JP2007195511A - 百日咳毒素の検出方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】以下の工程:1)ヒト以外の動物に被検試料を投与し、2)この動物における、AGP、Lbp及びHpxからなる群から選択される1種以上の指標遺伝子の発現の有無又は量を測定し、3)前記発現の有無又は量を前記被検試料中に存在する百日咳毒素の有無又は量と関連づける工程を含む、被検試料中の百日咳毒素の検出方法の提供。
【選択図】なし
Description
したがって、これらの方法はいずれも別の方法で置き換えられることが望まれている。
Lbp(LPS結合蛋白:NM_017208)は、肝細胞から産生される約60kDaのタンパクである。Lbpについては、LPS(リポ多糖)と複合体を形成しLPSレセプターのmCD14(単核球膜上)に結合することにより、LPSに対する感度を100〜1,000倍に増幅すること;LPSをHDL (High Density Lipoprotein)に結合させることにより、HDLの生物学的なポテンシーを中和させること;さらに、LPSにより引き起こされる細菌性ショックからマウスを保護することなどが明らかにされている(非特許文献5)。
Hpx(ヘモペキシン:M62642)は、肝臓で産生・分泌される分子量約60kDaの血清糖タンパク質で、遊離ヘムと結合する性質を持っている。また、これも急性相反応物質のひとつであることが知られている(非特許文献6及び7)。
〔1〕 以下の工程:
1)ヒト以外の動物に被検試料を投与し、
2)この動物における、AGP、Lbp及びHpxからなる群から選択される1種以上の指標遺伝子の発現の有無又は量を測定し、
3)前記発現の有無又は量を前記被検試料中に存在する百日咳毒素の有無又は量と関連づける工程
を含む、被検試料中の百日咳毒素の検出方法;
〔2〕 前記AGP遺伝子が、配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードする遺伝子であり、
前記Lbp遺伝子が、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードする遺伝子であり、及び/又は
前記Hpx遺伝子が、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードする遺伝子である、前記〔1〕記載の方法;
〔3〕 前記工程2)において、前記1種以上の指標遺伝子に由来する核酸を増幅する工程を含む、前記〔1〕又は〔2〕記載の方法;
〔4〕 前記工程2)において、前記1種以上の指標遺伝子に由来する核酸を、その指標遺伝子に由来する核酸又はその相補鎖の一部と特異的にハイブリダイズしうるプローブとハイブリダイズさせる工程を含む、前記〔1〕又は〔2〕記載の方法。
〔5〕 前記プローブが、固相に固定化されている、前記〔4〕記載の方法;
〔6〕 前記工程2)において、前記指標遺伝子3種すべての発現の有無又は量を測定する、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか1項記載の方法;
〔7〕 前記被検試料が、百日咳ワクチン又はその成分である、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項記載の方法;
〔8〕前記〔1〕〜〔7〕のいずれか1項記載の方法を含む、百日咳ワクチンの安全性評価方法;
〔9〕前記〔1〕〜〔7〕のいずれか1項記載の方法を含む、百日咳ワクチンの品質管理方法;
〔10〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項記載の方法により百日咳毒素の有無又は量を測定し、百日咳毒素の含有量が5μg/mL又はそれ未満である百日咳ワクチン;
〔11〕 以下の配列:
(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするAGP遺伝子のヌクレオチド配列、
(b)配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするLbp遺伝子のヌクレオチド配列、
(c)配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするHpx遺伝子のヌクレオチド配列、及び
(d)前記(a)〜(c)に記載された配列と相補的なヌクレオチド配列
のいずれかの配列の一部である配列を有する核酸フラグメントであって、前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項記載の方法において使用される核酸フラグメント;
〔12〕 AGP、Lbp及びHpxからなる群から選択される1種以上の指標遺伝子に由来する核酸又はその相補鎖の一部を特異的に増幅しうるように設計された1組以上のプライマー対からなる、百日咳毒素の検出用の試薬;
〔13〕 AGP、Lbp及びHpxからなる群から選択される1種以上の指標遺伝子に由来する核酸又はその相補鎖の一部と特異的にハイブリダイズしうるように設計された1種以上のプローブからなる、百日咳毒素の検出用の試薬;
〔14〕 前記プライマー対が、
(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするAGP遺伝子に由来する核酸、
