KR20120102167A - 외래 항원에 대한 숙주 내성을 파괴하기 위한 키메라 항원 - Google Patents
외래 항원에 대한 숙주 내성을 파괴하기 위한 키메라 항원 Download PDFInfo
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Abstract
항원에 대한 면역 반응을 유발하기 위한 조성물 및 방법이 여기에 개시되어 있다. 특히, 화합물 및 방법은 그렇지 않으면 "자가" 항원으로 숙주에 의해 인식되는 외래 항원에 대한 면역 반응을 유발하여, 그들 항원에 대한 숙주 내성을 파괴한다. 숙주 면역 체계에, 표적 결합 영역이 항체 단편을 포함하는, 면역 반응 영역과 표적 결합 영역을 포함하는 키메라 항원을 제시하는 것은 외래 또는 견뎌지는 항원에 대한 면역 반응을 증진시킨다. 항원 제시 세포는 키메라 항원을 획득, 가공 및 제시하여, 목적 항원에 대한 체액성 및 세포성 면역 반응 둘 다를 유발한다.
Description
본 출원은, 여기에 참조에 의해 도입되는, 2003년 8월 8일 출원된, 미국 가출원 제60/493,449호의 이익을 주장한다.
본 발명은 면역 반응 유발 또는 증진 및 외래 항원에 대한 숙주 내성 파괴를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
건강한 숙주(인간 또는 동물)가 세균, 바이러스 및/또는 기생체로부터 유래된 단백질과 같은, 외래 항원을 접할 때, 숙주는 정상적으로는 면역 반응을 개시한다. 이 면역 반응은 체액성 반응 및/또는 세포성 반응일 수 있다. 체액성 반응에서는, 항체가 B 세포에 의해 생산되고 항원 자극에 반응하여 혈액 및/또는 림프로 분비된다. 그런 다음 항체는 항원에 그 표면 상에서 특이적으로 결합하고, 그를 식균세포 및/또는 보체-매개된 기작에 의한 파괴를 위해 표지하거나, 유리 항원의 결합을 차단하거나 순환으로부터 유리 항원의 제거를 증진시킴으로써, 항원, 예를 들어 바이러스를 중화시킨다. 세포성 반응은 항원을 함유하는 세포를 직접 또는 간접적으로 제거할 수 있는 특이적 헬퍼 및 세포독성 T-림프구의 선별 및 확장을 특징으로 한다.
일부 개체에서, 면역 체계는 특정 외래 항원에 대해 반응하지 못한다. 항원이 특이적 항체 및/또는 킬러 T 세포의 생산을 자극하지 못하면, 면역 체계는 결과로서 생기는 질환을 방지할 수 없다. 따라서, 감염성 물질, 예를 들어 바이러스는 만성 감염을 확립할 수 있고 숙주 면역 체계는 감염성 물질에 의해 생산되는 항원에 대해 내성이 된다.
감염성 물질이 숙주 면역 기관을 침범하는 기작은 분명하게 확립되어 있지 않지만, 숙주 면역 체계에 대한 외래 항원의 적절한 제시의 결여가 만성 감염의 발현에 기여하는 인자가 될 수 있다. 항원 제시 세포(APCs)는 항원의 배치에 따라 상이하게 접해진 항원을 가공한다. 외생적 항원은 엔도시토시스되고 이어서 항원 제시 세포의 엔도솜 내에서 가공된다. 외생적 항원으로부터 생성된 펩티드 단편은 주요 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 Ⅱ와 복합체를 이루어 세포의 표면 상에 제시된다. CD4+ T 세포에 대한 이 복합체의 제시는 CD4+ T 헬퍼 세포가 B 세포가 외생적 항원에 대한 항체를 생산하도록(체액성 반응) 자극하는 사이토카인을 분비하도록 자극한다. 한편, 세포내 항원은 가공되고 항원 제시 세포의 표면 상에 MHC 클래스 Ⅰ과의 복합체로서 제시된다. CD8+ T 세포에 대한 항원 제시는 항원을 운반하는 숙주 세포에 대한 세포독성 T 세포(CTL) 면역 반응으로 귀결한다.
만성 바이러스성 또는 기생성 감염을 갖는 대상에서(유기체가 그 생활 주기 동안 일부 시점에 숙주 세포 내부에 존재하는 경우), 항원은 숙주 세포에 의해 생산되고 발현될 것이고 분비된 항원은 순환 중에 존재할 것이다. 예로써, 만성 인간 B형 간염 바이러스(HBV)의 경우, 비리온과 HBV 표면 항원과 코어 항원의 대리(e-항원의 형태로)가 혈액에서 검출될 수 있다.
만성 감염을 위해 효과적인 요법은 감염성 물질과 관련된 항원에 대한 강력한 CTL 반응을 요구한다. 이것은 숙주 세포 내에서 항원을 생산하거나, 항원을 적절한 세포 구획으로 전달하여 그것이 세포성 반응을 유발하도록 가공되고 제시되도록 함으로써 달성될 수 있다. 항원을 세포내로 전달하기 위한 몇몇 접근법이 문헌에 기록되어 있다. 이들 중, 주입된 cDNA 벡터를 통한 항원의 발현(Lai 등, Crit. Rev. Immunol. 18: 449-484(1988); 및 미국특허 제5,589,466호) 뿐만 아니라 바이러스 벡터(Lorenz 등, Hum. Gen. Ther. 10: 623-631(1999)), cDNA-형질감염된 세포의 사용(Donnelly 등, Ann. Rev. Immunol. 15: 617(1997))이 기록되어 있다. 추가로, 수지상(dendritic) 세포로 표적화된 항원을 발현하는 DNA 백신이 기술되어 있다(You 등, Cancer Res 61: 3704-3711(2001)).
MHC 클래스 Ⅰ 경로 가공을 위해 항원을 세포의 세포질 구획으로 운반할 수 있는 전달 비히클이 또한 사용되었다. Hilgers 등(Vaccine 17: 219-228(1999))이 동일한 목적을 달성하기 위한 애주번트의 사용을 상세히 기술하였다. 또 하나의 접근은 오브알부민 펩티드에 대한 Th1 면역 반응의 생성에 의해 예시되는, 항원의 세포질 전달을 위한 생분해성 마이크로스피어의 사용이다(Newman 등, J Control Release 54: 49-59(1998); 및 Newman 등, J Biomed Mater Res 50: 591-597(2000)). 부가적으로, 항원 제시 세포, 예를 들어, 수지상 세포는 PLGA 나노스피어를 획득한다(Newman 등, J Biomed Mater Res 60: 480-486(2002)).
수지상 세포가 항원을 포획, 가공, 및 제시하고 미반응(naive) T 세포를 자극하는 능력은 그들을 치료 백신 개발을 위한 매우 중요한 도구로 만들었다(Laupeze 등, Hum Immunol 60: 591-597(1999)). 수지상 세포로의 항원의 표적화는 항원 제시에서 결정적인 단계이며 항체의 Fc 부위에 대한 수지상 세포 상의 몇몇 수용체의 존재가 이 목적을 위해 이용되었다(Regnault 등, J Exp Med 189: 371-380(1999)). 이 접근의 부가적인 예들은 항-HBV 항체 항원 복합체 뿐만 아니라 난소암 Mab-B43.13, 항-PSA 항체를 포함한다(Wen 등, Int Rev Immunol 18: 251-258(1999)). 종양 관련 항원이 로딩된 수지상 세포를 이용한 암 면역요법이 종양-특이적 면역 반응과 항-종양 활성을 일으키는 것으로 나타나 있다(Fong and Engleman, Ann Rev Immunol 96: 1865-1972(2000); 및 Campton 등 J Invest Dermatol 115: 57-61(2000)). 유망한 결과가 종양-항원-펄스된 수지상 세포를 이용한 생체 내 임상 시험에서 얻어졌다(Tarte 및 Klein, Leukemia 13: 653-663(1999)). 이들 연구는 암 항원에 대한 면역 반응을 생성하기 위하여 수지상 세포를 사용하는 효능을 명확히 입증한다.
항원 제시는 또한 항원 제시 세포 상의 Fc 수용체를 이용하는 대신, 또는 그에 부가하여, 만노스 수용체를 통해 영향을 받을 수 있다. CD206으로도 알려져 있는, 대식세포 만노스 수용체(MMR)는 수지상 세포(DC)와 같은 항원 제시 세포 상에 발현된다. 이 분자는 엔도사이트 수용체의 C-타입 렉틴 훼밀리의 일원이다. 만노실화된 항원이 CD206에 의해 결합되고 내재화될 수 있다. 일반적으로, 외생적 항원은 일차적으로 MHC 클래스 Ⅱ 경로를 통해 가공되고 제시되는 것으로 생각된다. 그러나, CD206을 통해 표적화하는 경우, MHC 클래스 Ⅰ 및 클래스 Ⅱ 경로가 둘 다 관여한다는 증거가 있다(Apostolopoulos 등, Eur. J. Immunol. 30: 1714(2000); Apostolopoulos 및 McKenzie, Curr. Mol. Med. 1: 469(2001); Ramakrishna 등, J. Immunol. 172: 2845-2852(2004)).
감염성 질환 및 암은 주요한 공중 의료 쟁점이다. 예를 들어, 세계보건기구 통계는 2십억이 넘는 인구가 HBV에 의해 감염되었음을 보여준다. 이들 중, 3억 7천만이 만성적으로 감염되고, 그 결과, 간 경변 및 간세포암을 발병할 높은 가능성을 갖고 있다. 대략 세계적으로 1억 7천만 인구가, 효과적인 예방 또는 치료 백신이 없는, HCV의 만성 보균자이다. 세계보건기구는 매년 1천만 인구가 암으로 진단되고 있다고 보고한다. 암은 전세계 사망의 12%인, 매년 6백만 사망을 유발한다. 따라서 감염 및 암에 대한 면역 반응을 유발하기 위한 새로운, 치료적으로 유효한 조성물 및 방법, 및 그러한 조성물을 제조하기 위한 새로운 방법에 대한 필요가 존재한다.
발명은 키메라 항원이 면역 반응 영역과 표적 결합 영역을 포함하고, 표적 결합 영역이 항체 단편을 포함하는, 면역 반응을 유발하기 위한 키메라 항원을 제공한다.
발명의 또 하나의 측면은 항원 제시 세포를 발명의 키메라 항원을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 항원 제시 세포에서 항원 제시를 증진시키는 방법을 제공한다.
발명의 다른 또 하나의 측면은 항원 제시 세포를 발명의 키메라 항원과 접촉시키는 것을 포함하는 항원 제시 세포를 활성화하는 방법을 제공한다.
발명의 한 측면은 대상에게, 발명의 키메라 항원을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 면역 반응을 유발하는 방법을 제공한다.
발명의 또 하나의 측면은 발명의 키메라 항원을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 내성을 파괴하는 방법을 제공한다. 바람직한 태양에서, 대상은 바이러스나 편성 세포내 기생체로 만성적으로 감염된다.
발명의 한 측면은 치료 유효 량의 발명의 키메라 항원을, 치료를 필요로 하는 대상에게, 투여하는 것을 포함하는 면역-치료가능 이상을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 태양에서, 면역-치료가능 이상은 감염, 특히 만성 감염, 또는 암이다.
발명의 다른 또 하나의 측면은 대상에게 본 발명의 키메라 항원을 투여하는 것을 포함하는 감염에 대해 대상을 백신접종하는 방법을 제공한다. 대상은 예방적 또는 치료적으로 백신접종될 수 있다. 바람직한 태양에서, 대상은 키메라 항원의 하나 초과의 에피토프에 대해, 보다 바람직하게는 면역 반응 영역의 하나 초과의 에피토프에 대해 면역 반응을 발현한다. 바람직하게는, 감염은 바이러스 감염 또는 편성 세포내 기생체 감염이다.
발명의 또 하나의 측면은 본 발명의 키메라 항원 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
발명의 한 측면은 발명의 키메라 항원 및 키메라 항원을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 지침을 포함하는 제조물품을 제공한다.
발명의 또 하나의 측면은 폴리뉴클레오티드가 면역 반응 영역을 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드 부분과 표적 결합 영역을 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드 부분을 포함하고, 표적 결합 영역이 항체 단편을 포함하는, 키메라 항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 발명은 또한 그러한 폴리뉴클레오티드를 포함하는 미생물과 세포주를 제공한다.
발명의 다른 또 하나의 측면은 발명의 키메라 항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 미생물 또는 세포주를 제공하고, 미생물 또는 세포주를 키메라 항원이 발현되는 조건 하에서 배양하는 것을 포함하는 발명의 키메라 항원을 제조하는 방법을 제공한다.
발명의 하나 이상의 태양의 세부사항은 첨부된 도면과 아래 설명에 기재되어 있다. 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1a는 키메라 항원이 두 부분, 즉 면역 반응 영역과 표적 결합 영역을 갖는, 모노머로서의 본 발명의 키메라 항원의 구조를 도시한 도식도를 제공한다. 도식은 또한 경첩부가 존재하는, 바람직한 태양을 도시한다.
도 1b는 다이머로 조립된, 정상 상태에 있는 발명의 키메라 항원의 구조를 도시한 도식도를 제공한다. 이 도식은 키메라 항원이 면역 반응 및 표적 결합 영역에 더하여 6×His 택과 펩티드 링커를 포함하는, 특히 바람직한 태양을 도시한다.
도 2는 HBV S1/S2-TBD로의 T 세포의 자극이 HBV S1 단백질로부터의 에피토프에 대해 특이적으로 세포독성 T 세포(CTL) 반응을 일으킴을 입증한다.
도 3은 HBV S1/S2-TBD로의 T 세포의 자극이 HBV S2 단백질로부터의 에피토프에 대해 특이적으로 세포독성 T 세포(CTL) 반응을 일으킴을 입증한다.
도 4는 농도의 함수로서 수지상 세포를 성숙시킴으로써 HBV S1/S2-TBD, IgG1 및 IgG2의 획득 비교를 보여준다.
도 5는 수지상 세포 상에서 CD32 및 CD206 발현에 대한 HBV S1/S2-TBD 결합의 상관관계를 보여준다.
도 1b는 다이머로 조립된, 정상 상태에 있는 발명의 키메라 항원의 구조를 도시한 도식도를 제공한다. 이 도식은 키메라 항원이 면역 반응 및 표적 결합 영역에 더하여 6×His 택과 펩티드 링커를 포함하는, 특히 바람직한 태양을 도시한다.
도 2는 HBV S1/S2-TBD로의 T 세포의 자극이 HBV S1 단백질로부터의 에피토프에 대해 특이적으로 세포독성 T 세포(CTL) 반응을 일으킴을 입증한다.
도 3은 HBV S1/S2-TBD로의 T 세포의 자극이 HBV S2 단백질로부터의 에피토프에 대해 특이적으로 세포독성 T 세포(CTL) 반응을 일으킴을 입증한다.
도 4는 농도의 함수로서 수지상 세포를 성숙시킴으로써 HBV S1/S2-TBD, IgG1 및 IgG2의 획득 비교를 보여준다.
도 5는 수지상 세포 상에서 CD32 및 CD206 발현에 대한 HBV S1/S2-TBD 결합의 상관관계를 보여준다.
상세한 설명
A. 개괄
항원에 대한 면역 반응을 유발하는 조성물과 방법이 여기에 개시되어 있다. 특히, 화합물과 방법은 그렇지 않으면 숙주에 의해 "자가(self)" 항원으로 인식되는 외래 항원에 대한 면역 반응을 유발하여, 그들 항원에 대한 숙주 내성을 파괴한다. 숙주 면역 체계에, 표적 결합 영역이 항체 단편을 포함하는, 면역 반응 영역 및 표적 결합 영역을 포함하는 키메라 항원을 제시하는 것은 외래 또는 견뎌지는 항원에 대한 면역 반응을 증진시킨다. 항원 제시 세포는 키메라 항원을 획득, 가공, 및 제시하여, 목적하는 항원에 대한 체액성 및 세포성 면역 반응 둘 다를 유발한다.
B. 정의
발명을 더욱 상세히 설명하기 전에, 본 출원에 사용되는 용어는 다르게 표시되지 않으면 아래와 같이 정의된다.
"항체"는 항원(면역원)에 의해 인간 또는 다른 동물에서 유발되는 특정 아미노산 서열을 갖는 B 림프 세포에 의해 생산되는 면역글로불린 분자를 말한다. 이들 분자는, 각각 나머지에 관하여 결정되는, 항원과 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 한다.
"항체 반응" 또는 "체액성 반응"은 항체가 B 림프 세포에 의해 생산되고 항원 자극에 반응하여 혈액 및/또는 림프로 분비되는 면역 반응의 유형을 말한다. 적절하게 기능하는 면역 반응에서, 항체는 세포(예를 들어, 병원체) 표면 상의 항원에 특이적으로 결합하고, 세포를 식균 세포 및/또는 보체-매개된 기작에 의한 파괴를 위해 표지한다. 항체는 또한 전신적으로 순환하고 유리 비리온에 결합할 수 있다. 이 항체 결합은 비리온을 중화하고 비리온을 식균작용이나 신장에서의 여과에 의해 순환으로부터 제거를 위해 표지할 뿐 아니라 그것이 세포를 감염시키는 것을 방지할 수 있다.
"항원"은, 적절한 세포와 접촉하게 된 결과, 민감성 및/또는 면역 반응성의 상태를 유도하고 생체 내 또는 생체 외에서 감작화된 대상의 항체 및/또는 면역 세포와 증명가능한 방식으로 반응하는 어느 물질을 말한다.
"항원-제시 세포"는 일차적으로 항원을 처리하고 림프구에 제시함으로써 기능하는 항원 유도 현상의 부속 세포를 말한다. 항원 제시 세포의 항원과의 상호작용은 그것이 림프구가 항원 분자와 접하고 인식하고 활성화될 수 있도록 하기 때문에 면역 유도에서 필수적 단계이다. 예시적 항원 제시 세포는 대식세포, 랑게르한스-수지상 세포, 여포성 수지상 세포 및 B 세포를 포함한다.
"B 세포"는 항원과 상호작용하는 면역글로불린 또는 항체를 생산하는 림프구의 유형을 말한다.
"C H 1 부위"는 항체의 항원 결합 단편 상의 중쇄 불변영역의 한 부위를 말한다.
"세포성 반응"은 바이러스 감염되거나 암성 세포를 직접적으로 제거할 수 있는 특이적 헬퍼 및 킬러 T 세포에 의해 매개되는 면역 반응의 유형을 말한다.
여기에 사용된 바, 용어 "키메라 항원"은 면역 반응 영역과 표적 결합 영역을 포함하는 폴리펩티드를 말한다. 면역 반응 영역과 표적 결합 영역은 공유 또는 비공유적 수단에 의해 직접 또는 간접적으로 연결될 수 있다.
"세포독성 T-림프구"는 외래 세포와 바이러스 항원을 생산하는 감염성 물질로 감염된 숙주 세포를 파괴할 수 있는 림프구의 특화된 형태이다.
"에피토프"는 복잡한 항원 분자 상의, 가장 간단한 형태의 항원 결정기를 말한다; 이것은 면역글로불린 또는 T 세포 수용체에 의해 인식되는 항원의 특정 부분이다.
"융합 단백질"은 두 개 이상의 유전자 서열을 결합시켜 제조된 하이브리드 유전자의 발현에 의해 형성된 단백질을 말한다.
"경첩부"는 Fab 단편을 Fc 단편에 연결시키는 항체의 부분을 말한다; 경첩부는 두 중쇄를 공유적으로 연결하는 이황화물 결합을 함유한다.
용어 "동족체"는 예를 들어, 상응하는 위치에서 동일하거나 유사한 화학적 잔기의 서열을 가짐으로써, 다른 분자에 상동성을 나타내는 분자를 말한다. 어구 "% 상동적인" 또는 "% 상동성"은 동일하거나 유사한 상동적 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 동일 위치에서의 뉴클레오티드 또는 아미노산의 퍼센트를 말한다. 예를 들어, 두 단백질에서 80개의 잔기 중 75개가 동일하면, 두 단백질은 93.75% 상동적이다. 퍼센트 상동성은 당업자에게 알려져 있는 다양한 소프트웨어 프로그램을 이용하여 결정될 수 있다.
"숙주"는 감염이나 암과 같은, 면역-치료가능 이상을 앓고 있는, 인간을 포함하는, 온혈 동물을 말한다. 여기에 사용된 바, "숙주"는 또한 키메라 항원이 투여되는, 인간을 포함하는, 온혈 동물을 말한다.
본 발명의 문맥에서, "혼성화"는 올리고머 화합물의 상보 쇄의 쌍형성을 의미한다. 본 발명에서, 쌍 형성의 바람직한 기작은 올리고머 화합물 쇄의 상보적 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오티드 염기(뉴클레오염기) 간의, 왓슨-크릭, 후그스틴(Hoogsteen) 또는 역 후그스틴 수소 결합일 수 있는, 수소 결합을 포함한다. 예를 들어, 아데닌과 티민은 수소 결합의 형성을 통해 쌍을 이루는 상보적 뉴클레오염기이다. 혼성화는 변화하는 상황 하에서 일어날 수 있다. 폴리뉴클레오티드 문맥에 사용된, 용어 "혼성화한다", "혼성화하는", "혼성화한다" 등은 바람직하게는 혼성화를 위한 온도가 37 ℃ 초과이고 0.1×SSC/0.1% SDS 중 세척을 위한 온도가 55 ℃ 초과인, 50% 포름아미드/6×SSC/0.1% SDS/100 ㎍/㎖ mDNA 중 혼성화와 같은, 통상적 혼성화 조건을 말하는 것으로 의미된다.
"면역성" 또는 "면역 반응"은 항원에 대한 신체의 반응을 말한다. 특별한 태양에서, 그것은 신체의 감염성 질환에 대해 저항하거나 스스로를 보호하는 능력을 말한다.
"면역 반응 영역(IRD)"은 이관능성 키메라 항원 분자의 다양하게 배열된 항원성 부분을 말한다. 면역 반응 영역은 하나 이상의 항원 및/또는 하나 이상의 재조합 항원을 포함한다.
여기에 사용된 바, 어구 "면역-치료가능 이상"은 대상에서 면역 반응을 유발하거나 변조함으로써 예방, 저해 또는 완화될 수 있는 이상이나 질환을 말한다.
"림프구"는 특이적 면역 반응을 매개하는, 혈액에서 발견되는 핵을 가진 세포의 서브셋을 말한다.
"모노클로날 항체" 또는 "mAb"는 융합된 하이브리드 세포, 즉 하이브리도마 세포의 한 클론 또는 유전적으로 균일한 집단으로부터 생산된 항체를 말한다. 하이브리드 세포는, 즉 단지 한 유형의 항원을 인식하는, 화학적 및 면역학적으로 균일한 특정 모노클로날 항체를 생산하는 세포주를 확립하기 위해 클로닝된다.
"펩티드 결합"은 한 아미노산의 알파-아미노 그룹과 또 한 아미노산의 알파-카르복실 그룹 간의 치환된 아미드 결합에 의해 공유적으로 연결된 두 개 이상의 아미노산을 말한다.
"제약학적으로 허용되는"은 인간 또는 기타 동물과 생리적으로 적합성인 무-독성 조성물을 말한다.
"제약학적으로 허용되는 부형제"는 무-독성이고 인간 또는 다른 동물과 생리적으로 적합성인, 애주번트, 담체, pH-조정 및 완충제, 장성 조정제, 습윤제, 보존제 등과 같은 물질을 포함한다.
