JP2007315984A - 自動分析装置 - Google Patents

Abstract

【課題】自動分析装置において、試料または試薬を吸引する分注プローブでの空吸い検出率を向上し、誤判定による再測定のための試料や試薬の浪費を防止するシステムを提供することにある。
【解決手段】空吸いと判定するための閾値を生成する方法として、事前に異なる量の空気吸引動作の複数回実施による吸引量補正，吸引動作における吸引直前の非吸引時の圧力センサ出力と任意の時間に取得した非吸引時圧力センサ出力比較によるセンサドリフト補正、液面検知状態になってから吸引動作を開始する直前の圧力センサ出力と吸引動作実施中および、吸引動作終了直後の圧力センサ出力の比較による液種および分注プローブ高さ影響の補正を実施するアルゴリズムを適用する。
【選択図】図６

Description

本発明は、試薬等を使用して分析対象である血液，尿等の生体試料の成分分析を行う自動分析装置に係わり、特に試料または試薬を他の容器へ分取する分注プローブにより液体を分取する機構を備えた自動分析装置に関する。

自動分析装置では、血液や尿等の生体試料の成分分析を行うために、試料および試薬を反応させて発色や発光の測定を行っている。

試料と試薬を反応させるために、それぞれが提供されている容器から反応させるための容器に分取し分析を行うが、分取する際に対象液に分注プローブを接触および浸漬させて対象液を吸引する必要があり、分注プローブの浸漬量が大きい場合プローブ外壁への液体付着量が増し、次の分取動作を行う対象への持込み（クロスコンタミネーション）が増大する。

分注プローブの浸漬量を低減するために、対象液の液面を検出し、液面近傍で液体の吸引を行うのが一般的であるが、液接触時に変化する物理量である抵抗，静電容量，プローブ内圧，ノズル振動量等を測定することにより液面検出する場合、液面上部に膜や泡が存在している場合にもこれらの物理量は変化してしまう。この場合、膜や泡で液面と判定され、分析対象に触れずに吸引を行うこととなり、本来の必要な量の分取が行われず、正確な分析結果を出力できない可能性を有していた。

この問題を解決するために、圧力センサにより吸引流路内圧を測定し異常を判断する特許文献１の方法や、更にセンサドリフトの軽減および検出率の改善のため事前に空気を吸引させて空吸い判定閾値を決定する特許文献２の方法等が知られている。

特開２０００−４６８４６号公報 特開２００５−１７１４４号公報

特許文献２の方法のように事前空気吸引時の圧力センサ出力を得ることにより検出率の向上は望めるが、圧力値は吸引終了後の特定期間の圧力平均値、あるいは吸引終了後の特定期間の圧力上昇値を用いるとされ、空気吸引時に正常な吸引が行われた時の圧力センサ出力との間に最も相違が現れるのは、液体吸引中と液面検出後の吸引直前センサ出力からの変化量であり、空気吸引時には前述の値の絶対値が小さくなる。ただし、この値は吸引する液体の種類による圧力影響や分注プローブの停止高さによる大気圧影響を受け、感度を上げようとした場合、空吸いではない場合にも空吸いと誤判定する場合がある。

本発明の目的は、空吸い検出率の向上により、誤判定による再測定のための試料や試薬の浪費を防止するシステムを提供することにある。

上記目的を達成するための本発明の構成は以下の通りである。

少なくとも試料または試薬を分取し、他の部位に吐出する分注プローブに、配管内圧を測定する圧力測定手段を備えている分注機構を備えた自動分析装置であって、前記圧力測定手段により吸引を行う前の分注プローブ内圧、吸引後の分注プローブ内圧の測定値を記憶する記憶手段と、該記憶手段に記憶された吸引を行う前の分注プローブ内圧と吸引後のプローブ内圧の差圧の情報に基づいて、吸引中の分注プローブ内圧を補正する補正手段と、該補正手段により補正された閾値圧力に基づいて吸引異常を検出する検出手段と、を備えた自動分析装置。

分注プローブとは、吸引対象の液体に浸漬させ、負圧により吸引対象の液体を所定量分取する管状のものを指す。分注プローブは配管を介して負圧発生手段に接続され、負圧発生手段が負圧を発生することにより、プローブが浸漬された液体を所定量，管内に吸い込む。負圧発生手段は、シリンジ、ベローズ等を用いることができる。圧力測定手段は、半導体圧力センサが一般的であるが、圧力を測定することができるものであればどのようなものでも良い。そのような圧力センサで測定した圧力値は、現実には細かい周期で変動
（振動）していることが普通なので、平均値をとって用いることが一般的である。記憶手段，補正手段は通常は、ＰＣなどの汎用の計算機の中に設けるのが一般的であるが、専用の回路を用いてもかまわない。

