JP2006527702A - 抗ウイルスヌクレオチド類似物としてのホスホネート基を有するピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の背景)
ホスホネート基を含有するアクリルヌクレオチド類似物は、例えば、米国特許第4,659,825号、第4,808,716号、第4,724,233号、第5,142,051号、第5,302,585号、第5,208,221号、第5,352,786号、第5,356,886号、EP公開番号第269,947号、第481,214号、第630,381号、第369、409号、第454、427号、第468,119号、第434,450号、第618,214号および第398,231号、およびWO 95/07920、WO 94/03467およびWO 96/33200で開示されている。これらの特許および刊行物の教示には、一般に、ピリミジンまたはプリン塩基のそれぞれ1−位置または9−位置で、2−(メトキシ)プロピル基、2−(メトキシ)エチル基、2−メトキシ−3−ヒドロキシプロピル基または2−メトキシ−3−フルオロプロピル基(これらは、それぞれ、PMP、PME、HPMPおよびFPMPプリンまたはピリミジン化合物として知られている)によって規定のプリンまたはピリミジン塩基にホスホネート基が連結された化合物が含まれる。これらの化合物は、抗ウイルス活性および細胞増殖抑制活性を示す。
本発明の目的は、特に、RNAまたはDNAウイルス(例えば、HIV、HBVまたはHSV)に対して抗ウイルス活性を有する新規化合物を提供することにある。
ここで、
R1は、H、アミノ、メチルスルファニルである;
R2は、H、メチル、ハロ、−N(R5)2、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシである;
R3は、別個に、H、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、以下から選択される:
(i)C1〜C10アルキル、
(ii)C2〜C10アルケニル、または
(iii)C2〜C10アルキニル、
(iv)C3〜C8シクロアルキル、
(v)アリール、
(vi)ヘテロアリール、
(vii)C7〜C14アリールアルキル、
(viii)ヘテロアリールアルキル、
(ix)−CH2OH、
(x)−CH2OR5、
(xi)−CH2C(O)R5、
(xii)−CH2R6、
(xiii)−CH2OC(O)R5、
(xiv)−CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xv)−CH2NR9R10、
(xvi)−CH2CN、
(xvii)−CO2R5、
(xviii)−CH2CH2OH、
(xix)−CH2CH2OR5、
(xx)−CH2CH2OC(O)R5、
(xxi)−CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xxii)−CH2SH、
(xxiii)−C(O)H、
(xxiv)−CH2CO2R9、
(xxv)−CH2SO3H、
(xxvi)−CH2CH2SO3H、
(xxvii)−CH2CH2PO3H2、
(xxviii)−CH2CH2OCH2PO3H2、
(xxix)−CH2OPO3H2、
(xxx)−OCH2PO3H2、
(xxxi)−OH、
(xxxii)−OR10、
(xxxiii)−NH2、
(xxxiv)−NR11R12、
(xxxv)−SH、
(xxxvi)−SR5、
(xxxvii)−SCN、
(xxxviii)−N3、
(xxxix)−CN、
(xl)−CONR11R12、
(xli)−CH2CONR11R12、
(xlii)−NHOH、
(xliii)−NHOR5、
(xliv)−NO、
(xlv)−NO2、
(xlvi)−NHNR11R12、
(xlvii)2−ハロビニル、
(xlviii)3,3,3−トリフルオロプロペニル、
(xlix)C1〜C10 2−(アルコキシカルボニル)エテニル、
(l)2−カルボキシエテニル、
(li)2−シアノエテニル、
(lii)ジフルオロメチル、
(liii)トリフルオロメチル、
(liv)2,2,2−トリフルオロエチル、
(lv)2−ハロエチル、および
(lvi)−CH2N3;
Xは、別個に、酸素、硫黄または結合である;
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである;
R5は、別個に、H、C1〜C10アルキルまたは保護基である;
R6は、F、Cl、BrまたはIである;
R7は、未保護またはN−保護a−アミノ酸のいずれかの側鎖である;
R8は、Hまたは−C(O)CH(R7)(NH2)である;
R9およびR10は、別個に、H、C1〜C10アルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキルおよびC2〜C10アルケニルから選択されるか、または両者が一緒になって環を形成し、該環には、ヘテロ原子が関与しているかまたは関与していない;
R11およびR12は、別個に、H、C1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびC7〜C12アリールアルキルから選択されるか、または両者が一緒になって環を形成し、該環には、ヘテロ原子が関与しているかまたは関与していない。
ここで、
*は、キラル炭素原子を表わす;そして
R1は、H、アミノ、メチルスルファニルである;
R2は、H、メチル、ハロ、−N(R5)2、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシである;
R3は、別個に、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、以下から選択される:
(i)C1〜C10アルキル、
(ii)C2〜C10アルケニル、または
(iii)C2〜C10アルキニル、
(iv)C3〜C8シクロアルキル、
(v)アリール、
(vi)ヘテロアリール、
(vii)C7〜C14アリールアルキル、
(viii)ヘテロアリールアルキル、
(ix)−CH2OH、
(x)−CH2OR5、
(xi)−CH2C(O)R5、
(xii)−CH2R6、
(xiii)−CH2OC(O)R5、
(xiv)−CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xv)−CH2NR9R10、
(xvi)−CH2CN、
(xvii)−CO2R5、
(xviii)−CH2CH2OH、
(xix)−CH2CH2OR5、
(xx)−CH2CH2OC(O)R5、
(xxi)−CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xxii)−CH2SH、
(xxiii)−C(O)H、
(xxiv)−CH2CO2R9、
(xxv)−CH2SO3H、
(xxvi)−CH2CH2SO3H、
(xxvii)−CH2CH2PO3H2、
(xxviii)−CH2CH2OCH2PO3H2、
(xxix)−CH2OPO3H2、
(xxx)−OCH2PO3H2、
(xxxi)−OH、
(xxxii)−OR10、
(xxxiii)−NH2、
(xxxiv)−NR11R12、
(xxxv)−SH、
(xxxvi)−SR5、
