常な子アヒルに、子アヒルが孵化した後の日に、DHBV含有アヒル血清を感染させた。これはDHBV研究の分野での標準的な操作である。確立された技術を用いて、持続的なウイルス血症の存在を免疫開始の四週前に確認した。DHBV感染アヒルを二つの集団に分けた。血液(1.0mL)の試料を免疫前抗体レベルの参照のために各アヒルより集めて、ワクチン接種の前に、血液試料を毎週集めた。実験集団はDHBV Core−TBDキメラ抗原融合タンパク質を19.95μg/用量で5週目まで毎週同じ曜日に皮下注射した。6週目、用量を二倍として、ワクチン接種を30週目に停止するまで、四週毎に一回注射した。血液試料は、等量の緩衝液(20mMリン酸ナトリウム、pH8.0、300mM NaCl)を投与したプラセーボ集団から集めた。
100μgのsAg(US Biologicals;カタログ番号H 1910−27)および100μgのマウスポリクローナルIgG Fcフラグメント(Harlan Sera−Lab Ltd.、カタログ番号PP−19−01)の溶液を、100mMのHEPES、pH8.7に対して一晩4℃で透析した。タンパク質溶液を混合して一緒にして、すぐにジメチルスベリミデート(DMS;Pierceカタログ番号20700)を10mMの最終濃度にて加え、この混合物を室温で1時間インキュベートした。この反応を、0.1MトリスHCl、pH7.8を加えることで停止させた。反応混合物をSephadex G 75カラム(0.7×12cm)にかけて、画分をリン酸緩衝性食塩水を用いて溶出させた。0.5ml画分を集め、各抗体を用いたELISAにより予測してsAg/Fcを1:1のモル比で含有する画分をプールした。
ヒトPBMC由来の樹状細胞を確立されたプロトコール(Berlynら(前出)(2001))に従って用いることで抗原提示アッセイを実施した。T細胞刺激アッセイのプロトコールの要約をスキームの形で示す。
健康なドナーからの白血球搬出の試料から単球を作り、抗CD2抗体、抗CD7抗体、抗CD16抗体、抗CD19抗体および抗CD56抗体とともにインキュベートすることによりリンパ球と顆粒球とを枯渇させた。これに続いて、磁気ビーズ複合抗マウスIgGとのインキュベーションと磁石(Dynal)による分離を行った。ネガティブ選択細胞は、広いCDマーカーパネル(CD14+、CD11c+、CD19−、CD3−、CD4−、CD64+、CD32+、CD86+、CD16−)を用いたフローサイトメトリーにより特性付けられたように95%を超える純度の単球であった。次に、単球を、IL−4とGM−CSF(R&D Systems)とともに、2.5%調和ヒト血清を加えたAIM V中で4日間インキュベートして、未成熟樹状細胞を作った。再び、細胞のアリコートを、細胞の純度と同一性を保証する広いCDマーカーパネルにより染色した。次に、細胞に、HBV S1/S2−TBD(5.0μg/ml)、HBV S1/S2(2.5μg/ml)またはTBD(2.5μg/ml)を2〜4時間37℃で負荷し、インターフェロンαとTNF−αとにより3日間成熟させた。細胞が適切な成熟を受けたことを保証するために、再びフローサイトメトリーを用いてCDマーカーのアレイに対する樹状細胞の確認を行った。得られた成熟した負荷樹状細胞をT細胞刺激アッセイに用いた。
樹状細胞としてPMBCの同一の試料から、磁気T細胞単離キット(Dynal)を製造者の指示に従って用いるネガティブ選択により、T細胞を生じさせた。成熟した負荷樹状細胞(DC−1)を完全に洗浄し、T細胞に加えた(0日目)。T細胞および樹状細胞を7日間インキュベートした。7日目に、このT細胞を、成熟した負荷樹状細胞(DC−2)により再刺激した。細胞のアリコートを二時間後に採取した。この細胞のアリコートを、ブレフェルジンA(GolgiPlug(登録商標)、R&D Systems)とともに18時間インキュベートし、次に下記の細胞内サイトカイン染色についてアッセイした。
(1.成熟した負荷樹状細胞の調製)
末梢血液単核細胞(PBMC)を、白血球搬出細胞調製物のFicoll/Histopaque(Sigma)処理から得た(Berlynら(前出)(2001))。単球単離キット(Dynal)を製造者の指示に従って用いるネガティブ選択により、単球をPBMC集団から分離した。単球は、抗体分析およびフローサイトメトリー(CD14+、CD11c+、CD19−、CD3−、CD4−、CD64+、CD32+、CD86+、CD16−)による検定で95%を超える純度であった。単球を、1%のドナー調和血清(Berlynら(前出)(2001)による記載のように単離されたもの)を含む、L−グルタミン、硫酸ストレプトマイシン(50μg/mL)および硫酸ゲンタマイシン(10μg/mL)を含むAIM−V(Invitrogen)培地で二回洗浄した。次に、この単球を、2.5%ドナー調和血清とサイトカインGM−CSFとIL−4とを含むAIM−V培地中で培養し、細胞を樹状細胞(DC)系統へと分化させた。この細胞を12ウエル組織培養皿中、37℃、7%CO2雰囲気でインキュベートした。
