KR20060041182A - 항바이러스 뉴클레오티드 유사체인 포스포네이트기를 갖는피리미딘 화합물 - Google Patents

항바이러스 뉴클레오티드 유사체인 포스포네이트기를 갖는피리미딘 화합물 Download PDF

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KR20060041182A
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클레르크 에릭 데시르 앨리스 드
다나 호코바
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Abstract

R1, R2, R3, R4, Z, X 및 *가 본원에 정의된 것과 같은 것인 화학식 (I)을 갖는 신규 화합물이 제공된다. 화학식 (I)의 화합물의 항 바이러스 방법 및 합성 방법 역시 제공된다.
Figure 112005073871364-PCT00061

Description

항바이러스 뉴클레오티드 유사체인 포스포네이트기를 갖는 피리미딘 화합물{PRIMIDINE COMPOUNDS HAVING PHOSPHONATE GROUPS AS ANTIVIRAL NUCLEOTIDE ANALOG}
본 발명은 항 바이러스 활성, 특히 HIV, HBV 또는 HSV와 같은 RNA 또는 DNA 바이러스에 대한 활성을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.
포스포네이트기를 함유하는 비고리형 뉴클레오티드 유사체는 예를 들면 미국 특허 제4,659,825호, 제4,808,716호, 제4,724,233호, 제5,142,051호, 제5,302,585호, 제5,208,221호, 제5,352,786호, 제5,356,886호, 유럽 특허 공보 제269,947호, 제481,214호, 제630,381호, 제369,409호, 제454,427호, 제468,119호, 제434,450호, 제618,214호 및 제398,231호와, 국제 공개 공보 제WO 95/07920호, 제WO 94/03467호 및 제WO 96/33200호에 개시되어 있다. 이들 특허 및 공보에 교시된 것은 포스포네이트기가 정의된 퓨린 또는 피리미딘 염기에, 일반적으로 피리미딘 또는 퓨린 염기 각각의 1- 또는 9- 위치에, 각각 2-(메톡시)프로필 기, 2-(메톡시)에틸 기, 2-메톡시-3-하이드록시프로필 기 또는 2-메톡시-3-플루오로프로필 기를 통하여 결합되어 있는 화합물로서, 이들은 각각 PMP, PME, HPMP 및 FPMP 퓨린 또는 피리미딘 화합물로 알려져 있다.
Daluge 등 (34차 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1994년 10월 4-7일)은 퓨린의 6번 위치가 사이클로프로필아미노, N-사이클로프로필-N-메틸아미노 또는 N-아지리디닐로 치환된 카보버(cabovir) 유도체를 개시하였다.
Cihlar 등의 "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 39(1):117-124 (1995)는 N6-아미노헥실-PMEDAP를 개시하고 있다.
Holy 등의 "ACS Symp. Ser." 401:57-71 (1989) 및 Holy의 "Kem. Ind." 38(10):457-462 (1989)는 특정 N6-치환 뉴클레오티드 유사체의 항 바이러스 활성을 개시하고 있다.
Holy 등의 "Collect. Czech. Chem. Commun." 64:242-256 (1999), Eger 등의 "J. Med. Chem." 37:3057-3061 (1994), Wormstadt 등의 "J. Heterocyclic Chem." 37:1187-1191 (2000), 및 Franchetti 등의 "Nucleosides & Nucleotides" 14(3-5):607-610 (1995)에는 추가의 포스포네이트 치환 피리미딘 유사체가 개시되어 있다. 후자의 3종의 간행물은 2,4-디 치환 피리미딘의 6-N 치환기를 통하여 결합된 포스포네이트 함유 측쇄를 갖는 것에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 항 바이러스 활성, 특히 HIV, HBV 또는 HSV와 같은 RNA 또는 DNA 바이러스에 대한 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이온 교환 수지 또는 키랄 매체의 제조에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이들 화합물의 제조 방법 및 그 제조 중간체를 제공하는 것이다.
이와 같은 목적 및 기타의 목적은 본 명세서의 개시 내용을 참조함으로써 더욱 완전하게 이해될 것이다.
본 발명에 따라 하기 화학식 (Iaa)를 갖는 화합물과, 이들의 염 및 용매 화합물이 제공된다.
Figure 112005073871364-PCT00001
식 중에서,
R1은 H, 아미노, 메틸설파닐이고,
R2는 H, 메틸, 할로, -N(R5)2, 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이며,
R3은 독립적으로 H, 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
R4는
(i) C1 내지 C10 알킬,
(ii) C2 내지 C10 알케닐, 또는
(iii) C2 내지 C10 알키닐,
(iv) C3-C8 사이클로알킬,
(v) 아릴,
(vi) 헤테로아릴,
(vii) C7-C14 아릴알킬,
(viii) 헤테로아릴알킬,
(ix) -CH2OH,
(x) -CH2OR5,
(xi) -CH2C(O)R5,
(xii) -CH2R6,
(xiii) -CH2OC(O)R5,
(xiv) -CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
(xv) -CH2NR9R10,
(xvi) -CH2CN,
(xvii) -CO2R5,
(xviii) -CH2CH2OH,
(xix) -CH2CH2OR5,
(xx) -CH2CH2OC(O)R5,
(xxi) -CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
(xxii) -CH2SH,
(xxiii) -C(O)H,
(xxiv) -CH2CO2R9,
(xxv) -CH2SO3H,
(xxvi) -CH2CH2SO3H,
(xxvii) -CH2CH2PO3H2,
(xxviii) -CH2CH2OCH2PO3H2,
(xxix) -CH2OPO3H2,
(xxx) -OCH2PO3H2,
(xxxi) -OH,
(xxxii) -OR10,
(xxxiii) -NH2,
(xxxiv) -NR11R12,
(xxxv) -SH,
(xxxvi) -SR5,
(xxxvii) -SCN,
(xxxviii) -N3,
(xxxix) -CN,
(xl) -CONR11R12,
(xli) -CH2CONR11R12,
(xlii) -NHHOH,
(xliii) -NHOR5,
(xliv) -NO,
(xlv) -NO2,
(xlvi) -NHNR11R12,
(xlvii) 2-할로비닐,
(xlviii) 3,3,3-트리플루오로프로페닐,
(xlix) C1-C10 2-(알콕시카보닐)에테닐,
(l) 2-카복시에테닐,
(li) 2-시아노에테닐,
(lii) 디플루오로메틸,
(liii) 트리플루오로메틸,
(liv) 2,2,2-트리플루오로에틸,
(lv) 2-할로에틸 및
(lvi) -CH2N3 으로부터 선택되는 것이며,
X는 독립적으로 산소, 황 또는 1개의 결합이고,
Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이며,
R5는 독립적으로 H, C1-C10 알킬 또는 보호기이고,
R6은 F, Cl, Br 또는 I이며,
R7은 비보호 또는 N-보호 α-아미노산의 측쇄이고,
R8은 H 또는 -C(O)CH(R7)(NH2)이며,
R9와 R10은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카복시알킬, 아미노알킬 및 C2-C10 알케닐로부터 선택되는 것이거나, 또는 헤테로 원자의 관여 또는 관여 없이 서로 고리를 형성하는 것이고,
R11과 R12는 독립적으로 H, C1 내지 C10 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C7-C12 아릴알킬로부터 선택되는 것이거나, 또는 헤테로 원자의 관여 또는 관여 없이 서로 고리를 형성하는 것이다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 (I)을 갖는 신규 화합물과, 이들의 염 및 용매 화합물이 제공된다.
Figure 112005073871364-PCT00002
식 중에서, *는 키랄 탄소를 나타내는 것이고,
R1은 H, 아미노, 메틸설파닐이고,
R2는 H, 메틸, 할로, -N(R5)2, 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이며,
R3은 독립적으로 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
R4는
(i) C1 내지 C10 알킬,
(ii) C2 내지 C10 알케닐, 또는
(iii) C2 내지 C10 알키닐,
(iv) C3-C8 사이클로알킬,
(v) 아릴,
(vi) 헤테로아릴,
(vii) C7-C14 아릴알킬,
(viii) 헤테로아릴알킬,
(ix) -CH2OH,
(x) -CH2OR5,
(xi) -CH2C(O)R5,
(xii) -CH2R6,
(xiii) -CH2OC(O)R5,
(xiv) -CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
(xv) -CH2NR9R10,
(xvi) -CH2CN,
(xvii) -CO2R5,
(xviii) -CH2CH2OH,
(xix) -CH2CH2OR5,
(xx) -CH2CH2OC(O)R5,
(xxi) -CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
(xxii) -CH2SH,
(xxiii) -C(O)H,
(xxiv) -CH2CO2R9,
(xxv) -CH2SO3H,
(xxvi) -CH2CH2SO3H,
(xxvii) -CH2CH2PO3H2,
(xxviii) -CH2CH2OCH2PO3H2,
(xxix) -CH2OPO3H2,
(xxx) -OCH2PO3H2,
(xxxi) -OH,
(xxxii) -OR10,
(xxxiii) -NH2,
(xxxiv) -NR11R12,
(xxxv) -SH,
(xxxvi) -SR5,
(xxxvii) -SCN,
(xxxviii) -N3,
(xxxix) -CN,
(xl) -CONR11R12,
(xli) -CH2CONR11R12,
(xlii) -NHOH,
(xliii) -NHOR5,
(xliv) -NO,
(xlv) -NO2,
(xlvi) -NHNR11R12,
(xlvii) 2-할로비닐,
(xlviii) 3,3,3-트리플루오로프로페닐,
(xlix) C1-C10 2-(알콕시카보닐)에테닐,
(l) 2-카복시에테닐,
(li) 2-시아노에테닐,
(lii) 디플루오로메틸,
(liii) 트리플루오로메틸,
(liv) 2,2,2-트리플루오로에틸,
(lv) 2-할로에틸 및
(lvi) -CH2N3 으로부터 선택되는 것이며,
X는 독립적으로 산소, 황 또는 1개의 결합이고,
Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이며,
R5는 독립적으로 H, C1-C10 알킬 또는 보호기이고,
R6은 F, Cl, Br 또는 I이며,
R7은 비보호 또는 N-보호 α-아미노산의 측쇄이고,
R8은 H 또는 -C(O)CH(R7)(NH2)이며,
R9와 R10은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카복시알킬, 아미노알킬 및 C2-C10 알케닐로부터 선택되거나, 또는 헤테로 원자의 관여 또는 관여 없이 서로 고리를 형성하는 것이고,
R11과 R12는 독립적으로 H, C1 내지 C10 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C7-C12 아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 헤테로 원자의 관여 또는 관여 없이 서로 고리를 형성하는 것이다.