(xxxvii)−SCN、
(xxxviii)−N3、
(xxxix)−CN、
(xl)−CONR11R12、
(xli)−CH2CONR11R12、
(xlii)−NHOH、
(xliii)−NHOR5、
(xliv)−NO、
(xlv)−NO2、
(xlvi)−NHNR11R12、
(xlvii)2−ハロビニル、
(xlviii)3,3,3−トリフルオロプロペニル、
(xlix)C1〜C10 2−(アルコキシカルボニル)エテニル、
(l)2−カルボキシエテニル、
(li)2−シアノエテニル、
(lii)ジフルオロメチル、
(liii)トリフルオロメチル、
(liv)2,2,2−トリフルオロエチル、
(lv)2−ハロエチル、および
(lvi)−CH2N3;
Xは、別個に、酸素、硫黄または結合である;
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである;
R5は、別個に、H、C1〜C10アルキルまたは保護基である;
R6は、F、Cl、BrまたはIである;
R7は、未保護またはN−保護a−アミノ酸のいずれかの側鎖である;
R8は、Hまたは−C(O)CH(R7)(NH2)である;
R9およびR10は、別個に、H、C1〜C10アルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキルおよびC2〜C10アルケニルから選択されるか、または両者が一緒になって環を形成し、該環には、ヘテロ原子が関与しているかまたは関与していない;
R11およびR12は、別個に、H、C1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびC7〜C12アリールアルキルから選択されるか、または両者が一緒になって環を形成し、該環には、ヘテロ原子が関与しているかまたは関与していない。
ここで、
R1、R2、R3、R4、X、Z、R5および*は、上で定義している;
該方法は、双極性非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下にて、式(II):
ここで、
R1およびR5は、上で定義している;
R2は、H、メチル、ハロ、−N(R5)2、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシである;そして
Xは、OまたはSである;
ここで、
Zは、エステルまたはアミドである;
*は、R3がHではないとき、キラル炭素原子を表わす;
R3は、H、メチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;そして
Yは、脱離基である;
(b)Z基の一方または両方は、変換されて、式(I)の化合物を生成し、ここで、少なくとも1個のZは、ヒドロキシである。
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
R2は、−N(R5)2である;
R3は、別個に、H、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、上で定義したとおりであり、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル(−CHO)、アジド(−N3)、アミノ(−NH2)、アルキルアミノ(−NR2)、ヒドロキシル(−OH)、アルコキシ(−OR)、シアノ(−CN)、カルボキシル(−COOH)、アミド(−NRC(O)Rまたはアルコキシカルボニルアルキルを含む;
Xは、酸素または硫黄である;
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである;
R5は、別個に、H、C1〜C8アルキルまたは保護基である;そして
*は、R3がHではないとき、キラル炭素原子を表わす;
該方法は、化合物(IV):
ここで、化合物(IV)は、置換基を含む:
R3は、H、メチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
Xは、OまたはSである;そして
Zは、アミドまたはエステルである。
ここで:
R3は、H、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R5は、別個に、H、C1〜C8アルキルまたは保護基である;
Xは、酸素または硫黄である;
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである;そして
*は、R3がHではないとき、キラル炭素原子を表わす;
該方法は、化合物(IVa):
他の実施態様では、式(VI):
ここで、
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
R3は、H、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである;そして
*は、R3がHではないとき、キラル炭素原子を表わす;
該方法は、塩基の存在下にて、式(VII):
ここで、
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
ここで、Zは、アミドまたはエステルである。必要に応じて、一方または両方のZ基は、変換されて、ヒドロキシを生成する。
ここで、
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
*は、R3がHではないとき、キラル炭素原子を表わす;
R2は、H、クロロ、ヒドロキシまたはアミノである;
R3は、H、メチル、ハロメチルまたはヒドロキシメチルである;
R4は、上で定義したとおりである;そして
Zは、アミドまたはエステルである;
該方法は、(a)塩基の存在下にて、溶媒なしでまたは非プロトン性溶媒の存在下にて、式(IX):
ここで、
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
R2は、H、クロロまたはアミノ;
ここで、
R3は、H、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
*は、R3がHではないとき、キラル炭素原子を表わす;
R6は、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシである;
またはR3およびR6は、環状アセタールまたはケタール保護基で結合される;
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニル;
*は、R3がHではないとき、キラル炭素原子を表わす;
R2は、H、クロロまたはアミノである;
R3は、H、メチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチル;および
(b)塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で、化合物(XI)と式(XII):
ここで、
Yは、脱離基である;
Zは、アミドまたはエステルである;および
(c)必要に応じて、式(XIII)中のZ基を加水分解して、式(VI)の化合物を生成する工程であって、ここで、1個または2個のZ基は、ヒドロキシであり、そしてXは、酸素原子である。
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