(b)配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするLbp遺伝子に由来する核酸、
(c)配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするHpx遺伝子に由来する核酸、及び
(d)前記(a)〜(c)に記載された核酸と相補的なヌクレオチド配列を有する核酸、
からなる群から選択される1種以上の核酸の一部を特異的に増幅しうる、前記〔12〕記載の百日咳毒素の検出用の試薬;
〔15〕 前記プローブが、
(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするAGP遺伝子に由来する核酸、
(b)配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするLbp遺伝子に由来する核酸、
(c)配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするpRHx1遺伝子に由来する核酸、及び
(d)前記(a)〜(b)に記載された核酸と相補的なヌクレオチド配列を有する核酸、
からなる群から選択される1種以上の核酸の一部と特異的にハイブリダイズし得る、前記〔13〕記載の百日咳毒素の検出用の試薬;
〔16〕 前記〔13〕又は〔15〕記載のプローブが固定化されている、百日咳毒素の検出用の支持体;
〔17〕 前記〔11〕〜〔16〕のいずれか1項記載の核酸フラグメント、試薬又は支持体を含む、百日咳毒素の検出用又は百日咳ワクチンの安全性評価もしくは品質管理用キット、
が提供される。
本発明に関して「ワクチン」は、製造方法を問わず、任意の感染性疾患を予防又は抑制する目的で免疫系を刺激するためにヒト又はヒト以外の動物に投与される抗原又は抗原含有組成物を意味し、抗原は精製されていてもいなくてもよく、また、ウイルス又は細菌などの病原体そのもの(細菌細胞など)を含んでいても含んでいなくてもよい。
したがって、たとえば被検試料をラットに投与してAGP遺伝子の発現の変動を調べる場合、配列番号1記載のアミノ酸配列又はヌクレオチド配列を有するラットAGP遺伝子の配列に基づいて設計されたプライマー対又はプローブを用いてAGP遺伝子の発現の有無又は量を測定することが最も望ましいが、場合によっては、マウスにおけるホモログの配列に基づいて設計されたプライマー対又はプローブを用いてもよい。
(i)工程1)において被検試料を投与された動物由来の試料から、指標遺伝子に由来する核酸を調製し、(ii)前記工程(i)において得られた核酸を鋳型として用いて、適当なプライマー対を用いて指標遺伝子に由来する核酸又はその相補鎖を特異的に増幅する工程を含むことができる。
好ましくは前記工程(i)において、cDNAを調製する。たとえば、全RNAを調製し、ポリ(A)+RNAを選択的に逆転写してcDNAを調製することができる。あるいは、全RNAからポリ(A)+RNAを調製し、ランダムプライマーを用いてcDNAを調製してもよい。場合によっては、逆転写の段階で核酸を増幅することもできる。
前記工程(i)は上記と同様であり、好ましくはcDNAを調製する。この段階で核酸を標識しておいてもよい。また、前記工程(ii)において、好ましくはハイブリダイゼーションはストリンジェントな条件下で行う。本発明に関して「ストリンジェントな条件」とは、20×SSC、65℃、16時間の条件又はそれと同等以上のストリンジェンシーの条件をいう。
1.被検試料の投与
動物としては、ラット(Wister 8週齢、雄、SPF)を使用した。
被検試料として用いるワクチン及び毒素としては、以下のものを用いた:参照百日咳ワクチン(毒性試験用)(Lot2、国立感染症研究所、平成4年4月13日)。精製百日咳ワクチン(以下「ワクチン」ということがある)(Batch PT-1012、化学及血清療法研究所)。百日咳毒素(以下「毒素」ということがある)(Lot VGF1071、Wako Chemicals USA, Inc.)。
DNAマイクロアレイ解析用としては、ワクチン及び毒素をそれぞれ生理食塩水(「大塚生食注」、大塚製薬)で5μg/mLに希釈し、動物に5mL/headで腹腔内投与した。また、毒素量による応答の変動を調べるためのリアルタイムPCR用としては、毒素の終濃度0.008、0.04、0.2、1.0、5.0μg/mLになるように毒素をワクチン(終濃度5μg/mL)に添加して段階希釈系列を作製し、これを被検試料として、動物に5mL/headで腹腔内投与した(即ち、投与毒素量:0.04、0.2、1.0、5.0、及び25μg/head)。
また、生理食塩水のみ、又は参照百日咳ワクチンのみを同様に動物に投与した。
ワクチン投与後1日目に肝臓を採取し、ISOGEN(ニッポンジーン株式会社)中でホモジナイズを行った。4℃にて1晩以上放置した後、2,400×gで10分間遠心し、上清を回収した。この上清に0.2倍量のクロロホルム(Wako)を加えて15秒間激しく振り動かし、3分間室温に置いた後、4℃にて10,000×gで15分間遠心した(クロロホルム抽出)。上清(水相)を採取してさらに1回クロロホルム抽出を行った。得られた上清に0.5倍量の1.2M塩化ナトリウム(Wako)/0.8Mクエン酸三ナトリウム(国産化学株式会社)溶液及び0.5倍量の2−プロパノール(Wako)を加えて転倒混和し、10分間室温に置き、4℃にて10,000×gで15分間遠心してRNAを沈澱させた。沈殿に70%エタノール(Wako)を加え、4℃にて4,000×gで5分間遠心することによりRNA沈澱を洗浄した。同様の操作をさらに1回繰り返した後、RNAを注射用水(「大塚蒸留水」、大塚製薬)に溶解し、以降の操作に用いた。
