JPH03135923A - 百日咳毒素ｂオリゴマーの構成サブユニットを含有する経鼻接種ワクチン - Google Patents
百日咳毒素ｂオリゴマーの構成サブユニットを含有する経鼻接種ワクチンInfo
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- JPH03135923A JPH03135923A JP27451289A JP27451289A JPH03135923A JP H03135923 A JPH03135923 A JP H03135923A JP 27451289 A JP27451289 A JP 27451289A JP 27451289 A JP27451289 A JP 27451289A JP H03135923 A JPH03135923 A JP H03135923A
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Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な経鼻接種用ワクチン、さらに詳しくは、
感染症の予防に有効な成分を含むワクチンに、百日咳毒
素のＢオリゴマーを構成するサブユニットまたはその会
合体をアジュバントとして添加することにより、鼻粘膜
接種した時の血中抗体および分泌型抗体を効率良く産生
させ得る経鼻接種用ワクチンを提供することに関する。
感染症の予防に有効な成分を含むワクチンに、百日咳毒
素のＢオリゴマーを構成するサブユニットまたはその会
合体をアジュバントとして添加することにより、鼻粘膜
接種した時の血中抗体および分泌型抗体を効率良く産生
させ得る経鼻接種用ワクチンを提供することに関する。
感染症の予防の目的で数多くのワクチンが用いられてい
るが、経口投与法のポリオワクチン等少数の例を除けば
、はとんどの場合皮下接種味によって実施されている。
るが、経口投与法のポリオワクチン等少数の例を除けば
、はとんどの場合皮下接種味によって実施されている。
現在のワクチンは生ワクチンと不活化ワクチンに大別で
き、生ワクチンの場合皮下接種によって血中抗体産生の
他、局所の分泌抗体産生等も誘導されると考えられてい
る。
き、生ワクチンの場合皮下接種によって血中抗体産生の
他、局所の分泌抗体産生等も誘導されると考えられてい
る。
一方、不活化ワクチンの皮下接種の場合には、血中抗体
は産生きれるが他の免疫効果の誘導はほとんど期待出来
ない。
は産生きれるが他の免疫効果の誘導はほとんど期待出来
ない。
多くのワクチンの場合、例えばＢ型肝炎ウィルスや日本
脳炎ウィルス等の感染に対する防御には、血中抗体の存
在だけで大きな効果が期待出来る。
脳炎ウィルス等の感染に対する防御には、血中抗体の存
在だけで大きな効果が期待出来る。
しかしながら、血中抗体だけではウィルスの感染を完全
には防御出来ず、分泌型抗体の産生誘導が望まれるよう
なワクチンがある。
には防御出来ず、分泌型抗体の産生誘導が望まれるよう
なワクチンがある。
例えば、インフルエンザワクチンの場合、現行のエーテ
ル処理不活化ワクチンの皮下接種によっても有効である
ことが認められているが、十分に満足されるものではな
い、ワクチンの有効性を高める方法として、ワクチンを
鼻腔内に接種して上気道粘膜における局所免疫を付与す
ることが考えられている。弱毒虫ワクチンが期待される
理由には、この局所免疫の付与が大きく関係しているが
、弱毒生ワクチンの実用化にはまだまだ日時を要する。
ル処理不活化ワクチンの皮下接種によっても有効である
ことが認められているが、十分に満足されるものではな
い、ワクチンの有効性を高める方法として、ワクチンを
鼻腔内に接種して上気道粘膜における局所免疫を付与す
ることが考えられている。弱毒虫ワクチンが期待される
理由には、この局所免疫の付与が大きく関係しているが
、弱毒生ワクチンの実用化にはまだまだ日時を要する。
現行エーテル処理ワクチンの経鼻接種によっても局所の
免疫が得られ、同時に血中抗体が産生されることが報告
されているが、実用化までには多くの検討を要する。
免疫が得られ、同時に血中抗体が産生されることが報告
されているが、実用化までには多くの検討を要する。
本発明者等は鋭意研究を重ねた結果、百日咳菌の産生ず