また、事前に異なる量の空気吸引動作を複数回実施し吸引量の違いによる補正を行い実際の吸引動作における吸引直前の吸引を行っていない間の圧力センサ出力と液体および気体の吸引を行っていない任意の時間に取得した圧力センサ出力からセンサドリフトを補正し、液面検知状態になってから吸引動作を開始する直前の圧力センサ出力と吸引動作実施中および、吸引動作終了直後の圧力センサ出力から液の種類や分注プローブ高さの影響による圧力変化分を補正するアルゴリズムを適用しても良い。

液面検知機能が試料容器内に存在する膜や泡により誤検出した場合でも、必要量の液体が吸引されているか否かを良好に判定可能となり、信頼性の高い分析結果を出力できる。

以下図面を用いて本発明を説明する。

図１は、自動分析装置の概略構成である。

図１において、自動分析装置は、試料格納部１０１，試薬格納部１０２，反応部１０３，攪拌部１０４，分析部１０５，洗浄部１０６等により構成され、電子回路や記憶装置により構成される制御部１１０により各部の詳細な動作が制御される。

分析対象となる試料は、試験管等の試料容器から分析に使用される必要量を試料分注機構１０７により分取され、反応部１０３で一定温度に保たれた恒温媒体に満たされた反応容器１０８に吐出され、試薬分注機構１０９により分析に必要な量の試薬を分取添加される。

試料と試薬は攪拌部１０４に設けられた攪拌機構により充分に混合攪拌された後、分析部１０５にて成分分析が行われ、分析終了後の反応容器１０８は、洗浄部１０６により洗浄が実施され、再び他の分析対象の分析にそなえる。

ここで、試料分注機構１０７および試薬分注機構１０９にはクロスコンタミネーションを軽減するために液への浸漬量を最小限に留めるよう液面検知機能を有している。液面検知機能は液接触により変化する物理量、例えば静電容量，抵抗，分注機構吸引管内圧，分注プローブ振動等を測定するものであり、液膜および泡に接触した場合でも検知してしまう場合がある。

図２は、分注機構に設けられた圧力センサ出力の概形である。

縦軸は圧力センサ出力による圧力を表し、横軸は時間軸を示す。圧力センサの出力はアンプ，フィルタ等を介しＡＤ変換し離散的に取り込んでもよい。図２において横軸は離散的に取り込んだ圧力センサ出力のデータポイントで表現しており、時間表現と等価である。P2ave は分析実行直前の吸引動作を行う前の分注機構待機状態での圧力センサの出力である。P2ave は分析準備動作中に同様にして分注機構待機状態で取得したPrefと比較することにより、センサドリフトの有無を確認することができる。Ａ１は分注動作時における液面検知直後のまだ吸引を行っていない時の圧力センサ出力である。Ａ１は吸引直前の値であるため、分注機構の高さ影響を受けた値となっている。Ａ２は分注動作における吸引動作終了直後のまだ液面検知が働いている間の圧力センサ出力である。詰まりが発生した場合は、分注プローブの吸引用配管の内圧が上昇するため、Ａ２は負に大きく振れるようになる。Ａ３は分注動作における吸引動作実行中の圧力センサ出力である。詰まりが発生した場合にはＡ３にも影響が出るので詰まり検出にこのパラメータを用いてもよい。Ａ３は空吸いが発生した場合に、分注プローブの吸引用配管の内圧変化がわずかに小さくなるので、空吸いを判定するパラメータとして有効である。図２ではＡ３を吸引終了間際の部分としているが、この限りではない。P2ave ，Ａ１，Ａ２，Ａ３とも平均化処理等によりひとつの値として扱ってもよい。また、詰まりおよび空吸いを検出するために、Ａ２，
Ａ３を独立した値で判定することも可能であるが、ドリフト影響等を考慮するとＡ１との間で差を取ることにより変化量のみを知ることができるため、高精度な検出にはＡ１との差圧を用いたほうがよい。