R3は、H、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、上で定義したとおりである;
Xは、酸素である;
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである;そして
*は、R3がHではないとき、キラル炭素原子を表わす;
該方法は、不活性溶媒中にて、式(VI)の化合物と元素ハロゲンとを反応させて、式(I)の化合物を生成する工程を包含し、ここで、
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
R3は、H、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
Zは、別個に、エステルである;そして
*は、R3がHではないとき、キラル炭素原子を表わす。
本発明の置換基変数には、本明細書で特に明記しない限り、米国特許第5952375号、2〜8欄で記述された置換基変数を含める。下付きおよび上付き文字は、交換可能かつ等価であると見なされ解釈される。慣例に従って、下付きは、置換基の数を示す。
本発明の化合物は、ウイルスの治療に有用であるか、またはこのような化合物の調製における中間体として有用である。治療するか本発明の化合物の感受性について試験する代表的なウイルス感染には、DNAまたはRNAウイルスにより引き起こされる感染(例えば、ヘルペスウイルス(CMV、HSV 1、HSV 2、EBV、水痘帯状疱疹ウイルス[VZV]、1型ボビドヘルペスウイルス、1型ウマヘルペスウイルス、HHV−6、パピローマウイルス(HPV型1−55(発癌性HPVを含めて))、フラビウイルス(黄熱病ウイルス、アフリカブタ発熱ウイルスおよび日本脳炎ウイルスを含めて)、トガウイルス(ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルスを含めて)、インフルエンザウイルス(A〜C型)、レトロウイルス(HIV−1、HIV−2、HTLV−I、HTLV−II、SIV、FeLV、FIV、MoMSV)、アデノウイルス(1〜8型)、ポックスウイルス(ワクシニアウイルス)、エンテロウイルス(1〜3型ポリオウイルス、コクサッキー、A型肝炎ウイルスおよびECHOウイルス)、胃腸炎ウイルス(ノーウォークウイルス、ロタウイルス)、ハンタウイルス(Hantaanウイルス)、ポリオーマウイルス、パポバウイルス、ライノウイルス、1〜4型パラインフルエンザウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、肝炎ウイルスA、B、CおよびEなど)が挙げられる。
本発明の化合物およびそれらの生理学的に受容可能な塩および溶媒和物(以下、総称して、活性成分と呼ぶ)は、治療する病気に適当な任意の経路による投与のために、処方される。これらの化合物および処方は、好ましくは、無菌である。
適当な投与経路には、経口、直腸、鼻内、局所(眼内、口内および舌下を含めて)、膣内および非経口(皮下、筋肉内、硝子体内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて)が挙げられる。好ましい投与経路は、臨床医に既知の要件のうち、患者の状態、その化合物の毒性および感染部位に依存している。
式(I)に入る化合物は、NaH、Cs2CO3またはDBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン)の存在下にて、双極性非プロトン性溶媒(通常、DMF)中で、対応する6−ヒドロキシピリミジン塩基を2−クロロエトキシメチルホスホン酸ジアルキル(または他のR3基を生じるその類似物)でアルキル化することにより、続いて、必要に応じて、例えば、ブロモトリメチルシランで脱保護し引き続いて加水分解することにより、合成される。使式(I)の生成物は、種々の量の対応するN1−異性体、すなわち、2,4−二置換1−[2−(ホスホノメトキシ)エチル]ピリミジン−6−オンの形成を伴う。それは、ブロモトリメチルシラン処理の前に、中性ジエステルとして、クロマトグラフィーにより除去できる。
(実施例2:5−ベンジル−2,4−ジアミノ−6−[2−(ホスホノメトキシ)エトキシ]ピリミジン)
5−エトキシカルボニルメチル−2,4−ジアミノ−6−[2−(ホスホノメトキシ)エトキシ]ピリミジン:0.25M AcOH(130mg、34%)で溶出した、融点199〜200℃。C11H19N4O7P・2H2O(386.3)の計算値34.20%C、6.00%H、14.50%N;実測値34.30%C、5.83%H、14.57%N.FABMS: 351 (MH+) (20). 1H NMR (DMSO−d6): 6.21 brs, 2 H and 6.12 brs, 2 H (NH2); 4.24 m, 2 H (H−1’); 4.04 q, 2 H, J(CH2,CH3) = 7.1 (O−CH2); 3.70 m, 2 H (H−2’); 3.54 d, 2 H, J(P,CH) = 8.5 (P−CH2); 3.30 s, 2 H (H−1’’); 1.17 t, 3 H, J(CH3,CH2) = 7.1 (CH3)。
MSV、1型HIV(HIV−1)(IIIBおよびBa−L株)、HIV−2(ROD株)およびFIV(Petaluma株)の入手源は、先に記述されている(Balzarini et al.,AIDS 5:21−28,1991;De Clercq et al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.137:590−594,1971;Egberink et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.87:3087−3091,1990;Hartmann et al.,Antiviral Chem.Chemother.5:13−19,1994;Popovic et al.,Science 224:497−500,1984)。HIV−1(IIIB)およびHIV−2(ROD)ストックは、ウイルスに感染したMT−4細胞培養物の上澄み液から得た。HIV−1BaLは、ヒトプラスマリーM/Mから拡大し、それらの上澄み液を集め、濾過し、そして使用前に−80℃で保存した。本研究に使用したウイルスストックの特性は、2.1×108 HIV−RNAゲノム/ml(これは、35ngのp24抗原に相当する)および5、000組織培養感染用量50% per mL(TCID50/ml)(他のプライマリーM/M培養物でのウイルス滴定により、評価した)であった。臨床HIV−1単離体L1S、L6SおよびL6S/PMEAの単離および性質決定は、報告されている(Thormar et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:3283−3287,1995;Van Laethem et al.,AIDS 15:553−561,2001)。このHIV−1/L1S臨床単離体は、NRTIs(ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤)またはANPsの治療を受けていない患者から誘導し、そしていずれの薬剤の選択的圧力なしで培養した。従って、それは、NRTIまたはANPで治療した患者に特徴的な明らかな突然変異を含んでいなかった。HIV−1/L6Sは、いずれの薬剤の選択的圧力なしで培養した薬剤治療個体からの臨床単離体である。NRTIで治療した患者に特徴的なように、それは、そのRT中で、S68G、K70T、V75I、F77L、F116YおよびQ151M突然変異を含んでいた。HIV−1/L6S/PMEAは、濃度を高めたPMEA(アデフォビル)の存在下にて11パセッジでウイルスを培養した後に単離された臨床単離体HIV−1/L6Sである。それは、HIV−1/L6Sについて言及した突然変異にに加えて、また、その逆転写酵素(RT)中で、also the PMEAに特徴的なK65R突然変異を獲得した。