본 발명의 예시 화합물은 R1과 R2 = NH2, R3 = H, X = O이고, R4 = CH3, CN, CH=O, CO2H인 화학식 (I) 및 화학식 (Iaa)의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은
R1과 R5는 앞에서 정의한 것과 같은 것이고, R2는 H, 메틸, 할로, -N(R5)2, 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이고, X는 O 또는 S인 화학식 (II)의 화합물을,
이극성 비양성자성 용매 내에서 염기 존재 하에,
Z는 에스테르 또는 아미드이고, R3이 H가 아닌 경우에 *는 키랄 탄소 원자를 나타내는 것이며, R3은 H, 메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고, Y는 이탈기인 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜,
R1, R2, R3, R4, X, Z, R5 및 *는 앞에서 정의한 것과 같은 것인 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계와,
(b) Z기 중의 하나 또는 양쪽 모두를 필요에 따라 전환하여 1개 이상의 Z가 하이드록시인 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는,
화학식 (I) 및 화학식 (Iaa)의 화합물의 제조 방법에 의하여 달성된다.
Figure 112005073871364-PCT00003
Figure 112005073871364-PCT00004
Figure 112005073871364-PCT00005
본 발명의 다른 구체예에서는 화합물 (IV)를 아민 HN(R5)2와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I) 및 화학식 (Iaa)의 화합물의 제조 방법이 제공되는데,
Figure 112005073871364-PCT00006
화학식 (I) 및 (Iaa)에 있어서,
R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고,
R2는 -N(R5)2이며,
R3은 독립적으로 H, 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고, R4는 앞에서 정의한 것과 같은 것으로서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 포밀 (-CHO), 아지도 (-N3), 아미노 (-NH2), 알킬아미노 (-NR2), 하이드록실 (-OH), 알콕시 (-OR), 시아노 (-CN), 카복실 (-COOH), 아미도 (-NRC(O)R 또는 알콕시카보닐알킬을 포함하는 것이며,
X는 산소 또는 황이고,
Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이며,
R5는 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 보호기이고,
R3이 H가 아닌 경우에 *는 키랄 탄소 원자를 나타내는 것이며,
상기 화합물 (IV)는 R3은 H, 메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고, X는 O 또는 S이며, Z는 아미드 또는 에스터인 치환기를 포함하는 것이다.
Z기 중의 하나 또는 양쪽 모두를 필요에 따라 전환하여 1개 이상의 Z가 하이드록시인 화학식 (I)의 화합물로 전환한다.
다른 구체예에서는, 화합물 (IVa)을 무수 용매, 알칼리 하이드록시드 또는 알칼리 카보네이트 수용액 내에서 N(R5)2와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (V)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112005073871364-PCT00007
Figure 112005073871364-PCT00008
Figure 112005073871364-PCT00009
식 중에서,
R3은 H, 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
R5는 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 보호기이고,
X는 산소 또는 황이고,
Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이며,
R3이 H가 아닌 경우에 *는 키랄 탄소 원자를 나타내는 것이며,
Z는 필요에 따라 1 또는 2개의 Z기가 하이드록시인 화학식 (V)의 화합물로 전환된다.
다른 구체예에서는, R1이 H, 아미노 또는 메틸설파닐인 화학식 (VII)의 화합물을, Z는 아미드 또는 에스터인 화학식 (VIII)의 화합물과, 염기 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (VI)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112005073871364-PCT00010
Figure 112005073871364-PCT00011
Figure 112005073871364-PCT00012
식 중에서,
R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고,
R3은 H, 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이며,
R3 이 H가 아닌 경우에 *는 키랄 탄소 원자를 나타낸다.
필요에 따라 Z기 중의 하나 또는 양쪽 모두를 전환하여 하이드록시를 생성시킨다.
본 발명의 다른 구체예에서는,
(a) 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 염기 존재 하에 용매 없이 또는 비양성자성 용매 존재 하에서 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 생성시키는 단계,
Figure 112005073871364-PCT00013
Figure 112005073871364-PCT00014
Figure 112005073871364-PCT00015
(b) 화합물 (XI)를 화학식 (XII)의 화합물과 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란 내에서 반응시켜 화학식 (XIII)의 화합물을 생성시키는 단계 및
Figure 112005073871364-PCT00016
Figure 112005073871364-PCT00017
(c) 임의로 화합물 (XIII)에 존재하는 Z기를 가수 분해하여, 1 또는 2개의 Z기가 하이드록시이고, X가 산소 원자인 화학식 (VI)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 화학식 (XIII)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 화학식 (X)에 있어서, R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고, R2는 H, 클로로 또는 아미노이며,
화학식 (X)에 있어서,
R3은 H, 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
R3 이 H가 아닌 경우에 *는 키랄 탄소 원자이며,
R6은 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이거나,
또는 R3과 R6은 고리형 아세탈 또는 케탈 보호기에 의하여 연결되어 있는 것이며,
화학식 (XI)에 있어서,
R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고,
R3이 H가 아닌 경우에 *는 키랄 탄소 원자이며,
R2는 H, 클로로 또는 아미노이고,
R3은 H, 메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
화학식 (XII)에 있어서, Y는 이탈기이고, Z는 아미드 또는 에스터이며,
화학식 (XIII)에 있어서,
R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고,
R3이 H가 아닌 경우에, *는 키랄 탄소 원자이며,
R2는 H, 클로로, 하이드록시 또는 아미노이고,
R3은 H, 메틸, 할로메틸 또는 하이드록시메틸이고,
R4는 앞에서 정의한 것과 같은 것이며,
Z는 아미드 또는 에스터이다.
본 발명의 다른 구체예에서는,
(a) R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고, R3은 H, 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고, Z는 독립적으로 에스테르이며, R3이 H가 아닌 경우에 *는 키랄 탄소 원자를 나타내는 것인 화학식 (VI)의 화합물을, 불활성 용매 내에서 원소 할로겐과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는 것을 포함하는,
R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고,
R3은 H, 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이며,
R4는 앞에서 정의한 것과 같은 것이고,
X는 산소이며,
Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이고,
R3 이 H가 아닌 경우에 *는 키랄 탄소 원자를 나타내는 것인,
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
필요에 따라 Z기 중의 하나 또는 양쪽 모두를 하이드록시로 전환한다.
본 발명의 추가의 목적은 HIV, HBV 또는 HSV 감염을 포함하는 증상을 치료하는 것이 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 의하여 달성된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물의 치환기 변경은 본 명세서에서 명시적으로 다르게 표시한 것 이외에는, 미국 특허 제5952375호, 칼럼 2-8에 기재되어 있는 치환기 변경을 포함한다. 아래첨자 및 위첨자가 고려되는데, 이들은 상호 교환적이고 동등한 것으로 설명된다. 통상의 경우에 따라, 특정의 아래첨자는 치환기의 수를 나타내는 것이다.
이어지는 문맥에 의하여 수정되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 가지형, 노르말 또는 고리형 포화 탄화수소를 의미하는 것으로서, 이들은 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 이소프로필, n-, sec-, iso- 및 tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 네오펜틸 및 t-펜틸을 포함한다.
"치환된 알킬", "치환된 아릴" 및 "치환된 아릴알킬"은 각각 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 치환기로 교체되어 있는 알킬, 아릴 및 아릴알킬을 의미한다. 전형적인 치환기는 -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR (여기서, 각각의 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br 또는 I이고, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 헤테로고리, 보호기 또는 전구 약물 부분이다)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기 역시 유사하게 치환된다.
본 발명에 있어서, "헤테로고리"의 예는 Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7 및 9장; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950년판부터 현재까지), 특히 13, 14, 16, 19 및 28권; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566에 기술되어 있는 것들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
예로서, 헤테로고리는 피리딜, 디하이드로이피리딜, 테트라하이드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황 산화 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 티아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐(chromenyl), 크산테닐, 페녹사티닐(phenoxathinyl), 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐(naphthyridinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴나졸리닐, 시놀리닐(cinnolinyl), 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐(phenanthridinyl), 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐(phenanthrolinyl), 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐 및 이사티노일(isatinoyl)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
예로서, 탄소 결합 헤테로고리는 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6번 위치에, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6번 위치에, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6번 위치에, 피라진의 2, 3, 5 또는 6번 위치에, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4 또는 5번 위치에, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5번 위치에, 이소옥사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5번 위치에, 아지리딘의 2 또는 3번 위치에, 아제티딘의 2, 3 또는 4번 위치에, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치에, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치에 결합되어 있는 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 보다 더 전형적으로는 탄소 결합 헤테로고리는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
예로서, 질소 결합 헤테로고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1번 위치에, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2번 위치에, 모폴린의 4번 위치에, 카바졸 또는 β-카볼린의 9번 위치에 결합되지만, 이에 한정되지는 않는다. 보다 더 전형적으로는 질소 결합 헤테로고리는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 포함한다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가지며, 이에 따라 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물 또는 라세미체로 존재할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 모든 형태를 그 범위 내에 포함한다. 본 발명에서 사용되는 "R" 및 "S" 배열이라는 용어는 IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure. Appl. Chem. (1976) 45, 13-30에 정의되어 있다.