マウスIgG1およびIgG2aに対してS1/S2−TBDの成熟樹状細胞への結合の程度を比較した。樹状細胞を、エキソビボ培養(0日目〜4日目)の種々の日に単離し、S1/S2−TBD(10μg/mL)、またはマウスIgG1(2C12、TBDが生産された親mAb)もしくはIgG2a(G155−178、90μg/mL)で、樹状細胞を1時間、4℃で処理した。この細胞を、PBSB中のF(ab’)2ヤギ抗マウスAlexa−488(10μg/mL)で20分間処理した。細胞をPBSBで二回洗浄し、2%パラホルムアルデヒド(PF)を含むPBSBに再懸濁し、CellQuest獲得分析(acquisition and analysis)ソフトウエア(BD)に適合させたBecton Dickinson(BD)FACScanにより得た。FSCとSSC分散プロフィールにより決定された生存細胞集団上にゲートを作り、≧10,000細胞を得た。陽性細胞の比率を決定するために、ゲートを、陰性対照処置細胞(F(ab’)2ヤギ抗マウスAlexa−488のみで標識したアイソタイプ対照または細胞)に基づいて設定した。特異的な陽性細胞の比率は下記のように計算した:
IgG1およびIgG2aに比較した場合のキメラ抗原(例えば、HBV S1/S2−TBD)の取り込みの程度を決定するために、0.1%BSAを含むAIM V培地中で1時間、37℃で多様な濃度の抗原IgG1(2C12、TBDが生産された親mAb)またはIgG2a(G155−178)と共に細胞をインキュベートした。細胞をPBSBで二回洗浄し、2%PFを含むPBSで一晩4℃にて固定した。続いて、この細胞をPBSBで二回洗浄し、0.1%(w/v)サポニン(Sigma)を含有するPBSで40分間、20℃にて浸透化処理した。
抗原に結合し、これを取り込む抗原提示細胞上にいくつかのレセプターが存在する。成熟樹状細胞上のこれらレセプターの量を、蛍光標識レセプターに特異的な抗体を用いて評価した。FACS分析を用いて、樹状細胞の全集団における、特異的レセプターに陽性な細胞の比率を予測した。レセプター発現の程度は、相対的平均蛍光強度の測定により、そして相対的蛍光強度の関数として評価した(表13)。
CD32/CD206レセプターの発現と成熟樹状細胞へのS1/S2−TBD結合との間に直接の相関が存在する。マウスIgG1は、ヒトCD32へ結合することが公知であるので、IgG1のマウスFc成分を含むS1/S2−TBDはCD32にも結合することが予測された。さらに、その高いマンノースグリコシル化のために、S1/S2−TBDが、CD206レセプターを経て樹状細胞に結合することもまた予測される。
マウスIgG1およびIgG2aと比較したS1/S2−TBDの取り込みは、DC成熟の4日目の濃度の関数と予測した。この取り込みを、37℃で1時間、培地、マンナン(2mg/ml、Sigma)および/またはマウスFcγ(2mg/ml、Jackson ImmunoResearch Laboratories)の存在下において定量した。マンナンはCD206結合の競合的インヒビターであり、よって樹状細胞上のCD206による抗原の取り込みのインヒビターである。FcγはCD32結合の競合的インヒビターであり、よってCD32が媒介する抗原取り込みのインヒビターである。この結果を表14に示す。
昆虫細胞で合成されたタンパク質が、分泌タンパク質において高マンノース含量および末端シアル酸残基の欠如をもたらすグリコシル化を受ける点で、タンパク質グリコシル化の昆虫細胞経路は哺乳動物細胞のものとは異なる(Altmanら、Glycoconjug 16:109−123(1999))。キメラ抗原の抗原成分であるHBV S1/S2は、E.coli(グリコシル化なし)とHigh Five(登録商標)昆虫細胞(マンノールグリコシル化)との両方で発現させた。
樹状細胞に対する結合に関して、これらの抗原を実施例9に記載のように比較した。成熟樹状細胞に、昆虫細胞またはE.coli.で発現した10μg/mlのHBV S1/S2を負荷した。グリコシル化タンパク質は樹状細胞による良好な結合を示した(表15)。
HBV S1/S2のグリコシル化は、増強された免疫原性とT細胞応答とを引き出す。樹状細胞により提示された場合のT細胞応答について、E.coliとHigh Five(登録商標)昆虫細胞との両方で発現させたHBV S1/S2を比較した。実施例8に記載されたように(2.5μg/ml HBV S1/S2タンパク質を用いて)細胞内インターフェロンγと分泌インターフェロンγのレベルを測定し、その結果を表16に示す。
