JP2007238527A - 含フッ素プロパルギルアルコールの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンを原料として、含フッ素アリルアルコール等に誘導可能な化合物として有用である含フッ素プロパルギルアルコールの製造方法を提供する。
【解決手段】１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンを、該１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペン１モルあたり１モル以上、１．６５モル未満の「アルカリ金属、有機金属化合物、有機金属塩から選ばれる塩基」に対して添加し、反応混合物を得る。次いで、該反応混合物に、カルボニル化合物を反応させ、目的物を得る。 なお当該反応において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒を用いると、特に高い収率で目的物を得ることができる。
【選択図】図１

Description

本発明は、医薬もしくは農薬の中間体として有用な、含フッ素プロパルギルアルコールの製造方法に関する。

トリフルオロメチル基を有するプロパルギルアルコールは、立体選択的な還元を経てＥ体ならびにＺ体のアリルアルコールを調製するのに用いられ、しかも、これらアリルアルコールは、Ｃｌａｉｓｅｎ転位反応やＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の基質を始めとして、広範な反応に利用することが可能な、高汎用性物質である。

これら含フッ素プロパルギルアルコールの製造法の公知例としては、３，３，３−トリフルオロプロピンや１，１，１，３，３−ペンタフルオロプロパン、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンから出発する方法が知られている。非特許文献１では、３，３，３−トリフルオロプロピンをＧｒｉｇｎａｒｄ試薬で処理して対応するアセチリドとし、これをアルデヒド類と反応させている。非特許文献２では、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）を含むエーテル溶液に１，１，１，３，３−ペンタフルオロプロパンを加え、発生したアセチリドをベンズアルデヒドで捕捉している。非特許文献３と特許文献１では、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンを反応させて、生成したアセチリドをカルボニル化合物に求核攻撃させている。
特開平７−０７２１５８９９号公報 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８４，２５，４７４９−４７５２ Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．，２００２，２４２０−２４２１ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，６０４６−６０５６

非特許文献１に記載されている３，３，３−トリフルオロプロピンをアルキルリチウムや適当なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬等で処理して対応するアセチリド（ＣＦ₃−Ｃ≡Ｃ^-）へと変換し、これをカルボニル化合物と反応させる方法は、原料の３，３，３−トリフルオロプロピンが非常に高価であり、かつガス状物質であるため、取り扱いに難があった。

非特許文献２に記載されている、ｎ−ＢｕＬｉを含むエーテル溶液に１，１，１，３，３−ペンタフルオロプロパンを加え、発生したアセチリドをベンズアルデヒドで捕捉する方法は、アセチリドを発生するためにｎ−ＢｕＬｉを３倍モル以上使用する必要があり、しかも脱フッ素化を伴う反応であることから設備的な負荷がかかる。また１，１，１，３，３−ペンタフルオロプロパンの沸点が１５℃であることから、通常の試薬のように用いることは困難である。

非特許文献３と特許文献１に記載されている、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン１モルに対し、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を作用させ、生成したアセチリドをカルボニル化合物に求核攻撃させる方法は、小規模で行うには優れた方法である。しかし、原料の２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンが、３，３，３−トリフルオロプロペンから２段階の煩雑な操作を経て合成される化合物であるため、経済的に必ずしも有利とはいえない。

こうしたことから、安価で取り扱いやすい物質から、簡便に活性種であるアセチリド（ＣＦ₃−Ｃ≡Ｃ^-）を発生し、含フッ素プロパルギルアルコールを製造できる手法の開発が望まれていた。

本発明者が鋭意検討した結果、代替フロンの原料として、安価にかつ大量に入手できる１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンを原料とし、これを有機金属化合物などの塩基を含む系に、特定条件下で添加して反応させ、得られた反応混合物を引き続き、カルボニル化合物と反応させることにより、目的とする含フッ素プロパルギルアルコールを製造できることを見出して、本発明を完成するに至った。

１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンは、非特許文献３の出発原料２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンに比べて、ハロゲンの種類が塩素であり、またその置換位置が１位である点が異なる。そしてその挙動は、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンとは大きく異なっている。