る百日咳毒素のＢオリゴマーの構成サブユニットまたは
その会合体をワクチンに加えることにより、ワクチンの
経鼻接種における血中抗体の産生および局所の免疫を成
立させる分泌型抗体の産生を著しく高めることを発見し
た。
る百日咳毒素のＢオリゴマーの構成サブユニットまたは
その会合体をワクチンに加えることにより、ワクチンの
経鼻接種における血中抗体の産生および局所の免疫を成
立させる分泌型抗体の産生を著しく高めることを発見し
た。
百日咳毒素は百日咳ワクチンの感染防御抗原の１つであ
り、インシュリン分泌増強活性や白血球増加因子等の種
々の生物学的活性を有している。
り、インシュリン分泌増強活性や白血球増加因子等の種
々の生物学的活性を有している。
百日咳毒素の分子量は約１１７，０００で、その構造は
活性発現に関与するＡプロトマーと細胞への吸着に関与
するＢオリゴマーに分けられる。
活性発現に関与するＡプロトマーと細胞への吸着に関与
するＢオリゴマーに分けられる。
さらに、Ａプロトマーはサブユニット（５１）単独から
なるが、Ｂオリゴマーは（Ｓ２）、（Ｓ３）、（Ｓ４）
、（Ｓ４）。
なるが、Ｂオリゴマーは（Ｓ２）、（Ｓ３）、（Ｓ４）
、（Ｓ４）。
および（Ｓ５）の４種５個のサブユニットから構成され
ている。Ｂオリゴマーを構成するそれぞれのサブユニッ
トまたはその会合体には生物学的活性は無く無毒な蛋白
であり、Ａプロトマーと会合して初めて種々の活性を発
現することが出来る。しかしながら、これらの活性の発
現は同時に、副作用の発現にも結びつくことになる。そ
こで、細胞との親和活性だけを有するＢオリゴマーを構
成するサブユニットまたはその会合体のみを用いること
は、毒素本来の活性は示さず、ワクチン中の他の抗原の
免疫系への認識を高めることだけに役立つと考えられる
。
ている。Ｂオリゴマーを構成するそれぞれのサブユニッ
トまたはその会合体には生物学的活性は無く無毒な蛋白
であり、Ａプロトマーと会合して初めて種々の活性を発
現することが出来る。しかしながら、これらの活性の発
現は同時に、副作用の発現にも結びつくことになる。そ
こで、細胞との親和活性だけを有するＢオリゴマーを構
成するサブユニットまたはその会合体のみを用いること
は、毒素本来の活性は示さず、ワクチン中の他の抗原の
免疫系への認識を高めることだけに役立つと考えられる
。
百日咳毒素のＢサブユニットまたはその会合体は、例え
ば、百日咳菌東浜！相菌を培養、精製して百日咳毒素を
得、さらに尿素処理等で毒素をサブユニットに解離後、
イオンクロマトグラフィー法により精製する手段等によ
って得られるが、本発明は百日咳菌株または！＃製分離
の手段がこれらの例に限られるものではない。
ば、百日咳菌東浜！相菌を培養、精製して百日咳毒素を
得、さらに尿素処理等で毒素をサブユニットに解離後、
イオンクロマトグラフィー法により精製する手段等によ
って得られるが、本発明は百日咳菌株または！＃製分離
の手段がこれらの例に限られるものではない。
また本発明におけるワクチン中の百日咳毒素のＢオリゴ
マーを構成するサブユニットまたはその会合体の添加濃
度は０．０１〜５０００μｇ／ｍｌ、好ましくは０．５
〜１０００μ８／１の範囲で使用される。
マーを構成するサブユニットまたはその会合体の添加濃
度は０．０１〜５０００μｇ／ｍｌ、好ましくは０．５
〜１０００μ８／１の範囲で使用される。
本発明による経鼻接種ワクチンは、局所免疫を成立させ
る分泌型抗体の産生と同時に皮下接種によって産生され
る以上の血中抗体の産生も誘導することが出来ることか
ら、局所免疫が要求される気道感染症以外の感染症のワ
クチンとしても非常に有用であることが確認された。
る分泌型抗体の産生と同時に皮下接種によって産生され
る以上の血中抗体の産生も誘導することが出来ることか
ら、局所免疫が要求される気道感染症以外の感染症のワ
クチンとしても非常に有用であることが確認された。
即ち、本発明のワクチンは従来の皮下接種法によるワク
チンの欠点を補った、新しい機能を備えたワクチンであ
ると考えられる。以下に実施例をあげて本発明をさらに
詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
チンの欠点を補った、新しい機能を備えたワクチンであ