Claims (77)
- 免疫応答ドメインおよび標的結合ドメインを含む免疫応答を引き出すためのキメラ抗原であって、該標的結合ドメインが抗体フラグメントを含む、キメラ抗原。
- 前記抗体フラグメントが、異種型抗体フラグメントである、請求項1に記載のキメラ抗原。
- 前記抗体フラグメントが、異種型抗体フラグメントでない、請求項1に記載のキメラ抗原。
- 前記キメラ抗原が、二つ以上の免疫応答ドメインを含む、請求項1に記載のキメラ抗原。
- 前記免疫応答ドメインが、HBVタンパク質、DHBVタンパク質およびHCVタンパク質を含む群から選択されるタンパク質の少なくとも一つの抗原性部分を含む、請求項1に記載のキメラ抗原。
- 前記免疫応答ドメインが、HBV S1/S2、HBV S1/S2/S、HBV Core、HBV Core ctmおよびHBVポリメラーゼからなる群から選択されるHBVタンパク質の少なくとも一つの抗原性部分を含む、請求項5に記載のキメラ抗原。
- 前記免疫応答ドメインが、DHBV PreS/S、DHBV PreS、DHBV CoreおよびDHBVポリメラーゼからなる群から選択されるDHBVタンパク質の少なくとも一つの抗原性部分を含む、請求項5に記載のキメラ抗原。
- 前記免疫応答ドメインが、HCV Core(1−191)、HCV Core(1−177)、HCV E1−E2、HCV E1、HCV E2、HCV NS3、HCV NS5AおよびHCV NS4Aからなる群から選択されるHCVタンパク質の少なくとも一つの抗原性部分を含む、請求項5に記載のキメラ抗原。
- 前記免疫応答ドメインが、前記タンパク質に融合した6×Hisタグをさらに含む、請求項1〜8のいずれかに記載のキメラ抗原。
- 前記免疫応答ドメインが、HPV、HIV、HSV、偏性細胞内寄生生物または癌抗原由来のタンパク質の一つ以上の抗原性部分を含む、請求項1〜9のいずれかに記載のキメラ抗原。
- 前記標的結合ドメインが、抗原提示細胞に結合し得る、請求項1〜10のいずれかに記載のキメラ抗原。
- 前記抗原フラグメントが、免疫グロブリン重鎖フラグメントを含む、請求項1〜11のいずれかに記載のキメラ抗原。
- 前記免疫グロブリン重鎖フラグメントが、ヒンジ領域を含む、請求項12に記載のキメラ抗原。
- 前記キメラ抗原が、アミノ酸VDKKI(配列番号2)をさらに含む、請求項12に記載のキメラ抗原。
- 前記免疫グロブリン重鎖フラグメントが、CH2ドメインおよびCH3ドメインを含む、請求項12に記載のキメラ抗原。
- 前記抗体フラグメントが、Fcフラグメントである、請求項1〜15のいずれかに記載のキメラ抗原。
- 前記抗体フラグメントが、CH1領域の一部および抗体ヒンジ領域を含む、請求項1〜15のいずれかに記載のキメラ抗原。
- 前記免疫応答ドメインおよび前記標的結合ドメインを結合するためのリンカーをさらに含む、請求項1〜17のいずれかに記載のキメラ抗原。
- 前記リンカーが、共有ペプチド結合である、請求項18に記載のキメラ抗原。
- 前記ペプチド結合が、配列SRPQGGGSまたは配列VRPQGGGS(配列番号1)を含む、請求項19に記載のキメラ抗原。
- 前記リンカーが、ロイシンジッパーおよびビオチン/アビジンからなる群から選択される、請求項18に記載のキメラ抗原。
- 前記キメラ抗原が、マンノースグリコシル化されている、請求項1〜21のいずれかに記載のキメラ抗原。
- 前記免疫応答ドメインが、マンノースグリコシル化されている、請求項22に記載のキメラ抗原。
- 前記標的結合ドメインが、マンノースグリコシル化されている、請求項22に記載のキメラ抗原。
- 前記キメラ抗原が、低マンノースグリコシル化されている、請求項22に記載のキメラ抗原。
- 前記キメラ抗原が、高マンノースグリコシル化されている、請求項22に記載のキメラ抗原。
- 前記標的結合ドメインが、アミノ酸配列SRPQGGGS(配列番号1)、VDKKI(配列番号2)、ならびにマウス免疫グロブリン重鎖定常領域のCH2ドメインおよびCH3ドメインを含む、請求項1に記載のキメラ抗原。
- 多エピトープ性応答を引き出す請求項1〜27のいずれかに記載のキメラ抗原。
- 前記免疫応答ドメインの少なくとも一つのエピトープに対する免疫応答を引き出す、請求項1に記載のキメラ抗原。
- 体液性免疫応答を引き出す、請求項1〜29のいずれかに記載のキメラ抗原。
- 細胞性免疫応答を引き出す、請求項1〜29のいずれかに記載のキメラ抗原。
- Th1免疫応答、Th2免疫応答、CTL応答またはそれらの組合せを引き出す、請求項1〜29のいずれかに記載のキメラ抗原。