本明細書中の化合物の抗ウイルス活性は、J.Balzarini,et al.「9−(2−phosphonylmethoxyethyl)adenine(PMEA)effectively inhibits retrovirus replication in vitro and simian immunodeficiency virus infection in rhesus monkeys」 AIDS 5:21−28,1991およびJ.Balzarini,et al. 「Differential antiherpesvirus and antiretrovirus effects of the(S)and(R)enantiomers of acyclic nucleoside phosphonates:potent and selective in vitro and in vivo antiretrovirus activities of(R)−9−(2−phosphonomethoxypropyl)−2,6−diaminopurine」 Antimicrobial Agents and Chemotherapy,37:332−338,1993で開示された一般手順に従って、決定した。
Claims (35)
- 式(I):
ここで、
*は、キラル炭素原子を表わす;
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
R2は、H、メチル、ハロ、−N(R5)2、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシである;
R3は、別個に、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、以下:
(i)C1〜C10アルキル、
(ii)C2〜C10アルケニル、または
(iii)C2〜C10アルキニル、
(iv)C3〜C8シクロアルキル、
(v)アリール、
(vi)ヘテロアリール、
(vii)C7〜C14アリールアルキル、
(viii)ヘテロアリールアルキル、
(ix)−CH2OH、
(x)−CH2OR5、
(xi)−CH2C(O)R5、
(xii)−CH2R6、
(xiii)−CH2OC(O)R5、
(xiv)−CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xv)−CH2NR9R10、
(xvi)−CH2CN、
(xvii)−CO2R5、
(xviii)−CH2CH2OH、
(xix)−CH2CH2OR5、
(xx)−CH2CH2OC(O)R5、
(xxi)−CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xxii)−CH2SH、
(xxiii)−C(O)H、
(xxiv)−CH2CO2R9、
(xxv)−CH2SO3H、
(xxvi)−CH2CH2SO3H、
(xxvii)−CH2CH2PO3H2、
(xxviii)−CH2CH2OCH2PO3H2、
(xxix)−CH2OPO3H2、
(xxx)−OCH2PO3H2、
(xxxi)−OH、
(xxxii)−OR10、
(xxxiii)−NH2、
(xxxiv)−NR11R12、
(xxxv)−SH、
(xxxvi)−SR5、
(xxxvii)−SCN、
(xxxviii)−N3、
(xxxix)−CN、
(xl)−CONR11R12、
(xli)−CH2CONR11R12、
(xlii)−NHOH、
(xliii)−NHOR5、
(xliv)−NO、
(xlv)−NO2、
(xlvi)−NHNR11R12、
(xlvii)2−ハロビニル、
(xlviii)3,3,3−トリフルオロプロペニル、
(xlix)C1〜C10 2−(アルコキシカルボニル)エテニル、
(l)2−カルボキシエテニル、
(li)2−シアノエテニル、
(lii)ジフルオロメチル、
(liii)トリフルオロメチル、
(liv)2,2,2−トリフルオロエチル、
(lv)2−ハロエチル;および
(lvi)−CH2N3;
から選択される;
Xは、別個に、酸素、硫黄または結合である;
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである;
R5は、別個に、H、C1〜C10アルキルまたは保護基である;
R6は、F、Cl、BrまたはIである;
R7は、未保護またはN−保護a−アミノ酸のいずれかの側鎖である;
R8は、Hまたは−C(O)CH(R7)(NH2)である;
R9およびR10は、別個に、H、C1〜C10アルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキルおよびC2〜C10アルケニルから選択されるか、または両者が一緒になって環を形成し、該環には、ヘテロ原子が関与しているかまたは関与していない;そして
R11およびR12は、別個に、H、C1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびC7〜C12アリールアルキルから選択されるか、または両者が一緒になって環を形成し、該環には、ヘテロ原子が関与しているかまたは関与していない、
化合物およびそれらの塩および溶媒和物。 - R1およびR2が、アミノであり、そしてXが、酸素である、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が、同時に、アミノであり、R3が、メチルであり、Xが、酸素であり、そしてR3の立体配置が、(R)である、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が、同時に、アミノであり、R3が、ヒドロキシメチルであり、Xが、酸素であり、そしてR3の立体配置が、(R)である、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が、同時に、アミノであり、そしてXが、硫黄である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、アミノであり、R2が、ヒドロキシであり、そしてXが、酸素である、請求項1に記載の化合物。
- 結晶性である、請求項1に記載の化合物。
- キラル炭素で実質的に純粋な鏡像異性体である、請求項1に記載の化合物。
- (R)立体配置である、請求項8に記載の化合物。
- (S)立体配置である、請求項8に記載の化合物。
- 式(Iaa):
ここで、
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