すなわち、１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペン１モルを、非特許文献３にならって２モル（１当量）以上の塩基を含む反応系に添加して、次いでカルボニル化合物を作用させても、目的とする含フッ素プロパルギルアルコールは殆ど得られない（後述）。ところが意外なことに、該塩基の量を１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペン１モルに対して「１．６５モル未満」として反応を行うと、目的とする含フッ素プロパルギルアルコールが特異的に生成することがわかった。

さらに、発明者らは、これら一連の反応（アセチリド生成反応および含フッ素プロパルギルアルコール生成反応）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に代表される環状エーテル、ジエチルエーテルに代表される鎖状エーテル等、或いはヘキサメチルホスホルアミドなどの、非プロトン性極性溶媒を用いて行うことで、特に好適に進行させることができ、目的物を特に高い選択率で得られるという知見も得、本発明を完成した。

すなわち本発明は、次の２つのステップを含む、一般式（３）で表される含フッ素プロパルギルアルコールの製造方法である。

［ステップ１］一般式（１）

で表される１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンを、
「アルカリ金属、有機金属化合物および、有機金属塩からなる群より選ばれる塩基」を含む系中に添加するステップであって、
該塩基の量が、該１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペン１モルに対し１モル以上、１．６５モル未満であることを特徴とするステップ。

［ステップ２］ステップ１で得られた反応混合物に、
一般式（２）

で表されるカルボニル化合物を反応させ、一般式（３）

で表される含フッ素プロパルギルアルコールを得るステップ。
［式（１）〜（３）において、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数が１から１０の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、（Ｅ）−２−フェニルビニル基、Ｒ³基もしくはＲ³Ｏ基を有するフェニル基（Ｒ³は炭素数が１から１０の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表す）、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ基を有するフェニル基（Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立に炭素数が１から１０の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表す）、並びにハロゲン基を有するフェニル基からなる群より選ばれる基を表す。］

安価かつ容易に入手でき、取り扱いが比較的容易な１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンを出発原料として、医薬、農薬の中間体として重要な含フッ素プロパルギルアルコールの効率的な製造が可能となるという効果を奏する。

次に本発明につき、さらに詳細に説明する。本発明は、代替フロン原料として入手の容易な一般式（１）で表される１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンを、該１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペン１モルに対し１モル以上、１．６５モル未満の量の「アルカリ金属、有機金属化合物および、有機金属塩からなる群より選ばれる塩基」を含む系中に添加して、反応混合物を形成し（ステップ１）、次いで該反応混合物を、一般式（２）で表されるカルボニル化合物と反応させる（ステップ２）ことによって達成される。

原料として用いられる１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンは、ＨＣＦＣ−１２３３とも呼ばれ、Ｅ体の化合物（ＨＣＦＣ−１２３３ｔ）、Ｚ体の化合物（ＨＣＦＣ−１２３３ｃ）、もしくはこれらの混合物を意味し、何れも好適に使用できる。

塩基としては、アルカリ金属、有機アルカリ金属化合物および、有機アルカリ金属塩からなる群より選ばれる塩基が用いられる。この中で、アルカリ金属としては、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウムが好ましい。具体的に有機アルカリ金属化合物としては、メチルリチウム（ＭｅＬｉ）、プロピルリチウム、ブチルリチウム（ｎ−Ｃ₄Ｈ₉Ｌｉ、ｓ−Ｃ₄Ｈ₉Ｌｉ、ｔ−Ｃ₄Ｈ₉Ｌｉ）に代表される炭素数１〜６のアルキルリチウムが好ましい。これに対し、有機アルカリ金属塩としては、ＭＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカリウムから選ばれる金属種で、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立に炭素数が１から１０の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、またはＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰（Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ独立に炭素数が１から１０の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表す）を表す）で表されるアルカリ金属アミド塩が挙げられ、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの、アルカリ金属の炭素数２〜２０のアミド塩が好ましい。

これらの中でも、金属リチウム、炭素数１〜６のアルキルリチウム、およびＬｉＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同じ。）からなる群より選ばれる塩基は好ましい。

中でもメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびリチウムヘキサメチルジシラジド（［（ＣＨ₃）₃Ｓｉ］₂ＮＬｉ）が特に好ましい。

本発明において、塩基の量は非常に重要である。すなわち、１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペン１モルに対する塩基の量は１モル以上１．６５モル未満である。

１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンに対して反応させる塩基の量が１．６５モル以上であると、含フッ素プロパルギルアルコールはほとんど得られなくなり、一般式（４）

［式中、Ｒ¹ならびにＲ²の意味は前記に同じ。］
で表される含フッ素アリルアルコールが高い選択率で生成する。すなわち、塩基の量をコントロールすることは、目的物を製造する上できわめて重要である。

なお、高い収率で目的物を得る上では、塩基の量は１．２０モル以上１．６５モル未満であることが好ましく、中でも１．４０モル以上１．６１モル以下であることは一層好ましい。

反応温度は、通常、−１２０℃〜−５０℃、好ましくは−１００℃〜−７０℃の範囲である。

本発明の反応は、水、アルコール等のプロトン性溶媒の存在しない（概ね１００ｐｐｍ以下、好ましくは５０ｐｐｍ以下）条件下で行われる。反応は、非プロトン性極性溶媒存在下、行うことが好ましい。これらの溶媒としては、テトラヒドロフランに代表される炭素数４〜６の環状エーテル（テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサンなど）、ジエチルエーテルに代表される炭素数４〜８の鎖状エーテル（ジエチルエーテル、ジｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジｔ−ブチルエーテルなど）、またはヘキサメチルホスホルアミドを用いるのが好ましい。これらの中ではテトラヒドロフランが特に好ましい。また、これらの溶媒の混合物を使用することができる。溶媒の選定方法として、後工程の反応および分離に配慮することが薦められる。

なお、本発明では水が反応を阻害するため、好ましくは、溶媒は脱水グレード（無水グレード）か、予め合成ゼオライト等で脱水処理し、水の含有量を１００ｐｐｍ以下（好ましくは５０ｐｐｍ）としたものが推奨される。通常は、前記塩基を、上述の溶媒に溶解しておき、この溶液に対して、１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンを添加する。この方法によって、反応を特に円滑に実施することができる。

反応時間については特に制限はなく、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）またはガスクロマトグラフィー等で反応の進行状況を確認し、終点に近づいたことを確認した後、反応工程を終了することが好ましい。

本発明の反応を行う反応器は、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの、ガラスグラス容器、もしくはステンレスで製作したものが好ましい。

本発明を実施する方法は限定されるものではないが、望ましい態様の一例につき、詳細を述べる。反応条件に耐えられる反応器に１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンを溶媒であるテトラヒドロフランに混合してから、−８０℃近傍に冷却し、メチルリチウムなどの塩基をゆっくり添加した後３０分ほど同じ温度で撹拌を継続する。

この系に適当なカルボニル化合物を加え、−８０℃近傍で１時間程度撹拌する。反応は、塩酸等を加えることにより終結する。有機溶媒に抽出後、有機相を乾燥し、溶媒を留去することにより、粗生成物が得られる。

得られた化合物は、カラム分離、減圧蒸留等の既存の方法にて精製が可能である。カラム分離法は特に限定されないが、通常、充填剤としてシリカゲルを用いて溶媒で展開させる方法が一般的である。溶媒としては、酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒を用いることができる。

このように、１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンに対して、塩基や溶媒がこのような影響を及ぼすことは当業者に知られておらず、しかも収率ならびに選択性良く、目的物を製造できることは容易に予想できることではなかった。