- 抗原提示細胞において抗原提示を増強する方法であって、該方法は、該抗原提示細胞を請求項1〜32のいずれかに記載のキメラ抗原を含む組成物と接触させる工程を包含する、方法。
- 前記抗原提示細胞が、樹状細胞である、請求項33に記載の方法。
- 前記方法が、二つ以上のエピトープの抗原提示を増強する、請求項34に記載の方法。
- 前記方法が、前記免疫応答ドメインの少なくとも一つのエピトープの抗原提示を増強する、請求項34に記載の方法。
- 抗原提示細胞を活性化する方法であって、該方法は、該抗原提示細胞を請求項1〜32のいずれかに記載のキメラ抗原と接触させる工程を包含する、方法。
- 前記接触させる工程が、エキソビボで行われる、請求項33または37に記載の方法。
- 前記接触させる工程が、インビボで行われる、請求項33または37に記載の方法。
- 前記接触させる工程が、ヒトにおいて行われる、請求項39に記載の方法。
- 免疫応答を引き出す方法であって、該方法は、請求項1〜32のいずれかに記載のキメラ抗原を含む組成物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 寛容を壊す方法であって、該方法は、抗原提示細胞を請求項1〜32のいずれかに記載のキメラ抗原に接触させる工程を包含する、方法。
- 免疫治療可能な症状を治療するための方法であって、該方法は、請求項1〜32いずれかに記載のキメラ抗原を、治療を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記免疫応答ドメイン単独の投与が、免疫応答を引き出さない、請求項41〜43のいずれかに記載の方法。
- 前記キメラ抗原の投与が、免疫応答ドメイン単独の投与よりも高い免疫応答を引き出す請求項41〜43のいずれかに記載の方法。
- 前記免疫応答が、前記被験体に存在する抗原特異的な抗体の量によって測定される、請求項45に記載の方法。
- 前記免疫応答が、前記キメラ抗原または免疫応答ドメインを単独で負荷した抗原提示細胞に曝された応答において、T細胞により分泌されたインターフェロンγの量によって測定される、請求項45に記載の方法。
- 前記免疫応答が、前記キメラ抗原または免疫応答ドメインを単独で負荷した抗原提示細胞に曝された応答において引き出された抗原特異的CD8+T細胞の量によって測定される、請求項45に記載の方法。
- 前記被験体が、感染または癌を有する請求項41〜43のいずれかに記載の方法。
- 前記感染が、ウイルス感染または寄生生物感染である、請求項49に記載の方法。
- 前記感染が、慢性のウイルス感染である、請求項50に記載の方法。
- 前記慢性のウイルス感染が、慢性B型肝炎ウイルス感染もしくは慢性C型肝炎ウイルス感染、慢性ヒトパピローマウイルス感染、慢性ヒト免疫不全ウイルス感染、または慢性単純ヘルペスウイルス感染である、請求項51に記載の方法。
- 前記感染が、B型肝炎ウイルス感染であり、そして前記免疫応答ドメインが、HBV Coreタンパク質、HBV Sタンパク質、HBV S1タンパク質、およびHBV S2タンパク質、ならびにそれらの組合せからなる群から選択されるタンパク質の少なくとも一つの抗原性部分を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記感染が、C型肝炎ウイルス感染であり、そして前記免疫応答ドメインが、HCV core(1−191)タンパク質、HCV Core(1−177)タンパク質、HCV E1タンパク質、HCV E2タンパク質、HCV E1−E2タンパク質、HCV NS3タンパク質、HCV NS5Aタンパク質およびそれらの組合せからなる群から選択されるタンパク質の少なくとも一つの抗原性部分を含む請求項52に記載の方法。
- ウイルス感染に対して被験体にワクチン接種する方法であって、該方法は、請求項1〜32のいずれかに記載のキメラ抗原を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記被験体が、既存のウイルス感染に対して治療的にワクチン接種される、請求項55に記載の方法。
- 前記被験体が、ウイルス感染に対して予防的にワクチン接種される、請求項55に記載の方法。
- 前記被験体が、前記キメラ抗原の二つ以上のエピトープに対する免疫応答を発達させる、請求項55に記載の方法。
- 前記被験体が、前記免疫応答ドメインの二つ以上のエピトープに対する免疫応答を発達させる、請求項58に記載の方法。