여기에 사용된 용어 "폴리뉴클레오티드"는 어느 길이의 뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드의 폴리머 형태를 말한다. 이 용어는 분자의 일차 구조만을 말한다. 따라서, 이 용어는 이- 및 일-본쇄 DNA 및 RNA를 포함한다. 그것은 또한 공지 유형의 변형, 예를 들어, 당업계에 알려져 있는 표지, 메틸화, "캡", 하나 이상의 자연 발생 뉴클레오티드의 유사체로의 치환, 예를 들어, 비하전된 결합(예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 카바메이트 등) 및 하전된 결합(예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)을 갖는 것들, 예를 들어 단백질(예를 들어, 뉴클레아제, 독소, 항체, 신호 펩티드, 폴리-L-리신 등을 포함)과 같은, 펜던트 부위를 함유하는 것들, 삽입제(예를 들어, 아크리딘, 소랄렌 등)를 갖는 것들, 킬레이터(예를 들어, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화 금소 등)를 갖는 것들, 알킬화제를 갖는 것들, 변형된 결합을 갖는 것들(예를 들어, 알파 아노머 핵산 등)과 같은 뉴클레오티드간 변형, 및 폴리뉴클레오티드의 비변형된 형태를 포함한다.
"프로테아제 절단 위치"는 단백분해 효소가 폴리펩티드 쇄를 가수분해(파괴)하는 위치를 말한다.
본 발명에서 어구 "엄격한 혼성화 조건" 또는 "엄격한 조건"은 발명의 화합물이 그의 표적 서열에 혼성화하지만, 최소 수의 다른 서열에 그러한 조건을 말한다.
용어 "대상"은 어느 온혈 동물, 바람직하게는 인간을 말한다.
"택(Tag)"은 택을 함유하는 분자를 단리하거나 정제하는데 사용되는 마커 또는 마커 서열을 말한다. 예시적 택은 6×His 택을 포함한다.
"T 세포"는 항원-특이적 세포 상호작용을 담당하고, 체액성 및 세포성 면역 반응을 매개하는 림프구 유형을 말한다.
"표적 결합 영역(TBD)"은 항원 제시 세포, 특히 수지상 세포 상의 수용체에 결합할 수 있고, 이어서 수용체-매개된 획득에 의해 항원 제시 세포로 수송되는, 항체 단편을 포함하는 단백질을 말한다.
어구 "치료 유효 량"은 항원에 대한 효과적인 B 세포, 세포독성 T 림프구(CTL) 및/또는 헬퍼 T 림프구(Th) 반응을 유발하고 질환 또는 장애의 징후 및/또는 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지하거나 늦추기에 충분한, 키메라 항원, 또는 키메라 항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 양을 말한다.
여기에 사용된 용어 "치료하는" 및 "치료"는 동물, 특히 인간에서 키메라 항원에 의해 치료가능한 이상의 어느 치료를 포함하고, (ⅰ) 이상에 걸리는 경향이 있지만 아직 그것에 걸린 것으로 진단되지 않은 대상에서 이상이 발생하는 것을 방지하거나; (ⅱ) 이상을 저해, 예를 들어 그의 발현을 정지하거나 늦추거나; (ⅲ) 이상을 완화, 예를 들어, 이상이나 그의 징후의 퇴보를 유발하는 것:을 포함한다.
여기에 사용된 바, "이종적"은 숙주 이외의 상이한 종으로부터 기원한 것을 말한다. 예를 들어, 마우스 게놈으로부터 클로닝된 재조합적으로 발현된 항체는 그 재조합적으로 발현된 항체가 세균, 곤충 또는 마우스 세포에서 생산되었는지와 무관하게, 인간에게는 이종적이지만 마우스에게는 그렇지 않을 것이다.
C. 신규 키메라 항원
발명은 표적 결합 영역이 항체 단편을 포함하는, 면역 반응 영역 및 표적 결합 영역을 포함하는 면역 반응을 유발하기 위한 키메라 항원을 제공한다. 본 발명에 따르면, 키메라 항원은, 바람직하게는, Fc 수용체 및/또는 대식세포 만노스 수용체에 결합할 수 있다. 항체 단편은 숙주에게 이종적이거나 숙주에게 이종적이지 않을 수 있다.
발명의 바람직한 태양에서, 키메라 항원은 체액성 및/또는 세포성 면역 반응을 유도할 수 있다. 세포성 면역 반응은 Th1 반응, Th2 반응 및/또는 세포독성 T 림프구(CTL) 반응을 포함할 수 있다. 다른 또 하나의 바람직한 태양에서, 키메라 항원은 다중-에피토프 면역 반응을 유발한다. 다중-에피토프 면역 반응은 면역 반응 영역의 적어도 하나의 에피토프에 대한 반응 및/또는 표적 결합 영역의 적어도 하나의 에피토프에 대한 반응을 포함할 수 있다. 대안으로, 다중-에피토프 반응은 면역 반응 영역의 하나 초과의 에피토프에 대한 반응으로 제한될 수 있다.
본 발명의 키메라 항원은 두 부분, 즉 항원 서열(바이러스 항원과 같은)을 함유하는 면역 반응 영역과 항체 단편을 함유하는 표적 결합 영역을 포함한다(도 1). 바람직한 태양에서, 면역 반응 영역은 당업자에게 알려져 있는 어느 방법에 의해 표적 결합 영역에 결합될 수 있다. 면역 반응 영역을 표적 결합 영역에 결합하기 위한 링커는 공유 펩티드 결합, 화학적 포접, 류신 지퍼 및 바이오틴/아비딘을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 바람직한 태양에서, 면역 반응 영역과 표적 결합 영역은 단일 융합 단백질로서 클로닝된다. 융합 단백질의 공유 펩티드 결합은 SRPQGGGS 또는 VRPQGGGS(서열 1)와 같은, 부가적인 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 다른 또 하나의 바람직한 태양에서, 넓은 분류의 키메라 항원의 생산을 용이하게 하기 위하여 다양한 면역 반응 영역이 바이오티닐화되고 표적 결합 영역이 스트렙타비딘과 함께 융합 단백질로서 생성된다. 대안으로, 면역 반응 영역과 표적 결합 영역 각각은 키메라 항원의 두 부분이 혼합 시 결합하도록 유발하는, 류신 지퍼 부위에 대한 융합물로서 발현될 수 있다. 최종적으로, 면역 반응 영역과 표적 결합 영역은 별도로 발현된 후 당업자에게 알려져 있는 방법을 이용하여 화학적으로 포접될 수 있다. 예시적 방법은 두 영역을 공유적으로 부착하기 위하여, 디메틸 수베르이미데이트와 같은, 단백질 가교결합제의 사용을 포함한다.
면역 반응 영역은 일차적으로 키메라 항원의 항원성 부분을 제공한다. 면역 반응 영역은 면역 반응이 요구되는 실체의 적어도 하나의 항원성 부분을 포함한다. 키메라 항원은, 임의로, 하나 초과의 면역 반응 영역을 포함할 수 있다. 바람직한 태양에서, 면역 반응 영역은 바이러스 또는 편성 세포내 기생체와 같은, 감염성 물질 또는 암 항원의 적어도 하나의 항원성 부분을 포함한다. 보다 바람직하게는, 면역 반응 영역은 감염성 바이러스의 적어도 하나의 항원성 부분을 포함한다.
바람직한 감염성 바이러스의 예는 레트로비리대(예를 들어, HTLV-Ⅲ, LAV 또는 HTLV-Ⅲ/LAV, 또는 HIV-Ⅲ로도 언급되는, 인간 면역결핍 바이러스-1(HIV-1); 및 HIV-LP와 같은, 기타 단리물과 같은, 인간 면역결핍 바이러스); 피코나비리대(예를 들어, 폴리오 바이러스, A형 간염 바이러스; 엔테로바이러스, 인간 수족구병 바이러스, 리노바이러스, 에코바이러스); 칼시비리대(예를 들어, 위장염을 일으키는 균주); 토가비리대(예를 들어, 말 뇌염 바이러스, 루벨라 바이러스); 플라비비리대(예를 들어, C형 간염 바이러스, 뎅기열 바이러스, 뇌염 바이러스, 황색열 바이러스); 코로나비리대(예를 들어, 코로나바이러스); 랍도비리대(예를 들어, 수포성 구내염 바이러스, 광견병 바이러스); 필로비리대(예를 들어, 에볼라 바이러스); 파라믹소비리대(예를 들어, 파라인플루엔자 바이러스, 이하선염 바이러스, 홍역 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스); 오르쏘믹소비리대(예를 들어, 인플루엔자 바이러스); 분가비리대(예를 들어, 한탄 바이러스, 분가 바이러스, 프레보바이러스 및 나이로 바이러스); 아레나 비리대(출혈성 열 바이러스); 레오비리대(예를 들어, 레오바이러스, 오르비바이러스 및 로타바이러스); 비르나비리대; 헤파드나비리대(인간 B형 간염 바이러스(HBV), 오리 B형 간염 바이러스(DHBV)); 파보비리대(파보바이러스); 파포비리대(유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스); 아데노비리대(대부분의 아데노바이러스); 헤르페르비리대(단순 포진 바이러스(HSV) 1 및 2, 수두 대상포진 바이러스, 사이토메갈로바이러스(CMV), 엡스타인-바르 바이러스, 헤르페스 바이러스); 폭스비리대(배리올라 바이러스, 백시니아 바이러스, 폭스 바이러스); 및 이리도비리대(예를 들어, 아프리카 돼지 열 바이러스); 및 미분류 바이러스(예를 들어, 델타 간염 물질, 비-A, 비-B 간염 물질(클래스 1-내부적으로 전달); 클래스 2-비경구적으로 전달; 노워크 및 관련 바이러스, 및 아스트로바이러스):를 포함한다. 발명의 일부 태양에서, 키메라 항원의 면역 반응 영역은 HBV 단백질, DHBV 단백질 및 HCV 단백질로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 단백질의 적어도 하나의 항원성 부분을 포함한다. 본 발명에서 사용하기 위해 특히 바람직한 HBV 단백질은 HBV S1/S2, HBV S1/S2/S, HBV 코어, HBV 코어 ctm(C-말단 변형된), HBV e-항원, 및 HBV 폴리머라제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명에서 사용하기 위해 특히 바람직한 DHBV 단백질은 DHBV PreS/S, DHBV PreS, DHBV 코어 및 DHBV 폴리머라제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명에서 사용하기 위해 특히 바람직한 HCV 단백질은 HCV 코어(1-191), HCV 코어(1-177), HCV E1-E2, HCV E1, HCV E2, HCV NS3, HCV NS5A 및 NS4A를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명에서 사용하기 위해 다른 바람직한 바이러스 항원은 HIV gp120, HSV 알칼라인 뉴클레아제 및 인간 유두종 바이러스(HPV) 캡시드 단백질 L1 및 L2, 및 초기 부위 단백질 HPV E1, HPV E2, HPV E4, HPV E5, HPV E6, 및 HPV E7을 포함한다.
바람직한 편성 세포내 기생체의 예들은 테트라하이메나(Tetrahymena) sp.(예를 들어, T. 피리포미스(T. pyriformis)), 플라스모디움(Plasmodium) sp.(예를 들어, P. 팔시파룸(P. falciparum)), 크립토스피리디움(Cryptospiridium) sp., 스프라구에아(Spraguea) sp.(예를 들어, S. 로피(S. lophii)), 기아르디아(Giardia) sp., 톡소플라스마(Toxoplasma) sp.(예를 들어, T. 곤디(T. gondii), T. 크루지(T. cruzi)), 레이슈마니아(Leishmania) sp., 리케치아(Rickettsia) sp.(예를 들어, R. 프로와제키(R. prowazekii)), 클라미디아(Chlamydia) sp., 마이코박테리움(Mycobacterium) sp.(예를 들어 M. 튜버클로시스(M. tuberculosis)), 레지오넬라(Legionella) sp., 리스테리아(Listeria) sp.(예를 들어, L. 모노사이토제네스(L. monocytogenes)), 콕시엘라(Coxiella) sp.(예를 들어 C. 브루네트(C. brunette)), 쉬겔라(Shigella) sp., 에를리키아(Erlichia) sp. 및 바르토넬리아(Bartonelia) sp.:를 포함한다. 바람직한 암 항원은 전립선 특이적 항원(PSA), 전립선 특이적 막 항원(PSMA), MUC1, CA 125, WT1, Her-2/neu, 암배아 항원(CEA), MAGE-3, MART-1, gap100, NY-ESSO-1, CA19.9, TAG72, CA 15.3, CA 27.9, gp120, 전립선 산 포스파타제(PAP), 열쇼크 단백질, 알파-태아단백(AFP), 텔로머라제 및 ras:를 포함한다.
발명의 다른 또 하나의 태양에서, 키메라 항원의 면역 반응 영역은 하나 이상의 항원성 부분에 융합된 6×His 택을 포함한다.
본 발명에 따르면, 키메라 항원은 항원 제시 세포, 특히 수지상 세포 상의 Fc 수용체 및/또는 CD206에 결합할 수 있는 단백질이고, 이어서 수용체-매개된 획득에 의해 항원 제시 세포로 수송된다. 본 발명에 따르면, 항원 단편의 존재는 항원-제시 세포, 구체적으로 수지상 세포 상의 Fc 수용체를 통한 키메라 항원의 획득을 강화한다. 이 특이적 결합 및 내재화에 의해, 바이러스 항원은 가공되고 외래로서 제시된다. 따라서, 면역 반응이 이전에 견뎌졌던 항원에 대해 효과적으로 유발될 수 있다. 표적 결합 영역은 숙주에게 이종적이거나 숙주에게 이종적이지 않을 수 있는 항체 단편을 포함한다. 발명의 바람직한 태양에서, 항체 단편은 쥐 Fc 단편을 포함한다. 발명의 보다 바람직한 태양에서, 표적 결합 영역은 Fc 단편, 경첩부, 및 CH1 부위의 일부를 포함하고, 키메라 항원은 표적 결합 영역을 면역 반응 영역에 연결시키기에 적당한 펩티드 링커를 포함한다. 또 하나의 바람직한 태양에서, 표적 결합 영역은 면역글로불린 중쇄 단편을 포함하고, 임의로, 경첩부를 추가로 포함한다. 특히 바람직한 태양에서, 중쇄 단편은 아미노산, CH1 영역의 VDKKI(서열 2) 및/또는 CH2 및 CH3 영역의 일부 또는 전부를 포함한다.
위에 논의된 바와 같이, CD206에 의해 결합되고 내재화된 항원은 MHC 클래스 Ⅰ 및 클래스 Ⅱ 둘 다에 의해 제시되어, 세포성 및 체액성 면역 반응 둘 다를 유발할 수 있다. 따라서, 바람직한 태양에서, 키메라 항원은 글리코실화된다. 면역 반응 영역 및/또는 표적 결합 영역은 글리코실화될 수 있다. 특히 바람직한 태양에서, 키메라 항원은 고 만노스 글리코실화 또는 저(pauci) 만노스 글리코실화에 의해 만노스 글리코실화된다(Jarvis, Virology 310: 1-7(2003)).
D. 키메라 항원의 신규 사용방법
발명은 대상에게, 발명의 키메라 항원을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 면역 반응을 유발하는 방법을 포함한다.
항원의 효율적인 제시를 제공하기 위하여, 발명자들은 표적 결합 영역이 항체 단편을 포함하는, 면역 반응 영역과 표적 결합 영역을 포함하는 신규한 키메라 항원을 개발하였다. 발명의 특정 이론에 제한되지 않으면서, 이 분자는, 항체 단편에 의해 항원 제시 세포 상의 특정 수용체에 결합하고, 바이러스 항원은 가공되고 주요 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 Ⅰ 및 클래스 Ⅱ와 복합체를 이루어 제시된다. 그러한 가공과 MHC 클래스 Ⅰ에 의한 항원 제시는 세포독성 T-림프구에 의한 증가된 반응을 유발하여, 면역 반응 영역의 항원과 관련된 어느 감염성 물질의 제거를 일으킨다. 부가적으로, MHC 클래스 Ⅱ 분자에 의한 항원 제시는 역시 감염된 세포 및/또는 순환으로부터 항원의 제거를 돕는 체액성 반응을 유발한다.
발명은 또한 발명의 키메라 항원을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 내성의 파괴방법을 포함한다. 키메라 항원의 사용에 의해 세포성 및/또는 체액성 면역 반응을 유발하기 위한 항원의 제시에서, 만성 감염 동안 "자가"로서 처리되었던, 항원은 "외래"로서 인식된다. 따라서, 숙주의 면역 체계는 CTL 반응을 일으켜 감염 세포를 제거할 것이다. 동시에, 키메라 항원에 반응하여 유발된 항체는 감염성 물질에 결합하고 그것을 순환으로부터 제거하거나 숙주 세포에 대한 감염성 물질의 결합을 차단할 것이다. 따라서, 본 발명은 그렇지 않으면 숙주 면역 체계에 의해 견뎌지는 만성 감염을 갖는 대상에서 광범위한 면역 반응을 유도할 수 있는 키메라 항원을 생산하도록 고안된다. 바람직한 태양에서, 키메라 항원은 바이러스나 기생체와 같은, 감염성 물질로 만성적으로 감염되거나, 암에 걸린 대상에서 항원에 대한 내성을 파괴한다. 보다 바람직하게는, 감염성 물질은 그 생활 주기 동안 일부 시점에 숙주 세포 내에 거주한다.
바람직한 태양에서, 숙주 면역 체계에 의해 인식되지 않거나 견뎌지는 미리-선택된 항원의 면역원성은 진핵, 예를 들어 곤충, 세포 발현 체계에서 도입된 글리코실화의 존재에 의해서 뿐 아니라 항체 단편의 존재로 인해 증가된다. 그러한 키메라 항원은, 항체 성분 및 글리코실화의 존재로 인해, 수지상 세포, 대식세포, B 세포 및 과립구를 포함하는 다양한 면역 세포 형태 상에 존재하는 특이적 수용체에 결합할 것이다.
발명의 다른 또 하나의 측면은 항원 제시 세포를 발명의 키메라 항원과 접촉시키는 것을 포함하는 항원 제시 세포를 활성화하는 방법을 제공한다. 발명은 또한 항원 제시 세포를 발명의 키메라 항원을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 항원 제시 세포에서 항원 제시를 증진시키는 방법을 제공한다. 키메라 항원은 생체 내 또는 생체 외에서 항원 제시 세포, 바람직하게는 수지상 세포와 접촉될 수 있다. 바람직한 태양에서, 키메라 항원의 항원 제시 세포와의 접촉은 항원 제시 세포를 활성화하고 하나 초과의 에피토프의 항원 제시를 증진시킨다. 이 다중-에피토프 반응은 면역 반응 영역의 하나 이상의 에피토프의 제시 및/또는 표적 결합 영역의 하나 이상의 에피토프의 제시를 포함할 수 있다.
발명은 또한 치료 유효 량의 발명의 키메라 항원을, 치료를 필요로 하는 대상에게, 투여하는 것을 포함하는 면역-치료가능 이상을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 태양에서, 면역-치료가능 이상은 감염 또는 암이다. 감염은 바이러스 감염, 기생체 감염 또는 세균 감염일 수 있다. 바람직하게는, 감염은 감염성 물질이 숙주 세포 내에서 발견되는 동안의 단계를 가질 것이다. 보다 바람직하게는, 면역-치료가능 이상은 만성 바이러스 감염이다. 가장 바람직하게는, 면역-치료가능 이상은 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 또는 만성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염이다. HBV의 치료를 위해, 면역 반응 영역은 바람직하게는 HBV 코어 단백질, HBV S 단백질, HBV S1 단백질, HBV S2 단백질 및 그들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 단백질의 적어도 하나의 항원성 부분을 포함한다. HCV의 치료를 위해, 면역 반응 영역은 바람직하게는 HCV 코어(1-191) 단백질, HCV 코어(1-177) 단백질, HCV E1 단백질, HCV E2 단백질, HCV E1-E2 단백질, HCV NS3A 단백질, HCV NS5A 단백질, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 단백질의 적어도 하나의 항원성 부분을 포함한다.
바람직한 태양에서, 키메라 항원의 투여는 면역 반응 영역 단독의 투여 보다 더 큰 면역 반응을 유발한다. 면역 반응의 크기는 예를 들어, (ⅰ) 대상에 존재하는 항원-특이적 항체의 양; (ⅱ) 키메라 항원 또는 면역 반응 영역 단독으로 로딩된 항원 제시 세포에 노출되는 것에 반응하여 T 세포에 의해 분비된 인터페론-γ의 양; 또는 (ⅲ) 키메라 항원 또는 면역 반응 영역 단독으로 로딩된 항원 제시 세포에 노출되는 것에 반응하여 유발된 항원 특이적 CD8+ T 세포의 양에 의해, 측정될 수 있다.
키메라 항원은 생체 외 또는 생체 내에서 수지상 세포에 키메라 항원을 제시함으로써 면역 반응을 생성하는데 있어서의 그의 효능에 대해 평가될 수 있다. 수지상 세포는 키메라 항원을 가공하고 T-림프구에 제시하고, 이는 T 세포의 증식과 T 세포 반응의 마커로서 인터페론-γ에 대해 평가된다. 구체적으로는, 생체 외 상황에서, 미반응 수지상 세포가 말초 혈액으로부터 단리된다. 수지상 세포에 의한 T 세포의 활성화는 공지 과정에 의해, 마커, 예를 들어 인터페론-γ 수준을 측정함으로써 평가된다. 예를 들어, Berlyn 등, Clin. Immunol 101(3): 276-283(2001)을 참조하라. 적어도 50% 만큼 인터페론-γ를 분비하는 T 세포의 백분율 증가가 생체 내에서의 효능을 예측한다. 생체 내 상황의 경우, 키메라 항원은 이용가능한 수지상 및 다른 항원-가공 세포가 항원과 상호작용하고 그들을 그에 따라 가공할 능력을 갖는 숙주에 직접적으로 비경구로 도입된다.
부가적으로, 발명은 본 발명의 키메라 항원을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 감염에 대해 대상을 백신접종하는 방법을 포함한다. 대상은 예방적으로 또는 치료적으로 백신접종될 수 있다. 바람직하게는, 감염은 바이러스 감염이다. 분자의 이관능성 성질은 항원을 항원-제시 세포, 예를 들어 수지상 세포로 표적화하는 것을 도와, 항체에 대해 가장 효과적인 화학양론의 항원으로 항원 제시 세포를 특이적으로 표적화함으로써 만성 감염성 질환의 치료법에서 그것을 독특한 접근으로 만든다. 이것은 B형 간염, C형 간염, 인간 면역결핍 바이러스, 인간 유두종 바이러스 및 단순 포진 바이러스, 편성 세포내 기생체와 같은 만성 바이러스 감염을 치유하기 위한 치료 백신의 개발에 유용하고 또한 암과 자가면역 장애와 같은 질환에서 모든 자가 항원에 적용가능할 수 있다. 이들 융합 단백질의 투여는 세포성 및 체액성 반응 둘 다를 포함하는, 숙주로부터 광범위한 면역 반응을 유발할 수 있다. 따라서, 그들은 특정 감염을 발현할 위험에 있는 대상을 면역화하기 위한 예방 백신으로 유용한 것에 더하여, 존재하는 감염에 면역 내성인 대상을 치료하기 위한 치료 백신으로 사용될 수 있다.
E. 키메라 항원의 제조방법
발명의 일 측면은 (a) 키메라 항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 미생물 또는 세포주, 바람직하게는 진핵, 보다 바람직하게는, 비-포유류 미생물 또는 세포주를 제공하고; (b) 상기 미생물 또는 세포주를 키메라 항원이 발현되는 조건 하에서 배양하는 것을 포함하는 키메라 항원의 제조방법을 제공한다. 바람직하게는, 미생물 또는 세포주는 효모, 식물 세포주 또는 곤충 세포주이다. 보다 바람직하게는, 세포주는 Sf9, Sf21, 드로소필라 S2, 및 하이 파이브(High Five)™로 구성된 그룹으로부터 선택되는 곤충 세포주이다.