본 발명에서 사용되는 "C1 내지 C10 알킬"이라는 용어는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 가지형 사슬 알킬 라디칼을 지칭하는 것으로서, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 사용되는 "알케닐"이라는 용어는 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 C2 내지 C6 직선형 또는 가지형 탄소 사슬을 지칭하는 것으로서, 비닐, 알릴, 프로페닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 사용되는 "알키닐"이라는 용어는 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 C2 내지 C6 직선형 또는 가지형 탄소 사슬을 지칭하는 것으로서, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 사용되는 "알콕시"라는 용어는 R13이 C1 내지 C10 알킬기인 -OR13을 지칭하는 것이다. 본 발명에서 사용되는 "카복시알킬"이라는 용어는 C1 내지 C10 알킬 라디칼에 부착되어 있는 카복실산기 (-COOH)를 지칭하는 것이다. 본 발명에서 사용되는 "알콕시카보닐"이라는 용어는 R14가 알콕시기인 -C(O)R14를 지칭하는 것이다. 본 발명에서 사용되는 "아미노알킬"이라는 용어는 C1 내지 C10 알킬 라디칼에 부착되어 있는 아미노기를 지칭하는 것이다. 본 발명에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 Cl, Br, F 또는 I를 지칭하는 것이다. 본 발명에서 사용되는 "알킬아미노"라는 용어는 R15가 C1 내지 C10 알킬기인 -NHR15를 지칭하는 것이다. 본 발명에서 사용되는 "디알킬아미노"라는 용어는 R16과 R17이 독립적으로 C1 내지 C10 알킬로부터 선택되는 것이거나 또는 헤테로 원자의 관여 또는 관여 없이 서로 고리를 형성하는 것인 -NR16R17을 지칭하는 것이다. 본 발명에서 사용되는 "천연 아미노산 중 어떤 것의 측쇄"라는 용어는 천연 아미노산 중의 어떤 것의 β-탄소에 부착되어 있는 작용기를 지칭하는 것으로서, 수소, 메틸, 이소프로필, 하이드록시메틸, 벤질 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 사용되는 "아르알킬 C7-C12"이라는 용어는 치환된 아릴메틸기 또는 2-아릴에틸기를 지칭하는 것이다. 본 발명에서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 페닐기 또는 나프틸기를 지칭하는 것이다. 본 발명에서 사용되는 "헤테로아릴"이라는 용어는 아릴기와 비교하였을 때 유사한 구조 및 유사한 특성을 갖는 헤테로고리기를 지칭하는 것이다. 그 밖에, 헤테로아릴은, 아릴기에서와 동일한 배열의 전체 전자수 또는 원자가 전자를 갖는 한, 서로 상이한 원자들을 함유할 수 있으며, 원자의 수가 동일할 필요는 없다. 헤테로아릴기는 피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 퀴놀린, 피페리딘, 모폴린, 1,3-디옥솔란 또는 1,4-디옥산 등에 있는 CH 또는 CH2기로부터의 수소 제거에 의하여 유도되는 치환기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 사용되는 "헤테로아릴알킬"이라는 용어는 탄소 원자에 의하여 C1-C6 알킬에 결합되어 있는 헤테로고리기를 지칭하는 것이다. 본 발명에서 사용되는 "N-보호기"라는 용어는 합성 절차 중에 원하지 않는 반응으로부터 질소 원자를 보호하는 기들을 지칭하는 것으로서, 포밀기, 아세틸기, 피발로일기, t-부틸아세틸기, 트리클로로에톡시카보닐기, t-부틸옥시카보닐(BOC)기, 벤질옥시카보닐(Cbz)기 또는 벤조일기, 또는 유기 합성 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 기타의 질소 보호기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
R3은 통상적으로 H 또는 메틸이지만, (통상 (S가 > 90%이고, R이 < 10% 인) 실질적으로 (R) 거울상 이성질체가 존재하지 않는 (S) 배열) 하이드록시메틸 또는 할로메틸일 수 있다. R3이 메틸 또는 할로메틸인 경우, 탄소는 실질적으로 (2S) 배열이 존재하지 않는 (2R) 배열 상태일 수 있다. 할로메틸은, 예를 들면, 플루오로메틸일 수 있다.
아래에서 추가로 설명되는 바와 같이, Z는 적합하게는 뉴클레오티드 포스포네이트와 함께 사용되는 것으로 지금까지 알려져 있는 에스테르 또는 아미드이다. Z가 에스테르인 경우, 이것은 OR7의 구조를 갖는다. 보통 R7은 본래 항 바이러스 활성을 갖는 화합물에 있어서 H (즉, Z는 하이드록시)이지만, 이하에 기술되는 다른 R7 에스테르기 역시 보호기 또는 전구 약물 구체예를 위한 프로(pro) 작용기로서 적합하다.
본 발명의 화합물을 원하지 않는 반응으로부터 보호하는 것이 필요한 경우 또는 화합물의 생체내 전구 약물을 제공하고자 하는 경우에, Z는 에스테르 또는 아미드이다. 그렇지 않은 경우, Z는 OH이다.
에스테르 또는 아미드는 Z = OH인 본 발명의 화합물의 합성에 있어서 보호 중간체로서 유용하다. 이 구체예에 있어서, 에스테르 또는 아미드의 선택은 관련 반응의 특성에 따라 중요하지 않을 수도 있다. 합성에 있어서 이것이 필요한 단계까지 Z 치환기가 제거되지 않는 것이 필요할 뿐인데, 이론적인 근거가 명확하지 않은 경우에는 이것을 기본적인 실험에 의하여 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들면, 특히 에스테르는 포스포네이트 하이드록시기를 알킬화로부터 보호하고자 하는 데에 이용된다.
Z가 전구 약물 작용기로 작용하는 경우, 에스테르 또는 아미드는 생체 내에서 포스포네이트로부터 제거된다. 적절한 전구 약물 에스테르 또는 아미데이트는 임의로 전구체 가수 분해가 필요한 세포 내에서 발견될 것으로 예측되는 에스테라제 및/또는 카복시펩티다제의 기질 특이성에 기초하여 선택된다. 이들 효소의 특이성의 정도는 알려져 있지 않은데, 다수 개의 본 발명의 뉴클레오티드 유사체를 필요한 기질 특이성이 발견될 때까지 선별하게 될 것이다. 이것은 유리 포스포네이트 또는 항 바이러스 활성의 출현으로부터 분명해질 것이다. 일반적으로 (i) 상부 소화관(upper gut)에서는 가수 분해되지 않거나 또는 비교적 서서히 가수 분해되고, (ii) 소화관 또는 세포 투과성이며, (iii) 세포질 내에서 및/또는 조직 순환(systemic circulation) 중에 가수 분해되는 화합물이 선택될 것이다. 특정 조직으로부터의 세포가 표적 바이러스 또는 세균(microbial) 감염에 취약한 기관에서 방출되는 전구체를, 예를 들면, 간의 경우에 간에서 가수 분해될 수 있는 전구 약물을, 확인하는 데에 사용된다. 다른 감염, 예를 들면, CMV 또는 HIV는 필요에 따라 모든 조직에서 실질적으로 동일한 속도로 실질적으로 동일한 정도로 가수 분해되는 전구체로 치료한다. 장 루멘 안정성 분석법, 세포 침투 분석법, 간 균질물 안정성 분석법 및 혈장 안정성 분석법을 비롯하여, 본 발명 분야에 알려져 있는 분석법이 이러한 목적에 적합하다. 이들 분석법은 전구체의 생체 이용률 특성을 결정하는 데에 이용된다.
에스테르 및 아미드 치환기 Z의 통상의 예는 WO95/07920, WO98/04569 및 EP 481214 A1에서 발견된다. 이들 문헌 (및 이들 문헌에 개시되어 있는 우선 순위)에 기술되어 있는 에스테르 또는 아미드 속(genus) 및 종 중의 어떤 것이라도 본 발명에서 Z기로서 사용될 수 있다.
대개, Z는 양쪽 모두 하이드록실이거나, 또는 양쪽 모두 에스테르 및/또는 아미드인데, 즉 통상적으로 2개 모두 하이드록시이거나 또는 모두 하이드록시가 아니다. 일반적으로, Z는 OH가 아니면, 1개의 Z는 아미드이고, 1개는 에스테르이다. 천연 아미노산의 아미드와 페닐 에스테르가 대표적이다. 아미노산 Z기의 유리 카복실은 C1-C8 알킬로 에스테르화될 수 있다.
일반적으로, Z는 항 바이러스 목적에 직접 사용되는 화합물에서는 하이드록시인데, 즉, 이러한 화합물은 에스테르 또는 아미드의 생체 내 가수 분해의 필요성 없이 사용된다.
하이드록실을 위한 보호기는 아세탈, 케탈 또는 C1-C8 알킬을 포함한다. 아미노를 위한 통상의 보호기는 트리틸이다. 기타의 통상의 보호기는 알려져 있다 (Greene 등의 "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. 1991, pp. 10-142 및 309-405).
유용성(u tilities)
본 발명의 화합물은 바이러스의 치료에 또는 이러한 화합물의 제조 중간체로서 유용하다. 치료 또는 본 발명의 화합물에 대한 감수성이 시험되는 대표적인 바이러스 감염은 헤르페스 바이러스 (CMV, HSV 1, HSV 2, EBV, 수두 띠(varicella zoster) 바이러스 [VZV], 소과 동물(bovid) 헤르페스바이러스 타입 1, 말 헤르페스 바이러스 타입 1, HHV-6, 유두종 바이러스 (발암성 HPV를 비롯한 HPV 타입 1-55), (황열병 바이러스, 아프리카 돼지 콜레라 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스를 비롯한) 플래비 바이러스(flavivirus), (베네수엘라 말 뇌척수염 바이러스를 비롯한) 토가 바이러스(togavirus), 인플루엔자 바이러스 (타입 A-C), 레트로 바이러스 (HIV-1, HIV-2, HTLV-I, HTLV-II, SIV, FeLV, FIV, MoMSV), 아데노 바이러스 (타입 1-8), 수두 바이러스 (우두 바이러스), 장내 바이러스 (폴리오바이러스 타입 1-3, 콕사키(Coxsackie), A형 간염 바이러스, 및 에코(ECHO) 바이러스), 위장염 바이러스 (Norwalk 바이러스, 로타바이러스), 한타 바이러스 (한탄 바이러스), 폴리오마 바이러스, 파포바 바이러스, 리노 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 타입 1-4, 광견병 바이러스, 호흡 싱크티알(respiratory synctial) 바이러스 (RSV), A, B, C 및 E형 간염 등과 같은 DNA 또는 RNA 바이러스에 기인하는 감염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 R1 = NH2, R2 = NH2 또는 OH, X = O, R3 = H 또는 메틸인, 헤르페스 바이러스, 헤파드나 바이러스 및 HIV의 치료에 유효한 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 기타의 항 바이러스 활성은 본 발명 분야에서 숙련된 자에게 이해될 것인 효소 억제 분석법, 조직 배양 분석법, 동물 모델 분석법 등을 이용하는 일상적인 항 바이러스 활성 분석법으로 결정된다.
또한, 본 발명의 신규 화합물은 그 자체로서 또는 다양한 진단, 치료 및 공업적 유용성을 갖는 폴리머의 제조 중간체로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 순수하지 않은 혼합물로부터 화합물을 흡수하는 데에 유용한 특성을 갖는 치환기를 갖는 친화성 흡수 매체를 제조하기 위한 중간체로서 적합하다. 이들은 동일한 치환기, 예를 들면, 포스포네이트 또는 아미노를 갖는 다른 이온 교환 매체와 동일한 방식으로 제조 및 사용된다. 예를 들면, 본 발명 화합물의 포스포네이트기는 불용성 매채에 공유 결합되어 있으며, 헤테로고리 기재(base) 상의 유리 R1 아미노 치환기가 이온 교환 부위로 작용한다. 대안으로서, 헤테로고리 기재 아미노기가 매트릭스에 결합되어 있고, 유리 포스포네이트기가 양전하를 띠는 분자의 크로마토그래피적 흡수에 이용된다. 본 발명 화합물의 기타의 고정화 구체예는 단백질, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 결합할 수 있는 효소, 예를 들면, 운송 단백질 (상기 Cihlar 참조)을 정제 하는 데에 이용된다.