図３は、実分析動作におけるP2ave ，Ａ１，Ａ２，Ａ３の変動の様子を示したものである。本図では、負圧が大きくなる方をグラフ上で上に表現している。本図は同一試料から複数回の分注動作を行わせた場合の波形であり、それぞれのパラメータは複数点データの平均により表している。縦軸は圧力を示し、横軸は分注回数を示す。同一試料からの吸引回数は通常分析項目数となるが、本図の場合、２００回程度同一試料からの分注を行ったものである。空吸いと判定された場合は、以降その試料からの吸引は行わない制御を行っている。本図の条件は、本発明のアルゴリズムを適用していない条件であったため、実際に液膜や泡は見当たらないものの試料２からの分注時であるsample２区間において、空吸い検出発生点AirDetectionにて空吸いと判定されていた。Ａ１，Ａ２，Ａ３とも吸引回数を重ねるごとに液量が減少し、分注プローブの高さが低くなり大気圧の影響を受けて負圧が高くなっていることがよくわかる。本図からもおおむねＡ１，Ａ２，Ａ３は同様の変化傾向を示していることが分かり、Ａ１とＡ２，Ａ１とＡ３のように差圧で見ることにより外乱影響を受けにくくなることが推測できる。

図４は、図３を差圧表現したものである。

本図から、Ａ１の変化に対し差圧Ａ１−Ａ３およびＡ１−Ａ２の変化が完全に一致しないことが分かる。これは、配管内での圧力伝播遅延が存在するため、分注プローブの高さによる大気圧影響が時間差を持って反映されることに起因すると考えられる。本現象により、分注対象の切り替わり時に想定していた差圧よりも小さく出て空吸い発生と誤検出されてしまう傾向がある。また、液種が異なり粘性が変化した場合等も同様の現象が発生する。単にＡ１−Ａ３による差圧のみで空吸いを判定しようとした場合、前述の現象により、実際に液膜や泡が存在しない状態でも空吸いと誤判定される場合があった。

図５は、Ａ１−Ａ３とＡ１−Ａ２の相関を示したものである。本来Ａ１−Ａ２は詰まり検知に用いられるパラメータであるが、同一分注動作にて取得できるパラメータであり、空吸い検知パラメータＡ１−Ａ３とに高い相関が認められ、Ａ１−Ａ３に現れる期待しない影響も同様に受けていることが分かる。よって、Ａ１−Ａ２を補正項として閾値生成アルゴリズムに適用することにより、前述の現象による誤検出を回避することができるようになる。

図６は、本発明におけるアルゴリズムの概要である。

ＳＴＥＰ１は、装置の分析準備動作中の処理である。分析開始前には機構のリセットおよびコンディショニングの時間が必要となるのが一般的であり、運用開始前に行われる作業であるため、制御に大きな制限がないので空吸い検出用の事前データ取得動作を行う。ここでは、空気吸引量により前述のＡ１，Ａ２，Ａ３といったパラメータが異なるため、吸引量に応じた閾値が生成できるよう、空気吸引量と空吸い判定パラメータＡ１−Ａ３の関係を求めておく。詳細を図７に示す。

例えば、vol１ の空気吸引動作を行わせ、吸引時の圧力センサ出力波形から吸引直前の圧力センサ出力Ａ１＿vol１および吸引中の圧力センサ出力Ａ３＿vol１を取得し、次に
vol２ の空気吸引動作を行わせ、吸引時の圧力センサ出力波形から吸引直前の圧力センサ出力Ａ１＿vol２ および吸引中の圧力センサ出力Ａ３＿vol２ を取得する。vol１ の空気吸引時のＡ１−Ａ３はＡ１＿vol１−Ａ３＿vol１となり、vol２ の空気吸引時のＡ１−
Ａ３はＡ１＿vol２−Ａ３＿vol２となり、両結果を用いて空気吸引時空吸いパラメータ近似曲線７０１により、任意量の空気吸引時におけるＡ１−Ａ３を推定することができる。アルゴリズム上では、Formula７０１により傾きAngle、Formula７０２により切片offsetを求めておけば、吸引量volumeを知ることで空吸い時における空吸いパラメータＡ１−
Ａ３のおおよその値が推測できる。ここでは近似式を得るために最低限必要な吸引量２種類のデータによる方法を示したが、正確な判定を行うためには取得データは多いほうがよい。

ＳＴＥＰ２は、装置の分析準備動作中の処理であり、圧力センサがドリフトしているか否かを判定するために事前に比較値Prefとして取得しておく。吸引動作を含め分注機構は動作させる必要はなく、待機状態でよい。ただし、以降分析動作中において同じ状態が存在し得なければ比較データとすることはできないので条件は極力そろえる必要がある。ここでは、毎分注動作前にvol１の空気吸引動作を待機状態にて行っているものとして、
ＳＴＥＰ１の分析準備動作中におけるvol１の空気吸引動作時に取得したＡ１＿vol１を
Prefとした。