본 발명의 일 태양은 본 발명의 실시에 필요한 선택된 항원(들) 및 표적 결합 영역의 융합 단백질을 제조하기 위하여 확립된 재조합 DNA 기술을 이용한다. 융합 단백질 제작물은 발현 벡터로 목적하는 DNA 단편을 도입하는데 이용되고, 목적 융합 단백질을 이종 발현 체계에서 발현하는데 사용되는, 특정 제한 효소 위치를 도입하여 DNA 수준에서 생성된다. 여기에 사용된 바, 용어 "벡터"는 목적 단백질(들)을 코딩하는, DNA를 운반할 수 있는 플라스미드를 의미한다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 플라스미드 벡터는 pFastBac HTa 및 DH10Bac™ E. 콜라이(Invitrogen)에서 생성된 상응하는 재조합 "백시미드"를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
표적 결합 영역을 코딩하는 유전자는 어느 항체 생산 세포, 예를 들어 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마로부터, 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 통해, 수득될 수 있다. 후기 클로닝 단계를 용이하게 하기 위하여, 독특한 제한 효소 인식 위치를 첨가하는 올리고뉴클레오티드 프라이머를 설계하는 것이 바람직하다. 유사하게, 면역 반응 영역의 항원성 부분은 목적 표적의 항원성 부분을 코딩하는 유전자를 함유하는 어느 세포 또는 바이러스 RNA 또는 DNA로부터 수득될 수 있다. 바람직하게는, PCR이 면역 반응 영역의 항원성 부분을 코딩하는 DNA를 얻기 위해 사용되고 PCR 프라이머는 클로닝을 용이하게 하기 위하여 독특한 제한 효소 인식 위치를 첨가하도록 설계된다. 그러나, 어느 재조합 DNA 방법도 면역 반응 영역의 항원성 부분을 코딩하는 DNA를 얻기 위해 사용될 수 있다. 그런 다음 표적 결합 영역과 면역 반응 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 표준 클로닝 기술을 이용하여 단일 제작물에서 결합될 수 있다. 대안으로, 분리된 영역이 류신 지퍼, 스트렙타비딘 또는 바이오티닐화 신호와 같은, 링커를 코딩하는 DNA와 함께 클로닝될 수 있다.
바람직하게는, 대량의 이종 단백질이 제조될 뿐 아니라, 인산화 및 글리코실화와 같은, 번역-후 변형이 감염된 곤충 세포 내에서 일어나므로 발명의 키메라 항원을 발현하는데 배큘로바이러스 시스템이 사용된다. 곤충 세포에서 직접적으로 클로닝하는 것은 어려울 수 있으므로, 세균 시스템에서 키메라 항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 생성하고 최종 제작물을 배큘로바이러스/곤충 세포 발현 시스템으로 도입하는 것이 바람직하다. 도입 체계, 예를 들어, Bac-To-Bac™ 시스템(Invitrogen)이 당업자에게 알려져 있다. Bac-to-Bac™ 시스템은 관심있는 유전자를 E. 콜라이-곤충 세포 셔틀 벡터(백시미드)로 도입하기 위하여 세균 트랜스포존 Tn7을 이용한 위치-특이적 전좌를 이용한다. 결과 재조합 백시미드는 곤충 세포로 형질감염되어 재조합 단백질을 발현하는 배큘로바이러스를 생성한다.
배큘로바이러스를 생산하기 위하여, 백시미드는 Sf9 세포와 같은, 곤충 세포로 형질감염된다. 형질감염 후, 세포는 배큘로바이러스 집단을 확장하기에 충분한 시간 동안 인큐베이션된다. 배큘로바이러스를 함유하는 배지가 모아지고 암소에서 4 ℃에 저장된다. 형질감염은 바이러스 배양물을 목적 DNA 삽입물에 대해 특이적인 프라이머를 이용하는 PCR에 가함으로써 배큘로바이러스 DNA의 생산에 대해 조사함으로써 검증될 수 있다. 세포에서 이종 단백질의 발현은 당업계에 알려져 있는 어느 방법, 예를 들어 SDS 폴리아크릴아미드 젤 전기영동(SDS-PAGE) 또는 웨스턴 블랏팅에 의해 검증될 수 있다.
표준화된 감염 다중도(MOI)의 재조합 백시미드가 곤충 세포를 감염시키기 위해 사용된다. 세포가 대략 3×105 세포/㎖의 밀도로 접종되고 세포 밀도가 2-3×105 세포/㎖에 도달할 때까지 진탕하면서 27.5 ℃에서 현탁 배양으로 인큐베이션된다. 그런 다음 표준화된 양의 각각의 재조합 배큘로바이러스가 세포에 가해진다. 인큐베이션 온도는 27.5 ℃이고 적절한 감염 기간은 개개 단백질 발현에 대해 표준화된다. 세포가 원심분리에 의해 수획되고 재조합 단백질의 정제를 위해 사용된다. 세포의 미사용 부분은 액체 질소에서 스냅 동결되고 -70 ℃에서 저장될 수 있다.
키메라 항원은, 바람직하게는, 변성 조건 하에서 정제된다. 키메라 항원을 발현하는 세포는 변성 완충액, 예를 들어, 6 M 구아니디움-HCl을 함유하는 완충액에서 용해된다. 용해는 초음파처리와 같은, 기계적 수단에 의해 증가될 수 있다. 용해물은 원심분리되어 미파괴 세포와 세포 찌꺼기를 제거한다. 그런 다음 상등액은 용해 완충액으로 미리 평형화된 Ni-NTA 슈퍼 플로우(Qiagen) 비드 칼럼 상으로 로딩된다. 로딩 후, 칼럼은 바람직하게는 대략 pH 8의 6 M 구아니디움-HCl을 함유하는 완충된 변성 용액으로 세척된다. 이 시점에서 변성액은 완충된 용액 중 예를 들어, 8 M 우레아로 교환될 수 있다. 용해, 로딩 및 세척 완충액은 바람직하게는 낮은 농도, 예를 들어, 1-40 mM 이미다졸을 함유한다. 완충액 교환 후, 칼럼은 OD280이 예를 들어 <0.1까지 떨어질 때까지 완충액으로 세척되어야만 한다. 결합된 단백질은 8 M 우레아와, 250 mM 이미다졸을 함유하는 완충액, pH 8(용출 완충액)로 용출될 수 있다. 단백질을 함유하는 분획이 풀링되고 바람직하게는 8 M 우레아를 함유하는, 여러 변화의 저(예를 들어 100 mM) 염 변성 투석 완충액에 대해 4 ℃에서 투석된다. 그런 다음 투석된 단백질은 DEAE(디에틸아미노에틸)와 같은 이온 교환 칼럼 상으로 로딩된다. 바람직한 태양에서, 디티오트레이톨(DTT)이나 기타 환원제가 이온 교환 칼럼 상으로의 로딩 전에 단백질에 가해진다. 키메라 항원은 DEAE 칼럼을 통과할 것이다. 따라서, DEAE 통과물을 모으고 감소하는 농도의 변성제를 함유하는 완충액에 대해 단계적 방식으로 투석한다. 예시적 방법에서, 단백질은 그런 다음 적어도 12 시간 동안 완충화된 4 M 우레아에 대해, 그런 다음 적어도 12 시간 동안 완충화된 2 M 우레아에 대해, 그런 다음 적어도 12 시간 동안 완충화된 1 M 우레아에 대해, 그런 다음 적어도 12 시간 동안 완충화된 0.5 M 우레아에 대해 투석되고, 마지막으로, 적어도 12 시간 동안 변성제를 함유하지 않는 완충액에 대해 투석되고, 바람직하게는 변성제를 함유하지 않는 신선한 완충액에 대한 12 시간 투석의 두 부가적인 기간이 따른다. 정제된, 재접힘된 단백질은 농축되고 예를 들어, SDS 젤 전기영동, 등전 촛점화, 또는 발현된 단백질의 상이한 영역에 대한 항체를 이용하는 웨스턴 블랏 분석을 포함하는, 표준 생화학적 기술을 이용하여 특성분석될 수 있다.
본 발명의 실시는, 다르게 표시되지 않으면, 당업계의 기술 범위 내에 있는, 분자생물학, 미생물학, 재조합 DNA 및 면역학의 관용적 기술을 사용할 것이다. 그러한 기술은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예를 들어, Sambrook 등, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2판, New York: Cold Spring Harbor Press, 1989; 및 Ausubel 등, Current Protocols in Molec㎕ar Biology, Wiley Interscience Publishers(ⓒ1995, 2004년 4월에 보충, 보충 66)를 참조하라.
F. 신규 폴리뉴클레오티드
발명의 또 하나의 측면은 면역 반응 영역을 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드 부분과 표적 결합 영역을 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드 부분을 포함하는 키메라 항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 제1 및 제2 폴리뉴클레오티드 부분은 동일하거나 상이한 뉴클레오티드 쇄 상에 위치될 수 있다.
발명은 키메라 항원 변이체 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드; DNA, RNA, DNA/RNA 하이브리드, 및 관련 분자, 키메라 항원을 코딩하는 유전자 또는 mRNA 서열 또는 그의 일부에 상보적이거나 적어도 90% 상동성을 갖는 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드, 및 키메라 항원을 코딩하는 유전자, mRNAs, 또는 키메라 항원-코딩 폴리뉴클레오티드에 혼성화하는 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는, 바람직하게는 단리된 형태의, 키메라 항원을 코딩하는 유전자, mRNAs, 및/또는 코딩 서열에 상응하거나 상보적인 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
부가적으로, 발명은 여기에 구체적으로 개시된 키메라 항원을 코딩하는 유전자의 유사체를 포함한다. 유사체는 예를 들어, 면역 반응을 유발하는 능력을 보유하고, 바람직하게는 서열 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 및 48에 의해 구체적으로 기재된 바와 같은, 키메라 항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 중 어느 것에 적어도 80%, 보다 바람직하게는 90%, 및 가장 바람직하게는 95%의 상동성을 갖는, 돌연변이체를 포함한다. 전형적으로, 그러한 유사체는 단지 1 내지 15 코돈 변화에 의해서 상이하다. 예들은 바이러스 항원 또는 항체 단편의 천연 아미노산 서열로부터 사소한 아미노산 변이, 특히 보존적 아미노산 대체를 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 보존적 치환은 그들 측쇄에서 관련되어 있는 아미노산의 훼밀리 내에서 일어나는 것들이다. 유전적으로-코딩되는 아미노산은 일반적으로 네 훼밀리로 나뉜다: (1) 산성 = 아스파테이트, 글루타메이트; (2) 염기성 = 리신, 아르기닌, 히스티딘; (3) 비-극성 = 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판; 및 (4) 비하전된 극성 = 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신. 페닐알라닌, 트립토판 및 티로신은 때때로 방향족 아미노산으로 결합하여 분류된다. 예를 들어, 류신의 이소류신이나 발린으로의, 아스파테이트의 글루타메이트로의, 트레오닌의 세린으로의 분리된 대체나, 아미노산의 구조적으로 관련된 아미노산으로의 유사한 보존적 대체는 생물학적 활성에 주요한 영향을 미치지 않을 것이다. 서열 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47 및 49 중 어느 하나에 개시된 폴리펩티드 중 어느 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖지만 면역 반응을 유발하는 키메라 항원의 능력에 실질적으로 영향을 미치지 않는 사소한 아미노산 치환을 갖는 폴리펩티드 분자는 각각, 서열 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47 및 49에 개시된 서열을 갖는 키메라 항원의 정의 내에 있다. 유도체는 다른 키메라 항원 분자와의 응집성 포접체와 비관련된 화학적 부위와의 공유적 포접체를 포함한다. 공유적 유도체는 당업계에 알려져 있는 수단에 의해 키메라 항원 아미노산 쇄나 N- 또는 C-말단 잔기에서 발견되는 그룹에 대한 기능기의 연결에 의해 제조된다.
아미노산 약어가 표 1에 제공된다.
알라닌 | Ala | A |
아르기닌 | Arg | R |
아스파라긴 | Asn | N |
아스파테이트 | Asp | D |
시스테인 | Cys | C |
글루타메이트 | Glu | E |
글루타민 | Gln | Q |
글리신 | Gly | G |
히스티딘 | His | H |
이소류신 | Ile | I |
류신 | Leu | L |
리신 | Lys | K |
메티오닌 | Met | M |
페닐알라닌 | Phe | F |
프롤린 | Pro | P |
세린 | Ser | S |
트레오닌 | Thr | T |
트립토판 | Trp | W |
티로신 | Tyr | Y |
발린 | Val | V |
보존적 아미노산 치환은 단백질의 형태나 기능을 변화시키지 않으면서 단백질에서 만들어질 수 있다. 발명의 단백질은 1 내지 15 보존적 치환을 포함할 수 있다. 그러한 변화는 이들 소수성 아미노산 중 어느 다른 것 대신 이소류신(I), 발린(V) 및 류신(L) 중 어느 것; 글루탐산(E) 대신 아스파르트산(D) 및 그 반대; 아스파라긴(N) 대신 글루타민(Q) 및 그 반대; 및 트레오닌(T) 대신 세린(S) 및 그 반대의 치환을 포함한다. 다른 치환이 또한 특정 아미노산의 환경 및 단백질의 삼차원 구조에서 그의 역할에 따라, 보존적인 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 글리신(G)과 알라닌(A)은 알라닌(A)과 발린(V)이 할 수 있는 것과 같이, 빈번하게 상호교환가능하다. 상대적으로 소수성인, 메티오닌(M)은 빈번하게 류신 및 이소류신과, 때때로 발린과, 상호교환될 수 있다. 리신(K)과 아르기닌(R)은 아미노산 잔기의 중대한 특징이 그의 전하이고 이들 두 아미노산 잔기의 상이한 pKs가 중요하지 않은 위치에서 빈번하게 상호교환가능하다. 또 다른 교환이 특정 환경에서 "보존적"인 것으로 간주될 수 있다(예를 들어 Biochemistry 4판, Lubert Stryer ed.(W. H. Freeman and Co.), 18-23면; Henikoff 및 Henikoff, Proc Nat'l Acad Sci USA 89: 10915-10919(1992); Lei 등, J Biol Chem 270(20): 11882-6(1995)를 참조하라).
발명은 또한 서열 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46 및 48에 의해 구체적으로 기재된 바와 같은, 키메라 항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드에, 바람직하게는 엄격한 조건 하에서, 혼성화하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 혼성화 반응의 엄격도는 당업자에 의해 용이하게 결정가능하고 일반적으로 프로브 길이, 세척 온도, 및 염 농도에 의존적인 실험적 계산이다. 일반적으로 더 긴 프로브는, 더 짧은 프로브가 더 낮은 온도를 필요로 하는 반면, 적당한 어닐링을 위해 더 높은 온도를 요구한다. 혼성화는 일반적으로 상보적 쇄가 그들 용융 온도 미만의 환경에 존재할 때 재어닐링하는 변성된 핵산 서열의 능력에 의존한다. 프로브와 혼성화가능한 서열 간의 목적 상동성의 정도가 높을수록, 사용될 수 있는 상대적 온도는 더 높다. 그 결과, 더 낮은 온도가 덜 그러한 반면, 더 높은 상대적 온도는 반응 조건을 더 엄격하게 만드는 경향이 있게 된다. 혼성화 반응의 엄격도의 부가적인 세부상항 및 설명을 위해서는, 예를 들어, 상기 Ausubel 등, 2.9.1-2.10.8 및 4.9.1-4.9.13면을 참조하라.
여기에 정의된 바와 같은, "엄격한 조건" 또는 "고 엄격도 조건"은 (1) 세척을 위해 낮은 이온강도와 높은 온도, 예를 들어 50 ℃에서 0.015 M 염화나트륨/0.0015 M 시트르산나트륨/0.1% 도데실황산나트륨을 사용하거나; (2) 포름아미드, 예를 들어, 42 ℃에서 0.1% 우혈청알부민/0.1% 피콜/0.1% 폴리비닐피롤리돈/750 mM 염화나트륨, 75 mM 시트르산나트륨을 갖는 pH 6.5의 50 mM 인산나트륨 완충액 을 갖는 50%(v/v) 포름아미드와 같은, 변성제를 혼성화동안 사용하거나; (3) 42 ℃에서 50% 포름아미드, 5×SSC(0.75 M NaCl, 0.075 M 시트르산나트륨), 50 mM 인산나트륨(pH 6.8), 0.1% 피로인산나트륨, 5×덴하르츠 용액, 초음파처리된 연어 정자 DNA(50 ㎍/㎖), 0.1% SDS 및 10% 황산덱스트란을 사용하고, 42 ℃에서 0.2×SSC(염화나트륨/시트르산나트륨)에 55 ℃에서 50% 포름아미드에 세척한 후, 55 ℃에서 EDTA를 함유하는 0.1×SSC로 구성되는 고-엄격도 세척하는 것들에 의해 확인되지만, 이들로 제한되지 않는다. "중간으로 엄격한 조건"은 상기 Sambrook 등의 것들에 의해 기재되지만, 이들로 제한되지 않고, 상기된 것들 보다 덜 엄격한 세척 용액과 혼성화 조건(예를 들어, 온도, 이온강도 및 % SDS)의 사용을 포함한다. 중간으로 엄격한 조건의 예는 20% 포름아미드, 5×SSC(150 mM NaCl, 15 mM 시트르산삼나트륨), 50 mM 인산나트륨(pH 7.6), 5×덴하르츠 용액, 10% 황산덱스트란 및 20 ㎎/㎖ 변성 전단 연어 정자 DNA:를 포함하는 용액 중에서 37 ℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 약 37-50 ℃에서 1×SSC에서 필터를 세척하는 것이다. 당업자는 온도, 이온 강도 등을 프로브 길이 등과 같은 인자를 수용하기 위해 필요한대로 조정하는 방법을 인식할 것이다.
키메라 항원-코딩 폴리뉴클레오티드의 태양은 서열 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47 및 49 중 어느 것으로부터 선택되는 서열을 갖는 키메라 항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 또는 T가, 임의로, U가 될 수 있는, 서열 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46 및 48 중 어느 것으로부터 선택되는 키메라 항원의 뉴클레오티드 서열:을 포함한다; 예를 들어, 키메라 항원 뉴클레오티드의 태양은, 제한 없이
(a) T가 또한 U일 수 있는, 서열: 서열 26의 뉴클레오티드 1 내지 1326, 서열 28의 뉴클레오티드 1 내지 2004, 서열 30의 뉴클레오티드 1 내지 1350, 서열 32의 뉴클레오티드 1 내지 1293, 서열 34의 뉴클레오티드 1 내지 1794, 서열 36의 뉴클레오티드 1 내지 1581, 서열 38의 뉴클레오티드 1 내지 1389, 서열 40의 뉴클레오티드 1 내지 1347, 서열 42의 뉴클레오티드 1 내지 2157, 서열 44의 뉴클레오티드 1 내지 1395, 서열 46의 뉴클레오티드 1 내지 1905, 또는 서열 48의 뉴클레오티드 1 내지 2484에 의해 기재된 바와 같은 서열을 포함하거나 그로 구성된 폴리뉴클레오티드;
(b) 서열이 서열 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46 또는 48에 의해 기재된 바와 같은 서열에 적어도 80% 상동적인 폴리뉴클레오티드;
(c) 서열이 캐나다의 국제기탁기관(Bureau of Microbiology at Health Canada)에 각각 수탁번호 080504-03, 080504-04, 080504-05, 080504-02 및 080504-01로 기탁된 pFastBacHTa HBV S1/S2-TBD, pFastBacHTa HBV 코어-TBD, pFast BacHTaHCV 코어(1-177)-TBD, pFastBacHTa HCV NS5A-TBD 및 pFastBacHTa HCV E2-TBD로 명명된 플라스미드 중 하나에 함유된 DNA에 의해 코딩되는 키메라 항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드;
(d) 서열이 서열 27의 아미노산 1 내지 442, 서열 29의 아미노산 1 내지 668, 서열 31의 아미노산 1 내지 450, 서열 33의 아미노산 1 내지 431, 서열 35의 아미노산 1 내지 598, 서열 37의 아미노산 1 내지 527, 서열 39의 아미노산 1 내지 463, 서열 41의 아미노산 1 내지 449, 서열 43의 아미노산 1 내지 719, 서열 45의 아미노산 1 내지 465, 서열 47의 아미노산 1 내지 635, 또는 서열 49의 아미노산 1 내지 828인 키메라 항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드;
(e) 서열 27의 아미노산 1 내지 442, 서열 29의 아미노산 1 내지 668, 서열 31의 아미노산 1 내지 450, 서열 33의 아미노산 1 내지 431, 서열 35의 아미노산 1 내지 598, 서열 37의 아미노산 1 내지 527, 서열 39의 아미노산 1 내지 463, 서열 41의 아미노산 1 내지 449, 서열 43의 아미노산 1 내지 719, 서열 45의 아미노산 1 내지 465, 서열 47의 아미노산 1 내지 635, 또는 서열 49의 아미노산 1 내지 828에 의해 기재된 전체 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 키메라 항원-관련 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드;
(f) (a)-(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드에 완전히 상보적인 폴리뉴클레오티드; 및
(g) (a)-(f)의 폴리뉴클레오티드에 엄격한 조건 하에서 선택적으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드:
를 포함한다.
발명은 또한 파지, 플라스미드, 파지미드, 코스미드, YACs(효모 인공 염색체), BACs(세균 인공 염색체), 및 당업계에 잘 알려져 있는 다양한 바이러스 및 비-바이러스 벡터를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 키메라 항원 폴리뉴클레오티드, 그의 유사체 또는 동족체를 함유하는 재조합 DNA 또는 RNA 분자 및 그러한 재조합 DNA 또는 RNA 분자로 형질전환되거나 형질감염된 세포를 제공한다. 그러한 분자를 생성하는 방법은 잘 알려져 있다(예를 들어, 상기 Sambrook 등, 1989를 참조하라).
발명은 추가로 적당한 원핵 또는 진핵 숙주 세포 내에 키메라 항원 폴리뉴클레오티드, 그의 유사체 또는 동족체를 함유하는 재조합 DNA 분자를 포함하는 숙주-벡터 시스템을 제공한다. 적당한 진핵 숙주 세포의 예들은 효모 세포, 식물 세포, 또는 포유류 세포 또는 곤충 세포(예를 들어, Sf9, Sf21, 드로소필라 S2 또는 하이 파이브™ 세포와 같은 배큘로바이러스-감염가능 세포)와 같은, 동물 세포를 포함한다. 적당한 포유류 세포의 예들은 DU145 및 TsuPr1과 같은 다양한 전립선 암 세포주, 기타 형질감염가능 또는 형질도입가능 전립선 암 세포주, 일차 세포(PrEC), 및 재조합 단백질의 발현을 위해 일상적으로 사용되는 많은 포유류 세포(예를 들어, COS, CHO, 293, 293T 세포)를 포함한다. 보다 특히, 키메라 항원의 코딩 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그의 단편, 유사체 또는 동족체는 당업계에 일상적으로 사용되고 널리 알려져 있는 어느 수의 숙주-벡터 시스템을 이용하여 그의 키메라 항원을 생성하는데 사용될 수 있다.