R2は、H、メチル、ハロ、−N(R5)2、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシである;
R3は、別個に、H、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、以下:
(i)C1〜C10アルキル、
(ii)C2〜C10アルケニル、または
(iii)C2〜C10アルキニル、
(iv)C3〜C8シクロアルキル、
(v)アリール、
(vi)ヘテロアリール、
(vii)C7〜C14アリールアルキル、
(viii)ヘテロアリールアルキル、
(ix)−CH2OH、
(x)−CH2OR5、
(xi)−CH2C(O)R5、
(xii)−CH2R6、
(xiii)−CH2OC(O)R5、
(xiv)−CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xv)−CH2NR9R10、
(xvi)−CH2CN、
(xvii)−CO2R5、
(xviii)−CH2CH2OH、
(xix)−CH2CH2OR5、
(xx)−CH2CH2OC(O)R5、
(xxi)−CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xxii)−CH2SH、
(xxiii)−C(O)H、
(xxiv)−CH2CO2R9、
(xxv)−CH2SO3H、
(xxvi)−CH2CH2SO3H、
(xxvii)−CH2CH2PO3H2、
(xxviii)−CH2CH2OCH2PO3H2、
(xxix)−CH2OPO3H2、
(xxx)−OCH2PO3H2、
(xxxi)−OH、
(xxxii)−OR10、
(xxxiii)−NH2、
(xxxiv)−NR11R12、
(xxxv)−SH、
(xxxvi)−SR5、
(xxxvii)−SCN、
(xxxviii)−N3、
(xxxix)−CN、
(xl)−CONR11R12、
(xli)−CH2CONR11R12、
(xlii)−NHOH、
(xliii)−NHOR5、
(xliv)−NO、
(xlv)−NO2、
(xlvi)−NHNR11R12、
(xlvii)2−ハロビニル、
(xlviii)3,3,3−トリフルオロプロペニル、
(xlix)C1〜C10 2−(アルコキシカルボニル)エテニル、
(l)2−カルボキシエテニル、
(li)2−シアノエテニル、
(lii)ジフルオロメチル、
(liii)トリフルオロメチル、
(liv)2,2,2−トリフルオロエチル、
(lv)2−ハロエチル;および
(lvi)−CH2N3、
から選択される;
Xは、別個に、酸素、硫黄または結合である;
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである;
R5は、別個に、H、C1〜C10アルキルまたは保護基である;
R6は、F、Cl、BrまたはIである;
R7は、未保護またはN−保護a−アミノ酸のいずれかの側鎖である;
R8は、Hまたは−C(O)CH(R7)(NH2)である;
R9およびR10は、別個に、H、C1〜C10アルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキルおよびC2〜C10アルケニルから選択されるか、または両者が一緒になって環を形成し、該環には、ヘテロ原子が関与しているかまたは関与していない;そして
R11およびR12は、別個に、H、C1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびC7〜C12アリールアルキルから選択されるか、または両者が一緒になって環を形成し、該環には、ヘテロ原子が関与しているかまたは関与していない、
化合物およびそれらの塩および溶媒和物。 - R1およびR2が、アミノであり、R3が、水素であり、そしてXが、酸素である、請求項11に記載の化合物。
- R1およびR2が、同時に、アミノであり、R3が、水素であり、そしてXが、硫黄である、請求項11に記載の化合物。
- R1が、アミノであり、R2が、ヒドロキシであり、R3が、水素であり、そしてXが、酸素である、請求項11に記載の化合物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤と請求項1に記載の化合物とを含有する、組成物。
- 式(I):
該方法は、双極性非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下にて、式(II):
ここで、Yは、脱離基である;
ここで、*は、キラル炭素原子を表わす;
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
R2は、H、メチル、ハロ、−N(R5)2、ヒドロキシ、保護ヒドロキシまたは式(Ia):
R3は、別個に、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、以下:
(i)C1〜C10アルキル、
(ii)C2〜C10アルケニル、または
(iii)C2〜C10アルキニル、
(iv)C3〜C8シクロアルキル、
(v)アリール、
(vi)ヘテロアリール、
(vii)C7〜C14アリールアルキル、
(viii)ヘテロアリールアルキル、
(ix)−CH2OH、
(x)−CH2OR5、
(xi)−CH2C(O)R5、
(xii)−CH2R6、
(xiii)−CH2OC(O)R5、
(xiv)−CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xv)−CH2NR9R10、
(xvi)−CH2CN、
(xvii)−CO2R5、
(xviii)−CH2CH2OH、
(xix)−CH2CH2OR5、
(xx)−CH2CH2OC(O)R5、
(xxi)−CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xxii)−CH2SH、
(xxiii)−C(O)H、
(xxiv)−CH2CO2R9、
(xxv)−CH2SO3H、
(xxvi)−CH2CH2SO3H、
(xxvii)−CH2CH2PO3H2、
(xxviii)−CH2CH2OCH2PO3H2、
(xxix)−CH2OPO3H2、
(xxx)−OCH2PO3H2、
(xxxi)−OH、
(xxxii)−OR10、
(xxxiii)−NH2、
(xxxiv)−NR11R12、
(xxxv)−SH、
(xxxvi)−SR5、
(xxxvii)−SCN、
(xxxviii)−N3、
(xxxix)−CN、
(xl)−CONR11R12、
(xli)−CH2CONR11R12、
(xlii)−NHOH、
(xliii)−NHOR5、
(xliv)−NO、
(xlv)−NO2、
(xlvi)−NHNR11R12、
(xlvii)2−ハロビニル、
(xlviii)3,3,3−トリフルオロプロペニル、
(xlix)C1〜C10 2−(アルコキシカルボニル)エテニル、
(l)2−カルボキシエテニル、
(li)2−シアノエテニル、
(lii)ジフルオロメチル、
(liii)トリフルオロメチル、
(liv)2,2,2−トリフルオロエチル、
(lv)2−ハロエチル、および
(lvi)−CH2N3、
から選択される;
Xは、OまたはSである;
