JP2006528980A5

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Publication number: JP2006528980A5
Application number: JP2006532984A
Authority: JP
Filing date: 2004-05-12
Publication date: 2007-03-29

Claims

下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。

［式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ^３またはＮであり；
Ｄは、Ｃ−Ｒ^４またはＮであり；
Ｅは、Ｃ−Ｒ^６またはＮであり；
Ｇは、Ｃ−Ｒ^７またはＮであり；
ただし、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧのうちの少なくとも一つはＮではなく；
Ｘ、ＹおよびＺは独立に、ＮおよびＣ−Ｒ^８からなる群から選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つはＮではなく；
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、
（１）水素および
（２）１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ_１−６アルキル
からなる群から選択されるか、
あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３〜６員の飽和単環式環を形成していても良く；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）シアノおよび
（４）それぞれ１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ^５は、
（１）Ｃ_１−６アルキル、
（２）Ｃ_２−６アルケニル、
（３）Ｃ_２−６アルキニル、
（４）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ_１−６アルコキシ、
（６）Ｃ_３−６シクロアルコキシ、
（７）Ｃ_１−６アシル、
（８）ハロ、
（９）アリールおよび
（１０）ＨＥＴ
からなる群から選択され；
上記の基（１）〜（７）は、１個〜最大数の置換可能位置でハロによって置換されていても良く；
上記の基（９）および（１０）は、
（ａ）ハロ、および
（ｂ）それぞれオキソ、ヒドロキシまたは１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＲ^８から選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い５または６員の単環式環を形成していても良く；前記環は、独立に、ハロ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；前記Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシは、１〜３個のハロ基で置換されていても良く；
各Ｒ^８は独立に、水素、ハロおよびＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；前記Ｃ_１−４アルキルは、１〜３個のハロ基で置換されていても良く；
ＨＥＴは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルからなる群から選択される。］
ＡがＮであり、
ＤがＣ−Ｒ^４であり、
ＥがＣ−Ｒ^６であり、
ＧがＣ−Ｒ^７である請求項１に記載の化合物。
ＡがＣ−Ｒ^３であり、
ＤがＣ−Ｒ^４であり、
ＥがＣ−Ｒ^６であり、
ＧがＣ−Ｒ^７である請求項１に記載の化合物。
Ｘ、ＹおよびＺがＣ−Ｒ^８である請求項３に記載の化合物。
Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^７が水素である請求項３に記載の化合物。
Ｒ^４がトリフルオロメチルまたはシアノである請求項５に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択される請求項３に記載の化合物。
Ｒ^５が
（１）Ｃ_２−６アルキル、
（２）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ_２−６アルコキシ、
（４）Ｃ_３−６シクロアルコキシおよび
（５）Ｃ_３−６アシル
からなる群から選択され；
上記の基（１）〜（５）が１〜５個のフルオロ基で置換されていても良い請求項３に記載の化合物。
Ｒ^５が１〜５個のフルオロ基で置換されていても良いＣ_２−６アルコキシである請求項８に記載の化合物。
Ｒ^５が
（１）独立にハロ、メチル、メトキシおよびヒドロキシメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル、
（２）オキサジアゾリル、
（３）オキサゾリル、
（４）フラニルおよび
（５）チエニル
からなる群から選択される請求項３に記載の化合物。
ＸがＮであり；ＹおよびＺがいずれもＣ−Ｒ^８である請求項３に記載の化合物。
ＸおよびＺがいずれもＣ−Ｒ^８であり；ＹがＮである請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^７が水素であり、
Ｒ^４がトリフルオロメチルまたはシアノであり、
Ｒ^５が１〜５個のフルオロ基で置換されていても良いＣ_２−６アルコキシである請求項３に記載の化合物。
Ｒ^５が２，２，２−トリフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシから選択される請求項１３に記載の化合物。
Ｘ、ＹおよびＺがＣ−Ｒ^８であり；各Ｒ^８が独立に水素、メチルおよびハロから選択される請求項１４に記載の化合物。
ＸがＮであり；ＹおよびＺがいずれもＣ−Ｒ^８であり；各Ｒ^８が独立に水素、メチルおよびハロから選択される請求項１４に記載の化合物。
ＸおよびＺがいずれもＣ−Ｒ^８であり；ＹがＮであり；各Ｒ^８が独立に水素、メチルおよびハロから選択される請求項１４に記載の化合物。
下記の表から選択される化合物または該化合物のいずれかの製薬上許容される塩。
処置を必要とする哺乳動物患者における免疫調節異常の治療方法であって、前記患者に対して、前記免疫調節異常を治療する上で有効な量で請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
前記免疫調節異常が、全身紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫筋肉炎、ヴェグナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息からなる群から選択される自己免疫疾患または慢性炎症性疾患である請求項１９に記載の方法。
前記免疫調節異常が、骨髄もしくは臓器の移植片拒絶または移植片対宿主病である請求項１９に記載の方法。
前記免疫調節異常が、臓器もしくは組織の移植、移植によって生じる移植片対宿主病、慢性関節リウマチなどの自己免疫症候群、全身紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎などの感染後自己免疫疾患、炎症性および高増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって生じる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、熱傷に関連する腸病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根症、甲状腺機能亢進、バセドー病、純赤血球無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨大赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常魚鱗癬、光アレルギー性過敏、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球増加症性筋膜炎、歯肉，歯周組織，歯槽骨，歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛防止もしくは毛髪萌芽の提供および／または毛髪発生および毛髪成長の促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザール症候群、アジソン氏病、防腐、移植もしくは虚血疾患時に起こる臓器の虚血−再潅流損傷、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬剤もしくは放射線照射によって生じる大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、肺−酸素もしくは薬剤によって生じる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄肺症、色素性網膜炎、老年斑点性変性、ガラス体瘢痕化、角膜アルカリやけど、多形紅斑性皮膚炎、線状ＩｇＡ水疱症およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染，加齢，癌発生，癌の転移および高山病によって生じる疾患、ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患、ベーチェット病、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝臓切除術、急性肝臓壊死、毒物，ウィルス性肝炎，ショックもしくは無酸素によって生じる壊死、Ｂ型ウィルス肝炎、非Ａ非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症肝不全、遅発性肝不全、「慢性急性化」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷ならびに慢性細菌感染からなる群から選択される請求項１９に記載の方法。
前記免疫調節異常が、
１）多発性硬化症、
２）関節リウマチ、
３）全身紅斑性狼瘡、
４）乾癬、
５）移植臓器もしくは組織の拒絶、
６）炎症性腸疾患、
７）リンパを起源とする悪性腫瘍、
８）急性および慢性のリンパ球性白血病およびリンパ腫、
９）インシュリン依存型および非インシュリン依存型の糖尿病
からなる群から選択される請求項１９に記載の方法。
免疫抑制を必要とする哺乳動物患者での免疫系の抑制方法であって、その患者に対して免疫抑制上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
製薬上許容される担体との組み合わせで請求項１に記載の化合物からなる医薬組成物。
処置を必要とする哺乳動物患者での呼吸器の疾患または状態を治療する方法であって、該患者に対して、前記呼吸器の疾患または状態を治療する上で有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
前記呼吸器の疾患または状態が、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫性症候群、乳児呼吸窮迫性症候群、咳、好酸球性肉芽腫、呼吸器合包体ウィルス細気管支炎、気管支拡張症、特発性肺線維症、急性肺傷害および閉塞性細気管支炎器質化肺炎からなる群から選択される請求項２６に記載の方法。