본 발명의 화합물을 폴리머 수지와 같은 불용성 매치에 도입하는 적절한 방법은 숙련된 자에게 용이하게 식별될 것이다. 피리미딘 아미노 또는 하이드록시기를 불용성 매체에 공유 교차 결합시킴으로써, 본 발명의 화합물을 고정시킬 수 있다. 유사하게, 포스포네이트기 또는 하이드록시메틸 R3 기의 하이드록시를 매체 또는 지금까지 알려진 공유 결합제를 사용하는 수지에 결합시킴으로써, 본 발명의 화합물을 불용성 수지에 도입한다. 적합한 결합법은 상기 Cihlar에 설명되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 (선행 단락에 기재되어 있는 것과 같은 친화성 부분으로서의 작용과는 반대로) 친화성 흡수 매체를 제조함에 있어서 교차 결합자(cross-linkers) 또는 간격자(spacers)로서 사용된다. 본 발명 화합물은 목적 물질의 교차 결합을 위한 부위로서 적합한 다수의 작용기를 함유한다. 호르몬, 펩티드, 항체, 효소, 약물 등과 같은 친화성 시약(affinity reagent)을 불용성 기질에 결합시키는 것은 통상적인 것이다. 이들 불용화 시약(insolubilized reagents)은 제조된 제제, 진단 시료 및 기타 순수하지 않은 혼합물로부터 물질을 흡수하는 알려진 방식으로 사용된다. 유사하게, 고정화 효소는 생성물로부터 효소를 용이하게 분리할 수 있는 촉매 전환에 이용된다.
몇 가지 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물을 불용성 재료에 교차 결합시키는 것이 필요하지 않다. 예를 들면, 이들은 용해성 진단 시약을 제조함에 있어서 분석물을 검출 가능한 기에 결합시키는 데에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물에서 발견되는 치환기를 이용하는 교차 결합법은 본 발명 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 포스폰산은 알코올과의 에스테르 또는 아민과의 아미드를 생성시키는 데에 이용된다. 유사하게, 피리미딘에서 발견되는 아미노, 할로, 하이드록시 및 기타의 반응성 부위가 적합하다. 물론, 교차 결합 시약을 조립하는 동안 필요한 경우 반응성기를 보호하게 될 것이다. 일반적으로, 본 발명 화합물은 이들을 포스폰산을 통하여 결합 파트너의 하이드록시 또는 아미노기에 결합시키는 데에 및 본 발명의 화합물의 다른 치환기를 통하여 기타의 결합 파트너에 공유 결합시키는 데에 이용된다. 예를 들면, 스테로이드 호르몬과 같은 제1 결합 파트너를 본 발명의 포스폰산에 에스테르화한 다음, 이 접합체를 R3 하이드록시메틸을 통하여 시아노겐 브로마이드 활성화 세파로스(Sepharose)에 교차 결합시킴으로써, 고정화 스테로이드를 얻는다. 접합(conjugation)을 위한 기타의 화학은 잘 알려져 있다. 예를 들면, 본원에 참고 문헌으로서 인용되는 Maggio의 "Enzyme-Immunoassay" (CRC, 1988, pp 71-135) 참조.
의약 제형
본 발명의 화합물 및 생리학적으로 허용 가능한 이들의 염 및 용매 화합물 (이하, 집합적으로 활성 성분이라고 지칭한다)을 치료하고자 하는 상태에 적합한 경로를 통하여 투여하기 위하여 제제화한다. 상기 화합물 및 제제는 바람직하게는 살균될 것이다.
활성 성분을 의약 제제로 만든다. 수의학적 사용 및 인간에게 사용하기 위한 제제는 위에 정의한 것과 같은 활성 성분 1종 이상을, 이들을 위한 허용 가능한 담체 1종 이상 및 필요에 따라 다른 치료 성분과 함께, 포함한다. 담체는 제제의 다른 성분들과 양립성이며, 수용자(recipient)에게 해롭지 않다는 점에서 "허용 가능"하여야 한다.
제제는 편리하게는 단위 투여 제형으로 제공되며, 조제 기술 분야에 잘 알려져 있는 방법 중의 하나에 의하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 제제는 활성 성분이 액체 담체 또는 미분화된 고체 담체 또는 이들 양쪽 모두 균일하고 친밀하게 연합(association)되도록 제조한 다음, 필요한 경우, 제품을 형상화한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 사전에 결정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 교갑(cachets) 또는 정제와 같은 별개의 단위로서, 분말 또는 과립으로서, 수계 액체 또는 비수계 액체 내의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 큰 알약(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.
눈 또는 기타의 외부 조직, 예를 들면, 구강(mouth) 및 피부의 외부 감염의 경우에는, 활성 성분을, 예를 들면, 0.075 내지 20% w/w (활성 성분을 0.1% 및 20%의 범위 내에서 0.6% w/w, 0.7% w/w 등과 같이, 0.1% w/w씩 증가하는 양으로 포함하는), 통상적으로 0.2 내지 15% w/w 및 가장 통상적으로 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제제를 도포할 수 있다. 연고 형태로 제제화하는 경우에, 활성 성분은 파라핀 또는 물과 섞이는(water-miscible) 연고 기재 중의 어느 한쪽이 이용될 수 있다. 대안으로서, 활성 성분은 수중유 크림 기재와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
필요한 경우, 크림 기재의 수성 상(aqueous phase)은, 예를 들면, 30% w/w 이상의 폴리하이드릭(polyhydric) 알코올, 즉, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 마니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 (PEG 400을 비롯한) 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물과 같은, 1개 이상의 하이드록시기를 갖는 알코올을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 영향을 받은 다른 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 향상제의 예는 디메틸 설폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 유성 상(oily phase)은 알려진 성분으로부터 알려진 방법에 따라 구성될 수 있다. 이와 같은 상은 에멀젼화제(emulsifier)를 단독으로, 또는 1종 이상의 에멀젼화제와 지방 또는 오일의 혼합물, 또는 에멀젼화제와 지방 및 오일 양쪽 모두의 혼합물을 포함할 수 있다. 안정제로 작용하도록 친수성 에멀젼화제가 친지성 에멀젼화제와 함께 포함될 수 있다. 본 발명의 제제에 사용되기에 적합한 에멀젼 안정제는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 적합한 오일 및 지방은 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트 또는 2-에틸헥실 팔미테이트와 같은 직선형 또는 가지형 사슬 모노- 또는 이가(dibasic) 알킬 에스테르를 포함한다. 이들은 단독으로 또는 필요한 특성에 따라 조합으로 사용될 수 있다. 대안으로서, 백색 연질 파라핀(soft paraffin) 및/또는 액체 ㅍ파라핀 또는 기타의 미네랄 오일과 같이, 용융점이 높은 지질이 사용될 수도 있다. 눈에 대하여 국소 투여하는 데에 적합한 제제는 활성 성분이 적당한 담체 내에, 특히 활성 성분을 위한 수계 용매 내에 용해되거나 또는 현택되어 있는 눈 점적액(eye drops) 역시 포함한다. 이와 같은 제제에 있어서 활성 성분은 통상적으로 0.01 내지 20 중량%의 농도로 존재한다.
담체가 고체인 코에 대하여 투여하는 데에 적합한 제제는 예를 들면 20 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기 (20 내지 500 마이크론의 범위 내에서, 30 마이크론, 35 마이크론 등과 같이, 5 마이크론씩 증가하는 입자 크기를 포함하는)를 갖는 조질(coarse) 분말을 포함하는데, 이는 신속한 흡입에 의하여 분말의 용기로부터 코 경로를 통하여 투여된다. 예를 들면, 코 스프레이 또는 코 점적액(nasal drops) 형태로 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 제제는 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 제제는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 폐포자 폐렴(pneumocystis pneumonia) 치료용의 펜타미딘과 같은 기타의 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질(vaginal) 투여에 적합한 제제는 활성 성분을, 본 발명 분야에서 적합한 것으로 알려져 있는 담체와 함께 함유하는 질좌약(pessaries), 솜방망이(tampons), 크림, 젤, 페이스트, 거품(foams) 또는 스프레이 제제 형태로 제공될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 산화 방지제, 완충제, 세균 발육 저지제 및 계획된 수용자의 혈액과 제제가 등장(isotonic)이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수계 및 비수계 멸균 주사액과, 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있는 수계 및 비수계 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제제는 단위 투여량 또는 다중 투여(multi-dose) 용기, 예를 들면, 밀봉 앰풀(ampoules) 및 바이알(vials) 형태로 제공되어, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면 주사용 물을 첨가하는 것만이 필요한 동결 건조 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 것과 같은 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 단위 투여 제형은 앞에 기재한 것과 같은 1일 투여량 또는 단위 1일 하위 투여량(sub-dose), 또는 이의 적당한 분획에 해당하는 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명은 추가로 앞에서 정의한 활성 성분 1종 이상을 이들을 위한 수의학(veterinary) 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 제공한다. 수의학 담체는 조성물 투여를 위한 물질로서, 불활성이거나 또는 수의학 분야에서 허용 가능한 것이며 활성 성분과 양립 가능한 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 수의학 조성물은 경구, 비경구 또는 다른 어떤 바람직한 경로로 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 화합물은 임의로, 활성 성분의 방출을 제어 또는 조절함으로써 주어진 약물을 덜 빈번하게 투여할 수 있도록 또는 약물의 약물 동력학 또는 독성 프로파일을 개선할 수 있도록 하는, 활성 성분으로서 1종 이상의 활성 화합물을 함유하는 제어 방출 의약 제제 형태로 사용된다. 일반적으로, 상기 화합물은 WO 92/14450 또는 미국 특허 제5,098,443호의 임플란트, 또는 미국 특허 제4,740,365호 또는 미국 특허 제5,141,752호의 매트릭스와 같은 제어 방출 시스템으로부터 투여된다. 다른 것들도 다수 알려져 있고, 본 발명에 사용하기에 적합하다.