First-strand cDNA Synthesis Kit (Life Science, Inc)を用いてcDNA合成を行った。5μgの前記RNAに、0.05μgのpd(T)12-18を加え、17μLにしたものを70℃で10分間処理し、次に氷上に10分間放置した。ここに、5μLの5× Reaction buffer、1μLの0.25M DTT、1μLのRNase Inhibitor、1μLのAMV Reverse Transcriptase(試薬はいずれも上記キットに添付もの)を加えて40℃で60分間処理した後、氷上にて反応を終了させた。このものをcDNAとして用いた。リアルタイムPCR解析には、このcDNAを、注射用水(「大塚蒸留水」、大塚製薬)にて6倍希釈したものを用いた。
4−1.マイクロアレイ解析
マイクロアレイ解析は、基本的にSakamotoら(非特許文献8)に記載されたように80baseのオリゴプローブによるスタンフォードタイプ、二色の発光プローブのミックス(mix)にて行った。具体的には、「新遺伝子工学ハンドブック」(289〜294頁、羊土社(2003年))に記載された方法にしたがって、11,400の遺伝子によるマイクロアレイを作製し、前記3.で得たcDNAをターゲットとして使用して、肝臓での遺伝子発現の変化をクラスタ分析した。データ解析においては、取得した遺伝子発現プロファイルのデータから、各群同士を比較してt検定で統計的に有意差(p<0.01)がある遺伝子をピックアップし、さらに平均値の差が約1.5倍以上の差がある遺伝子を絞り込んだ。
AGP用プローブ:J00696の608番目から687番目に相当する塩基配列、即ち
TGGAGCTGGAGAAGGAGACTAAGAAGGAGACCAAGAAGGATCCTTAGGCCAAGCATGAACTCAGCTCTCTGAACTCCGGG(配列表の配列番号4);
Lbp用プローブ:NM_017208の1021番目から1100番目に相当する塩基配列、即ち
CGACCATGAGCCTACCTGAGGACAGTAAACAAATGGTCTACTTTGCCATCTCAGATCAGGCCTTCAACATAGCCACCCGG(配列表の配列番号5);
pRHx1用プローブ:M62642の1359番目から1438番目に相当する塩基配列、即ち
CAGTATAGACAAACTGAATGCAGCCAAGAGTCTGCCTCAGCCCCAGAAAGTGAACAGCATCCTTGGCTGCAGTCAATAAA(配列表の配列番号6)。
10μLのSYBRGreen PCR Master Mix(4309155, Applied Biosystems, Inc.)、下記プライマー(逆相カラム精製、ファスマック株式会社)、注射用水(「大塚蒸留水」、大塚製薬)を混和し(計19μL)、ここに1μLのcDNAを加え、7500 Fast Real Time PCR System(Applied Biosystems, Inc.)にてStandard 7500モードでPCR反応を行った。目的遺伝子の発現量は、同一試料中のβ−アクチン発現量に対する比で算出した。
β−アクチン(ラット由来):5’−ACCGTGAAAAGATGACCCAGATC−3’(配列表の配列番号7)と5’−GACCAGAGGCATACAGGGACAAC−3’(配列表の配列番号8)(それぞれ100μM)
APG:5’−GCTGGAGCTGGAGAAGGAGACT−3’(配列表の配列番号9)と5’−ACAGTCCCCGGAGTTCAGAGA−3’(配列表の配列番号10)(それぞれ200μM)
Lbp:5’−TCACCGCTCCCCAGTCACTA−3’(配列表の配列番号11)と5’−GGCCTGATCTGAGATGGCAAA−3’(配列表の配列番号12)(それぞれ100μM)
Hpx:5’−CTGCCTCAGCCCCAGAAAGT−3’(配列表の配列番号13)と5’−GGGTGGGCTGGGCTAATTC−3’(配列表の配列番号14)(それぞれ50μM)。
AGP、Lbp及びHpxについての結果を、それぞれ図1〜3に示す。各図において、パネル(A)はDNAマイクロアレイを用いた結果であり、パネル(B)及び(C)はリアルタイムPCRを用いた結果である。また、同じ実験を2回ずつ行い、1回目及び2回目の結果を、それぞれ白及び黒の棒で示した。
マウス体重減少試験及びマウス白血球数増加試験と同様の方法(非特許文献1)によって、ラットを用いてワクチンの毒性を評価した。具体的には、8週齢の雄のWisterラット(一群3頭)に、1頭あたり5mLの検体を腹腔内注射した。検体としては、生理食塩水(SA)、毒性参照用百日咳ワクチン(RE)、精製百日咳ワクチン(PV)、PVに0.2μg/mLの百日咳毒素(PT)を添加したもの(PV+PT(0.2))、PVに1.0μg/mLのPTを添加したもの(PV+PT(1.0))、PVに5.0μg/mLのPTを添加したもの(PV+PT(5.0))を用いた。
注射日(注射前)を第0日とし、第1、2、3及び7日に体重を、第1、2、3及び4日に末梢血白血球数を、それぞれ測定した。得られた測定値を、第0日の数値を100%とした場合の%として表した。
Claims (17)
- 以下の工程:
1)ヒト以外の動物に被検試料を投与し、