그의 키메라 항원의 발현을 위해 적당한 광범위한 숙주-벡터 시스템이 이용가능하다(예를 들어, 상기 Sambrook 등, 1989; 상기 Ausubel, 1.0.1-1.16.16, 9.01-9.17.3, 및 13.4.1-13.6.5면을 참조하라). 곤충 세포 발현을 위해 바람직한 벡터는 pFastBac HTa(Invitrogen)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 그러한 발현 벡터를 이용하여, 키메라 항원은 예를 들어 Sf9, Sf21, 드로소필라 S2, 및 하이 파이브를 포함하는 몇몇 곤충 세포주에서 발현될 수 있다. 대안으로, 바람직한 효모 발현 시스템은 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae), 시조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 피치아 패스토리스(Pichia pastoris), 및 피치아 아우구스트(Pichia august)를 포함한다. 발명의 숙주-벡터 시스템은 키메라 항원의 생산을 위해 유용하다.
키메라 항원 또는 그의 유사체 또는 동족체는 키메라 항원을 코딩하는 제작물로 형질감염된 세포에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Sf9 세포는 키메라 항원 또는 그의 유사체 또는 동족체를 코딩하는 발현 플라스미드로 형질감염될 수 있고, 키메라 항원이 Sf9 세포에서 발현되고, 키메라 항원이 표준 정제 방법을 이용하여 단리된다. 당업계에 잘 알려져 있는 다양한 다른 발현 시스템이 또한 사용될 수 있다. 키메라 항원 코딩 서열에 프레임에 맞게 연결된 리더 서열을 코딩하는 발현 제작물이 분비 형태의 키메라 항원의 생성을 위해 사용될 수 있다.
여기에서 논의된 바, 유전자 코드의 중복성은 키메라 항원 유전자 서열에서 변이를 허용한다. 특히, 특정 숙주 종이 자주 특정 코돈 선호도를 갖고, 따라서 목적하는 숙주를 위해 바람직하게 개시된 서열을 적합화할 수 있음이 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 바람직한 유사체 코돈 서열은 전형적으로 더 높은 빈도 코돈으로 대체된 희귀 코돈(즉, 목적하는 숙주의 공지 서열에서 약 20% 미만의 사용 빈도를 갖는 코돈)을 갖는다. 특정 종에 대한 코돈 선호도는 예를 들어, 월드 와이드 웹 URL www.kazusa.or.jp/codon에서와 같은 인터넷 상에서 이용가능한 코돈 사용 표를 이용하여, 계산된다.
부가적인 서열 변형이 세포성 숙주에서의 단백질 발현을 증진시키기 위해 알려져 있다. 이들은 위조의 폴리아데닐화 신호, 엑손/인트론 스플라이스 위치 신호, 트랜스포존-양 리피트를 코딩하는 서열, 및/또는 유전자 발현에 유해한 다른 그러한 잘-특성분석된 서열의 제거를 포함한다. 서열의 GC 함량은, 숙주 세포에서 발현되는 공지의 유전자를 참조하여 계산되는, 주어진 세포성 숙주에 대한 평균 수준으로 조정된다. 가능한 경우, 서열은 예측되는 헤어핀 이차 mRNA 구조를 방지하기 위해 변형된다. 다른 유용한 변형은 Kozak, Mol. Cell Biol., 9: 5073-5080(1989)에 기재되어 있는 바와 같이, 오픈 리딩 프레임의 시작에서 번역 개시 공통 서열의 첨가를 포함한다. 당업자는 진핵 리보솜이 5' 근위 AUG 코돈에서 배타적으로 번역을 개시하는 일반적 규칙이 드문 조건 하에서만 철폐되는 것을 이해한다(예를 들어, Kozak Proc Nat'l Acad Sci USA 92(7): 2662-2666(1995) 및 Kozak Nucl Acids Res 15(20): 8125-8148(1987)을 참조하라).
G. 발명의 제약 조성물
발명의 일 측면은 제약학적으로 허용되는 부형제와, 표적 결합 영역이 항체 단편을 포함하는, 면역 반응 영역과 표적 결합 영역을 포함하는 키메라 항원을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 치료적 적용에서, 제약 조성물은 항원에 대해 효과적인 B 세포, 세포독성 T 림프구(CTL) 및/또는 헬퍼 T 림프구(Th) 반응을 유발하고 감염을 차단하거나 질환이나 장애의 징후 및/또는 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지하거나 늦추기에 충분한 양으로 대상에게 투여될 수 있다. 이 용도를 위해 유효한 양은 예를 들어, 투여되는 특정 조성물, 투여 방식, 치료되는 질환의 단계와 중증도, 대상의 체중과 일반적인 건강 상태, 및 처방 의사의 판단에 의존할 것이다.
최초 치료 면역화(키메라 항원으로의)를 위한 용량은 일반적으로 더 낮은 값이 약 1, 5, 50, 500 또는 1,000 ng이고 더 높은 값이 약 10,000; 20,000; 30,000; 또는 50,000 ㎍인 단위 용량 범위에서 발생한다. 인간에 대한 용량 값은 전형적으로 70 킬로그램 대상 당 약 500 ng 내지 약 50,000 ㎍ 범위이다. 주 또는 월에 걸친 부스팅 투여계획에 따른 약 1.0 ng 내지 약 50,000 ㎍의 부스팅 용량의 키메라 항원이 대상의 반응과 상태에 따라 투여될 수 있다. 투여는 적어도 임상적 징후나 실험실 시험이 이상이 예방, 정지, 지연 또는 제거되었음을 가리킬 때까지와 그 이후의 기간 동안 계속하여야 한다. 용량, 투여 경로, 및 투약 일정은 당업계에 알려진 방법에 따라 조정된다.
키메라 항원의 인간 단위 용량 형태는 전형적으로 인간 단위 용량의 허용가능한 담체, 일 태양에서 수성 담체를 포함하는 제약 조성물에 포함되고, 인간에게 그러한 폴리펩티드를 투여하기 위해 유용한 것으로 당업자에게 알려져 있는 부피/양으로 투여된다(예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20판, A. Gennaro, Editor, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000을 참조하라). 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 다양한 인자가 특정 경우에서 이상적인 용량에 영향을 미칠 수 있다. 그러한 인자는 예를 들어, 키메라 항원의 반감기, 키메라 항원의 결합 친화도, 조성물의 면역원성, 목적하는 정상-상태 농도 수준, 투여경로, 치료 빈도 및 발명의 치료방법과 병용되는 다른 물질의 영향, 및 특정 대상의 건강 상태를 포함한다.
특정 태양에서, 본 발명의 조성물은 심각한 질환 상태, 즉, 생명-위협 또는 잠재적 생명-위협 상황에서 사용된다. 그러한 경우에, 발명의 바람직한 조성물 중 키메라 항원의 상대적인 무독성 성질의 결과로, 이들 진술된 용량에 대해 실질적인 과량의 이들 키메라 항원을 투여하는 것이 가능하고 치료 의사에 의해 바람직하게 느껴질 수 있다.
제약학적 제제 중 발명의 키메라 항원의 농도는 넓게, 즉 중량으로 약 0.1% 미만, 보통 약 2% 또는 적어도 약 2% 내지 20% 내지 50% 이상 만큼, 변화할 수 있으며, 선택된 특정 투여 양식에 따라, 일차적으로 유체 부피, 점도 등에 의해 선택될 것이다.
제약 조성물은 비경구, 수막강내, 혈관내, 정맥내, 근육내, 경피, 피내, 피하, 비강내, 국부, 경구, 직장, 질, 폐 또는 복강내와 같이, 당업계에 알려져 있는 어느 경로를 통해 전달될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 피하 또는 피내 투여와 같이, 비경구 경로에 의해 전달된다.
제약 조성물은 목적하는 키메라 항원을 의도되는 투여경로에 적당한 적절한 비히클과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 키메라 항원은 보통 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나, 캡슐, 사세(sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태로 있을 수 있는 담체 내에 내포된다. 제약학적으로 허용되는 부형제가 희석제로서 역할할 때, 그것은 치료제를 위한 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는, 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사세, 카세(cachet), 엘릭시르, 현탁제, 유제, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질에서), 예를 들어, 10중량% 이하의 키메라 항원을 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장된 분말 형태일 수 있다.
적당한 부형제의 일부 예들은 덱스트로스, 슈크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 제제는 부가적으로 탈크, 스테아르산마그네슘, 및 광유과 같은 활택제; 습윤제; 유화 및 현탁제; 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향료:를 포함할 수 있다. 발명의 조성물은 당업계에 알려져 있는 과정을 사용함으로써 대상에게 투여한 후 키메라 항원의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 상기 Remington, 903-92면 및 1015-1050면을 참조하라.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 키메라 항원은 제약학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 키메라 항원의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 예비제제 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 그것은 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일하게 효과적인 단위 제형으로 쉽게 세분될 수 있도록 키메라 항원이 조성물 전체에 균일하게 분산됨을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 지연된 작용의 장점을 제공하는 제형을 제공하기 위하여 코팅되거나 다르게 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제나 환제는 내부 용량과 외부 용량 성분으로, 후자가 전자 상의 외피 형태로 있는 것을 포함할 수 있다. 두 성분은 위에서 붕해에 저항하고 내부 성분이 십이지장으로 손상되지 않은 채 통과하거나 방출이 지연되도록 허용하는 역할을 하는, 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 그러한 장용 층이나 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 그러한 물질은 수많은 폴리머 산과 폴리머 산의 쉘락, 세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 본 발명의 신규 조성물이 도입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적당하게 가향 시럽, 수성 또는 유성 현탁액 및 옥수수유, 면실유, 참깨유, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유를 갖는 가향 유액, 및 엘릭시르와 유사한 제약학적 비히클을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물을 제조하는데 있어서 발적을 감소시키기 위하여 장성 조정에 엄격한 주의가 기울어져야 한다. 재구성가능한 조성물은 건조 형태로 포장된 멸균 고체이다. 재구성가능한 조성물이 즉시 투여용 용액 중에서 보다 건조 고체로서 저장될 때 더욱 안정하므로 바람직하다. 건조 고체는 보통 고체가 최적 수분 범위에서 유지되는 것을 보장하기 위하여 부틸 고무 마개가 있는 멸균 용기에 포장된다. 재구성가능한 건조 고체는 건조 충전, 분무 건조, 또는 동결건조 방법에 의해 형성된다. 이들 방법의 설명은 예를 들어, 상기 Remington, 681-685 및 802-803면에서 발견될 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 일반적으로 묽고, 더 높은 비율로 존재하는 성분은 비히클이다. 비히클은 보통 치료 활성을 갖지 않고 무독성이나, 흡수에 적당한 형태로 키메라 항원을 신체 조직에 제공한다. 흡수는 보통 키메라 항원이 수용액으로 제공될 때 가장 신속하고 완전하게 일어날 것이다. 그러나, 비히클의 수-혼화성 액체로의 변형이나 수-불혼화성 액체로의 치환이 흡수 속도에 영향을 미칠 수 있다. 바람직하게는, 이 조성물을 위해 가장 가치있는 비히클은 등장성 식염수이다. 주사에 적당한 조성물을 제조하는데 있어서, 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 및 비수성 비히클을 사용할 수 있다.
부가적인 물질이 조성물의 질을 향상시키거나 보호하기 위하여 본 발명의 주사용 조성물에 포함될 수 있다. 따라서, 첨가된 물질은 용해도에 영향을 미치거나, 대상 편안함을 제공하거나, 화학적 안정성을 증진시키거나, 미생물 성장에 대해 제제를 보호할 수 있다. 따라서, 조성물은 적절한 가용화제, 항산화제로 작용하는 물질, 및 미생물 성장을 방지하는 보존제로서 작용하는 물질을 포함할 수 있다. 이들 물질은 그들의 기능을 위해 적절하지만, 조성물의 작용에 부정적으로 영향을 미치지 않을 양으로 존재할 것이다. 적절한 항미생물제의 예들은 티메로살, 벤즈에토니움 클로라이드, 벤즈알코니움 클로라이드, 페놀, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 포함한다. 적절한 항산화제는 상기 Remington, 1015-1017면에서 발견될 수 있다.
특정 태양에서, 리포좀, 나노캡슐, 마이크로입자, 액체 입자, 소포 등이 본 발명의 키메라 항원을 투여하기 위해 사용된다. 특히, 본 발명의 조성물은 액체 입자, 리포좀, 소포, 나노스피어, 또는 나노입자 등에 캡슐화되어 전달을 위해 제제화될 수 있다. 대안으로, 본 발명의 조성물은 그러한 담체 비히클의 표면에, 공유적으로나 비-공유적으로, 결합될 수 있다.
리포좀을 통해 투여되는 조성물은 또한 1) 키메라 항원을 림프 조직과 같은, 특정 조직으로 표적화하거나; 2) 항원 제시 세포에 선택적으로 표적화하거나; 3) 펩티드 조성물의 반감기를 증가시키는 역할을 할 수 있다. 리포좀은 에멀전, 포옴, 미셀, 불용성 단일층, 액체 결정, 인지질 분산액, 라멜라 층 등을 포함한다. 이들 제제에서, 전달되는 키메라 항원은 리포좀의 일부로서, 단독 또는 CD45 항원에 결합하는 모노클로날 항체와 같은, 림프 세포 중 우세한 수용체에 결합하는 분자나, 다른 치료 또는 면역원적 조성물과 함께 도입된다. 따라서, 발명의 목적하는 항원으로 충전되거나 장식된 리포좀은, 리포좀이 그 후 키메라 항원을 전달하는, 림프 세포의 위치로 향해질 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 리포좀은 일반적으로 중성 및 음 하전된 인지질과 콜레스테롤과 같은, 스테롤을 포함하는, 표준적 소포-형성 지질로부터 형성된다. 지질의 선택은 일반적으로 예를 들어, 리포좀 크기, 산 불안정성 및 혈류에서 리포좀의 안정성의 고려에 의해 정해진다. 예를 들어, Szoka, 등, Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9: 467-508(1980), 및 미국특허 제4,235,871호, 제4,501,728호, 제4,837,028호 및 제5,019,369호에 기재되어 있는 바와 같이, 다양한 방법이 리포좀을 제조하기 위해 이용가능하다. 키메라 항원을 함유하는 리포좀 현탁액은 특히, 투여 양식, 전달되는 키메라 항원 및 치료되는 질환의 단계에 따라 변화하는 용량으로, 정맥내, 국소, 국부 등으로 투여될 수 있다.
흡입 또는 취입용 조성물은 제약학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 여기에 기재된 바와 같은 적당한 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체에 의해 분무될(nebulized) 수 있다. 분무 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입되거나 분무 장치가 안면보호구 텐트나, 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 또 하나의 제제는 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 그러한 경피 패치는 제어된 양으로 본 발명의 키메라 항원의 연속적 또는 불연속적 주입을 제공하는데 사용될 수 있다. 제약학적 물질의 전달을 위한 경피 패치의 제작과 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 참조에 의해 여기에 도입되는, 미국특허 제5,023,252호를 참조하라. 그러한 패치는 제약학적 물질의 연속, 박동, 또는 요구에 따른 전달을 위해 제작될 수 있다.
부가적으로, 키메라 항원과 제약학적 부형제에 더하여 적어도 하나의 항바이러스 치료제 또는 화학요법제를 포함하는 것이 유리할 수 있다. 항바이러스 치료제는 펩티도미메틱(암프레나비어, 인디나비어, 로피나비어, 넬피나비어, 리토나비어, 및 사퀴나비어와 같은), 폴리뉴클레오티드(암플리젠과 포미비르센과 같은), 퓨린/피리미디논(아바카비어, 아시클로비어, 아데포비어, 시도포비어, 시타라빈, 디다노신, 디데옥시아데노신, 디피복실, 에독수딘, 엠트리시타빈, 엔테코비어, 팜시클로비어, 강시클로비어, 이독수리딘, 이노신 프라노벡스, 라미부딘, MADU, 펜시클로비어, 소리부딘, 스타부딘, 테노포비어, 트리플루리딘, 발라시클로비어, 발강시클로비어, 비다라빈, 잘시타빈, 및 지도부딘과 같은), 시알산 유사체(오셀타미비어 및 자나미비어와 같은), 아세만난, 아세틸류신 모노에탄올아민, 아만타딘, 아미디노마이신, 아테비리딘, 카프라비린, 델라비르딘, n-도코사놀, 에파비렌즈, 포스카르네트 나트륨, 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ, 케톡살, 리소자임, 메티사존, 모록시딘, 네비라핀, 펜타퓨시드, 플레코나릴, 포도필로톡신, 리바비린, 리만티딘, 스탈리마이신, 스타톨론, 테르마캄라 및 트라오만타딘을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 적절한 항바이러스제는 상기 Remington, 87장: Anti-Infectives, 1507-1561면, 특히 1555-1560면에 논의되어 있다. 본 발명의 제약 조성물에 포함하기 위해 바람직한 항바이러스 치료제는 아데포비어, 디피복실, 엔테코비어, 라미부딘 및 리바비린을 포함한다.
일부 태양에서 본 발명의 제약 조성물에 B 림프구나 T 림프구를 프라임하는 적어도 하나의 성분을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 지질은 생체 내에서 CTL을 프라임할 수 있는 물질로 확인되어 있다. 예를 들어, 팔미트산 잔기는 리신 잔기의 ε- 및 α-아미노 그룹에 부착되고 그런 다음 면역원적 펩티드에, 예를 들어, Gly, Gly-Gly-, Ser, Ser-Ser 등과 같은 하나 이상의 연결 잔기를 통해, 연결될 수 있다. 지질화된 펩티드는 그런 다음 미셀이나 입자 중에 직접 투여되거나, 리포좀으로 도입되거나, 애주번트, 예를 들어, 불완전 프로인트 애주번트에서 유화될 수 있다. 바람직한 태양에서, 특히 효과적인 면역원적 조성물은 면역원적 펩티드의 아미노 말단에 결합, 예를 들어, Ser-Ser을 통해 부착되는, Lys의 ε- 및 α-아미노 그릅에 부착되는 팔미트산을 포함한다.
CTL 반응의 지질 프라이밍의 또 하나의 예로서, 트리팔미토일-S-글리세릴시스테이닐세릴-세린(P3CSS)과 같은, E. 콜라이 지단백질이 적절한 펩티드에 공유적으로 부착될 때 바이러스 특이적 CTL을 프라임하는데 사용될 수 있다(예를 들어, Deres, 등, Nature 342: 561(1989)를 참조하라). 발명의 키메라 항원은 예를 들어, P3CSS에 커플링되고, 지펩티드는 개체에 투여되어 표적 항원에 대한 면역 반응을 특이적으로 프라임할 수 있다.
본 발명의 조성물이 애주번트의 사용을 요구하지 않아야 하는 반면, 애주번트가 사용될 수 있다. 숙주 종에 따라, 프로인트(완전 및 불완전), 수산화알루미늄과 같은 미네랄 젤, 리소레시틴과 같은 계면활성제, 붕해제, 플루로닉 폴리올, 폴리음이온, 펩티드, 오일 에멀전, 키홀 림펫 헤모시아닌, 디니트로페놀, 면역자극 폴리뉴클레오티드 서열, 및 BCG(bacille Calmette-Guerin) 및 코리네박테리움 파르븀(Corynebacterium parvum)과 같은 잠재적으로 유용한 인간 애주번트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 다양한 애주번트가 면역학적 반응을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 부가적인 애주번트 또한 당업계에 잘 알려져 있다.
H. 제조물품
본 발명의 또 하나의 측면은 조성물을 비경구로, 예를 들어 피하, 근육내, 피내, 비강 또는 혈관내로, 투여하는 방법의 논의를 제공하는 인쇄된 표지 지침서와 결합된 주사 또는 주사용 재구성에 적당한, 키메라 항원을 포함하는, 조성물을 보유하는 용기를 포함하는 제조물품을 제공한다. 조성물은 조성물과 유의하게 상호작용하지 않는 어느 적당한 용기에 함유될 것이고 그것이 비경구 사용을 위한 것임을 표시하는 적절한 표지로 표지될 것이다. 이전에 기재된 바와 같은 치료방법에 일치하는 표지 지침이 용기와 결합될 것이다. 본 발명의 조성물을 보유하는 용기는 환자, 의사, 간호사, 또는 다른 수행자가 키메라 항원을 투여할 수 있도록 적절한 주사용 바늘을 갖는 주사에 적당한 액체 조성물을 갖는 용기일 수 있다. 대안으로, 조성물은 조성물을 용해시키거나 현탁시킬 수성 또는 비수성 비히클과 배합되거나 희석되는, 키메라 항원의 가용성 버전을 함유하는 건조 또는 농축된 조성물일 수 있다. 대안으로, 용기는 액체 중 현탁액을 가질 수 있거나, 불용성 버전이 현탁될 비히클과 배합하기 위한 염의 불용성 버전일 수 있다. 적절한 용기는 상기 Remington, 788-789, 805, 850-851 및 1005-1014면에 논의되어 있다.
발명의 키트는 전형적으로 상기된 용기와 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기, 및 사용지침이 있는 포장 삽지를 포함하는, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 물질을 포함하는 하나 이상의 다른 용기를 포함할 것이다. 조성물이 특정 치료법이나 비-치료적 적용에 사용됨을 표시하고, 또한 상기한 것들과 같은, 생체 내 또는 생체 외 사용을 위한 지시를 표시할 수 있는 표지가 용기 상에 존재할 수 있다. 지시 및/또는 다른 정보는 또한 키트와 함께 포함되는 삽지 상에 포함될 수 있다.
실시예
아래 비-제한적 실시예는 발명의 추가 설명을 제공한다.
A. 실시예 1: TBD 발현 벡터의 제작
CH1-경첩-CH2-CH3 부위의 일부의 아미노산을 코딩하는 마우스 IgG1 DNA 서열을 HBV 표면 항원(sAg)에 대한 mAb를 생산하는, 하이브리도마(2C12)로부터 단리된 mRNA로부터 생성하였다. 총 mRNA를 트리졸(Trizol)® 시약(Gibco BRL cat. No. 15596-026)을 이용하여 단리하고 표적 결합 영역(TBD; 마우스 면역글로불린 단편)의 cDNA를 슈퍼스크립트 퍼스트-스트랜드 합성(Invitrogen Cat. No. 11904-018)을 이용하여 RT-PCR에 의해 생성하였다. PCR 프라이머는 5' 말단에 링커 펩티드-SRPQGGGS-(서열 1)를 코딩하는 링커 서열, 5'에 독특한 NotⅠ 위치 및 3' 말단에 독특한 HindⅢ 제한 위치를 함유하였다. 결과 cDNA는 (5'NotⅠ)- 링커 서열-CH1(VDKKI)(서열 2)-경첩부-CH2-CH3-(3'HindⅢ)를 함유한다. 각각의 효소로의 분해에 이어서, 단편을 동일한 제한 효소 위치를 이용하여 pFastBac HTa 발현 벡터 플라스미드(Invitrogen)와 결찰시킨다. PCR 증폭을 위해 사용된 5' 프라이머는 (센스) 5' TGTCATTCTGCGGCCGCAAGGCGGCGGATCCGTGGACAAGAAAATTGTGCCCAGG(서열 3)였고 3' 프라이머는 (안티센스) 5' ACGAATCAAGCTTTGCAGCCCAGGAGAGTGGGAGAG(서열 4)였으며, 이들 각각은 NotⅠ 및 HindⅢ 위치를 함유하였다. 아래가 지향성 클로닝을 위해 사용된 프로토콜이다. 생성된 단편을 각각의 효소로 분해하고, 아가로스 젤 상에서 정제하고 벡터 플라스미드로 클로닝하였다. DNA 서열과 ORF의 정확성을 표준 서열결정 방법에 의해 검증하였다.