치료 투여
적합한 투여 경로는 경구, 직장, 코, (안구, 구강(buccal) 및 설하를 비롯한) 국소, 질 및 (피하, 근육내, 유리체 내(intravitreous), 정맥내, 피내(intradermal), 경막내(intrathecal) 및 경막외(epidural) 투여를 비롯한) 비경구 투여를 포함한다. 바람직한 투여 경로는 임상의에게 알려진 다른 고려 사항 중에서도 환자의 상태, 화합물의 독성 및 감염 부위에 의존할 것이다.
위에 지시된 치료 조치(indications) 각각에 있어서, (앞에 정의한 것과 같은) 활성 성분의 필요량은 치료하고자 하는 상태의 심각성, 감염원(infectious agent), 예방용인가 또는 급성 감염 치료용인가 여부, 감염 부위 또는 병리학 및 주치의 또는 수의의 재량에 따라 최종적으로 결정되는 다른 요인들을 비롯한 다양한 요인에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, 임상의에 의하여 고려되는 적합한 투여량은, 생체 외 시험에서의 잠재성 차이를 고려하여, 유사한 메톡시포스포네이트 (전술한 사항 참조)의 범위, 일반적으로 투여당 수용자의 체중 1 킬로그램에 대하여 0.1 내지 250 mg의 범위 (0.1 mg 내지 400 mg/Kg/투여의 범위, 2.5 mg/Kg/투여, 3.0 mg/Kg/투여, 3.5 mg/Kg/투여 등과 같이, 0.5 mg/Kg/투여 씩 증가하는 활성 성분을 포함하는), 통상적으로 투여당 체중 1 킬로그램에 대하여 0.5 내지 50 mg의 범위, 가장 일반적으로는 투여당 체중 1 킬로그램에 대하여 1 내지 300 mg의 범위 내일 것이다.
필요한 투여량이 단위 투여 제형으로, 대개 상대적으로 높은 유도 투여량과, 빈도가 적도 낮은 유지 투여량으로, 적절한 시간 간격으로 투여된다. 상기 화합물은 또한, 예를 들면, 바이러스 감염 약 1 내지 7일 전에 투여함으로써, 예방적으로 사용된다. HPV 종양 또는 성장과 헤르페스 장애는 종종 국소 주사 또는 국소 젤 또는 연고 등에 의하여 국소적으로 치료된다.
본 발명의 화합물은 필요에 따라 앞에 나타낸 감염 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위하여 다른 치료제와 병용된다. 이와 같은 추가 치료제의 예는 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유효한 약제를 포함한다. 이들은 NRTI, 3'-아지도-3'-데옥시티민 (지도부딘, AZT), 2'-데옥시-3'-티아시티딘 (3TC), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로티민 (D4T), 카보버 (카보사이클릭 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로구아노신), 아바카버 (ABC), 2',3'-디데옥시이노신 (ddI), 디다노신, 2',3'-디데옥시시티딘 (ddc, 잘시타빈), 3'-아지도-2',3'-디데옥시유리딘, (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시유리딘 (BVDU), 2-클로로-2'-데옥시아데노신, 2-데옥시코포마이신, 5-플루오로우라실, 5-플루오로유리딘, 5-플루오로-2'-데옥시유리딘, 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시유리딘, 6-아자유리딘, 5-플루오로오로트산, 메토트렉세이트, 트리아세틸유리딘, 1-(2'-데옥시-2'-플루오로-1-b-D-아라비노실)-5-아이오도시티딘 (FIAC), 테트라하이드로이미다조(4,5,1-jk)-(1,4)-벤조디아제핀-2(1H)-티온 (TIBO) 또는 기타의 비 뉴클레오시드(non-nucleoside) 역전자 억제제 (예를 들면 네비라핀, 델라비리딘(delaviridine), 에파비렌(efavirens), 다파리빈(daparivine) 등), 프로테아제 억제제 (예를 들면, 사퀴나버(saquinavir), 인디나버( indinavir), 리토노버(ritonovir), 암프레나버(amprenavir) 등), 2'-노르-사이클릭 GMP, 6-메톡시퓨린 아라비노사이드 (아라-M), 6-메톡시퓨린 아라비노사이드 2'-O-발러레이트, 시토신 아라비노사이드 (아라-C), 어사이클로버, 발라사이클로버, 페시클로버(penciclovir), 팜시클로버(famciclovir), 간시클로버(ganciclovir)와 같은 비고리형 뉴클레오시드, HPMPC, PMEA, PMEG, PMPA, PMPDAP, FPMPA, HPMPA 및 HPMPDAP와 같은 비고리형 뉴클레오티드 유사체, (2R, 5R)-9-[테트라하이드로-5-(포스포노메톡시)-2-퓨라닐]아데닌, (2R, 5R)-1-[테트라하이드로-5-(포스포노메톡시)-2-퓨라닐]티민, 리바비린(ribavirin) (아데닌 아라비노사이드), 2-티오-6-아자유리딘, 투베르시딘(tubercidin), 아우린트리카복실산, 3-데아자네오플라노신, 네오플라노신, 리만티딘, 아다만틴 및 포스카네트 (트리소듐 포스포노포메이트)를 비롯한 기타의 항 바이러스제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
합성법
화학식 (I)의 범위 내의 화합물은, 상응하는 6-하이드록시피리미딘 염기를 NaH, Cs2CO3 또는 DBU (1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔) 존재 하에 이극성 비양성자성 용매, 일반적으로는 DMF, 내에서 디알킬 2-클로로에톡시메틸포스포네이트 (또는 다른 R3기를 얻도록 하는 이의 유사체)로 알킬화하고, 이어서, 필요에 따라, 예를 들면, 브로모트리메틸실란으로 탈보호하고, 이어서 가수 분해함으로써 합성된다.
화학식 (I)의 생성물은 가변적인 양의 상응하는 N1-이성질체, 즉 2,4-디 치환 1-[2-(포스포노메톡시)에틸]피리미딘-6-온의 생성을 수반한다. 이것은 브로모트리메틸실란 처리 이전에 크로마토그래피함으로써 중성 디에스테르로서 제거될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 무수 용매 (예를 들면 에탄올) 용액, 알칼리 하이드록시드 또는 알칼리 카보네이트 수용액 내에서 1차 또는 2차 아민과 반응시켜 2-치환 4-클로로-6-[2-(포스포노메톡시)에톡시]피리미딘 유도체 (및 이의 R3 유사체)를 전환하는 것을 포함한다. 이 반응은 예를 들면, 1,3,5-트리아졸, 이미다졸, 또는, 유리하게는, DABCO (디아자바이사이클로옥탄)으로, 촉진될 수 있다. 보호기는 임의로 예를 들면 브로모트리메틸실란 처리 및 가수 분해에 의하여 제거된다.
화학식 (I)의 화합물은 2,4-디 치환 6-할로게노피리미딘을 디알킬 2-하이드록시에틸포스포네이트 (또는 다른 R3기를 얻도록 하는 이의 유사체)의 소듐 알콕시드와 반응시키고, 이어서 필요에 따라 탈보호함으로써 얻어질 수도 있다. 이 절차의 장점은 필요한 O6-이성질체만 생성된다는 점이다. 적합한 합성 절차의 선택은 출발 물질로 사용되는 헤테로고리 피리미딘 유도체의 이용 가능성에 의존한다.
화학식 (I)의 화합물은 NaH 존재 하에 2,4-디 치환 6-(2-하이드록시알킬)피리미딘을 디알킬 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트 또는 디알킬 브로모메틸포스포네이트와 반응시킴으로써 얻어질 수도 있다. 출발 물질은 적절한 6-클로로피리미딘을 염기 존재 하에 보호 또는 탈보호 디올로 처리함으로써 제조된다.
추가로, 화학식 (I)의 화합물은 피리미딘 고리의 다양한 위치의 치환에 의하여 얻어질 수 있다.
Z 기 아미드 또는 에스테르는 가수 분해에 의하여 하이드록실로 전환된다.
모노에스테르는 DMF 내에서 리튬 또는 소듐 아지드로 처리함으로써 디에스테르 또는 디- 및 모노에스테르의 혼합물로부터 용이하게 얻을 수 있다(A. Holy, "Synthesis 1998" 381-385 (1998)).
인용된 모든 문헌들은 참고 문헌으로서 명시적으로 병합된다.
도 1은 실시예 1 내지 9로부터의 시험 화합물의 항 바이러스 활성을 보여주는 표이다.
본 발명은 이하의 실시예를 참조함으로써 더욱 완전하게 이해될 것이다.
실시예 1: 5-알릴-2,4- 디아미노 -6-[2-(포스포노 메톡시 ) 에톡시 ]피리미딘
Figure 112005073871364-PCT00018
5-알릴-2,4-디아미노-6-하이드록시피리미딘 (0.66 g, 4 mmol)을 톨루엔과 함께 증류하고, 디메틸포름아미드 (7 ml) 및 탄산세슘 (0.65 g, 2 mmol)과 함께 초음파처리한 다음, 80℃까지 가열하였다. 2-[(디이소프로폭시포스포릴)메톡시]에틸 토실레이트 (1.7 g, 4.4 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 진공 증발시키고, 톨루엔 및 에탄올과 함께 증류하였다. 잔류물을 뜨거운 클로로포름으로 처리하고, 여과한 다음, 여액을 진공 하에 두었다. 제조용 HPLC하여 N1- 및 O6-이성질체를 무색 거품 상태로 얻었다 (0.25 g, 각각 16%).
O6-이성질체 (5-알릴-2,4-디아미노-6-[2-(디이소프로필포스포릴메톡시)에톡시]피리미딘, 0.2 g, 0.5 mmol), 아세토니트릴 (10 ml) 및 BrSiMe3 (1 ml)를 실온에서 밤새도록 교반하였다. 진공 증발시키고, 아세토니트릴과 함께 증류한 후에, 잔 류물을 물로 처리하고, 진한 암모니아수를 가하여 염기성 반응액으로 만들었다. 혼합물을 증발 건조하고, 잔류물을 Dowex 50 x 8 (H+-형, 20 ml) 칼럼 상에 도포한 다음, 물로 세정하였다. 2.5% 암모니아수로 용리시키고, 진공 증발시켜 조질 생성물을 암모늄 염 상태로 얻었다. 최소 부피의 물에 용해시킨 잔류물을 Dowex 1 X 2 (아세테이트, 25 ml) 칼럼 상에 도포한 다음, 물로 세정하고, 이어서 아세트산 (0 - 1 M) 기울기로 세정하였다. 주요 UV 흡수 분획을 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 3회 증류한 다음, 물 - 에탄올로부터 결정화하여 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다: (113 mg, 75%), mp 240-241℃. C10H17N4O5P (304.2) 계산값 39.48% C, 5.63% H, 18.42% N, 10.18% P; 측정값 39.16% C, 5.69% H, 18.19% N, 10.17% P. FAB-MS: 303 (M-H-) (25). 1H NMR (DMSO-d 6): 5.98　brs, 2　H 및 5.92 brs, 2 H (NH2); 5.73 ddt, 1 H, J(2",1") = 6.1, J(2",3") = 10.0 및 17.1, (H-2"); 5.00 brd, 1 H, J(3t",2") = 17.1 (H-3"트랜스); 4.88 brd, 1 H, J(3c",2") = 10.0 (H-3"시스); 4.27 m, 2 H(H-1'); 3.73 m, 2 H, (H-2'); 3.57 d, 2 H, J(P,CH) = 8.3 (P-CH2); 3.00 brd, 2 H, J(1",2") = 6.1 (H-1").