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである;
R5は、別個に、H、C1〜C10アルキルまたは保護基である;
R6は、F、Cl、BrまたはIである;
R7は、未保護またはN−保護a−アミノ酸のいずれかの側鎖である;
R8は、Hまたは−C(O)CH(R7)(NH2)である;
R9およびR10は、別個に、H、C1〜C10アルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキルおよびC2〜C10アルケニルから選択されるか、または両者が一緒になって環を形成し、該環には、ヘテロ原子が関与しているかまたは関与していない;そして
R11およびR12は、別個に、H、C1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびC7〜C12アリールアルキルから選択されるか、または両者が一緒になって環を形成し、該環には、ヘテロ原子が関与しているかまたは関与していない、
方法。 - さらに、式(I)の得られた化合物を単離する工程を包含する、請求項16に記載の方法。
- Zが、エステルまたはアミドであり、さらに、一方または両方のZ基を加水分解して式(I)の化合物を生成する工程を包含し、ここで、少なくとも1個のZが、ヒドロキシである、請求項16に記載の方法。
- Zが、(OR4)2であり、そしてR4が、イソプロピルである、請求項16に記載の方法。
- R3が、メチルであり、そしてYが、p−トルエンスルホニルオキシまたはブロモである、請求項16に記載の方法。
- 式(Iaa):
該方法は、双極性非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下にて、式(II):
ここで、Yは、脱離基である;
ここで、
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
R2は、H、メチル、ハロ、−N(R5)2、ヒドロキシ、保護ヒドロキシまたは式(Ia):
R3は、別個に、H、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、以下:
(i)C1〜C10アルキル、
(ii)C2〜C10アルケニル、または
(iii)C2〜C10アルキニル、
(iv)C3〜C8シクロアルキル、
(v)アリール、
(vi)ヘテロアリール、
(vii)C7〜C14アリールアルキル、
(viii)ヘテロアリールアルキル、
(ix)−CH2OH、
(x)−CH2OR5、
(xi)−CH2C(O)R5、
(xii)−CH2R6、
(xiii)−CH2OC(O)R5、
(xiv)−CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xv)−CH2NR9R10、
(xvi)−CH2CN、
(xvii)−CO2R5、
(xviii)−CH2CH2OH、
(xix)−CH2CH2OR5、
(xx)−CH2CH2OC(O)R5、
(xxi)−CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xxii)−CH2SH、
(xxiii)−C(O)H、
(xxiv)−CH2CO2R9、
(xxv)−CH2SO3H、
(xxvi)−CH2CH2SO3H、
(xxvii)−CH2CH2PO3H2、
(xxviii)−CH2CH2OCH2PO3H2、
(xxix)−CH2OPO3H2、
(xxx)−OCH2PO3H2、
(xxxi)−OH、
(xxxii)−OR10、
(xxxiii)−NH2、
(xxxiv)−NR11R12、
(xxxv)−SH、
(xxxvi)−SR5、
(xxxvii)−SCN、
(xxxviii)−N3、
(xxxix)−CN、
(xl)−CONR11R12、
(xli)−CH2CONR11R12、
(xlii)−NHOH、
(xliii)−NHOR5、
(xliv)−NO、
(xlv)−NO2、
(xlvi)−NHNR11R12、
(xlvii)2−ハロビニル、
(xlviii)3,3,3−トリフルオロプロペニル、
(xlix)C1〜C10 2−(アルコキシカルボニル)エテニル、
(l)2−カルボキシエテニル、
(li)2−シアノエテニル、
(lii)ジフルオロメチル、
(liii)トリフルオロメチル、
(liv)2,2,2−トリフルオロエチル、
(lv)2−ハロエチル、および
(lvi)−CH2N3、
から選択される;
Xは、OまたはSである;
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである;
R5は、別個に、H、C1〜C10アルキルまたは保護基である;
R6は、F、Cl、BrまたはIである;
R7は、未保護またはN−保護a−アミノ酸のいずれかの側鎖である;
R8は、Hまたは−C(O)CH(R7)(NH2)である;
R9およびR10は、別個に、H、C1〜C10アルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキルおよびC2〜C10アルケニルから選択されるか、または両者が一緒になって環を形成し、該環には、ヘテロ原子が関与しているかまたは関与していない;そして
R11およびR12は、別個に、H、C1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびC7〜C12アリールアルキルから選択されるか、または両者が一緒になって環を形成し、該環には、ヘテロ原子が関与しているかまたは関与していない、
方法。 - 式(I):
ここで、式(I)のR2は、−N(R5)2である;
該方法は、式(IV):
ここで:
*は、キラル炭素原子を表わす;
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
R3は、別個に、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、以下:
(i)C1〜C10アルキル、
(ii)C2〜C10アルケニル、または
(iii)C2〜C10アルキニル、
(iv)C3〜C8シクロアルキル、
(v)アリール、
(vi)ヘテロアリール、
(vii)C7〜C14アリールアルキル、
(viii)ヘテロアリールアルキル、
(ix)−CH2OH、
(x)−CH2OR5、
(xi)−CH2C(O)R5、
(xii)−CH2R6、
(xiii)−CH2OC(O)R5、
(xiv)−CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xv)−CH2NR9R10、
(xvi)−CH2CN、
(xvii)−CO2R5、
(xviii)−CH2CH2OH、
(xix)−CH2CH2OR5、
(xx)−CH2CH2OC(O)R5、
(xxi)−CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xxii)−CH2SH、
(xxiii)−C(O)H、
(xxiv)−CH2CO2R9、
(xxv)−CH2SO3H、
(xxvi)−CH2CH2SO3H、
(xxvii)−CH2CH2PO3H2、
(xxviii)−CH2CH2OCH2PO3H2、
(xxix)−CH2OPO3H2、
(xxx)−OCH2PO3H2、
(xxxi)−OH、
(xxxii)−OR10、