ＳＴＥＰ３以降は、装置が実際に分析を開始してからの処理である。

ＳＴＥＰ３では、分注機構が液体の吸引動作を開始する直前に、機構待機中の圧力センサ出力P2ave を取得する。後にＳＴＥＰ２で得た比較値Prefと比較し、センサドリフト確認用に使用する。P2ave はvol１の空気吸引動作を待機状態にて実施しない場合でも、
vol１ の吸引時センサ出力を圧力センサがドリフトとみなすまでのマージンと考えれば、取得条件は異なるもののPrefと等価とみなしてよい。

ＳＴＥＰ４では、分注機構が液面探索のため液に向かって下降し、液面および膜や泡で検知状態となった後、吸引を開始する直前の圧力センサ出力Ａ１を取得する。

ＳＴＥＰ５では、吸引動作実行中の圧力センサ出力Ａ３を取得する。

ＳＴＥＰ６では、吸引動作終了直後で、まだ分注プローブが液面を検知しているであろう状態における圧力センサ出力Ａ２を取得する。

ＳＴＥＰ７では、吸引量による補正値Ａを決定する。吸引量が少ない場合、正常に液体を吸引できた場合と空吸いとなった場合でのＡ１とＡ３の差はわずかであり、精度の高い空吸い判定を行うために閾値にはマージンが必要である。この例では補正値Ａはマージン分の補正として用いている。補正値Ａは吸引量に応じてテーブル化または数式化されている。値は固定値でもよいし別の情報を用いて変数としてもよい。

ＳＴＥＰ８では、圧力センサのドリフトが起こっているか否かで処理を変える。ステップ２で求めた比較値PrefとＳＴＥＰ３で求めた機構待機中の圧力センサ出力P2ave を比較してドリフト有無を判定する。例ではP2ave がＸ以上Prefから変化してしまった場合、ドリフト補正係数ＫとしてＫ１を乗じてドリフト補正を実施し、Ｘ未満であればドリフト補正係数ＫとしてＫ２を乗じてドリフト補正を行う。また、Ｋ２＝０として補正を行わなくてもよい。

ＳＴＥＰ１からＳＴＥＰ８までの手順にて取得した各パラメータを用い、Formula601により空吸い判定閾値Thresholdを計算する。Formula６０１で用いられている補正係数Ｃは、Ａ１−Ａ２による補正を行う際、補正量の大小を変化させ過剰補正を防ぐ目的で導入している。補正値Ｄは、Ａ１−Ａ２による補正を行う際、本来であればＡ１−Ａ３を意図しない要因で変化させている分を補正すればよいが、Ａ１−Ａ２に由来するオフセット分の圧力があるため、補正値Ｄによるオフセット分を差し引くことにより、Ａ１−Ａ３とともにＡ１−Ａ２を変化させている変動成分のみを抽出できる。

空吸いが発生した場合Ａ１−Ａ３の絶対値はThreshold の絶対値より小さくなるため、Ａ１−Ａ３とThreshold を比較することにより空吸いの判定を行えばよい。ＡＤ変換およびデータ処理，判定は完全リアルタイムである必要はなく、次の動作を行うまでの間に結果を出せばよい。判定終了後、空吸い発生時にはアラーム報告とともに当該液体からの分注動作を中止し、ＳＴＥＰ３で次の液体の分注動作に移行する。空吸いが認められなかった場合で更に分析項目の依頼が残っている場合は、ＳＴＥＰ３で当該液体からの分注動作を続行する。

なお、本発明での特徴は空吸いの誤検出対策として、通常詰まり検知で用いているパラメータであるＡ１−Ａ２をFormula６０１ において適用している点である。本手法によりハードウェアおよびソフトウェアの大幅な変更を伴わず空吸い検知の機能を向上できる。

実施例１で詳細について触れていないFormula６０１ における補正係数Ａ，Ｋ，ＣおよびＤについて、両者は固定値として運用可能ではあるが、分注プローブ高さ，吸引しようとする液体の種類等について事前に情報を入手できる場合が多く、補正係数はそれらの情報をもとに可変とするアルゴリズムを採用する。