2)この動物における、AGP、Lbp及びHpxからなる群から選択される1種以上の指標遺伝子の発現の有無又は量を測定し、
3)前記発現の有無又は量を前記被検試料中に存在する百日咳毒素の有無又は量と関連づける工程
を含む、被検試料中の百日咳毒素の検出方法。 - 前記AGP遺伝子が、配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードする遺伝子であり、
前記Lbp遺伝子が、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードする遺伝子であり、及び/又は
前記Hpx遺伝子が、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードする遺伝子である、請求項1記載の方法。 - 前記工程2)において、前記1種以上の指標遺伝子に由来する核酸を増幅する工程を含む、請求項1又は2記載の方法。
- 前記工程2)において、前記1種以上の指標遺伝子に由来する核酸を、その指標遺伝子に由来する核酸又はその相補鎖の一部と特異的にハイブリダイズしうるプローブとハイブリダイズさせる工程を含む、請求項1又は2記載の方法。
- 前記プローブが、固相に固定化されている、請求項4記載の方法。
- 前記工程2)において、前記指標遺伝子3種すべての発現の有無又は量を測定する、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 前記被検試料が、百日咳ワクチン又はその成分である、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の方法を含む、百日咳ワクチンの安全性評価方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の方法を含む、百日咳ワクチンの品質管理方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の方法により百日咳毒素の有無又は量を測定し、百日咳毒素の含有量が5μg/mL又はそれ未満である百日咳ワクチン。
- 以下の配列:
(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするAGP遺伝子のヌクレオチド配列、
(b)配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするLbp遺伝子のヌクレオチド配列、
(c)配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするHpx遺伝子のヌクレオチド配列、及び
(d)前記(a)〜(c)に記載された配列と相補的なヌクレオチド配列
のいずれかの配列の一部である配列を有する核酸フラグメントであって、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法において使用される核酸フラグメント。 - AGP、Lbp及びHpxからなる群から選択される1種以上の指標遺伝子に由来する核酸又はその相補鎖の一部を特異的に増幅しうるように設計された1組以上のプライマー対からなる、百日咳毒素の検出用の試薬。
- AGP、Lbp及びHpxからなる群から選択される1種以上の指標遺伝子に由来する核酸又はその相補鎖の一部と特異的にハイブリダイズしうるように設計された1種以上のプローブからなる、百日咳毒素の検出用の試薬。
- 前記プライマー対が、
(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするAGP遺伝子に由来する核酸、
(b)配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするLbp遺伝子に由来する核酸、
(c)配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするHpx遺伝子に由来する核酸、及び
(d)前記(a)〜(c)に記載された核酸と相補的なヌクレオチド配列を有する核酸、
からなる群から選択される1種以上の核酸の一部を特異的に増幅しうる、請求項12記載の百日咳毒素の検出用の試薬。 - 前記プローブが、
(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするAGP遺伝子に由来する核酸、
(b)配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするLbp遺伝子に由来する核酸、
(c)配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するタンパク又はその機能的等価物をコードするHpx遺伝子に由来する核酸、及び
(d)前記(a)〜(b)に記載された核酸と相補的なヌクレオチド配列を有する核酸、
からなる群から選択される1種以上の核酸の一部と特異的にハイブリダイズし得る、請求項13記載の百日咳毒素の検出用の試薬。 - 請求項13又は15記載のプローブが固定化されている、百日咳毒素の検出用の支持体。
- 請求項11〜16のいずれか1項記載の核酸フラグメント、試薬又は支持体を含む、百日咳毒素の検出用又は百日咳ワクチンの安全性評価もしくは品質管理用キット。
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