［実施例］
以下、具体的に、実施例を示して、より詳細に説明するが、実施態様はこれに限定されない。

アルゴン置換した３０ｍＬ二口ナス型フラスコにＴＨＦ５ｍＬを入れて、−８０℃に冷却し、そこに１．６０ｍＬのメチルリチウム（ＭｅＬｉ）のエーテル溶液（１Ｍ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。そこに、（Ｅ）−１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペン０．１０ｍＬ（０．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分攪拌を行った。この溶液にベンズアルデヒドを０．１２５ｍＬ（１．２３ｍｍｏｌ）導入して、更に１時間攪拌を続けた。１０ｍＬの水を加えて反応を停止させた後、酢酸エチル（２０ｍＬを３回）で抽出を行い、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過により乾燥剤を除去した後に、エバポレーターで濃縮を行い、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルを５：１の比率で混合した溶媒を展開液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、下記化学式（５）で示す４，４，４−トリフルオロ−１−フェニル−２−ブチノールを０．１４３ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）単離することができた。収率７３％。
¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm)： ２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．５５−５．５８（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．５３（５Ｈ，ｍ）．
¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ） δ(ppm)： ６３．９４（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７３．４５（ｑ，Ｊ＝４３．０Ｈｚ），８６．４５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１２４．１４（ｑ，Ｊ＝２５７．４Ｈｚ），１２６．７１，１２９．１０，１２９．３４，１３７．８７．
¹⁹Ｆ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，Ｃ₆Ｆ₆）δ(ppm)： −５１．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）： ν ２２５０，２８５０，２９２５，２９５０，３３５０ｃｍ⁻¹

実施例１で化合物（２）として用いたベンズアルデヒドの代わりに、以下の表１に示す化合物を用い、同様の操作を行った結果、相当する化合物を得た。結果を表１に示す。

実施例１と同じ反応基質を用い、メチルリチウムの量のみを変更し、他は同一の条件、操作で反応を行った。メチルリチウムとしては、実施例１と同じく１Ｍ溶液を用い、その溶液の添加量を変更することで、該塩基の添加量を調節した。

得られた結果を次の表２に示し、図１に図示する。

実施例３の結果を、横軸を「メチルリチウム（ＭｅＬｉ）の（Ｅ）−１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンに対するモル量」、縦軸を「プロパルギルアルコール（５）」または「アリルアルコール（６）の収率（％）」として、表示したグラフである。

Claims (4)

1. 次の２つのステップを含む、一般式（３）で表される含フッ素プロパルギルアルコールの製造方法。
   ［ステップ１］一般式（１）
   

   

   で表される１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンを、
   「アルカリ金属、有機金属化合物および、有機金属塩からなる群より選ばれる塩基」を含む系中に添加するステップであって、
   該塩基の量が、該１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペン１モルに対し、１モル以上、１．６５モル未満であることを特徴とするステップ。
   ［ステップ２］ステップ１で得られた反応混合物と、
   一般式（２）
   

   

   で表されるカルボニル化合物とを反応させ、一般式（３）
   

   

   で表される含フッ素プロパルギルアルコールを得るステップ。
   ［式（１）〜（３）において、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数が１から１０の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、（Ｅ）−２−フェニルビニル基、Ｒ³基もしくはＲ³Ｏ基を有するフェニル基（Ｒ³は炭素数が１から１０の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表す）、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ基を有するフェニル基（Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立に炭素数が１から１０の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表す）、並びにハロゲン基を有するフェニル基からなる群より選ばれる基を表す。］
2. 請求項１において、塩基が金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム、炭素数１〜６のアルキルリチウム、およびＭＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカリウムから選ばれる金属種で、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立に炭素数が１から１０の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、またはＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰（Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ独立に炭素数が１から１０の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表す）を表す）からなる群より選ばれる塩基であることを特徴とする、請求項１に記載の含フッ素プロパルギルアルコールの製造方法。
3. 請求項１において、塩基が金属リチウム、炭素数１〜６のアルキルリチウム、およびＬｉＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立に炭素数が１から１０の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、またはＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰（Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ独立に炭素数が１から１０の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表す）を表す）からなる群より選ばれる塩基であることを特徴とする、請求項１に記載の含フッ素プロパルギルアルコールの製造方法。
4. １−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンと塩基との反応および、該操作で得られた反応混合物とカルボニル化合物との反応を、環状エーテル、鎖状エーテル及び、ヘキサメチルホスホルアミドからなる群より選ばれる溶媒の存在下で行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項３の何れかに記載の含フッ素プロパルギルアルコールの製造方法。
   
   

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