Ａ１−Ａ２を用いずに分注プローブ高さ影響による補正を実施するために、分注機構をパルスモータ制御している場合には、モータ駆動パルス数を用いてもよい。液種による影響は、試薬の場合試薬の物理的特性は予め分かっているので、事前にテーブルを作成しておけば対応は可能である。

本発明が適用される自動分析装置の一般的構成を示す図。 吸引開始から吸引終了までの配管内圧力の変化の典型例。 吸引開始前，吸引中，吸引終了時の圧力の変化を示す図。 吸引開始前，吸引中，吸引終了時の圧力の差圧の変化を示す図。 吸引開始前と吸引終了時の差圧と、吸引開始前と吸引中の差圧の相関を示す図。 本発明の吸引異常検出のフローを示す図。 吸引量と、吸引前と吸引後の差圧の関係を示す図。

符号の説明

１０１…試料格納部、１０２…試薬格納部、１０３…反応部、１０４…攪拌部、１０５…分析部、１０６…洗浄部、１０７…試料分注機構、１０８…反応容器、１０９…試薬分注機構、１１０…制御部、Psens…圧力センサ出力、P2ave…毎分注動作時吸引動作前の待機状態圧力センサ出力、Ａ１…分注動作時液面検知後吸引開始直前の圧力センサ出力、
Ａ２…分注動作時吸引直後の圧力センサ出力、Ａ３…分注動作時吸引中の圧力センサ出力、２０１…分注機構動作開始、２０２…吸引開始、２０３…吸引終了、AirDetection…空吸い検出発生点、sample１…試料１からの分注、sample２…試料２からの分注、sample３…試料３からの分注、sample４…試料４からの分注、Ａ１−Ａ３…空吸い検知パラメータ、Ａ１−Ａ２…詰まり検知パラメータ、Threshold …空吸い検知閾値、５０１…Ａ１−
Ａ２とＡ１−Ａ３の相関近似曲線、volume…吸引量、vol１…吸引量１、vol２…吸引量２、Ａ１＿vol１−Ａ３＿vol１…吸引量１時空吸い検知パラメータ、Ａ１＿vol２−Ａ３＿
vol２ …吸引量２時空吸い検知パラメータ、７０１…空気吸引時空吸いパラメータ近似曲線、ＳＴＥＰ１〜ＳＴＥＰ８…空吸い判定閾値生成アルゴリズムのステップ、Formula601…空吸い判定閾値生成式、Formula７０１…空吸い判定閾値生成用傾き計算式、Formula
７０２…空吸い判定閾値生成用切片計算式。

Claims (4)

1. 少なくとも試料または試薬を分取し、他の部位に吐出する分注プローブに、配管内圧を測定する圧力測定手段を備えている分注機構を備えた自動分析装置であって、
   前記圧力測定手段により吸引を行う前の分注プローブ内圧、吸引後の分注プローブ内圧の測定値を記憶する記憶手段と、
   該記憶手段に記憶された吸引を行う前の分注プローブ内圧と吸引後のプローブ内圧の差圧の情報に基づいて、吸引中の分注プローブ内圧を補正する補正手段と、
   該補正手段により補正された閾値圧力に基づいて吸引異常を検出する検出手段と、
   を備えたことを特徴とする自動分析装置。
2. 請求項１の自動分析装置において、
   前記補正手段は、吸引量に応じた係数を前記吸引を行う前の分注プローブ内圧と吸引後のプローブ内圧との差圧に乗じて補正した閾値圧力を算出する機能を備えたことを特徴とする自動分析装置。
3. 請求項１の自動分析装置において、
   前記補正手段は、分析項目および分注機構制御パラメータの情報に基づいて前記閾値圧力を補正した閾値圧力を算出する機能を備えたことを特徴とする自動分析装置。
4. 少なくとも試料または試薬を分取し、他の部位に吐出する分注プローブに、配管内圧を測定する圧力測定手段を備えている分注機構を備えた自動分析装置であって、
   複数の吸引量について吸引を行う前の分注プローブ内圧と吸引後のプローブ内圧の差圧を測定した結果に基づいて、吸引量に対する吸引前の分注プローブ内圧と吸引後のプローブ内圧の差圧の関係を記憶する記憶手段を備え、
   該記憶手段に記憶された吸引量に対する吸引を行う前の分注プローブ内圧と吸引後のプローブ内圧の差圧の情報に基づいて、吸引中の分注プローブ内圧を吸引量に応じて補正する補正手段と、
   該補正手段により補正された閾値圧力に基づいて吸引異常を検出する検出手段と、
   を備えたことを特徴とする自動分析装置。
   

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