ると考えられる。以下に実施例をあげて本発明をさらに
詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
参考例１
百日咳菌東浜Ｉ相菌をポルデージヤング培地を用い、３
５℃で２日間継代後、ステナーショルテ変法培地に、菌
濃度がＩ ＩＯｕ＃＋＋ｌとなるように接種し、３５℃
で３０時間通気攪拌培ｉｊ４ （２５Ｏｒｐｍ）を行っ
た。培養液を遠心して菌体を除去した後、その上清を口
過し、アボセルロブラスミン（Ａｐ。
５℃で２日間継代後、ステナーショルテ変法培地に、菌
濃度がＩ ＩＯｕ＃＋＋ｌとなるように接種し、３５℃
で３０時間通気攪拌培ｉｊ４ （２５Ｏｒｐｍ）を行っ
た。培養液を遠心して菌体を除去した後、その上清を口
過し、アボセルロブラスミン（Ａｐ。
ＣＰ）セファロースカラムクロマトグラフィーにかけて
精製百日咳毒素を得た。この毒素液に４Ｍの尿素を加え
、４℃で６時間インキスベーションした。次にこの液を
ＡｐｏＣＰセファロースカラムに通し、２Ｍ尿素溶液で
洗浄した後、３ＭＫ−ＳＣＮ溶液で溶出してＢオリゴマ
ーのサブユニットまたはその会合体を得た。この試料に
ついて、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動検定お
よびＣＨＯ細胞を用いたＡプロトマ一定量を実施したと
ころ本試料はＢオリゴマーのサブユニット蛋白のみで、
Ａプロトマーのサブユニット蛋白は検出されなかった。
精製百日咳毒素を得た。この毒素液に４Ｍの尿素を加え
、４℃で６時間インキスベーションした。次にこの液を
ＡｐｏＣＰセファロースカラムに通し、２Ｍ尿素溶液で
洗浄した後、３ＭＫ−ＳＣＮ溶液で溶出してＢオリゴマ
ーのサブユニットまたはその会合体を得た。この試料に
ついて、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動検定お
よびＣＨＯ細胞を用いたＡプロトマ一定量を実施したと
ころ本試料はＢオリゴマーのサブユニット蛋白のみで、
Ａプロトマーのサブユニット蛋白は検出されなかった。
実施例１
ゝ ｆ、曙
Ａ／山形／１２０／８６ （ＨＩＮＩ）株ウィルスを１
１日Ｉ呼化鶏卵に接種し、３４℃で４８時間培養した。
１日Ｉ呼化鶏卵に接種し、３４℃で４８時間培養した。
得られた感染尿膜絞液を限外ろ過器によって濃縮した後
、高速遠心（２３０００ｒｐｎ＋、９０分）処理、低速
遠心（６０００ｒｐｍ、６０分）処理を行い、次にショ
糖密度勾配遠心（３００００ｒｐｍ、３時間）処理を実
施して精製ウィルスを得た。このウィルス液の一部を採
り、ホルマリンを添加してウィルスを不活化したものを
全粒子抗原とした。また、残りのウィルス液はエーテル
で処理し、ウィルスの脂質外を除去したものをエーテル
処理抗原とした。
、高速遠心（２３０００ｒｐｎ＋、９０分）処理、低速
遠心（６０００ｒｐｍ、６０分）処理を行い、次にショ
糖密度勾配遠心（３００００ｒｐｍ、３時間）処理を実
施して精製ウィルスを得た。このウィルス液の一部を採
り、ホルマリンを添加してウィルスを不活化したものを
全粒子抗原とした。また、残りのウィルス液はエーテル
で処理し、ウィルスの脂質外を除去したものをエーテル
処理抗原とした。
上記で調製した全粒子抗原液またはエーテル処理抗原液
と参考例１で得られた百日咳Ｂサブユニットまたはその
会合体を朝み合わせて、第１表に示した６種のワクチン
サンプルを調製した。
と参考例１で得られた百日咳Ｂサブユニットまたはその
会合体を朝み合わせて、第１表に示した６種のワクチン
サンプルを調製した。
ワクチンサンプルを各群５匹のＢＡＬＢ／ｃマウス（６
適齢、雌）に背部皮下接種または経鼻接種した。ワクチ
ンの接種から３週後にマウスから採血し、血中抗体価を
Ｈｌ（血球凝集抑制）試験によって測定した。また、採
血後のマウスの気管と肺をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、
その洗浄液中の分泌型抗体をＥＬＩＳＡ法によって測定
した。
適齢、雌）に背部皮下接種または経鼻接種した。ワクチ
ンの接種から３週後にマウスから採血し、血中抗体価を
Ｈｌ（血球凝集抑制）試験によって測定した。また、採