실시예 2: 5-벤질-2,4- 디아미노 -6-[2-(포스포노 메톡시 ) 에톡시 ]피리미딘:
Figure 112005073871364-PCT00019
5-벤질-2,4-디아미노-6-하이드록시피리미딘 (0.86 g, 4 mmol)을 톨루엔과 함께 증류하고, 잔류물을 디메틸포름아미드 (7 ml) 및 탄산세슘 (0.65 g, 2 mmol)과 함께 초음파처리한 다음, 80℃까지 가열하였다. 2-[(디이소프로폭시포스포릴)메톡시]에틸 토실레이트 (1.7 g, 4.4 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 26시간 동안 가열한 다음, 진공 증발시키고, 톨루엔 및 에탄올과 함께 증류하였다. 잔류물을 클로로포름으로 처리하고, 여과한 다음, 여액을 진공 하에 두었다. 제조용 HPLC로 N1-이성질체 (0.25 g, 14%) 및 O6-이성질체 (0.40 g, 32%)를 얻었다.
O6-이성질체 (5-벤질-2,4-디아미노-6-[2-(디이소프로필포스포릴메톡시)에톡시]피리미딘, 0.22 g, 0.5 mmol), 아세토니트릴 (10 ml) 및 BrSiMe3 (1 ml)를 실온에서 밤새도록 교반하였다. 진공 증발시키고, 아세토니트릴과 함께 증류한 후에, 잔류물을 물로 처리한 다음, 진한 암모니아수를 가하여 염기성 반응액으로 만들었다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 Dowex 50 x 8 (H+-형, 20 ml) 칼럼 상에 도포한 다음, 물로 세정하였다. 2.5% 암모니아수로 용리시키고, 진공 증발시켜 조질 생성물을 암모늄 염 상태로 얻었다. 최소 부피의 물에 용해시킨 잔류물을 Dowex 1 X 2 (아세테이트, 25 ml) 칼럼 상에 도포한 다음, 이를 물로, 이어서 아세트산 (0 - 1 M)의 기울기로 세정하였다. 주요 UV 흡수 분획을 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 3회 증류한 다음, 물 및 에탄올로부터 결정화하여 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다: (121 mg, 68%), mp 241-242℃. C14H19N4O5P·2/3H2O (366.3) 계산값 45.31% C, 5.66% H, 15.46% N; 측정값 45.64% C, 5.38% H, 15.28% N. FABMS: 355 (MH+) (50). 1H NMR (DMSO-d 6): 7.23 m, 4 H 및 7.10 m, 1 H (방향족-H); 6.15　brs, 4　H (NH2); 4.30 m, 2 H (H-1'); 3.74 m, 2 H (H-2'); 3.62 s, 2 H (H-1"); 3.58 d, 2 H, J(P,CH) = 8.6 (P-CH2). 13C NMR (D2O): 168.05 (C-6); 163.70 (C-4); 160.70 (C-2); 139.95, 128.74, 2 C, 127.89, 2 C 및 126.32 (방향족-C); 90.38 (C-5); 70.66 d, J(P,C) = 8.8 (C-2'); 67.75 d, J(P,C) = 149.4 (P-C); 65.66 (C-1'); 27.50 (C-1").
실시예 3: 5-시아노 메틸 -2,4- 디아미노 -6-[2-(포스포노 메톡시)에톡시 ]피리미딘
Figure 112005073871364-PCT00020
5-시아노메틸-2,4-디아미노-6-하이드록시피리미딘 (0.66 g, 4 mmol)을 톨루엔과 함께 증류하고, 잔류물을 디메틸포름아미드 (7 ml) 및 탄산세슘 (0.65 g, 2 mmol)과 함께 초음파처리한 다음, 80℃까지 가열하였다. 2-[(디이소프로폭시포스포릴) 메톡시]에틸 토실레이트 (1.7 g, 4.4 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 가열한 다음, 진공 증발시키고, 톨루엔 및 에탄올과 함께 증류하였다. 잔류물을 클로로포름으로 처리하고, 여과한 다음, 여액을 진공 하에 두었다. 제조용 HPLC로 N1-이성질체 (0.25 g, 16%) 및 O6-이성질체 (0.26 g, 17%)를 얻었다.
O6-이성질체 (5-시아노메틸-2,4-디아미노-6-[2-(디이소프로필포스포릴메톡시)에톡시]피리미딘, 0.19 g, 0.5 mmol), 아세토니트릴 (10 ml) 및 BrSiMe3 (1 ml)을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 진공 증발시키고, 아세토니트릴과 함께 증류한 후에, 잔류물을 물로 처리한 다음, 진한 암모니아수를 가하여 염기성 반응액으로 만들었다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 Dowex 50 x 8 (H+-형, 20 ml) 칼럼 상에 도포한 다음, 물로 세정하였다. 2.5% 암모니아수로 용리시키고, 진공 증발시켜 조질 생성물을 암모늄 염 상태로 얻었다. 최소 부피의 물에 용해시킨 잔류물을 Dowex 1 X 2 (아세테이트, 25 ml) 칼럼 상에 도포하고, 이를 물로, 이어서 아세트산 (0 - 1 M)의 기울기로 세정하였다. 주요 UV 흡수 분획을 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 3회 증류한 다음, 물 - 에탄올로부터 결정화하여 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다: (123 mg, 81%), mp 258-259℃, 분해. C9H14N5O5P (303.2) 계산값 35.65% C, 4.65% H, 23.10% N, 10.22% P; 측정값 35.21% C, 4.70% H, 22.65% N, 10.11% P. FABMS: 304 (MH+) (60). 1H NMR (DMSO-d 6): 6.28　brs, 2　H 및 6.02 brs, 2 H (NH2); 4.31 m, 2 H (H-1'); 3.75 m, 2 H (H-2'); 3.53 d, 2 H, J(P,CH) = 8.2 (P-CH2); 3.49 s, 2 H (H-1").
실시예 4: 5-에톡시카보닐메틸-2,4-디아미노-6-[2-(포스포노메톡시)에톡시]피리미딘 및 5-카복시 메틸 -2,4- 디아미노 -6-[2-(포스포노 메톡시 ) 에톡시 ]피리미딘
Figure 112005073871364-PCT00021
5-에톡시카보닐메틸-2,4-디아미노-6-하이드록시피리미딘 (1.70g, 8 mmol)을 톨루엔과 함께 증류하고, 잔류물을 디메틸포름아미드 (15 ml) 및 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)과 함께 초음파처리한 다음, 80℃까지 가열하였다. 2-[(디이소프로폭시포스포릴) 메톡시] 에틸 토실레이트 (3.4 g, 8.8 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 진공 증발시키고, 톨루엔 및 에탄올과 함께 증류하였다. 잔류물을 클로로포름으로 처리하고, 여과한 다음, 여액을 진공 하에 두었다. 제조용 HPLC로 N1-이성질체 (050 g, 15%) 및 O6-이성질체 (0.44 g, 13%)를 얻었다.
O6-이성질체 (5-에톡시카보닐메틸-2,4-디아미노-6-[2-(디이소프로필포스포릴메톡시)에톡시]피리미딘, 0.38 g, 1 mmol), 아세토니트릴 (20 ml) 및 BrSiMe3 (2 ml)을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 진공 증발시키고, 아세토니트릴과 함께 증류한 후에, 잔류물을 물로 처리한 다음, 진한 암모니아수를 가하여 염기성 반응액으 로 만들었다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 Dowex 50 x 8 (H+-형, 40 ml) 칼럼 상에 도포한 다음, 물로 세정하였다. 2.5% 암모니아수로 용리시키고, 진공 증발시켜 조질 생성물을 암모늄 염 상태로 얻었다. 최소 부피의 물에 용해시킨 잔류물을 Dowex 1 X 2 (아세테이트, 40 ml) 칼럼 상에 도포하고, 이를 물로, 이어서 아세트산 (0 - 1 M)의 기울기로 세정하였다. 2개의 주요 UV 흡수 분획을 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 3회 증류한 다음, 물 - 에탄올로부터 결정화하여 양쪽 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다.
5- 에톡시카보닐메틸 -2,4- 디아미노 -6-[2-(포스포노 메톡시 ) 에톡시 ]피리미딘: 0.25 M AcOH로 용리, (130 mg, 34%), mp 199-200℃. C11H19N4O7P·2H2O (386.3) 계산값 34.20% C, 6.00% H, 14.50% N; 측정값 34.30% C, 5.83% H, 14.57% N. FABMS: 351 (MH+) (20). 1H NMR (DMSO-d 6): 6.21 brs, 2 H 및 6.12 brs, 2 H (NH2); 4.24 m, 2 H (H-1'); 4.04 q, 2 H, J(CH2,CH3) = 7.1 (O-CH2); 3.70 m, 2 H (H-2'); 3.54 d, 2 H, J(P,CH) = 8.5 (P-CH2); 3.30 s, 2 H (H-1"); 1.17 t, 3 H, J(CH3,CH2) = 7.1 (CH3).
5-카복시 메틸 -2,4- 디아미노 -6-[2-(포스포노 메톡시 ) 에톡시 ]피리미딘: 0.5-1.0 M AcOH로 용리, (72 mg, 22%), mp 228-229℃. C9H15N4O7P·H2O (341.2) 계산값 31.77% C, 5.04% H, 16.47% N; 측정값 31.88% C, 4.87% H, 16.34% N. FABMS: 323 (MH+) (20). 1H NMR (DMSO-d 6): 6.21 brs, 2 H 및 6.14 brs, 2 H (NH2); 4.26 m, 2 H (H-1'); 3.70 m, 2 H (H-2'); 3.55 d, 2 H, J(P,CH) = 8.5 (P-CH2); 3.21 s, 2 H (H-1").