(xxxiii)−NH2、
(xxxiv)−NR11R12、
(xxxv)−SH、
(xxxvi)−SR5、
(xxxvii)−SCN、
(xxxviii)−N3、
(xxxix)−CN、
(xl)−CONR11R12、
(xli)−CH2CONR11R12、
(xlii)−NHOH、
(xliii)−NHOR5、
(xliv)−NO、
(xlv)−NO2、
(xlvi)−NHNR11R12、
(xlvii)2−ハロビニル、
(xlviii)3,3,3−トリフルオロプロペニル、
(xlix)C1〜C10 2−(アルコキシカルボニル)エテニル、
(l)2−カルボキシエテニル、
(li)2−シアノエテニル、
(lii)ジフルオロメチル、
(liii)トリフルオロメチル、
(liv)2,2,2−トリフルオロエチル、
(lv)2−ハロエチル、および
(lvi)−CH2N3、
から選択される;
Xは、OまたはSである;
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである;そして
R5は、別個に、H、C1〜C8アルキルまたは保護基である、
方法。 - さらに、一方または両方のZ基を加水分解して式(I)の化合物を生成する工程を包含し、ここで、一方または両方のZが、ヒドロキシである、請求項22に記載の方法。
- 式(Iaa):
ここで、式(I)のR2は、−N(R5)2である;
該方法は、式(IV):
ここで:
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
R3は、別個に、H、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、以下:
(i)C1〜C10アルキル、
(ii)C2〜C10アルケニル、または
(iii)C2〜C10アルキニル、
(iv)C3〜C8シクロアルキル、
(v)アリール、
(vi)ヘテロアリール、
(vii)C7〜C14アリールアルキル、
(viii)ヘテロアリールアルキル、
(ix)−CH2OH、
(x)−CH2OR5、
(xi)−CH2C(O)R5、
(xii)−CH2R6、
(xiii)−CH2OC(O)R5、
(xiv)−CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xv)−CH2NR9R10、
(xvi)−CH2CN、
(xvii)−CO2R5、
(xviii)−CH2CH2OH、
(xix)−CH2CH2OR5、
(xx)−CH2CH2OC(O)R5、
(xxi)−CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xxii)−CH2SH、
(xxiii)−C(O)H、
(xxiv)−CH2CO2R9、
(xxv)−CH2SO3H、
(xxvi)−CH2CH2SO3H、
(xxvii)−CH2CH2PO3H2、
(xxviii)−CH2CH2OCH2PO3H2、
(xxix)−CH2OPO3H2、
(xxx)−OCH2PO3H2、
(xxxi)−OH、
(xxxii)−OR10、
(xxxiii)−NH2、
(xxxiv)−NR11R12、
(xxxv)−SH、
(xxxvi)−SR5、
(xxxvii)−SCN、
(xxxviii)−N3、
(xxxix)−CN、
(xl)−CONR11R12、
(xli)−CH2CONR11R12、
(xlii)−NHOH、
(xliii)−NHOR5、
(xliv)−NO、
(xlv)−NO2、
(xlvi)−NHNR11R12、
(xlvii)2−ハロビニル、
(xlviii)3,3,3−トリフルオロプロペニル、
(xlix)C1〜C10 2−(アルコキシカルボニル)エテニル、
(l)2−カルボキシエテニル、
(li)2−シアノエテニル、
(lii)ジフルオロメチル、
(liii)トリフルオロメチル、
(liv)2,2,2−トリフルオロエチル、
(lv)2−ハロエチル、および
(lvi)−CH2N3、
から選択される;
Xは、OまたはSである;
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである;そして
R5は、別個に、H、C1〜C8アルキルまたは保護基である、
方法。 - 式(V):
ここで:
R3は、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、以下:
(i)C1〜C10アルキル、
(ii)C2〜C10アルケニル、または
(iii)C2〜C10アルキニル、
(iv)C3〜C8シクロアルキル、
(v)アリール、
(vi)ヘテロアリール、
(vii)C7〜C14アリールアルキル、
(viii)ヘテロアリールアルキル、
(ix)−CH2OH、
(x)−CH2OR5、
(xi)−CH2C(O)R5、
(xii)−CH2R6、
(xiii)−CH2OC(O)R5、
(xiv)−CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xv)−CH2NR9R10、
(xvi)−CH2CN、
(xvii)−CO2R5、
(xviii)−CH2CH2OH、
(xix)−CH2CH2OR5、
(xx)−CH2CH2OC(O)R5、
(xxi)−CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xxii)−CH2SH、
(xxiii)−C(O)H、
(xxiv)−CH2CO2R9、
(xxv)−CH2SO3H、
(xxvi)−CH2CH2SO3H、
(xxvii)−CH2CH2PO3H2、
(xxviii)−CH2CH2OCH2PO3H2、
(xxix)−CH2OPO3H2、
(xxx)−OCH2PO3H2、
(xxxi)−OH、
(xxxii)−OR10、
(xxxiii)−NH2、
(xxxiv)−NR11R12、
(xxxv)−SH、
(xxxvi)−SR5、
(xxxvii)−SCN、
(xxxviii)−N3、
(xxxix)−CN、
(xl)−CONR11R12、
(xli)−CH2CONR11R12、
(xlii)−NHOH、
(xliii)−NHOR5、
(xliv)−NO、
(xlv)−NO2、
(xlvi)−NHNR11R12、
(xlvii)2−ハロビニル、
(xlviii)3,3,3−トリフルオロプロペニル、
(xlix)C1〜C10 2−(アルコキシカルボニル)エテニル、
(l)2−カルボキシエテニル、
(li)2−シアノエテニル、
(lii)ジフルオロメチル、
(liii)トリフルオロメチル、
(liv)2,2,2−トリフルオロエチル、
(lv)2−ハロエチル、および
(lvi)−CH2N3、
から選択される;
R5は、別個に、H、C1〜C8アルキルまたは保護基である;
Xは、OまたはSである;
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである;そして
*は、キラル炭素原子を表わす;
該方法は、化合物(IVa):
- 式(V):
ここで:
R3は、H、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、以下:
(i)C1〜C10アルキル、
(ii)C2〜C10アルケニル、または
(iii)C2〜C10アルキニル、
(iv)C3〜C8シクロアルキル、