- 薬学的に受容可能な賦形剤と請求項1〜32のいずれかに記載のキメラ抗原とを含む、薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、非経口投与のために処方されている、請求項60に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、経皮投与、皮内投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻投与、肺投与または経口投与のために処方されている、請求項60に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜32のいずれかに記載のキメラ抗原と、該キメラ抗原の投与が必要な被験体に対して該キメラ抗原を投与するための説明書とを備える、製品。
- キメラ抗原を作製する方法であって、該方法は、以下:
(a)微生物または細胞株を提供する工程であって、該微生物または細胞株は、請求項1〜32のいずれかに記載のキメラ抗原をコードするポリヌクレオチドを含む、工程;および
(b)該微生物または細胞株を、該キメラ抗原が発現される条件下で培養する工程、
を包含する、方法。 - 前記微生物または細胞株が、真核細胞の微生物または細胞株である、請求項64に記載の方法。
- 前記微生物または細胞株が、酵母、植物細胞株または昆虫細胞株である、請求項65に記載の方法。
- 前記キメラ抗原が、マンノースグリコシル化を含むように翻訳後修飾されている、請求項64に記載の方法。
- キメラ抗原をコードするポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチドは、免疫応答ドメインをコードする第一のポリヌクレオチド部分と標的結合ドメインをコードする第二のポリヌクレオチド部分とを含み、該標的結合ドメインが抗体フラグメントを含む、ポリヌクレオチド。
- 前記免疫応答ドメインが、ウイルスタンパク質の少なくとも一つの抗原性部分を含む、請求項68に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ウイルスタンパク質が、HBVタンパク質またはHCVタンパク質である、請求項69に記載のポリヌクレオチド。
- 前記抗体フラグメントが、異種型フラグメントである、請求項68に記載のポリヌクレオチド。
- 前記抗体フラグメントが、異種型フラグメントではない、請求項68に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号26のヌクレオチド1〜1326、配列番号28のヌクレオチド1〜2004、配列番号30のヌクレオチド1〜1350、配列番号32のヌクレオチド1〜1293、配列番号34のヌクレオチド1〜1794、配列番号36のヌクレオチド1〜1581、配列番号38のヌクレオチド1〜1389、配列番号40のヌクレオチド1〜1347、配列番号42のヌクレオチド1〜2157、配列番号44のヌクレオチド1〜1395、配列番号46のヌクレオチド1〜1905および配列番号48のヌクレオチド1〜2484からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項68に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号27のアミノ酸1〜442、配列番号29のアミノ酸1〜668、配列番号31のアミノ酸1〜450、配列番号33のアミノ酸1〜431、配列番号35のアミノ酸1〜598、配列番号37のアミノ酸1〜527、配列番号39のアミノ酸1〜463、配列番号41のアミノ酸1〜449、配列番号43のアミノ酸1〜719、配列番号45のアミノ酸1〜465、配列番号47のアミノ酸1〜635および配列番号49のアミノ酸1〜828からなる群から選択される、全アミノ酸配列に対して少なくとも90%同一性であるキメラ抗原をコードする、請求項68に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、ストリンジェントな条件下で、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46および請求項48からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズする、請求項68に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項68に記載のポリヌクレオチドを含む、微生物または細胞株。
- 請求項68に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
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