실시예 5: 5-메틸-2,4- 디아미노 -6-[2-(포스포노 메톡시 ) 에톡시 ]피리미딘
Figure 112005073871364-PCT00022
5-메틸-2,4-디아미노-6-하이드록시피리미딘 (0.56 g, 4 mmol)을 톨루엔과 함께 증류하고, 잔류물을 디메틸포름아미드 (7 ml) 및 탄산세슘 (0.65 g, 2 mmol)과 함께 초음파처리한 다음, 80℃까지 가열하였다. 2-[(디이소프로폭시포스포릴)메톡시]에틸 토실레이트 (1.7 g, 4.4 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 25시간 동안 가열한 다음, 진공 증발시키고, 톨루엔 및 에탄올과 함께 증류하였다. 잔류물을 클로로포름으로 처리하고, 여과한 다음, 여액을 진공 하에 두었다. 제조용 HPLC로 N1-이성질체 (0.39 g, 27%) 및 O6-이성질체 (0.61 g, 42%)를 얻 었다.
O6-이성질체 (5-메틸-2,4-디아미노-6-[2-(디이소프로필포스포릴메톡시)에톡시]피리미딘, 0.18 g, 0.5 mmol), 아세토니트릴 (10 ml) 및 BrSiMe3 (1 ml)을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 진공 증발시키고, 아세토니트릴과 함께 증류한 후에, 잔류물을 물로 처리한 다음, 진한 암모니아수를 가하여 염기성 반응액으로 만들었다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 Dowex 50 x 8 (H+-형, 20 ml) 칼럼 상에 도포한 다음, 물로 세정하였다. 2.5% 암모니아수로 용리시키고, 진공 증발시켜 조질 생성물을 암모늄 염 상태로 얻었다. 최소 부피의 물에 용해시킨 잔류물을 Dowex 1 X 2 (아세테이트, 25 ml) 칼럼 상에 도포하고, 이를 물로, 이어서 아세트산 (0 - 1 M)의 기울기로 세정하였다. 주요 UV 흡수 분획을 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 3회 증류한 다음, 물 - 에탄올로부터 결정화하여 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다: (81 mg, 57%), mp 253-254℃. C8H15N4O5P·H2O (296.2) 계산값 32.44% C, 5.78% H, 18.91% N; 측정값 32.23% C, 5.86% H, 18.56% N. FABMS: 279 (MH+) (70). 1H NMR (D2O + NaOD): 4.37 m, 2 H (H-1'); 3.91 m, 2 H (H-2'); 3.58 d, 2 H, J(P,CH) = 8.4 (P-CH2); 1.84 s, 3 H (CH3). 13C NMR: 167.06 (C-6); 163.58 (C-4); 160.01 (C-2); 85.75 (C-5); 70.47 d, J(P,C) = 10.3 (C-2'); 68.96 d, J(P,C) = 148.9 (P-C); 65.42 (C-1'); 10.54 (CH3).
실시예 6: 5-페닐-2,4- 디아미노 -6-[2-(포스포노 메톡시 ) 에톡시 ]피리미딘:
Figure 112005073871364-PCT00023
5-페닐-2,4-디아미노-6-하이드록시피리미딘 (0.81 g, 4 mmol)을 톨루엔과 함께 증류하고, 잔류물을 디메틸포름아미드 (7 ml) 및 탄산세슘 (0.65 g, 2 mmol)과 함께 초음파처리한 다음, 80℃까지 가열하였다. 2-[(디이소프로폭시포스포릴)메톡시]에틸 토실레이트 (1.7 g, 4.4 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 23시간 동안 가열한 다음, 진공 증발시키고, 톨루엔 및 에탄올과 함께 증류하였다. 잔류물을 클로로포름으로 처리하고, 여과한 다음, 여액을 진공 하에 두었다. 제조용 HPLC로 N1-이성질체 (0.18 g, 10%) 및 O6-이성질체 (0.36 g, 21%)를 얻었다.
O6-이성질체 (5-페닐-2,4-디아미노-6-[2-(디이소프로필포스포릴메톡시)에톡시]피리미딘, 0.21 g, 0.5 mmol), 아세토니트릴 (10 ml) 및 BrSiMe3 (1 ml)을 실온 에서 밤새도록 교반하였다. 진공 증발시키고, 아세토니트릴과 함께 증류한 후에, 잔류물을 물로 처리한 다음, 진한 암모니아수를 가하여 염기성 반응액으로 만들었다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 Dowex 50 x 8 (H+-형, 20 ml) 칼럼 상에 도포한 다음, 물로 세정하였다. 2.5% 암모니아수로 용리시키고, 진공 증발시켜 조질 생성물을 암모늄 염 상태로 얻었다. 최소 부피의 물에 용해시킨 잔류물을 Dowex 1 X 2 (아세테이트, 25 ml) 칼럼 상에 도포하고, 이를 물로, 이어서 아세트산 (0 - 1 M)의 기울기로 세정하였다. 주요 UV 흡수 분획을 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 3회 증류한 다음, 물 - 에탄올로부터 결정화하여 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다: (133 mg, 75%), mp 230-231℃. C13H17N4O5P·3/2H2O (367.3) 계산값 42.51% C, 5.49% H, 15.25% N, 8.43% P; 측정값 42.71% C, 5.50% H, 15.27% N, 8.50% P. FABMS: 341 (MH+) (40). 1H NMR (DMSO-d 6): 7.36 m, 2 H 및 7.25 m, 3 H (방향족-H); 6.35　brs, 2　H 및 5.79 brs, 2 H (NH2); 4.27 m, 2 H (H-1'); 3.65 m, 2 H (H-2'); 3.48 d, 2 H, J(P,CH) = 8.4 (P-CH2).
실시예 7: 5-사이클로 프로필 -2,4- 디아미노 -6-[2-(포스포노 메톡시)에톡시 ]피리미딘:
Figure 112005073871364-PCT00024
5-사이클로프로필-2,4-디아미노-6-하이드록시피리미딘 (0.66 g, 4 mmol)을 톨루엔과 함께 증류하고, 잔류물을 디메틸포름아미드 (7 ml) 및 탄산세슘 (0.65 g, 2 mmol)과 함께 초음파처리한 다음, 80℃까지 가열하였다. 2-[(디이소프로폭시포스포릴) 메톡시]에틸 토실레이트 (1.7 g, 4.4 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 가열한 다음, 진공 증발시키고, 톨루엔 및 에탄올과 함께 증류하였다. 잔류물을 클로로포름으로 처리하고, 여과한 다음, 여액을 진공 하에 두었다. 제조용 HPLC로 N1-이성질체 (0.29 g, 19%) 및 O6-이성질체 (0.55 g, 35%)를 얻었다.
O6-이성질체 (5-사이클로프로필-2,4-디아미노-6-[2-(디이소프로필포스포릴메톡시)에톡시]피리미딘, 0.19 g, 0.5 mmol), 아세토니트릴 (10 ml) 및 BrSiMe3 (1 ml)을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 진공 증발시키고, 아세토니트릴과 함께 증류 한 후에, 잔류물을 물로 처리한 다음, 진한 암모니아수를 가하여 염기성 반응액으로 만들었다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 Dowex 50 x 8 (H+-형, 20 ml) 칼럼 상에 도포한 다음, 물로 세정하였다. 2.5% 암모니아수로 용리시키고, 진공 증발시켜 조질 생성물을 암모늄 염 상태로 얻었다. 최소 부피의 물에 용해시킨 잔류물을 Dowex 1 X 2 (아세테이트, 25 ml) 칼럼 상에 도포하고, 이를 물로, 이어서 아세트산 (0 - 1 M)의 기울기로 세정하였다. 주요 UV 흡수 분획을 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 3회 증류한 다음, 물 - 에탄올로부터 결정화하여 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다: (125 mg, 82%), mp 255-256℃. C10H17N4O5P (304.2) 계산값 39.48% C, 5.63% H, 18.42% N, 10.18% P; 측정값 39.14% C, 5.63% H, 18.10% N, 10.23% P. FABMS: 305 (MH+) (95). 1H NMR (D2O + NaOD): 4.38 m, 2 H (H-1'); 3.93 m, 2 H (H-2'); 3.62 d, 2 H, J(P,CH) = 8.4 (P-CH2); 1.24 m, 1 H, 0.93 m, 2 H 및 0.45 m, 2 H (사이클로프로필).
실시예 8: 5-시아노-2,4- 디아미노 -6-[2-(포스포노 메톡시 ) 에톡시 ]피리미딘:
Figure 112005073871364-PCT00025
(반응물 5-시아노-2,4-디아미노-6-(2-하이드록시에톡시)피리미딘을 테트라시아노에틸렌으로부터 2 단계로 제조하였다: (a) Middleton W. J., Engelhardt V.A.: J. Am . Chem . Soc . 1958, 80, 2788. (b) Middleton W. J., Engelhardt V.A.: J. Am . Chem . Soc . 1958, 80, 2829.) 5-시아노-2,4-디아미노-6-(2-하이드록시에톡시)피리미딘 (2.4 g, 12 mmol)의 트리에틸아민 (8 ml) 현탁액에 (디이소프로폭시포스포릴)메틸 토실레이트 (4.8 g, 13.7 mmol)를 가하고, 이어서 디메틸포름아미드 (20 ml) 및 NaH (60% 미네랄 오일 분산, 1.3 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 증발시키고, 톨루엔 및 에탄올과 함께 증류하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 분획을 4% MeOH CHCl3 용액으로 용리시켜 2 g (45%)의 5-시아노-2,4-디아미노-6-[2-(디이소프로폭시포스포릴메톡시)에톡시]피리미딘을 얻었다.