표적 결합 영역을 코딩하는 DNA를 pFastBac HTa 공여자 플라스미드로 클로닝한 후, 재조합 단백질을 Bac-to-Bac™ 배큘로바이러스 발현 시스템(Invitrogen)을 이용하여 발현하였다. 클로닝된 유전자를 E. 콜라이 균주, DH10Bac에서 위치-특이적 전좌를 통해 배큘로바이러스 셔틀 벡터로 도입하였다. DH10Bac 세포는 카나마이신 내성을 부여하는 셔틀 벡터와 트랜스포자제를 코딩하고 테트라사이클린에 대한 내성을 부여하는 헬퍼 플라스미드를 함유한다. 100 ㎕ 수적의 컴피턴트 DH10Bac 세포를 얼음 상에서 해동하고, pFastBac HTa 기초된 플라스미드를 가하고 혼합물을 얼음 상에서 30 분간 인큐베이션하였다. 혼합물을 45 초간 42 ℃에서 열 쇼크한 후 얼음 상에서 2 분간 식혔다. 그런 다음 혼합물을 900 ㎕의 LB 배지에 가하고 37 ℃에서 4 시간 인큐베이션하였다. 형질전환된 세포를 LB로 10-1 및 10-2까지 계열 희석하고 100 ㎕의 각 희석물을 50 ㎍/㎖ 카나마이신, 7 ㎍/㎖ 겐타미신, 10 ㎍/㎖ 테트라사이클린, 100 ㎍/㎖ X-gal 및 40 ㎍/㎖ IPTG가 보충된 LB 아가 플레이트 상에 플레이팅하고, 적어도 36 시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 겐타미신 내성은 pFastBac HTa에 의해 부여되었고 X-gal과 IPTG(이소프로필티오-β-D-갈락토사이드)를 백색 콜로니(재조합 플라스미드)와 청색 콜로니(비-재조합체)를 구별하는데 사용하였다. 백색 콜로니를 집어 50 ㎍/㎖ 카나마이신, 7 ㎍/㎖ 겐타미신 및 10 ㎍/㎖ 테트라사이클린이 보충된 2 ㎖의 LB에 접종하고, 진탕하면서, 37 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 멸균 루프를 사용하여 소량의 밤샘 배양물을 샘플링하고 샘플을 50 ㎍/㎖ 카나마이신, 7 ㎍/㎖ 겐타미신, 10 ㎍/㎖ 테트라사이클린, 100 ㎍/㎖ X-gal 및 40 ㎍/㎖ IPTG가 보충된 신선한 LB 아가 플레이트 상으로 스트리킹하고 37 ℃에서 적어도 36 시간 인큐베이션하여 백색 표현형을 확인하였다. 재조합 백시미드를 표준 프로토콜(상기 Sambrook)에 의해 단리하고, DNA 샘플을 40 ㎕의 TE(lOmM 트리스-HCL pH 8, 1 mM EDTA)에 용해시키고 형질감염을 위해 사용하였다.
배큘로바이러스를 제조하기 위하여, 백시미드를 Sf9 곤충 세포로 형질감염하였다. Sf9 세포(9×105)를 2 ㎖의 ESF 921(Expression Systems) 중에서 6-웰 세포 배양 접시(35 ㎜ 웰)의 각 웰로 접종하고 27 ℃에서 적어도 1 시간 동안 부착하도록 허용하였다. 형질감염을 셀펙션(Cellfection)® 시약(Invitrogen, Cat. No. 10362-010)을 이용하여 Sf9 세포의 공급자에 의헤 제공된 프로토콜과 같이 수행하였다. 형질감염 후, 세포를 27 ℃에서 72 시간 인큐베이션하였다. 배큘로바이러스를 함유하는 배지를 모으고 암소에서 4 ℃에 저장하였다.
형질감염의 효율을 배큘로바이러스 DNA의 생산을 조사함으로써 검증하였다. 단리된 배큘로바이러스 DNA를 PCR하여 TBD를 코딩하는 삽입된 유전자를 스크리닝하였다. 사용된 프라이머는 (센스) 5' TATTCCGGATTATTCATACCG(서열 5) 및 3' (안티센스) 5' CTCTACAAATGTGGTATGGC(서열 6)였다. 증폭된 산물을 아가로스 젤(0.8%) 상에서 러닝하였다. 세포에서 이종 단백질의 발현을 SDS 폴리아크릴아미드 젤 전기영동(SDS-PAGE)과 프로브로서 6×His 택 모노클로날 항체(Clonetech)를 이용하는 웨스턴 블랏에 의해 검증하였다.
일단 배큘로바이러스의 생산과 단백질의 발현이 확인되면, 바이러스 생산을 증폭하여 표적 결합 영역을 코딩하는 유전자를 운반하는 배큘로바이러스의 농축 스탁을 제조하였다. 배큘로바이러스를 적어도 2회 증폭하는 것이 당업계의 표준 관행이고, 여기에 기재된 모든 프로토콜에서 이 표준 관행이 고수되었다. 제2 라운드의 증폭 후, 생성된 배큘로바이러스의 농도를 키트의 제조자(Invitrogen)에 의해 기재된 프로토콜에 따라 플라크 어세이를 이용하여 정량하였다. 하이 파이브 세포를 감염시키기 위해 가장 적절한 농도의 바이러스와 목적 단백질을 생산하기 위한 최적 시점을 또한 확립하였다. 일반적으로, TBD의 발현을 위해 1의 MOI와 48 시간의 기간이 사용되었다.
B. 실시예 2: 키메라 항원 발현 벡터의 제작
목적 바이러스 항원을 코딩하는 DNA를 표 2에 표시된 5' 센스 및 3' 안티-센스 프라이머를 이용하는 PCR 방법을 이용하여 주형으로부터 생성하였다. 결과 증폭 단편의 5' 말단은 독특한 제한 위치 "5' enzy"를 함유하였고 3' 말단은 독특한 제한 위치 "3' enzy"를 함유하였고, 이들 각각을 결찰을 위해 사용하였다.
바이러스 항원 | 센스 프라이머 |
안티-센스 프라이머 |
주형 | 5' enzy | 3' enzy |
HBV S1/S2 | 서열 7 | 서열 8 | pRSETB HBV S1/S2 | BamHⅠ | NotⅠ |
HBV S1/S2/S | 서열 9 | 서열 10 | pAlt HBV 991 | NcoⅠ | NotⅠ |
HBV 코어 | 서열 11 | 서열 12 | pAlt HBV 991 | NcoⅠ | NotⅠ |
DHBV PreS/S | 서열 5 | 서열 13 | pFastBac Hta PreS/S | EcoRⅠ | NotⅠ |
DHBV PreS | 서열 5 | 서열 14 | pFastBac HTa PreS/S | EcoRⅠ | NotⅠ |
DHBV 코어 | 서열 15 | 서열 16 | pRSETB DHBV 코어 | NcoⅠ | NotⅠ |
HCV 코어(1-191) | 서열 17 | 서열 18 | pCV-H77c | EcoRⅠ | SpeⅠ |
HCV 코어(1-177) | 서열 17 | 서열 19 | pCV-H77c | EcoRⅠ | SpeⅠ |
HCV NS5A | 서열 20 | 서열 21 | pCV-H77c | EcoRⅠ | SpeⅠ |
HCV E1 | 서열 22 | 서열 23 | pCV-H77c | EcoRⅠ | SpeⅠ |
HCV E2 | 서열 24 | 서열 25 | pCV-H77c | EcoRⅠ | SpeⅠ |
HCV E1/E2 | 서열 22 | 서열 25 | pCV-H77c | EcoRⅠ | SpeⅠ |
증폭된 DNA를 적절한 5' 및 3' 제한 효소로 분해하고 pFastBac HTa 발현 벡터와 결찰하여 바이러스 항원 단독을 위한 발현 플라스미드를 생성하였다. 동일한 단편의 DNA를 또한 실시예 1에 기재된, 플라미스드 pFastBac HTa-TBD와 결찰시킨 후, 각각의 효소로 분해하여 표적 결합 영역에 융합된 바이러스 항원을 위한 발현 플라스미드를 제조하였다. 키메라 항원의 발현에서 추후 사용하기 위하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이, 결과 플라미스드를 사용하여 재조합 배큘로바이러스를 생산하였다. 키메라 항원의 DNA 및 아미노산 서열이 표 3에 제공되어 있다.
제작물 | DNA 서열 | 발현된 단백질 |
HBV S1/S2-TBD | 서열 26 | 서열 27 |
HBV S1/S2/S-TBD | 서열 28 | 서열 29 |
HBV 코어-TBD | 서열 30 | 서열 31 |
DHBV PreS-TBD | 서열 32 | 서열 33 |
DHBV PreS/S-TBD | 서열 34 | 서열 35 |
DHBV 코어-TBD | 서열 36 | 서열 37 |
HCV 코어(1-191)-TBD | 서열 38 | 서열 39 |
HCV 코어(1-177)-TBD | 서열 40 | 서열 41 |
HCV NS5A-TBD | 서열 42 | 서열 43 |
HCV E1-TBD | 서열 44 | 서열 45 |
HCV E2-TBD | 서열 46 | 서열 47 |
HCV E1/E2-TBD | 서열 48 | 서열 49 |
C. 실시예 3: TBD, 바이러스 항원 및 키메라 항원의 발현 및 정제
표준화된 감염다중도(MOI)의 재조합 백시미드를 사용하여 하이 파이브™ 곤충 세포를 감염하였다. 현탁 배양을 위해, 세포를 3×105 세포/㎖의 밀도로 접종하고 세포 밀도가 2-3×106 세포/㎖에 도달할 때까지 27.5 ℃에서 138 rpm에서 진탕하면서 인큐베이션하였다. 표준화된 양의 각각의 재조합 배큘로바이러스를 세포에 가하였다. 인큐베이션 온도는 27.5 ℃였고 적절한 감염 기간을 개개 단백질 발현에 대해 표준화하였다. 세포를 4 ℃에서 10 분간 2,500 rpm에서 원심분리에 의해 수획하고 재조합 단백질의 정제를 위해 사용하였다. 세포의 미사용 부분을 액체 질소에서 스냅 동결하고 -70 ℃에 저장하였다.
재조합 단백질을 변성 조건 하에서 정제하였다. 세포를 100 mM NaH2PO4, 10 mM 트리스, 300 mM NaCl, 10 mM 이미다졸, pH 8.0(용해 완충액) 중 6 M 구아니디움-HCl을 함유하는 완충액에서 용해시켰다. 현탁액을 60 와트의 전력 셋팅에서 펄스 당 1 분의 5 펄스로 얼음 상에서 초음파처리하고, 실온에서 1 시간 동안 혼합하였다. 용해물을 10 분간 10,000×g에서 원심분리하여 미파괴 세포와 세포 찌꺼기를 제거하였다. 현탁액을 용해 완충액으로 예비-평형화된, Ni-NTA 아가로스(Qiagen) 비드 칼럼(1×5 ㎝/100 ㎖ 세포 용해물) 상으로 로딩하였다. 로딩 후, 칼럼을 100 mM NaH2PO4, 10 mM 트리스, 300 mM NaCl, 40 mM 이미다졸, pH 8.0(세척 완충액 1) 중 6 M 구아니디움-HCl의 20 칼럼 부피로 세척한 후, 100 mM NaH2PO4, 10 mM 트리스, 300 mM NaCl, 40 mM 이미다졸, pH 8.0(세척 완충액 2) 중 8 M 우레아의 20 칼럼 부피로 세척하였다. 결합된 단백질을 8 M 우레아, 100 mM NaH2PO4, 10 mM 트리스, 300 mM NaCl, 250 mM 이미다졸, pH 8을 함유하는 완충액(용출 완충액)으로 용출하였다. 단백질 함유 분획을 풀링하고 4 ℃에서 여러 변화의 투석 완충액(10 mM NaH2PO4, 300 mM NaCl)에 대해 투석하였다. 정제된 단백질을 SDS 젤 전기영동, 등전 촛점화, 및 발현된 단백질의 상이한 영역에 대한 항체를 이용하는 웨스턴 블랏 분석을 포함하는 표준 생화학적 기술을 이용하여 특성분석하였다.
D. 실시예 4: 키메라 항원 융합 단백질을 이용한 "자가" 단백질에 대한 내성 파괴
키메라 항원 융합 단백질에 대한 면역 반응을 평가하기 위하여, 마우스를 정제된 HBV S1/S2, TBD 또는 S1/S2-TBD 단백질로 면역화하고 개개 단백질에 대해 생성된 항체를 정량하였다. 면역화된 마우스로부터 수획된 지라 T 세포의 증식을 각각의 단백질로의 공격 후 평가하였다.
15 주령의 BALB/c 마우스를 면역화를 위해 사용하였다. 마우스에게 2 주 간격으로 4회 S1/S2-TBD(4.15 ㎍), S1/S2(4.15 ㎍) 또는 TBD(4.15 ㎍)를 피하 주사하였다. 혈액 샘플을 면역화 개시 전과 각각의 면역화 1 주 후 모았다. 혈청을 응고된 혈액 샘플로부터 제조하고 주사된 각각의 항원에 대해 숙주 동물에 의해 생산된 항체 수준의 측정을 위해 사용하였다.
1. HBV S1/S2, TBD 또는 S1/S2-TBD에 대한 항체의 검출을 위한 ELISA
96-웰 플레이트를 4 ℃에서 밤새 1.0 ㎍/㎖ 농도의 항원 HBV S1/S2, TBD 또는 S1/S2-TBD로 코팅하였다. 플레이트를 2% BSA를 함유하는 PBS로 세척하였다. 각각의 동물로부터의 희석된 혈청을 다양한 희석(1:10-1:500)의 각 웰에 가하고 37 ℃에서 1 시간 인큐베이션하였다. 플레이트를 0.05% 트윈 20을 함유하는 PBS(세척 완충액)로 세척하였다. 염소 항-마우스 IgG Fab-호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)(1:5000) 희석물을 웰에 가하고 37 ℃에서 1 시간 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 세척하고 2-2'아지노-디-(3-에틸 벤질티아졸린-6-설포네이트)(KPL, Guildford, UK)를 이용하여 발색시켰다. 샘플에 나타난 색깔의 광학 밀도를 405 ㎚의 파장에서 ELISA 플레이트 리더(Molecular Devices, USA)를 이용하여 측정하였다. 실험을 위한 음성 대조는 동일한 동물로부터의 면역-전 혈청으로서, 모든 실험 값으로부터 제해졌다. HBV S1/S2-TBD로 면역화된 마우스에 대한 결과가 표 4에 제시되어 있다. 키메라 항원은 키메라 항원(S1/S2-TBD)에 대해 강력한 항체 반응을 유발한다.
|
:에 결합하는 항체의 수준 | |||
HBV S1/S2-TBD | HBV S1/S2 | TBD | ||
로 면역화된 마우스 |
HBV S1/S2-TBD | 0.192 | 0.059 | 0.048 |
HBV S1/S2 | 0.073 | 0.015 | 0.025 | |
TBD | 0.076 | 0.017 | 0.036 |
여기에서 항체 반응은 다가(또는 다중-에피토프) 성질의 것이다. 표 4에 제시된 결과는 HBV S1/S2-TBD로 면역화된 마우스에 의해 생산된 항체가 플레이트 상에 코팅된 키메라 항원과 S1/S2 단백질에 결합함을 보여준다. 따라서, 항체가 키메라 항원의 S1/S2 성분에 대해 생산된다. 유사하게, HBV S1/S2-TBD로 면역화된 마우스에 의해 생산된 항체는 표적 결합 영역 단백질에 결합한다(표 4). 마우스 기원의 단백질을 함유하는 키메라 항원은, 키메라 항원이 "자가" 항원을 "외래"로 전환할 수 있다는 증거인, 마우스에서 체액성 면역 반응을 일으킬 수 있다. 따라서, 그렇지 않으면 "자가" 항원으로 처리되는 단백질에 대한 내성을 파괴하는 것이 가능하다.
2. T 세포 증식 어세이
동물을 네번째 면역화 1 주 후 희생시키고, 지라를 제거하여, 단일 세포 현탁액을 제조하였다. 세포를 96-웰 플레이트에 4×105 세포/웰의 세포 밀도로 삼중으로 접종하였다. 그들을 0.1 ㎍/㎖, 1.0 ㎍/㎖ 및 10 ㎍/㎖ 농도의, 각각의 항원, HBV S1/S2, TBD 또는 S1/S2-TBD로 로딩하였다. 음성 대조 세포는 배지 단독을 받았고 T 세포 증식을 위한 양성 대조는 1.0-5.0 ㎍/㎖의 피토헤마글루티닌(PHA)이었다. 세포 배양물을 7% CO2 대기 하에 37 ℃에서 4 일간 인큐베이션하였다. 각각의 세포의 웰을 1.0 mCi의 3[H]-티미딘으로 펄스하고 부가적인 18 시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 TOMTEC MACH3 세포 수획기(Hamden, CT, USA)를 이용하여 수획하고 유리 섬유 필터(Wallac Oy, Turku, Finland)에 결합된 방사성을 왈락 트리룩스(Wallac Trilux) 1450 마이크로베타 액체 섬광 및 발광 계수기(Wallac, USA)를 이용하여 정량하였다. 결과는 표 5에 나타내어져 있다.
|
분 당 평균 계수(CPM) | ||
0.1 ㎍/㎖ | 1 ㎍/㎖ | 10 ㎍/㎖ | |
HBV S1/S2-TBD | 36.7±17.0 | 32.7±5.0 | 21.3±7.0 |
HBV S1/S2 | 10.7±2.1 | 26.7±9.6 | 25.7±10.3 |
TBD | 32.7±19.1 | 17.0±2.6 | 35.7±27.2 |
세포 단독 | 21.3±12.5 |
|
|
1.0 ㎎/㎖ PHA | 39.3±18.6 |
HBV S1/S2-TBD, S1/S2 또는 TBD로 공격되었을 때 T 세포 증식이 나타났다. 키메라 항원으로의 면역화는 다가 T 세포 반응, 즉, 동일한 단백질의 상이한 부분에 대한 반응을 유도하였다. 마우스 기원의 단백질을 함유하는 키메라 항원은, 키메라 항원이 "자가" 항원을 "외래"로 전환할 수 있다는 증거인, 마우스에서 세포성 면역 반응을 일으킬 수 있다. 따라서, 그렇지 않으면 "자가" 항원으로 처리되는 단백질에 대한 내성을 파괴하는 것이 가능하다.
E. 실시예 5: 항원 제시 어세이
면역 반응을 유발하는 HBV S1/S2-TBD의 능력을 생체 외 항원 제시 어세이를 이용하여 측정하였다. 미반응 T 세포의 수지상 세포(DCs)와 같은 항원-로딩된 항원 제시 세포(APCs)로의 다중 자극 후 효과적인 T 세포의 생성을 Th1 사이토카인 IFN-γ를 생산하는 T 세포의 능력 뿐만 아니라 항원-특이적 T 세포의 수 증가를 정량함으로써 측정하였다.
1. 부착에 의한 단핵구의 선별
말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)를 AIM-V(1 ㎖의 동결 세포에 첨가된 9 ㎖의 AIM-V의 비율)의 첨가에 의해 해동하였다. 그런 다음 세포를 200×g에서 5 분간 원심분리하고, 상등액을 제거하고, 세포를 AIM-V/1% 매치된 혈청에 재현탁하고 100 ㎜ 배양 접시나 T-25 배양 플라스크에 가하였다. PBMCs를 1 시간 동안 37 ℃에서 7% CO2 하에서 습윤 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 비-부착 세포를 제거하기 위하여, 배양물을 수회 분말화하고, 상등액을 제거하고, 세포를 AIM-V 배지로 1회 세척하였다. 단핵구를 세포 스크레이퍼로 수획하고 300×g에서 5 분간 원심분리하였다. 세포 펠렛을 AIM-V/2.5% 매치된 혈청에 2×106 세포/㎖로 재현탁하고 24-웰 접시로 접종하였다. 사이토카인 IL-4와 GM-CSF(각각 1000 IU/㎖)를 가하여 단핵구의 미성숙 DCs로의 분화를 유도하였다.
2. 신속 또는 지연 항원 제시 어세이
신속 항원 제시 어세이(APA)를 위해, 항원을 4 내지 24 시간의 단리 내에 미성숙 DCs에 가하였다. 추가 24 시간 후, 항원 로딩된 미성숙 단핵구를 PGE2(1 μM), IL-1β(10 ng/㎖), 및 TNF-α(10 ng/㎖)와 24 시간 동안 배양함으로써 성숙하도록 유도하였다. 그런 다음 성숙 DCs를 자가 T 세포와 공동-배양(제1 자극)하였다. T 세포를 자기 T 세포 단리 키트(Dynal)를 제조자의 지시에 따라 이용하여 음성 선별에 의해 DCs와 동일한 PBMCs로부터 생성하였다.
그런 다음 T 세포를 IL-2(20 IU/㎖), IL-7(10 ng/㎖) 및 IL-15(5 ng/㎖) 존재 하에 항원 로딩된 성숙 DCs로 7 일 후 재-자극하였다. 7 일 인큐베이션 후, T 세포를 항원 로딩된 성숙 DCs로 세번째 재-자극하였다. 세번째 자극은 6 시간 지속되었고 T 세포를 수획하고 CD3, CD8 및 IFN-γ 발현에 대해 면역염색하고, 플로우 사이토메트리에 의해 분석하였다.
지연 APA를 위해, 단핵구를 항원 첨가 전 5 내지 6 일 동안 GM-CSF 및 IL-4 존재 하에 미성숙 DCs로 분화하도록 허용하였다. 항원 첨가 2 시간 후, 미성숙 DCs를 TNF-α(10 ng/㎖)와 IFN-α(50 IU/㎖)로 성숙시켰다. 단리 7 일 후, 성숙 DCs를 자가 T 세포(상기한)와 공동-배양(제1 자극)하였다.
그런 다음 T 세포를 IL-2, IL-7 및 IL-15 존재 하에 항원 로딩된 성숙 DCs로 7 일 후 재-자극하였다. 7 일 인큐베이션 후, 세포를 항원 로딩된 성숙 DCs로 세번째 재-자극하였다. 18 시간 인큐베이션한 후, T 세포를 수획하고 CD3, CD8 및 IFN-γ 발현에 대해 면역염색하고, 플로우 사이토메트리에 의해 분석하였다.
3. PBMC 항원 제시 어세이
이 어세이에서, 모든 세포 타입이 존재하여 참여하므로 시스템이 생체 내 면역 반응을 닮는다는 전제 하에 최초 배양물은 항원 및 IL-2와 인큐베이션되는 총 PBMCs(즉, 림프구와 단핵구)로 구성된다(Maini, M. K 등 J. Exp. Med. 191: 1269-1280, 2000). PBMCs를 해동하고, 세척하여 즉시 항원과 인큐베이션한다. 항원 획득과 제시를 허용하는 4 일의 배양 후, IL-2(20 IU/㎖)를 가하고 부가적인 8 일간(즉, 실험의 12 일) 방치하였다. 두번째 자극 2 일 전(즉 실험의 10 일), DCs를 상기한 바와 같이 부착에 의해 단리하고, 즉시 GM-CSF, IL-4 및 항원과 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 신속한 APA와 같이, 미성숙 DCs가 PGE2, IL-1β 및 TNF-α 첨가 후 24 시간 동안 분화하도록 허용한다. 로딩된 성숙 DCs를 그런 다음 IL-2, IL-7 및 IL-15 존재 하에 PBMC 배양물에 가한다(두번째 자극, 실험 12 일). 세번째 자극이 상기한 바와 같이 2 일 전에 제조된 항원 로딩된 성숙 DCs로 실험 21 일에 일어났다. 6 시간 인큐베이션 후, T 세포를 수획하고 CD3, CD8 및 IFN-γ 발현에 대해 면역염색하고 플로우 사이토메트리에 의해 분석하였다.