血後のマウスの気管と肺をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、
その洗浄液中の分泌型抗体をＥＬＩＳＡ法によって測定
した。
その成績を第１表に示した。
尚、８１価は、インフルエンザウィルスの４凝集単位の
凝集を完全に抑制する血清の最高希釈倍数の逆数で表し
た。また分泌型抗体価は、非免疫群のマウスの洗浄液に
ついて測定した吸光度の３倍の値をｃｕｔ ｏｆｆ値と
し、この値に相当する洗浄液の希釈倍数を抗体価とした
。
凝集を完全に抑制する血清の最高希釈倍数の逆数で表し
た。また分泌型抗体価は、非免疫群のマウスの洗浄液に
ついて測定した吸光度の３倍の値をｃｕｔ ｏｆｆ値と
し、この値に相当する洗浄液の希釈倍数を抗体価とした
。
実施例２
実施例１と同様な方法でワクチンサンプルを調製し、各
群５匹のＢＡＬＢ／ｃマウス（６週齢。
群５匹のＢＡＬＢ／ｃマウス（６週齢。
＃）に背部接種または経鼻接種した。ワクチンの接種か
ら３週後にマウスで馴化したＡ／山形／１２０／８６
（ＨＩＮＤ）ウィルスを暴露し、その４日後にマウスの
肺を取り出し、肺内のウィルス量をＭＤＣＫＩＩ胞を用
いたブラック法で測定した。
ら３週後にマウスで馴化したＡ／山形／１２０／８６
（ＨＩＮＤ）ウィルスを暴露し、その４日後にマウスの
肺を取り出し、肺内のウィルス量をＭＤＣＫＩＩ胞を用
いたブラック法で測定した。
その成績を第２表に示した。
尚、ウィルス量は、１匹のマウスの肺に含まれるウィル
ス量として表した。
ス量として表した。
第１表
全粒子つクチン 皮下
全粒子りチン 経鼻
魚
０
２８
６
エーテル処理ワクデシ 皮下
エーテル処理ワクチン 経鼻
ヌ珀
（９）
２８
６
Claims (4)
- （１）百日咳毒素のＢオリゴマーを構成するサブユニッ
トまたはその会合体をアジュバントとして含有すること
を特徴とする経鼻接種用ワクチン - （２）ワクチンがウィルス性疾患の予防用ワクチンであ
る、特許請求の範囲第１項記載の経鼻接種用ワクチン - （３）ウィルスが、インフルエンザウイルス、日本脳炎
ウィルス、狂犬病ウィルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝
炎ウィルス等から選ばれたものである特許請求の範囲第
１項または第２項記載の経鼻接種用ワクチン - （４）ウィルスが、インフルエンザウイルスである特許
請求の範囲第１項から第３項の何れか１項記載の経鼻接
種用ワクチン
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27451289A JPH03135923A (ja) | 1989-10-20 | 1989-10-20 | 百日咳毒素ｂオリゴマーの構成サブユニットを含有する経鼻接種ワクチン |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27451289A JPH03135923A (ja) | 1989-10-20 | 1989-10-20 | 百日咳毒素ｂオリゴマーの構成サブユニットを含有する経鼻接種ワクチン |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03135923A true JPH03135923A (ja) | 1991-06-10 |
Family
ID=17542732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27451289A Pending JPH03135923A (ja) | 1989-10-20 | 1989-10-20 | 百日咳毒素ｂオリゴマーの構成サブユニットを含有する経鼻接種ワクチン |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03135923A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1989
- 1989-10-20 JP JP27451289A patent/JPH03135923A/ja active Pending
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