(v)アリール、
(vi)ヘテロアリール、
(vii)C7〜C14アリールアルキル、
(viii)ヘテロアリールアルキル、
(ix)−CH2OH、
(x)−CH2OR5、
(xi)−CH2C(O)R5、
(xii)−CH2R6、
(xiii)−CH2OC(O)R5、
(xiv)−CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xv)−CH2NR9R10、
(xvi)−CH2CN、
(xvii)−CO2R5、
(xviii)−CH2CH2OH、
(xix)−CH2CH2OR5、
(xx)−CH2CH2OC(O)R5、
(xxi)−CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8)、
(xxii)−CH2SH、
(xxiii)−C(O)H、
(xxiv)−CH2CO2R9、
(xxv)−CH2SO3H、
(xxvi)−CH2CH2SO3H、
(xxvii)−CH2CH2PO3H2、
(xxviii)−CH2CH2OCH2PO3H2、
(xxix)−CH2OPO3H2、
(xxx)−OCH2PO3H2、
(xxxi)−OH、
(xxxii)−OR10、
(xxxiii)−NH2、
(xxxiv)−NR11R12、
(xxxv)−SH、
(xxxvi)−SR5、
(xxxvii)−SCN、
(xxxviii)−N3、
(xxxix)−CN、
(xl)−CONR11R12、
(xli)−CH2CONR11R12、
(xlii)−NHOH、
(xliii)−NHOR5、
(xliv)−NO、
(xlv)−NO2、
(xlvi)−NHNR11R12、
(xlvii)2−ハロビニル、
(xlviii)3,3,3−トリフルオロプロペニル、
(xlix)C1〜C10 2−(アルコキシカルボニル)エテニル、
(l)2−カルボキシエテニル、
(li)2−シアノエテニル、
(lii)ジフルオロメチル、
(liii)トリフルオロメチル、
(liv)2,2,2−トリフルオロエチル、
(lv)2−ハロエチル、および
(lvi)−CH2N3、
から選択される;
R5は、別個に、H、C1〜C8アルキルまたは保護基である;
Xは、OまたはSである;そして
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである;そして
該方法は、化合物(IVa):
- 式(VI):
該方法は、塩基の存在下にて、式(VII):
ここで、
*は、キラル炭素原子を表わす;
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
R3は、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル(−CHO)、アジド(−N3)、アミノ(−NH2)、アルキルアミノ(−NR2)、ヒドロキシル(−OH)、アルコキシ(−OR)、シアノ(−CN)、カルボキシル(−COOH)、アミド(−NRC(O)Rまたはアルコキシカルボニルアルキルである;そして
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである、
方法。 - さらに、Z基を加水分解して式(VI)の化合物を生成する工程を包含し、ここで、1個または2個のZ基が、ヒドロキシである、請求項27に記載の方法。
- 式(VI):
該方法は、塩基の存在下にて、式(VII):
ここで、
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
R3は、H、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル(−CHO)、アジド(−N3)、アミノ(−NH2)、アルキルアミノ(−NR2)、ヒドロキシル(−OH)、アルコキシ(−OR)、シアノ(−CN)、カルボキシル(−COOH)、アミド(−NRC(O)Rまたはアルコキシカルボニルアルキルである;そして
Zは、別個に、ヒドロキシ、エステルまたはアミドである、
方法。 - 式(XIII):
該方法は、(a)塩基の存在下にて、溶媒なしでまたは非プロトン性溶媒の存在下にて、式(IX):
および(b)塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で、化合物(XI)と式(XII):
ここで、
*は、キラル炭素原子である;
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
R2は、H、クロロ、ヒドロキシまたはアミノである;
R3は、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル(−CHO)、アジド(−N3)、アミノ(−NH2)、アルキルアミノ(−NR2)、ヒドロキシル(−OH)、アルコキシ(−OR)、シアノ(−CN)、カルボキシル(−COOH)、アミド(−NRC(O)Rまたはアルコキシカルボニルアルキルである;
R6は、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシである;またはR3およびR6は、環状アセタールまたはケタール保護基により結合される;
Yは、脱離基である;そして
Zは、ヒドロキシ、アミドまたはエステルである、
方法。 - さらに、Z基を加水分解して式(XIII)の化合物を生成する工程を包含し、ここで、1個または2個のZ基が、ヒドロキシルである、請求項30に記載の方法。
- 式(XIII):
該方法は、(a)塩基の存在下にて、溶媒なしでまたは非プロトン性溶媒の存在下にて、式(IX):
および(b)塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で、化合物(XI)と式(XII):
ここで、
R1は、H、アミノまたはメチルスルファニルである;
R2は、H、クロロ、ヒドロキシまたはアミノである;
R3は、H、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである;
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル(−CHO)、アジド(−N3)、アミノ(−NH2)、アルキルアミノ(−NR2)、ヒドロキシル(−OH)、アルコキシ(−OR)、シアノ(−CN)、カルボキシル(−COOH)、アミド(−NRC(O)Rまたはアルコキシカルボニルアルキルである;
R6は、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシである;またはR3およびR6は、環状アセタールまたはケタール保護基で結合される;
Yは、脱離基である;そして
Zは、ヒドロキシ、アミドまたはエステルである、
方法。 - ウイルス感染を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項1に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記ウイルスが、DNAウイルスである、請求項33に記載の方法。
- 前記ウイルスが、レトロウイルスまたはヘパドナウイルスである、請求項34に記載の方法。
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