위에 논의된 모든 항원 제시 어세이에 대해, 어세이 끝에 있는 T 세포의 부분을 부가적인 3-5 일간 인큐베이션하고 테트라머 분석(아래 참조)에 의해 특정 T 세포에 대해 조사하였다.
4. HBV S1/S2는 HBV S1 및 S2 펩티드에 대한 T 세포 반응을 유발한다
PBMC APA를 사용하여 나중에 그들의 항원 특이성에 대해 측정되는 T 세포를 생성하였다. 따라서, 건강한 HLA-A2 개체로부터의 PBMCs를 96-웰 플레이트에서 2.5% 매치된 혈청을 함유하는 AIM-V에서 5×105 세포/㎖로 배양하였다. 항원(즉, 10 ㎍/㎖ S1/S2-TBD)을 가하고 세포를 4 일간 37 ℃에서 배양하였다. 그런 다음 IL-2를 20 IU/㎖로 가하고 세포를 부가적인 8 일간, 매 2-3 일에 배지를 변화시키면서(AIM-V/2.5% 매치된 혈청 및 20 IU/㎖ IL-2) 배양하였다. 12 일 배양의 끝에 남아있는 세포의 다수는 T 세포였고, 이들 T 세포를 IL-2(20 IU/㎖), IL-7(10 ng/㎖) 및 IL-15(5 ng/㎖) 존재 하에 자가 항원-로딩된 성숙 DCs로 재자극하였다.
APA에서 T 세포의 두번째 및 세번째 자극을 위한 항원-로딩된 성숙 DCs를 하기하는 과정을 이용하여 48 시간 기간에 걸쳐 생성하였다. 단핵구를 플라스틱 조직 배양 접시 상의 부착에 의해 총 PBMC로부터 단리하였다. FACS 분석에 의해 결정된 바 약 85%가 단핵구인, 세포(CD11c+, CD14+, CD19- 및 CD3-)를 1000 IU/㎖의 사이토카인 IL-4와 GM-CSF를 갖는 100 ㎕의 AIM-V/2.5% 매치된 혈청을 함유하는 96-웰 플레이트에서 1×105 세포/웰로 배양하고 4 시간 후 S1/S2-TBD와 같은 항원을 가하였다. 20 시간 인큐베이션 후, 생성된 미성숙 DCs를 PGE2(1×10-6 M), IL-1β(10 ng/㎖) 및 TNF-α(10 ng/㎖) 존재 하에 추가 24 시간 동안 배양함으로써 성숙 DCs로 분화시켰다.
T 세포를 매 1-2 일 배지를 변화시키면서(2.5% 매치된 혈청과 20 IU/㎖ IL-2를 갖는 AIM V), 두번째 자극 후 7 일간 배양하였다. 그런 다음 T 세포(배양 19 일)를 IL-2, IL-7 및 IL-15(위와 같이) 존재 하에 항원-로딩된 성숙 DC(위에 개괄된 바와 같은 2 일 과정에 걸쳐 생성된)로 세번째 자극하고 6 시간 배양 후 IFN-γ 생산에 대해 측정하거나 5 일간 배양한 후(AIM-V/2.5% 매치된 혈청 및 20 IU/㎖ IL-2를 갖는 매 1-2 일에 배지 교환하는) HBV preS 테트라머를 이용하여 HBV preS 항원에 대한 T 세포 특이성에 대해 측정하였다(배양 24 일).
테트라머 분석을 관행 합성된 택 MHC 클래스 Ⅰ 테트라머(Beckman Coulter)로 제조자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 따라서 세포를 수획, 세척하고, 20 ㎕ 중 ~2×105 세포/웰로 96-웰 v-바닥 플레이트로 옮겼다. 세포를 2 ㎕ PE-포접된 HLA-A*0201 preS1 테트라머(GMLTPVSTI, 서열 50) 또는 preS2 테트라머(NIASHISSI, 서열 51)와 함께 CD3(항-CD3-FITC) 및 CD8(항-CD8-Cy-크롬)에 대한 mAb로 30 분간 20 ℃에서 표지하였다. 그런 다음 세포를 세척하고, PBS 중 2% 파라포름알데히드로 고정하고 5 ㎖ FACS 튜브로 옮겼다. 세포를 FACSCalibur(BD Biosciences) 상에서 샘플 당 80,000-100,000 이벤트로 획득하였다. 분석을 생존(FSC/SSC 프로파일에 기초하여) CD3+ 집단에 대한 게이트를 갖는 셀퀘스트(CellQuest) 소프트웨어(BD Biosciences)를 이용하여 수행하고 테트라머로의 CD8+ 세포 표지화의 백분율을 결정하였다. PBMCs를 10 ㎍/㎖의 HBV S1/S2-TBD와 배양하고 HBV S1/S2-TBD-로딩된 성숙 DC로 2회 재자극할 때, 두드러진 백분율의 세포가 S1 테트라머(도 2)와 S2 테트라머(도 3)로 양성으로 표지되었다. 이것은 테트라머 양성 세포의 수가 유의하지 않았던, 항원-비로딩된 성숙 DC와 배양된 T 세포와 반대이다. 따라서, S1/S2-TBD-로딩된 성숙 DC는 HBV S1 및 HBV S2 항원의 결정기에 대한 특이성을 갖는 유의한 수의 T 세포의 생성을 유도할 수 있었다.
F. 실시예 6: 키메라 항원 융합 단백질을 이용한 DHBV 및 DHBV 항원에 대한 내성 파괴
DHBV는 HBV에 대한 항바이러스 요법의 개발에서 강력한 동물 모델로서 사용되어 왔다. DHBV로 선천적으로 감염된, 북경 오리가 바이러스의 복제 기작을 연구하고 항바이러스 화합물을 스크리닝하기 위해 사용되어 왔다. 두 종류의 오리 모델을 본 발명에서 사용하였다. 첫번째는 선천적으로 DHBV-감염된 오리이다. 이것은 사람에서 HBV 감염의 수직 전파와 유사하다. 두번째 모델은 새로 부화된 새끼오리를 DHBV로 감염시키고 이들이 감염을 운반하는 지속성 감염 모델이다. 이 두번째 모델은 사람에서 HBV 감염의 수평 전파와 유사하다.
1. 선천적으로 DHBV-감염된 오리
4 주령에, 선천적으로 DHBV-감염된 오리를 두 그룹으로 나누었다. 혈액 샘플(1.0 ㎖)을 면역화-전 항체 수준의 참조를 위해 모으고 혈액 샘플을 백신접종 전 매주 모았다. 실험 그룹은 5 주까지 동일한 날에 매주 피하 주사되는 DHBV 코어-TBD 키메라 항원 융합 단백질 19.95 ㎍/용량을 받았다. 6 주 동안, 용량을 두배로 하고 백신접종이 26 주에 중단될 때까지 4 주 마다 1회 주사하였다. 위약 그룹은 동일 부피의 완충액(20 mM 인산나트륨 pH 8.0, 300 mM NaCl)을 받았다.
96-웰 플레이트를 1.0 ㎍/㎖ 농도의 항원, DHBV 코어, TBD 또는 DHBV 코어-TBD로 밤새 4 ℃에서 코팅하였다. 플레이트를 2% BSA를 함유하는 인산 완충 식염수(PBS)로 세척하였다. 각각의 동물로부터의 희석 샘플을 다양한 희석(1:10-1:500)으로 각 웰에 가하고 37 ℃에서 1 시간 인큐베이션하였다. 플레이트를 0.05% 트윈 20을 함유하는 PBS(세척 완충액)로 세척하였다. 염소 항-오리 IgG-HRP(1:5000) 희석물을 웰에 가하고 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 세척하고 2-2'-아지노-(3-에틸벤질티아졸린-6-설포네이트)(KPL, Guildford, UK)를 이용하여 발색시켰다. 샘플의 결과 색깔의 광학 밀도를 ELISA 플레이트 리더(Molecular Devices, USA)를 이용하여 측정하였다. 항체 역가를 동일한 동물로부터의 면역-전 혈청에 대해 계산하였다.
0, 3 및 6 주에, 대조와 실험 그룹의 오리에서 선천적으로 DHBV-감염된 오리로부터의 혈청 중 항-코어 항체 수준이 표 6에 나타내어져 있다. 오리가 만성 DHBV 감염을 가질지라도, 항체 수준은, 감염의 만성적 성질로 인해, 낮고 면역 체계는 항원을 외래 분자로 인식하지 못한다. DHBV 코어-TBD 키메라 항원으로 면역화 시, 숙주 면역 체계는 바이러스 항원을 인식하고 숙주에 이미 존재하는 코어 항원에 대해 체액성 반응을 일으켜, 바이러스 항원에 대한 숙주 내성을 파괴하였다.
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항체 결합(OD405) | ||
항-DHBV 코어 | 항-TBD | ||
백신접종된 오리 |
0 주 | 0.058±0.005 | 0.005±0.003 |
3 주 | 0.131±0.029 | 0.092±0.059 | |
6 주 | 0.166±0.021 | 0.147±0.038 | |
대조 그룹 |
0 주 | 0.062±0.016 | 0.003±0.002 |
3 주 | 0.074±0.015 | 0.010±0.005 | |
6 주 | 0.087±0.012 | 0.035±0.017 |
유사하게, 오리 면역 체계는 키메라 항원의 TBD 성분을 외래 항원으로 인식하고 역시 융합 단백질의 이 부분에 대해 면역 반응을 일으켰다. 플레이트를 TBD로 코팅하고 개개 오리로부터의 혈청을 ELISA에 의해 항체 수준에 대해 평가하였다. 이 연구로부터의 결과는 표 6에 제시되어 있다.
2. 부화-후 DHBV-감염된 오리
정상 새끼오리를 새끼오리가 부화한 1 일 후 DHBV-함유 오리 혈청으로 감염시켰다. 이것은 DHBV 연구 분야에서 표준적 관행이다. 지속성 바이러스혈증의 존재를 면역화 개시 전 4 주에 확립된 기술을 이용하여 검증하였다. DHBV-감염된 오리를 두 그룹으로 나누었다. 혈액 샘플(1.0 ㎖)을 면역화-전 항체 수준의 참조를 위해 각 오리로부터 모으고 혈액 샘플을 백신접종 전 매주 모았다. 실험 그룹은 5 주까지 동일한 날에 매주 피하 주사되는 DHBV 코어-TBD 키메라 항원 융합 단백질 19.95 ㎍/용량을 받았다. 6 주 동안, 용량을 두배로 하고 백신접종이 30 주에 중단될 때까지 4 주 마다 1회 주사하였다. 혈액 샘플을 동일 부피의 완충액(20 mM 인산나트륨 pH 8.0, 300 mM NaCl)을 받은, 위약 그룹으로부터 모았다.
0, 3 및 6 주에, 오리로부터 모은 혈청 중 항체 수준이 제시되어 있다. 대조 및 실험 그룹의 오리에서 부화-후 DHBV-감염된 오리로부터의 혈청 중 항-코어 항체 수준이 표 7에 나타내어져 있다. DHBV는 지속적 감염을 확립하였으므로, 면역 체계가 바이러스 항원을 외래 분자로 인식하지 못하므로, 항체 수준은 낮다. DHBV 코어-TBD 키메라 항원으로 면역화 시, 숙주 면역 체계는 바이러스 항원을 인식하고 숙주에 이미 존재하는 코어 항원에 대해 체액성 반응을 일으켜, 바이러스 항원에 대한 숙주 내성을 파괴하였다. TBD에 대한 항체 수준 또한 증가하였다(표 7). 따라서 동일한 키메라 항원의 상이한 부분에 대한 다가(또는 다중-에피토프) 면역 반응이 있다.
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:에 대한 항체 결합 | ||
DHBV 코어 | TBD | ||
백신접종된 오리 |
0 주 | 0.066±0.011 | 0.003±0.002 |
3 주 | 0.145±0.014 | 0.072±0.043 | |
6 주 | 0.170±0.009 | 0.163±0.052 | |
대조 그룹 |
0 주 | 0.083±0.016 | 0.008±0.010 |
3 주 | 0.112±0.042 | 0.011±0.007 | |
6 주 | 0.138±0.041 | 0.026±0.013 |
G. 실시예 7: 화학적으로 가교결합된 HBV sAg-Fc(쥐)
100 ㎍ sAg(US Biologicals; Cat# H 1910-27)와 100 ㎍ 마우스 폴리클로날 IgG Fc 단편(Harlan Sera-Lab Ltd., Cat# PP-19-01)의 용액을 4 ℃에서 밤새 100 mM HEPES pH 8.7에 대해 투석하였다. 단백질 용액을 함께 혼합하고, 디메틸 수베르이미데이트(DMS; Pierce Cat# 20700)를 즉각 10 mM의 최종 농도로 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 인큐베이션하였다. 반응을 0.1 M 트리스 HCl pH 7.8을 가하여 중지시켰다. 반응 혼합물을 세파덱스 G75 칼럼(0.7×12 ㎝) 상에 로딩하고, 분획을 각각의 항체를 이용하여 ELISA에 의해 측정되는 바, 1:1 몰 비로 sAg/Fc를 함유하는 분획을 풀링하였다.
풀링된 분획을 항원 제시 어세이를 위해 사용하였다(Berlyn 등, Clin. Immunol. 101: 276-283(2001)). 미성숙 수지상 세포를 GM-CSF/IL4와 4 일간 배양하고, sAg-Fc 포접체와 인큐베이션하고 TNFα와 인터페론-α 존재 하에 성숙시켰다. 자가 CD3+ T 세포를 성숙 수지상 세포에 가하였다. 3 라운드의 성숙 수지상 세포에 대한 노출 후, T 세포 자극을 플로우 사이토메트리를 이용하여 세포내 인터페론-γ의 생산을 측정함으로써 정량하였다. 포접체 존재 하에 T 세포에서 생산된 세포내 인터페론-γ의 수준은 sAg 또는 Fc 단편 단독 존재 시 보다 실질적으로 더 높았다(표 8).
% IFN-γ 양성 T세포 | |
무 항원 | 0.19 |
마우스 Fc(2.5 ㎍/㎖) | 0.46 |
HBsAg(2.5 ㎍/㎖) | 0.04 |
HBsAg(2.5 ㎍/㎖) + mAb(2C12)(2.5 ㎍/㎖) | 0.12 |
HBsAg-Fc DMS 포접체(5.0 ㎍/㎖) | 0.74 |
H. 실시예 8: 항원 제시 어세이
항원 제시 어세이를 확립된 프로토콜(상기 Berlyn 등(2001))에 따라 인간 PBMC-유래된 수지상 세포를 이용하여 수행하였다. T 세포 자극 어세이를 위한 프로토콜 요약이 도식적 형태로 제시되어 있다.
1. 성숙, 로딩된 수지상 세포의 제조
단핵구를 건강한 공여자로부터의 백혈구분리반출법 샘플로부터 생성하고 항-CD2, CD7, CD16, CD19 및 CD56 항체와 인큐베이션하여 림프구와 과립구를 제거하였다. 이것에 자기 비드 포접된 항-마우스 IgG와의 인큐베이션과 마그넷(Dynal) 상의 분리가 뒤따랐다. 음성적으로 선별된 세포는 넓은 CD 마커 패널(CD14+, CD11c+, CD19-, CD3-, CD4-, CD64+, CD32+, CD86+, CD16-)을 이용한 플로우 사이토메트리에 의해 특성분석된 바 95% 초과의 순수 단핵구였다. 다음에, 단핵구를 IL-4 및 GM-CSF(R&D Systems)와 4 일간 AIM V + 2.5% 매치된 인간 혈청 중에서 인큐베이션하여 미성숙 수지상 세포를 생성시켰다. 다시, 세포 수적을 넓은 CD 마커 패널로 염색하여 세포의 순도와 실체를 보증하였다. 그런 다음 세포를 HBV S1/S2-TBD(5.0 ㎍/㎖), HBV S1/S2(2.5 ㎍/㎖) 또는 TBD(2.5 ㎍/㎖)로 2-4 시간 동안 37 ℃에서 로딩하고 인터페론-α와 TNF-α로 3 일간 성숙시켰다. 수지상 세포를 CD 마커의 어레이에 대해 플로우 사이토메트리를 이용하여 다시 조사하여 세포가 적절한 성숙을 수행하였음을 확실하게 하였다. 결과 성숙, 로딩된 수지상 세포를 T 세포 자극 어세이를 위해 사용하였다.
2. T 세포 자극 어세이: 사이토카인 분석
자기 T 세포 단리 키트(Dynal)를 제조자의 지시에 따라 이용하여 음성 선별에 의해 수지상 세포에서 PBMC의 동일한 샘플로부터 T 세포를 생성하였다. 성숙, 로딩된 수지상 세포(DC-1)를 완전히 세척하고 T 세포에 가하였다(0 일). T 세포와 수지상 세포를 7 일간 인큐베이션하였다. 7 일에, T 세포를 성숙, 로딩된 수지상 세포(DC-2)로 재자극하였다. 세포 수적을 2 시간 후 채취하였다. 세포 수적을 브레펠딘(Brefeldin) A(골지플러그(GolgiPlug)™, R&D Systems)와 18 시간 동안 인큐베이션한 후 하기하는 바와 같이 세포내 사이토카인 염색을 위해 어세이하였다.
잔존 세포를 또 7 일간 인큐베이션하였다. 14 일에, 잔존 세포를 세번째 뱃치의 성숙, 로딩된 수지상 세포(DC-3)로 자극하였다. 세포 수적을 2 시간 후 채취하였다. 세포 수적을 브레펠딘 A(골지플러그™, R&D Systems)와 18 시간 동안 인큐베이션한 후 하기하는 바와 같이 세포내 사이토카인 염색을 위해 어세이하였다.
세포내 사이토카인 염색을 위해, 세포를 항-CD3-FITC 및 항-CD8-Cy-크롬으로 30 분간 염색하고, 세척, 고정, 투과화한 후 항-인터페론-γ-PE로 얼음 상에서 30 분간 염색하였다. 세포를 세척하고 플로우 사이토메트리(FACScan, BD Biosciences)에 의해 분석하였다. 결과는 표 9에 나타내어져 있다.
21 일 | |
HBV S1/S2-TBD | 6.2±4.6 |
HBV S1/S2 | 1.9±1.7 |
TBD | 1.6±0.9 |
무 항원 | 0.58±0.21 |
14 일에 수적을 제거한 후, 잔존 T 세포를 부가적인 3 일간 인큐베이션한 후 상등액을 ELISA(Opt E1A ELISA 키트, BD Biosciences)에 의해 분비된 인터페론-γ의 수준을 측정하기 위해 사용하였다. T 세포 자극을 세포내 및 분비된 인터페론-γ 수준을 측정함으로써 평가하였다. 결과는 표 10에 제시되어 있다. 키메라 항원 S1/S2-TBD는 동일한 농도에서, 단독으로 시험될 때 분자의 면역 반응 영역이나 TBD 영역에 비해 더 높은 인터페론-γ 수준의 생성을 유도하였다. 5 ㎍ 용량의 S1/S2-TBD가 대략 2.5 ㎍의 각 성분을 함유함이 지적되어야 한다.
% IFN-γ 양성 T 세포 | 분비된 IFN-γ(pg/㎖) | |
HBV S1/S2-TBD | 3.5 | 60 |
HBV S1/S2 | 2.1 | 18.9 |
TBD | 2.5 | 11.9 |
무 항원 | 0.77 | 4.4 |
T 세포 단독 | 0.21 | 1.6 |
다양한 농도의 S1/S2-TBD를 T 세포 반응에 대해 시험하였다. S1/S2-TBD의 효과가 유사한 농도의 테타누스 독소 보다 더 컸다. 5 ㎍/㎖ 미만의 농도에서, 키메라 항원은 인터페론-γ의 생산과 분비에서 농도 의존적인 증가를 유도하였다. CD3+ T 세포에 의한 인터페론-생산 및 분비는 표 11에 나타내어져 있는 바와 같이, 수지상 세포에 의한 S1/S2-TBD 항원 제시 후 농도 의존적 방식으로 증가하였다. 낮은 농도에서의 양성 반응은 백신 접종을 위해 필요한 용량과 백신 제조비용 측면에서 유익할 것이다.
% IFN-γ 양성 T 세포 | 분비된 IFN-γ(pg/㎖) | |
HBV S1/S2-TBD(1.25 ㎍/㎖) | 1.5 | 18 |
HBV S1/S2-TBD(2.5 ㎍/㎖) | 4.3 | 40 |
HBV S1/S2-TBD(5 ㎍/㎖) | 3.5 | 60 |
HBV S1/S2-TBD(10 ㎍/㎖) | 4.3 | 20 |
테타누스 독소 | 3.3 | 33 |
무 항원 | 0.77 | 4.4 |
T 세포 단독 | 0.21 | 1.6 |
I. 실시예 9: 키메라 항원의 결합 및 획득
1. 성숙, 로딩된 수지상 세포의 제조
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 백혈구분리반출법 세포 제제의 피콜/히스토팩(Ficoll/Histopaque)(Sigma) 처리로부터 수득하였다(상기 Berlyn 등(2001)). 단핵구 단리 키트(Dynal)를 제조자의 지시에 따라 사용하여 음성 선별에 의해 단핵구를 PBMC 집단으로부터 분리하였다. 단핵구는 항체 분석과 플로우 사이토메트리(CD14+, CD11c+, CD19-, CD3-, CD4-, CD64+, CD32+, CD86+, CD16-)에 의해 측정된 바 95% 초과로 순수하였다. 단핵구를 1% 공여자 매치된 혈청(상기 Berlyn 등(2001)에 기재되어 있는 바와 같이 단리된)을 갖는 L-글루타민, 황산스트렙토마이신(50 ㎍/㎖) 및 황산겐타미신(10 ㎍/㎖)을 함유하는 AIM-V(Invitrogen) 배지로 2회 세척하였다. 다음으로, 단핵구를 2.5% 공여자 매치된 혈청과 사이토카인 GM-CSF 및 IL-4를 함유하는 AIM-V에서 배양하여 세포를 수지상 세포(DC) 계통으로 분화시켰다. 세포를 7% CO2 대기 하에 37 ℃에서 12-웰 조직 배양 플레이트에서 인큐베이션하였다.
단핵구-유래된 수지상 세포를 1 일부터 4 일에 수획하였다. 세포를 이어서 0.1% BSA(Sigma)를 갖는 AIM-V로 1회, 0.1%(w/v) BSA(PBSB)를 갖는 둘베코즈 인산 완충 식염수(Invitrogen)로 2회 세척하였다. 단핵구-유래된 수지상 세포를 4 ℃ 표지나 결합 어세이나 37 ℃ 결합/획득 어세이에 사용하였다.
2. 성숙 수지상 세포에 대한 키메라 항원의 결합
성숙 수지상 세포에 대한 쥐 IgG1 및 IgG2a에 상대적인 S1/S2-TBD의 결합 강도를 비교하였다. 수지상 세포를 생체 외 배양의 여러 날(0 일에서 4 일까지)에 단리하고 S1/S2-TBD(10 ㎍/㎖) 또는 쥐 IgG1(2C12, TBD가 생산된 친 mAb) 또는 IgG2a(G155-178, 90 ㎍/㎖)로 1 시간 동안 4 ℃에서 처리하였다. 세포를 20 분간 PBSB 중의 F(ab')2 염소 항-마우스 알렉사(Alexa)-488(10 ㎍/㎖)로 처리하였다. 세포를 PBSB로 2회 세척하고 2% 파라포름알데히드(PF)를 갖는 PBSB에 재현탁하고 셀퀘스트 획득 및 분석 소프트웨어(BD)와 적합화된 벡톤 딕킨슨(BD) FACScan에 의해 획득하였다. FSC 및 SSC 스캐터 프로파일에 의해 결정되는 바 생존 세포 집단에 대해 게이트를 만들고 ≥10,000 이벤트를 얻었다. 양성 세포의 백분율을 결정하기 위하여, 게이트를 음성 대조 처리된 세포(이소타입 대조 표지되거나 F(ab')2 염소 항-마우스 알렉사-488 단독으로 표지된 세포)에 기초하여 설정하였다. 특이적 양성 세포의 퍼센트를
(% 양성 세포 시험 샘플 - % 양성 세포 대조) / (100 - % 대조의 양성 세포) ×100
:과 같이 계산하였다.
상대적 평균 형광 강도(MFI)를 시험 샘플의 MFI - 대조 샘플의 MFI로 결정하였다.
배양의 1 내지 4 일 후 DC 상의 IgG1 및 IgG2a에 상대적인 S1/S2-TBD의 결합이 표 12에 나타내어져 있다.
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% 특이적 양성 수지상 세포 | |||
1 일 | 2 일 | 3 일 | 4 일 | |
HBV S1/S2-TBD | 91.9 | 98.5 | 88.3 | 97.9 |
IgG1 | 21.2 | 19.5 | 29.3 | 49.1 |
IgG2a | 28.0 | 17.4 | 14.3 | 13.5 |
S1/S2-TBD 결합은 IgG1이나 IgG2a의 결합 보다 분명히 훨씬 더 크고 4 일 보다 1 일에 더 큰 S1/S2-TBD 결합이 명백하였다. 이들 실험은 S1/S2-TBD가 성숙하고 있는 수지상 세포에 대해 높은 효율로 결합하였음을 입증하였다.
3. 성숙하고 있는 수지상 세포에 대한 키메라 항원의 획득
IgG1 및 IgG2a와 비교한 키메라 항원(예를 들어 HBV S1/S2-TBD)의 획득 정도를 결정하기 위하여, 세포를 다양한 농도의 항원, IgG1(2C12, TBD가 생산된 친 mAb) 또는 IgG2a(G155-178)와 1 시간 동안 37 ℃에서 0.1% BSA를 갖는 AIM V 배지에서 인큐베이션하였다. 세포를 PBSB에서 2회 세척하고 2% PF를 갖는 PBS로 밤새 4 ℃에서 고정하였다. 이어서, 세포를 PBSB에서 2회 세척하고 0.1%(w/v) 사포닌(Sigma)을 함유하는 PBS로 40 분간 20 ℃에서 투과화하였다.
세포를 PBSB로 2회 세척하고 0.1%(w/v) 사포닌을 갖는 PBSB 중의 F(ab')2 염소 항-마우스 알렉사-488(10 ㎍/㎖)과 20 분간 4 ℃에서 인큐베이션하였다. PBSB로 2회 세척한 후, 세포를 PBSB에 재현탁하였다. 이 어세이의 변형은 세포를 키메라 항원, IgG1, 또는 IgG2a로 10 분간 상기한 바와 같이 처리한 후 F(ab')2 염소 항-마우스 알렉사-488(10 ㎍/㎖)을 50 분간 첨가하는 것을 포함하였다. 이어서 세포를 세척하고 2% PF를 갖는 PBS에 재현탁하였다.
세포를 셀퀘스트 획득 및 분석 소프트웨어(BD)와 적합화된 벡톤 딕킨슨(BD) FACScan에 의해 획득하였다. FSC 및 SSC 스캐터 프로파일에 의해 결정되는 바 생존 세포 집단에 대해 게이트를 만들고 ≥10,000 이벤트를 얻었다. 양성 세포의 백분율을 결정하기 위하여, 게이트를 음성 대조 처리된 세포(이소타입 대조 표지되거나 F(ab')2 염소 항-마우스 알렉사-488 단독으로 표지된 세포)에 기초하여 설정하였다. 특이적 양성 세포의 퍼센트를
(% 양성 세포 시험 샘플 - % 양성 세포 대조) / (100 - % 대조의 양성 세포) ×100
:과 같이 계산하였다.
상대적 평균 형광 강도(MFI)를 시험 샘플의 MFI - 대조 샘플의 MFI로 결정하였다.
쥐 IgG1 및 IgG2a에 비한 S1/S2-TBD의 획득을 수지상 세포 성숙의 4 일에 농도의 함수로서 측정하였다. 획득을 37 ℃에서 1 시간 정량하고 결과는 도 4에 나타내어져 있다. 농도에 따른 S1/S2-TBD의 획득에 선형적 증가가 있었다. IgG1은 훨씬 더 낮은 수준으로 획득되었고 IgG2a의 획득은 거의 없었다. 따라서, 키메라 항원 S1/S2-TBD가 면역글로불린 보다 더 효율적으로 수지상 세포에 의해 획득된다.
J. 실시예 10: 성숙하고 있는 DC 상의 Fc-γ수용체 및 CD206의 발현
항원과 결합하고 그를 획득하는 항원 제시 세포 상의 몇몇 수용체가 있다. 성숙하고 있는 수지상 세포 상의 이들 수용체의 풍부성을 형광 표지된 수용체-특이적 항체를 이용하여 평가하였다. FACS 분석을 사용하여 수지상 세포의 총 집단에서 특이적 수용체 양성 세포의 백분율을 측정하였다. 수용체 발현의 정도를 상대적 평균 형광 강도의 결정에 의해서 상대적 형광 강도의 함수로서 측정하였다(표 13).
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% 특이적 양성 세포 | 상대적 MFI | ||||||||
0 일 | 1 일 | 2 일 | 3 일 | 4 일 | 0 일 | 1 일 | 2 일 | 3 일 | 4 일 | |
CD16 | 20.8 | 26.3 | 6.2 | 0.8 | 5.9 | 4.3 | 10.8 | 2.7 | 0.0 | 1.6 |
CD32 | 99.3 | 97.4 | 78.9 | 41.8 | 37.8 | 163.4 | 187.1 | 70.5 | 18.0 | 14.0 |
CD64 | 84.0 | 71.9 | 18.2 | 9.6 | 5.3 | 28.0 | 12.8 | 3.7 | 2.7 | 1.0 |
CD206 | 45.8 | 82.5 | 98.3 | 99.1 | 99.3 | 8.5 | 373.1 | 1180.6 | 1317.3 | 1680.4 |
CD64(Fcγ 수용체 Ⅰ)의 발현은 배양에서 시간에 따라 감소하였고 4 일에는 거의 무시할만하였다. 반대로, CD32(Fcγ 수용체 Ⅱ)와, 더 작은 정도로 CD16(Fcγ 수용체 Ⅲ)은 DC 배양의 4 일 후에 계속하여 발현되었다. 배양의 0 일에, 본질적으로 CD206(만노스 대식세포 수용체) 발현이 없었다. 그러나 발현이 IL-4와 GM-CSF와의 배양 시 유도되었고 4 일까지 CD206은 매우 높은 수준으로 발현되었다. 따라서 4 일에, 항원이 항원 제시 어세이에서 로딩되었을 때, 수지상 세포는 키메라 항원의 결합을 위한 적어도 두 잠재적 수용체: CD32 및 CD206을 소유하였다. 부가적으로, 그들은 공-자극 분자의 완전한 보체를 가졌다(결과 미도시). HLA-DR(클래스 Ⅱ) 및 HLA-ABC(클래스 Ⅰ)의 발현 역시 배양에서 시간에 따라 증가하였다. 공-자극 분자 CD86(B7.2)과 CD80(B7.1)은 어세이 기간 전체에 걸쳐 발현되었다. 이들 결과는 단핵구-유래된 수지상 세포가 성숙 수지상 세포를 향해 분화하고 있고 항원을 가공하고 T 세포에 제시할 수 있음을 가리킨다.
K. 실시예 11: CD32/CD206 발현과 성숙하고 있는 DCs에 대한 S1/S2-TBD 결합의 상관관계
CD32/CD206 수용체의 발현과 성숙하고 있는 수지상 세포에 대한 S1/S2-TBD 결합 간에는 직접적인 상관관계가 있다. 쥐 IgG1이 인간 CD32에 결합하는 것으로 알려져 있었으므로, 쥐 IgG1 Fc 성분을 함유하는, S1/S2-TBD 역시 CD32에 결합할 것으로 예상되었다. 더욱이, S1/S2-TBD는 그의 고 만노스 글리코실화에 의해, 또한 CD206 수용체를 통해 수지상 세포에 결합할 것으로 예상될 것이다.
도 5의 도트 플랏은 S1/S2-TBD 결합과 CD206 발현 뿐 아니라 S1/S2-TBD 결합(10 ㎍/㎖)과 CD32 발현을 보여준다. S1/S2-TBD 결합의 정도와 상대적으로 이질적인, 즉, 넓은 정도의 발현이 있는, CD32 발현의 정도 간에 직접적인 상관관계가 있었다. 이들 결과는 S1/S2-TBD가 CD32에 결합하고, CD32의 발현이 클수록, 키메라 항원 S1/S2-TBD의 결합 정도가 크다는 것을 입증한다. S1/S2-TBD 결합과 CD206 발현의 도트 플랏은 대다수의 CD206 발현 세포가 또한 S1/S2-TBD에 결합함을 보여준다. 작은 백분율의 세포 집단이 CD206 음성이었고 결과적으로 S1/S2-TBD 결합에 대해 음성이었다. 따라서 CD32와 CD206 수용체 둘 다 S1/S2-TBD의 결합과 상호관련되어 있다.
L. 실시예 12: S1/S2-TBD의 결합과 획득은 일차적으로 CD32를 통하고 CD206은 더 낮은 정도로 관여한다
쥐 IgG1 및 IgG2a에 비한 S1/S2-TBD의 획득을 DC 성숙의 4 일에 농도의 함수로서 측정하였다. 획득을 배지, 만난(2 mg/㎖, Sigma), 및/또는 마우스 Fcγ(2 mg/㎖, Jackson ImmunoResearch Laboratories) 존재 하에 37 ℃에서 1 시간 동안 정량하였다. 만난은 CD206 결합 및 따라서 수지상 세포 상의 CD206을 통한 항원 획득의 경쟁적 저해제이다. Fcγ는 CD32 결합 및 따라서 CD32-매개된 항원 획득의 경쟁적 저해제이다. 결과는 표 14에 나타내어져 있다.
|
상대적 MFI | |||
만난 | 마우스 Fcγ | 만난 & Fcγ | 배지 | |
0.5 ㎍/㎖ HBV S1/S2-TBD | 7.6 | 0.5 | 0.6 | 3.0 |
2.5 ㎍/㎖ HBV S1/S2-TBD | 21.5 | 2.0 | 3.3 | 22.6 |
6 ㎍/㎖ HBV S1/S2-TBD | 41.6 | 5.7 | 5.0 | 49.2 |
키메라 항원의 결합에 그의 농도에 따라 점진적인 증가가 있었다. CD206 수용체 결합의 저해제인, 만난이 한계 효과만을 나타냄에 비해, 고 농도의 마우스 Fcγ 단편과의 세포의 인큐베이션은 그 결합을 제거하였다. 따라서, CD32가 키메라 항원의 결합과 획득에 관여하는 일차적 수용체일 수 있다.
M. 실시예 13: HBV S1/S2 항원의 글리코실화는 면역원성을 부여한다
단백질 글리코실화의 곤충 세포 경로는 곤충 세포에서 합성된 단백질이 고 만노스 함량과 분비된 단백질에서 말단 시알산 잔기의 결여로 귀결하는 글리코실화를 수행하는 점에서 포유류 세포의 것과 상이하다(Altman 등, Glycoconjug 16: 109-123(1999)). 키메라 항원의 항원 성분인, HBV S1/S2를 E. 콜라이(무 글리코실화)와 하이 파이브™ 곤충 세포(만노스 글리코실화) 둘 다에서 발현하였다.
1. 항원 결합에 대한 글리코실화의 영향
이들 항원을 실시예 9에 기재되어 있는 바와 같이, 그들의 수지상 세포에 대한 결합에 대해 비교하였다. 성숙하고 있는 수지상 세포에 곤충 세포나 E. 콜라이에서 발현된 10 ㎍/㎖의 HBV S1/S2를 로딩하였다. 글리코실화된 단백질이 수지상 세포에 의한 더 나은 결합을 나타내었다(표 15).
% 특이적 양성 세포 | 상대적 MFI | |
곤충 세포 | 69.9 | 40.3 |
E. 콜라이 | 12.2 | 3.9 |
2. 면역 반응을 유발하는데 글리코실화의 영향
HBV S1/S2의 글리코실화는 증가된 면역원성과 T 세포 반응을 유발하였다. E. 콜라이와 하이 파이브™ 곤충 세포 둘 다에서 발현된 HBV S1/S2를 수지상 세포에 의해 제시될 때 T 세포 반응에 대해 비교하였다. 세포내 및 분비된 인터페론-γ 수준 둘 다를 실시예 8에 기재된 바와 같이(2.5 ㎍/㎖ HBV S1/S2 단백질을 이용하여) 측정하고, 결과가 표 16에 제시되어 있다.
세포내 IFNγ (% IFNγ 양성 T 세포) |
분비된 IFNγ (pg/㎖) |
|
배큘로바이러스 HBV S1/S2 | 2.1 | 18.9 |
E. 콜라이 HBV S1/S2 | 0.83 | 4.3 |
무 항원 | 0.77 | 4.4 |
T 세포 단독 | 0.21 | 1.6 |
곤충 세포에서 발현된 HBV S1/S2가 E. 콜라이에서 발현된 비글리코실화된 단백질에 비해, 높은 수준의 세포내 및 분비된 인터페론을 생성하였다.
위 명세서에 언급된 모든 간행물과 특허는 여기에서 참조에 의해 도입된다. 발명의 설명된 방법과 시스템의 다양한 변형과 변화는 발명의 범위와 정신을 벗어나지 않으면서 당업자에게 명백할 것이다. 발명이 특정 바람직한 태양과 연결하여 설명되었을지라도, 청구된 바와 같은 발명은 그러한 특정 태양으로 부당하게 제한되어서는 아니됨이 이해되어야 한다. 진실로, 당업자에게 자명한, 발명을 실시하기 위해 설명된 양식의 다양한 변형은 아래 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Virexx Research, Inc.
George, Rajan
Tyrrell, Lorne
Noujaim, Antoine
Wang, Dakun
Ma, Allan
<120> CHIMERIC ANTIGENS FOR BREAKING HOST TOLERANCE TO FOREIGN ANTIGENS
<130> 17506-006001
<150> US 60/493,449
<151> 2004-08-08
<160> 51
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be Val or Ser
<400> 1
Xaa Arg Pro Gln Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 2
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 2
Val Asp Lys Lys Ile
1 5
<210> 3
<211> 55
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 3
tgtcattctg cggccgcaag gcggcggatc cgtggacaag aaaattgtgc ccagg 55
<210> 4
<211> 36
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 4
acgaatcaag ctttgcagcc caggagagtg ggagag 36
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 5
tattccggat tattcatacc g 21
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 6
ctctacaaat gtggtatggc 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 7
ggatctgtac gacgatgacg 20
<210> 8
<211> 39
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 8
agtcattctg cggccgcgag ttcgtcacag ggtccccgg 39
<210> 9
<211> 34
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 9
gataaggatc ctatgggagg ttggtcatca aaac 34
<210> 10
<211> 40
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 10
gtcatactgc ggccgcgaaa tgtataccca gagacaaaag 40
<210> 11
<211> 31
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
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tgcgctacca tggacattga cccttataaa g 31
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<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
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tgtcattctg cggccgcgaa cattgagatt cccgagattg ag 42
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<212> DNA
<213> artificial sequence
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<223> primer sequence
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tgtcattcag cggccgcgaa ctcttgtaaa aaagagcaga 40
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<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
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tgtcattctg cggccgcgtt ttcttcttca aggggggagt 40
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<211> 33
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
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tgcgctacca tggatatcaa tgcttctaga gcc 33
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<211> 43
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 16
tgtcattctg cggccgcgat ttcctaggcg agggagatct atg 43
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<211> 27
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
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cggaattcat gagcacgaat cctaaac 27
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<212> DNA
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<220>
<223> primer sequence
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ggactagtcc ggctgaagcg ggcacagtca ggcaagag 38
<210> 19
<211> 27
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 19
ggactagtcc gaagatagag aaagagc 27
<210> 20
<211> 27
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 20
ccggaattct ccggttcctg gctaagg 27
<210> 21
<211> 28
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 21
ggactagtcc gcacacgaca tcttccgt 28
<210> 22
<211> 28
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 22
ccggaattct accaagtgcg caattcct 28
<210> 23
<211> 32
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 23
ggactagtcc ttccgcgtcg acgccggcaa at 32
<210> 24
<211> 32
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 24
gcggaattca cccacgtcac cgggggaaat gc 32
<210> 25
<211> 35
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer sequence
<400> 25
ggactagtcc agccgcctcc gcttgggata tgagt 35
<210> 26
<211> 1359
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> HBV plus TBD
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1359)
<400> 26
atg tcg tac tac cat cac cat cac cat cac gat tac gat atc cca acg 48
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr
1 5 10 15
acc gaa aac ctg tat ttt cag ggc gcc atg gat cct atg aaa aaa tgg 96
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Asp Pro Met Lys Lys Trp
20 25 30
tca tca aaa cct cgc aaa ggc atg ggg acg aat ctt tct gtt ccc aac 144
Ser Ser Lys Pro Arg Lys Gly Met Gly Thr Asn Leu Ser Val Pro Asn
35 40 45
cct ctg gga ttc ttt ccc gat cat cag ttg gac cct gta ttc gga gcc 192
Pro Leu Gly Phe Phe Pro Asp His Gln Leu Asp Pro Val Phe Gly Ala
50 55 60
aac tca aac aat cca gat tgg gac ttc aac ccc atc aag gac cac tgg 240
Asn Ser Asn Asn Pro Asp Trp Asp Phe Asn Pro Ile Lys Asp His Trp
65 70 75 80
cca gca gcc aac cag gta gga gtg gga gca ttc ggg cca ggg ttc acc 288
Pro Ala Ala Asn Gln Val Gly Val Gly Ala Phe Gly Pro Gly Phe Thr
85 90 95
cct cca cac ggc ggt gtt ttg ggg tgg agc cct cag gct cag ggc atg 336
Pro Pro His Gly Gly Val Leu Gly Trp Ser Pro Gln Ala Gln Gly Met
100 105 110
ttg acc cca gtg tca aca att cct cct cct gcc tcc gcc aat cgg cag 384
Leu Thr Pro Val Ser Thr Ile Pro Pro Pro Ala Ser Ala Asn Arg Gln
115 120 125
tca gga agg cag cct act ccc atc tct cca cct cta aga gac agt cat 432
Ser Gly Arg Gln Pro Thr Pro Ile Ser Pro Pro Leu Arg Asp Ser His
130 135 140
cct cag gcc atg cag tgg aat tcc act gcc ttc cac caa gct ctg caa 480
Pro Gln Ala Met Gln Trp Asn Ser Thr Ala Phe His Gln Ala Leu Gln
145 150 155 160
gac ccc aga gtc agg ggt ctg tat ttt cct gct ggt ggc tcc agt tca 528
Asp Pro Arg Val Arg Gly Leu Tyr Phe Pro Ala Gly Gly Ser Ser Ser
165 170 175
gga aca gta aac cct gct ccg aat att gcc tct cac atc tcg tca atc 576
Gly Thr Val Asn Pro Ala Pro Asn Ile Ala Ser His Ile Ser Ser Ile
180 185 190
tcc gcg agg acc ggg gac cct gtg acg aac tcg cgg ccg caa ggc ggc 624
Ser Ala Arg Thr Gly Asp Pro Val Thr Asn Ser Arg Pro Gln Gly Gly
195 200 205
gga tcc gtg gac aag aaa att gtg ccc agg gat tgt ggt tgt aag cct 672
Gly Ser Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro
210 215 220
tgc ata tgt aca gtc cca gaa gta tca tct gtc ttc atc ttc ccc cca 720
Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
aag ccc aag gat gtg ctc acc att act ctg act cct aag gtc acg tgt 768
Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys
245 250 255
gtt gtg gta gac atc agc aag gat gat ccc gag gtc cag ttc agc tgg 816
Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp
260 265 270
ttt gta gat gat gtg gag gtg cac aca gct cag acg caa ccc cgg gag 864
Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu
275 280 285
gag cag ttc aac agc act ttc cgc tca gtc agt gaa ctt ccc atc atg 912
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met
290 295 300
cac cag gac tgg ctc aat ggc aag gag ttc aaa tgc agg gtc aac agt 960
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser
305 310 315 320
gca gct ttc cct gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa acc aaa ggc 1008
Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly
325 330 335
aga ccg aag gct cca cag gtg tac acc att cca cct ccc aag gag cag 1056
Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln
340 345 350
atg gcc aag gat aaa gtc agt ctg acc tgc atg ata aca gac ttc ttc 1104
Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe
355 360 365
cct gaa gac att act gtg gag tgg cag tgg aat ggg cag cca gcg gag 1152
Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu
370 375 380
aac tac aag aac act cag ccc atc atg gac aca gat ggc tct tac ttc 1200
Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe
385 390 395 400
gtc tac agc aag ctc aat gtg cag aag agc aac tgg gag gca gga aat 1248
Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn
405 410 415
act ttc acc tgc tct gtg tta cat gag ggc ctg cac aac cac cat act 1296
Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
420 425 430
gag aag agc ctc tcc cac tct cct ggg ctg caa agc ttg tcg aga agt 1344
Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Leu Gln Ser Leu Ser Arg Ser
435 440 445
act aga gga tca taa 1359
Thr Arg Gly Ser
450
<210> 27
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 27
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr
1 5 10 15
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Asp Pro Met Lys Lys Trp
20 25 30
Ser Ser Lys Pro Arg Lys Gly Met Gly Thr Asn Leu Ser Val Pro Asn
35 40 45
Pro Leu Gly Phe Phe Pro Asp His Gln Leu Asp Pro Val Phe Gly Ala
50 55 60
Asn Ser Asn Asn Pro Asp Trp Asp Phe Asn Pro Ile Lys Asp His Trp
65 70 75 80
Pro Ala Ala Asn Gln Val Gly Val Gly Ala Phe Gly Pro Gly Phe Thr
85 90 95
Pro Pro His Gly Gly Val Leu Gly Trp Ser Pro Gln Ala Gln Gly Met
100 105 110
Leu Thr Pro Val Ser Thr Ile Pro Pro Pro Ala Ser Ala Asn Arg Gln
115 120 125
Ser Gly Arg Gln Pro Thr Pro Ile Ser Pro Pro Leu Arg Asp Ser His
130 135 140
Pro Gln Ala Met Gln Trp Asn Ser Thr Ala Phe His Gln Ala Leu Gln
145 150 155 160
Asp Pro Arg Val Arg Gly Leu Tyr Phe Pro Ala Gly Gly Ser Ser Ser
165 170 175
Gly Thr Val Asn Pro Ala Pro Asn Ile Ala Ser His Ile Ser Ser Ile
180 185 190
Ser Ala Arg Thr Gly Asp Pro Val Thr Asn Ser Arg Pro Gln Gly Gly
195 200 205
Gly Ser Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro
210 215 220
Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp
260 265 270
Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu
275 280 285
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met
290 295 300
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser
305 310 315 320
Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly
325 330 335
Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln
340 345 350
Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe
355 360 365
Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu
370 375 380
Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe
385 390 395 400
Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn
405 410 415
Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
420 425 430
Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Leu Gln Ser Leu Ser Arg Ser
435 440 445
Thr Arg Gly Ser
450
<210> 28
<211> 2037
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Hepatitis B Virus plus murine
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2037)
<400> 28
atg tcg tac tac cat cac cat cac cat cac gat tac gat atc cca acg 48
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr
1 5 10 15
acc gaa aac ctg tat ttt cag ggc gcc atg gat cct atg gga ggt tgg 96
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Asp Pro Met Gly Gly Trp
20 25 30
tca tca aaa cct cgc aaa ggc atg ggg acg aat ctt tct gtt ccc aac 144
Ser Ser Lys Pro Arg Lys Gly Met Gly Thr Asn Leu Ser Val Pro Asn
35 40 45
cct ctg gga ttc ttt ccc gat cat cag ttg gac cct gta ttc gga gcc 192
Pro Leu Gly Phe Phe Pro Asp His Gln Leu Asp Pro Val Phe Gly Ala
50 55 60
aac tca aac aat cca gat tgg gac ttc aac ccc atc aag gac cac tgg 240
Asn Ser Asn Asn Pro Asp Trp Asp Phe Asn Pro Ile Lys Asp His Trp
65 70 75 80
cca gca gcc aac cag gta gga gtg gga gca ttc ggg cca ggg ttc acc 288
Pro Ala Ala Asn Gln Val Gly Val Gly Ala Phe Gly Pro Gly Phe Thr
85 90 95
cct cca cac ggc ggt gtt ttg ggg tgg agc cct cag gct cag ggc atg 336
Pro Pro His Gly Gly Val Leu Gly Trp Ser Pro Gln Ala Gln Gly Met
100 105 110
ttg acc cca gtg tca aca att cct cct cct gcc tcc gcc aat cgg cag 384
Leu Thr Pro Val Ser Thr Ile Pro Pro Pro Ala Ser Ala Asn Arg Gln
115 120 125
tca gga agg cag cct act ccc atc tct cca cct cta aga gac agt cat 432
Ser Gly Arg Gln Pro Thr Pro Ile Ser Pro Pro Leu Arg Asp Ser His
130 135 140
cct cag gcc atg cag tgg aat tcc act gcc ttc cac caa gct ctg caa 480
Pro Gln Ala Met Gln Trp Asn Ser Thr Ala Phe His Gln Ala Leu Gln
145 150 155 160
gac ccc aga gtc agg ggt ctg tat ttt cct gct ggt ggc tcc agt tca 528
Asp Pro Arg Val Arg Gly Leu Tyr Phe Pro Ala Gly Gly Ser Ser Ser
165 170 175
gga aca gta aac cct gct ccg aat att gcc tct cac atc tcg tca atc 576
Gly Thr Val Asn Pro Ala Pro Asn Ile Ala Ser His Ile Ser Ser Ile
180 185 190
tcc gcg agg act ggg gac cct gtg acg aac atg gag aac atc aca tca 624
Ser Ala Arg Thr Gly Asp Pro Val Thr Asn Met Glu Asn Ile Thr Ser
195 200 205
gga ttc cta gga ccc ctg ctc gtg tta cag gcg ggg ttt ttc ttg ttg 672
Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln Ala Gly Phe Phe Leu Leu
210 215 220
aca aga atc ctc aca ata ccg cag agt cta gac tcg tgg tgg act tct 720
Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu Asp Ser Trp Trp Thr Ser
225 230 235 240
ctc aat ttt cta ggg gga tca ccc gtg tgt ctt ggc caa aat tcg cag 768
Leu Asn Phe Leu Gly Gly Ser Pro Val Cys Leu Gly Gln Asn Ser Gln
245 250 255
tcc cca acc tcc aat cac tca cca acc tcc tgt cct cca att tgt cct 816
Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser Cys Pro Pro Ile Cys Pro
260 265 270
ggt tat cgc tgg atg tgt ctg cgg cgt ttt atc ata ttc ctc ttc atc 864
Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe Ile Ile Phe Leu Phe Ile
275 280 285
ctg ctg cta tgc ctc atc ttc tta ttg gtt ctt ctg gat tat caa ggt 912
Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val Leu Leu Asp Tyr Gln Gly
290 295 300
atg ttg ccc gtt tgt cct cta att cca gga tca aca aca acc agt acg 960
Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly Ser Thr Thr Thr Ser Thr
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gga cca tgc aaa acc tgc acg act cct gct caa ggc aac tct atg ttt 1008
Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Asn Ser Met Phe
325 330 335
ccc tca tgt tgc tgt aca aaa cct acg gat gga aat tgc acc tgt att 1056
Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro Thr Asp Gly Asn Cys Thr Cys Ile
340 345 350
ccc atc cca tcg tct tgg gct ttc gca aaa tac cta tgg gag tgg gcc 1104
Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Lys Tyr Leu Trp Glu Trp Ala
355 360 365
tca gtc cgt ttc tct tgg ctc agt tta cta gtg cca ttt gtt cag tgg 1152
Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val Gln Trp
370 375 380
ttc gta ggg ctt tcc ccc act gtt tgg ctt tca gct ata tgg atg atg 1200
Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu Ser Ala Ile Trp Met Met
385 390 395 400
tgg tat tgg ggg cca agt ctg tac agc atc gtg agt ccc ttt ata ccg 1248
Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Ser Ile Val Ser Pro Phe Ile Pro
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ctg tta cca att ttc ttt tgt ctc tgg gta tac att tcg cgg ccg caa 1296
Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val Tyr Ile Ser Arg Pro Gln
420 425 430
ggc ggc gga tcc gtg gac aag aaa att gtg ccc agg gat tgt ggt tgt 1344
Gly Gly Gly Ser Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
435 440 445
aag cct tgc ata tgt aca gtc cca gaa gta tca tct gtc ttc atc ttc 1392
Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
450 455 460
ccc cca aag ccc aag gat gtg ctc acc att act ctg act cct aag gtc 1440
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
465 470 475 480
acg tgt gtt gtg gta gac atc agc aag gat gat ccc gag gtc cag ttc 1488
Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
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agc tgg ttt gta gat gat gtg gag gtg cac aca gct cag acg caa ccc 1536
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
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cgg gag gag cag ttc aac agc act ttc cgc tca gtc agt gaa ctt ccc 1584
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Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
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aac agt gca gct ttc cct gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa acc 1680
Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
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aaa ggc aga ccg aag gct cca cag gtg tac acc att cca cct ccc aag 1728
Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
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ttc ttc cct gaa gac att act gtg gag tgg cag tgg aat ggg cag cca 1824
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tac ttc gtc tac agc aag ctc aat gtg cag aag agc aac tgg gag gca 1920
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Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val Leu Leu Asp Tyr Gln Gly
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Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr
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Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu
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Val Cys Gly Ala Pro Pro Cys Val Ile Gly Gly Val Gly Asn Asn Thr
210 215 220
Leu Leu Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys His Pro Glu Ala Thr Tyr
225 230 235 240
Ser Arg Cys Gly Ser Gly Pro Trp Ile Thr Pro Arg Cys Met Val Asp
245 250 255
Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys Thr Ile Asn Tyr Thr Ile
260 265 270
Phe Lys Val Arg Met Tyr Val Gly Gly Val Glu His Arg Leu Glu Ala
275 280 285
Ala Cys Asn Trp Thr Arg Gly Glu Arg Cys Asp Leu Glu Asp Arg Asp
290 295 300
Arg Ser Glu Leu Ser Pro Leu Leu Leu Ser Thr Thr Gln Trp Gln Val
305 310 315 320
Leu Pro Cys Ser Phe Thr Thr Leu Pro Ala Leu Ser Thr Gly Leu Ile
325 330 335
His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln Tyr Leu Tyr Gly Val Gly
340 345 350
Ser Ser Ile Ala Ser Trp Ala Ile Lys Trp Glu Tyr Val Val Leu Leu
355 360 365
Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Val Cys Ser Cys Leu Trp Met Met
370 375 380
Leu Leu Ile Ser Gln Ala Glu Ala Ala Gly Leu Val Arg Pro Gln Gly
385 390 395 400
Gly Gly Ser Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys
405 410 415
Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro
420 425 430
Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr
435 440 445
Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser
450 455 460
Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg
465 470 475 480
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile
485 490 495
Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn
500 505 510
Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
515 520 525
Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu
530 535 540
Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe
545 550 555 560
Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala
565 570 575
Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr
580 585 590
Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly
595 600 605
Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His
610 615 620
Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Leu Gln Ser Leu Ser Arg
625 630 635 640
Ser Thr Arg Gly Ser
645
<210> 48
<211> 2517
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Hepatitis C virus plus murine
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2517)
<400> 48
atg tcg tac tac cat cac cat cac cat cac gat tac gat atc cca acg 48
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr
1 5 10 15
acc gaa aac ctg tat ttt cag ggc gcc atg gat ccg gaa ttc tac caa 96
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Asp Pro Glu Phe Tyr Gln
20 25 30
gtg cgc aat tcc tcg ggg ctt tac cat gtc acc aat gat tgc cct aac 144
Val Arg Asn Ser Ser Gly Leu Tyr His Val Thr Asn Asp Cys Pro Asn
35 40 45
tcg agt att gtg tac gag gcg gcc gat gcc atc ctg cac act ccg ggg 192
Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Ala Asp Ala Ile Leu His Thr Pro Gly
50 55 60
tgt gtc cct tgc gtt cgc gag ggt aac gcc tcg agg tgt tgg gtg gcg 240
Cys Val Pro Cys Val Arg Glu Gly Asn Ala Ser Arg Cys Trp Val Ala
65 70 75 80
gtg acc ccc acg gtg gcc acc agg gac ggc aaa ctc ccc aca acg cag 288
Val Thr Pro Thr Val Ala Thr Arg Asp Gly Lys Leu Pro Thr Thr Gln
85 90 95
ctt cga cgt cat atc gat ctg ctt gtc ggg agc gcc acc ctc tgc tcg 336
Leu Arg Arg His Ile Asp Leu Leu Val Gly Ser Ala Thr Leu Cys Ser
100 105 110
gcc ctc tac gtg ggg gac ctg tgc ggg tct gtc ttt ctt gtt ggt caa 384
Ala Leu Tyr Val Gly Asp Leu Cys Gly Ser Val Phe Leu Val Gly Gln
115 120 125
ctg ttt acc ttc tct ccc agg cgc cac tgg acg acg caa gac tgc aat 432
Leu Phe Thr Phe Ser Pro Arg Arg His Trp Thr Thr Gln Asp Cys Asn
130 135 140
tgt tct atc tat ccc ggc cat ata acg ggt cat cgc atg gca tgg gat 480
Cys Ser Ile Tyr Pro Gly His Ile Thr Gly His Arg Met Ala Trp Asp
145 150 155 160
atg atg atg aac tgg tcc cct acg gca gcg ttg gtg gta gct cag ctg 528
Met Met Met Asn Trp Ser Pro Thr Ala Ala Leu Val Val Ala Gln Leu
165 170 175
ctc cgg atc cca caa gcc atc atg gac atg atc gct ggt gct cac tgg 576
Leu Arg Ile Pro Gln Ala Ile Met Asp Met Ile Ala Gly Ala His Trp
180 185 190
gga gtc ctg gcg ggc ata gcg tat ttc tcc atg gtg ggg aac tgg gcg 624
Gly Val Leu Ala Gly Ile Ala Tyr Phe Ser Met Val Gly Asn Trp Ala
195 200 205
aag gtc ctg gta gtg ctg ctg cta ttt gcc ggc gtc gac gcg gaa acc 672
Lys Val Leu Val Val Leu Leu Leu Phe Ala Gly Val Asp Ala Glu Thr
210 215 220
cac gtc acc ggg gga aat gcc ggc cgc acc acg gct ggg ctt gtt ggt 720
His Val Thr Gly Gly Asn Ala Gly Arg Thr Thr Ala Gly Leu Val Gly
225 230 235 240
ctc ctt aca cca ggc gcc aag cag aac atc caa ctg atc aac acc aac 768
Leu Leu Thr Pro Gly Ala Lys Gln Asn Ile Gln Leu Ile Asn Thr Asn
245 250 255
ggc agt tgg cac atc aat agc acg gcc ttg aat tgc aat gaa agc ctt 816
Gly Ser Trp His Ile Asn Ser Thr Ala Leu Asn Cys Asn Glu Ser Leu
260 265 270
aac acc ggc tgg tta gca ggg ctc ttc tat caa cac aaa ttc aac tct 864
Asn Thr Gly Trp Leu Ala Gly Leu Phe Tyr Gln His Lys Phe Asn Ser
275 280 285
tca ggc tgt cct gag agg ttg gcc agc tgc cga cgc ctt acc gat ttt 912
Ser Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ala Ser Cys Arg Arg Leu Thr Asp Phe
290 295 300
gcc cag ggc tgg ggt cct atc agt tat gcc aac gga agc ggc ctc gac 960
Ala Gln Gly Trp Gly Pro Ile Ser Tyr Ala Asn Gly Ser Gly Leu Asp
305 310 315 320
gaa cgc ccc tac tgc tgg cac tac cct cca aga cct tgt ggc att gtg 1008
Glu Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Arg Pro Cys Gly Ile Val
325 330 335
ccc gca aag agc gtg tgt ggc ccg gta tat tgc ttc act ccc agc ccc 1056
Pro Ala Lys Ser Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr Pro Ser Pro
340 345 350
gtg gtg gtg gga acg acc gac agg tcg ggc gcg cct acc tac agc tgg 1104
Val Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Ser Gly Ala Pro Thr Tyr Ser Trp
355 360 365
ggt gca aat gat acg gat gtc ttc gtc ctt aac aac acc agg cca ccg 1152
Gly Ala Asn Asp Thr Asp Val Phe Val Leu Asn Asn Thr Arg Pro Pro
370 375 380
ctg ggc aat tgg ttc ggt tgt acc tgg atg aac tca act gga ttc acc 1200
Leu Gly Asn Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr Gly Phe Thr
385 390 395 400
aaa gtg tgc gga gcg ccc cct tgt gtc atc gga ggg gtg ggc aac aac 1248
Lys Val Cys Gly Ala Pro Pro Cys Val Ile Gly Gly Val Gly Asn Asn
405 410 415
acc ttg ctc tgc ccc act gat tgc ttc cgc aaa cat ccg gaa gcc aca 1296
Thr Leu Leu Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys His Pro Glu Ala Thr
420 425 430
tac tct cgg tgc ggc tcc ggt ccc tgg att aca ccc agg tgc atg gtc 1344
Tyr Ser Arg Cys Gly Ser Gly Pro Trp Ile Thr Pro Arg Cys Met Val
435 440 445
gac tac ccg tat agg ctt tgg cac tat cct tgt acc atc aat tac acc 1392
Asp Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys Thr Ile Asn Tyr Thr
450 455 460
ata ttc aaa gtc agg atg tac gtg gga ggg gtc gag cac agg ctg gaa 1440
Ile Phe Lys Val Arg Met Tyr Val Gly Gly Val Glu His Arg Leu Glu
465 470 475 480
gcg gcc tgc aac tgg acg cgg ggc gaa cgc tgt gat ctg gaa gac agg 1488
Ala Ala Cys Asn Trp Thr Arg Gly Glu Arg Cys Asp Leu Glu Asp Arg
485 490 495
gac agg tcc gag ctc agc ccg ttg ctg ctg tcc acc aca cag tgg cag 1536
Asp Arg Ser Glu Leu Ser Pro Leu Leu Leu Ser Thr Thr Gln Trp Gln
500 505 510
gtc ctt ccg tgt tct ttc acg acc ctg cca gcc ttg tcc acc ggc ctc 1584
Val Leu Pro Cys Ser Phe Thr Thr Leu Pro Ala Leu Ser Thr Gly Leu
515 520 525
atc cac ctc cac cag aac att gtg gac gtg cag tac ttg tac ggg gta 1632
Ile His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln Tyr Leu Tyr Gly Val
530 535 540
ggg tca agc atc gcg tcc tgg gcc att aag tgg gag tac gtc gtt ctc 1680
Gly Ser Ser Ile Ala Ser Trp Ala Ile Lys Trp Glu Tyr Val Val Leu
545 550 555 560
ctg ttc ctt ctg ctt gca gac gcg cgc gtc tgc tcc tgc ttg tgg atg 1728
Leu Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Val Cys Ser Cys Leu Trp Met
565 570 575
atg tta ctc ata tcc caa gcg gag gcg gct gga cta gtg cgg ccg caa 1776
Met Leu Leu Ile Ser Gln Ala Glu Ala Ala Gly Leu Val Arg Pro Gln
580 585 590
ggc ggc gga tcc gtg gac aag aaa att gtg ccc agg gat tgt ggt tgt 1824
Gly Gly Gly Ser Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
595 600 605
aag cct tgc ata tgt aca gtc cca gaa gta tca tct gtc ttc atc ttc 1872
Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
610 615 620
ccc cca aag ccc aag gat gtg ctc acc att act ctg act cct aag gtc 1920
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
625 630 635 640
acg tgt gtt gtg gta gac atc agc aag gat gat ccc gag gtc cag ttc 1968
Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
645 650 655
agc tgg ttt gta gat gat gtg gag gtg cac aca gct cag acg caa ccc 2016
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
660 665 670
cgg gag gag cag ttc aac agc act ttc cgc tca gtc agt gaa ctt ccc 2064
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro
675 680 685
atc atg cac cag gac tgg ctc aat ggc aag gag ttc aaa tgc agg gtc 2112
Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
690 695 700
aac agt gca gct ttc cct gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa acc 2160
Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
705 710 715 720
aaa ggc aga ccg aag gct cca cag gtg tac acc att cca cct ccc aag 2208
Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
725 730 735
gag cag atg gcc aag gat aaa gtc agt ctg acc tgc atg ata aca gac 2256
Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp
740 745 750
ttc ttc cct gaa gac att act gtg gag tgg cag tgg aat ggg cag cca 2304
Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro
755 760 765
gcg gag aac tac aag aac act cag ccc atc atg gac aca gat ggc tct 2352
Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser
770 775 780
tac ttc gtc tac agc aag ctc aat gtg cag aag agc aac tgg gag gca 2400
Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala
785 790 795 800
gga aat act ttc acc tgc tct gtg tta cat gag ggc ctg cac aac cac 2448
Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His
805 810 815
cat act gag aag agc ctc tcc cac tct cct ggg ctg caa agc ttg tcg 2496
His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Leu Gln Ser Leu Ser
820 825 830
aga agt act aga gga tca taa 2517
Arg Ser Thr Arg Gly Ser
835
<210> 49
<211> 838
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 49
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr
1 5 10 15
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Asp Pro Glu Phe Tyr Gln
20 25 30
Val Arg Asn Ser Ser Gly Leu Tyr His Val Thr Asn Asp Cys Pro Asn
35 40 45
Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Ala Asp Ala Ile Leu His Thr Pro Gly
50 55 60
Cys Val Pro Cys Val Arg Glu Gly Asn Ala Ser Arg Cys Trp Val Ala
65 70 75 80
Val Thr Pro Thr Val Ala Thr Arg Asp Gly Lys Leu Pro Thr Thr Gln
85 90 95
Leu Arg Arg His Ile Asp Leu Leu Val Gly Ser Ala Thr Leu Cys Ser
100 105 110
Ala Leu Tyr Val Gly Asp Leu Cys Gly Ser Val Phe Leu Val Gly Gln
115 120 125
Leu Phe Thr Phe Ser Pro Arg Arg His Trp Thr Thr Gln Asp Cys Asn
130 135 140
Cys Ser Ile Tyr Pro Gly His Ile Thr Gly His Arg Met Ala Trp Asp
145 150 155 160
Met Met Met Asn Trp Ser Pro Thr Ala Ala Leu Val Val Ala Gln Leu
165 170 175
Leu Arg Ile Pro Gln Ala Ile Met Asp Met Ile Ala Gly Ala His Trp
180 185 190
Gly Val Leu Ala Gly Ile Ala Tyr Phe Ser Met Val Gly Asn Trp Ala
195 200 205
Lys Val Leu Val Val Leu Leu Leu Phe Ala Gly Val Asp Ala Glu Thr
210 215 220
His Val Thr Gly Gly Asn Ala Gly Arg Thr Thr Ala Gly Leu Val Gly
225 230 235 240
Leu Leu Thr Pro Gly Ala Lys Gln Asn Ile Gln Leu Ile Asn Thr Asn
245 250 255
Gly Ser Trp His Ile Asn Ser Thr Ala Leu Asn Cys Asn Glu Ser Leu
260 265 270
Asn Thr Gly Trp Leu Ala Gly Leu Phe Tyr Gln His Lys Phe Asn Ser
275 280 285
Ser Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ala Ser Cys Arg Arg Leu Thr Asp Phe
290 295 300
Ala Gln Gly Trp Gly Pro Ile Ser Tyr Ala Asn Gly Ser Gly Leu Asp
305 310 315 320
Glu Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Arg Pro Cys Gly Ile Val
325 330 335
Pro Ala Lys Ser Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr Pro Ser Pro
340 345 350
Val Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Ser Gly Ala Pro Thr Tyr Ser Trp
355 360 365
Gly Ala Asn Asp Thr Asp Val Phe Val Leu Asn Asn Thr Arg Pro Pro
370 375 380
Leu Gly Asn Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr Gly Phe Thr
385 390 395 400
Lys Val Cys Gly Ala Pro Pro Cys Val Ile Gly Gly Val Gly Asn Asn
405 410 415
Thr Leu Leu Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys His Pro Glu Ala Thr
420 425 430
Tyr Ser Arg Cys Gly Ser Gly Pro Trp Ile Thr Pro Arg Cys Met Val
435 440 445
Asp Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys Thr Ile Asn Tyr Thr
450 455 460
Ile Phe Lys Val Arg Met Tyr Val Gly Gly Val Glu His Arg Leu Glu
465 470 475 480
Ala Ala Cys Asn Trp Thr Arg Gly Glu Arg Cys Asp Leu Glu Asp Arg
485 490 495
Asp Arg Ser Glu Leu Ser Pro Leu Leu Leu Ser Thr Thr Gln Trp Gln
500 505 510
Val Leu Pro Cys Ser Phe Thr Thr Leu Pro Ala Leu Ser Thr Gly Leu
515 520 525
Ile His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln Tyr Leu Tyr Gly Val
530 535 540
Gly Ser Ser Ile Ala Ser Trp Ala Ile Lys Trp Glu Tyr Val Val Leu
545 550 555 560
Leu Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Val Cys Ser Cys Leu Trp Met
565 570 575
Met Leu Leu Ile Ser Gln Ala Glu Ala Ala Gly Leu Val Arg Pro Gln
580 585 590
Gly Gly Gly Ser Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
595 600 605
Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
610 615 620
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
625 630 635 640
Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
645 650 655
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
660 665 670
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro
675 680 685
Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
690 695 700
Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
705 710 715 720
Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
725 730 735
Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp
740 745 750
Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro
755 760 765
Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser
770 775 780
Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala
785 790 795 800
Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His
805 810 815
His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Leu Gln Ser Leu Ser
820 825 830
Arg Ser Thr Arg Gly Ser
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<210> 50
<211> 9
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<400> 50
Gly Met Leu Thr Pro Val Ser Thr Ile
1 5
<210> 51
<211> 9
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<400> 51
Asn Ile Ala Ser His Ile Ser Ser Ile
1 5
Claims (1)
- 면역 반응 영역과 항체 단편을 포함하는 표적 결합 영역을 포함하는 키메라 항원의 숙주에서 HCV(C형 간염 바이러스)에 대한 면역 반응을 유발하기 위한 용도.
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