이 화합물 (0.19 g, 0.5 mmol), 아세토니트릴 (10 ml) 및 BrSiMe3 (1 ml)을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 진공 증발시키고, 아세토니트릴과 함께 증류한 후에, 잔류물을 물로 처리한 다음, 진한 암모니아수를 가하여 염기성 반응액으로 만들었다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 Dowex 50 x 8 (H+-형, 20 ml) 칼럼 상에 도포한 다음,물로 세정하였다. 2.5% 암모니아수로 용리시키고, 진공 증발시켜 조질 생성물을 암모늄 염 상태로 얻었다. 최소 부피의 물에 용해시킨 잔류물을 Dowex 1 X 2 (아세테이트, 25 ml) 칼럼 상에 도포하고, 이를 물로, 이어서 아세트산 (0 - 3 M) 기울기로 세정하였다. 주요 UV 흡수 분획을 증발시키고, 잔류물을 물 과 함께 3회 증류한 다음, 물 - 에탄올로부터 결정화하여 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다: (120 mg, 86%), mp 294-295℃. C8H12N5O5P·H2O (307.2) 계산값 31.28% C, 4.59% H, 22.80% N, 10.08% P; 측정값 31.27% C, 4.67% H, 22.54% N, 9.94% P. FABMS: 290 (MH+) (10). 1H NMR (D2O + NaOD): 4.48 m, 2 H (H-1'); 3.95 m, 2 H (H-2'); 3.74 d, 2 H, J(P,CH) = 8.4 (P-CH2). 13C NMR: 171.87 (C-6); 166.15 (C-4); 163.30 (C-2); 116.85 (CN); 70.88 d, J(P,C) = 10.7 (C-2'); 67.69 d, J(P,C) = 156.2 (P-C); 66.72 (C-5); 64.52 (C-1').
실시예 9: 5-포밀-2,4- 디아미노 -6-[2-(포스포노 메톡시 ) 에톡시 ]피리미딘:
Figure 112005073871364-PCT00026
5-시아노-2,4-디아미노-6-[2-(디이소프로폭시포스포릴메톡시)에톡시]피리미딘 (1.5 g, 4 mmol)을 실온에서 물 (36 ml) 및 황산 (6 ml) 내에서 5% 활성탄상 팔라듐 (0,25 g) 위에서 20시간 동안 교반하여 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드(pad)를 통하여 여과하고, 촉매를 뜨거운 물 및 뜨거운 메탄올 (각각 100 ml)로 세정하였다. 여액을 NaOH 수용액으로 중화하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 을 뜨거운 메탄올과 혼합하고, 염을 여과하여 제거한 다음, 혼합물을 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 (3% MeOH CHCl3 용액으로 용리시켜) 칼럼 크로마토그래피하여 0.63 g (42%)의 5-포밀-2,4-디아미노-6-[2-(디이소프로폭시포스포릴메톡시)에톡시]피리미딘을 얻었다.
이 화합물 (0.36 g, 0.95 mmol), 아세토니트릴 (10 ml) 및 BrSiMe3 (1 ml)를 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 진공 증발시키고, 아세토니트릴과 함께 증류한 후에, 잔류물을 물로 처리한 다음, 트리에틸아민을 가하여 염기성 반응액으로 만들었다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 Dowex 1 X 2 (아세테이트, 25 ml) 칼럼 상에 도포한 다음, 이를 물로, 이어서 아세트산 (0 - 2 M) 기울기로 세정하였다. 주요 UV 흡수 분획을 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 3회 증류한 다음, 물 - 메탄올로부터 결정화하여 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다: (230 mg, 82%), mp 225-227℃. C8H13N4O6P·5/4H2O (314.7) 계산값 30.53% C, 4.96% H, 17.80% N; 측정값 30.87% C, 5.01% H, 17.65% N. FABMS: 293 (MH+) (10). 1H NMR (D2O + NaOD): 9.73 s, 1 H (CH=O); 4.46 m, 2 H (H-1'); 3.95 m, 2 H (H-2'); 3.59 d, 2 H, J(P,CH) = 8.4 (P-CH2). 13C NMR: 187.89 (CH=O); 172.46 (C-6); 164.285 (C-4); 163.85 (C-2); 92.44 (C-5); 70.25 d, J(P,C) = 9.3 (C-2'); 69.18 d, J(P,C) = 148.4 (P-C); 66.11 (C-1').
실시예 10: 바이러스
MSV, HIV 타입 1 (HIV-1) (균주 IIIB 및 Ba-L), HIV-2 (균주 ROD) 및 FIV (균주 Petaluma)의 기원에 대해서는 이전에 설명되었다 (Balzarini 등, AIDS 5: 21-28, 1991; De Clercq 등, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 137:590-594, 1971; Egberink 등, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:3087-3091, 1990; Hartmann 등, Antiviral Chem. Chemother. 5:13-19, 1994; Popovic 등, Science 224:497-500, 1984). HIV-1 (IIIB) 및 HIV-2(ROD) 보존물(stocks)을 바이러스-감염 MT-4 세포 배양의 상청액으로부터 얻었다. HIV-1BaL을 인간 1차 M/M에 확장시키고, 이의 상청액을 수집하여 여과한 다음, 사용 전에 -80℃에서 보관하였다. 이 연구에 사용되는 바이러스 보존물의 특성은, 다른 1차 M/M 배양으로 바이러스 역가 측정(titration)에 의하여 분석된 값으로서, 2.1 x 108 HIV-RNA 유전체/ml(35 ng의 p24 항원에 해당) 및 ml당 5,000 조직 배양 감염 용량(infectious doses) 50% (TCID50/ml)이었다. 임상 HIV-1 분리주 L1S, L6S 및 L6S/PMEA의 분리 및 특성화는 보고되어 있다(Thormar 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:3283-3287, 1995; Van Laethem 등, AIDS 15:553-561, 2001). NRTI (뉴클레오시드 역전사 효소 억제제) 또는 ANP로 치료하지 않은 환자로부터 HIV-1/L1S 임상 분리주를 얻고, 약물의 선택 압력(selective pressure) 없이 이를 배양하였다. 따라서, 이들은 NRTI- 또는 ANP-치료 환자의 경우에 특징적인 분명한 돌연변이(mutations)를 갖지 않는다. HIV-1/L6S는 약물 선택 압력 없이 배양된 약물 치료 개인으로부터의 임상 분리주이다. NRTI-치 료 환자의 경우에 특징적인 바와 같이, 이것은 그 RT에서 S68G, K70T, V75I, F77L, F116Y 및 Q151M 돌연변이를 갖는다. HIV-1/L6S/PMEA는 증가하는 농도의 PMEA (아데포버) 존재 하에 11개의 경로(passages)에서 바이러스를 배양한 후에 분리한 임상 분리주 HIV-1/L6S이다. 이것은 HIV-1/L6S에 대하여 언급한 돌연변이 이외에도, 그 역전사 효소 (RT)에 있어서 PMEA-특성화 K65R 돌연변이를 얻었다.
실시예 11: 본 발명의 화합물의 항 바이러스 활성
본 발명의 화합물의 항 바이러스 활성을 J. Balzarini 등의 "9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine (PMEA) effectively inhibits retrovirus replication in vitro and simian immunodeficiency virus infection in rhesus monkeys" AIDS 5:21-28, 1991 및 J. Balzarini 등의 "Differential antiherpesvirus and antiretrovirus effects of the (S) and (R) enantiomers of acyclic nucleoside phosphonates: potent and selective in vitro and in vivo antiretrovirus activities of (R)-9-(2-phosphonomethoxypropyl)-2,6-diaminopurine" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 37:332-338, 1993에 개시되어 있는 일반적인 절차에 따라 결정하였다.
DNA 및 레트로바이러스의 패널(panel)에 대한 다양한 5-치환 2,4-디아미노-6-[2-(포스포노메톡시)에톡시]피리미딘의 억제 활성을 조사하였다. 단순 헤르페스 바이러스 타입 1 및 타입 2, 거대 세포 바이러스 및 우두 바이러스에 대하여 활성인 화합물은 없었다. 5-메틸-2,4-디아미노-6-[2-(포스포노메톡시)에톡시]피리미딘 (실시예 5)은 중간 정도의 항-VZV 활성을 나타내었다. 그러나, 수종의 화합물은 생 쥐 (MSV) 및 인간 (HIV-1, HIV-2) 레트로바이러스에 대한 현저한 억제를 나타내었다. 5-시아노 및 5-포밀 유도체 (각각 실시예 8 및 9)는 0.8 내지 3.3 ㎍/ml에서 HIV에 대한 억제를, 2.7 내지 6 ㎍/ml (표)에서 MSV에 대한 억제를 나타내었다. 이와 같은 항 바이러스 효능(potencies)은 5-비치환 2,4-디아미노-6-[2-(포스포노메톡시)에톡시]피리미딘 및 5-클로로 유도체의 HIV에 대한 측정값에는 필적하는 것이지만, MSV에 대한 측정값에 비해서는 낮은 것이다. 흥미롭게도, 5-메틸 유도체는 MSV (EC50: 0.04-0.06 ㎍/ml)에 대해서뿐 아니라, HIV-1 및 HIV-2 (EC50: 0.065 ㎍/ml) 역시 적절하게 억제하는 것으로 증명되었다. 항-HIV 활성이 항-MSV 활성에 비하여 20배 낮은 5-비치환 화합물과는 대조적으로, 5-메틸 유도체 (실시예 5)는 필적할만한 항-HIV 및 항-MSV 활성을 보여주었다. 그 결과, 이와 같은 HIV에 대한 활성은 여태까지 시험된 다른 어떤 비고리형 뉴클레오시드 포스포네이트 유도체에서 관찰된 것에 비하여 더욱 두드러진 것이었다. 따라서, 이 화합물은 HIV-감염 환자에게 있어서 역시 참조 약물 PMEA (아데포버) 및 (R)-PMPA (테노포버)와 비교하여 우수한 항-HIV 활성을 발휘한다는 점을 배제할 수 없다. 그러나, 이 화합물은 CEM 세포 배양 (CC50: 1.3-4.1 ㎍/ml)에 있어서 PMEA (CC50: 11 ㎍/ml)에 비하여 세포 증식을 조금 더 억제하는 것으로 판명되었다 (표).
또한, 5-시아노 (실시예 8), 5-메틸 (실시예 5) 및 5-클로로-2,4-디아미노-6-[2-(포스포노메톡시)에톡시]피리미딘의 항 레트로 바이러스 활성을 MSV-감염 신생의 NMRI 생쥐에서 PMEA 및 (R)-PMPA와 비교하여 평가하였다. 항 바이러스 효능은 5-시아노 유도체 (가장 낮은 효능제), 5-클로로 유도체, 5-메틸 유도체 (가장 높은 효능제)의 순이었다. 5-시아노-2,4-디아미노-6-[2-(포스포노메톡시)에톡시]피리미딘은 MSV-유발 종양 세포 형성 및 이와 관련된 동물의 치사를 PMEA에 비하여 덜 효과적인 방식으로 방지하였다. 또한, 5-클로로-2,4-디아미노-6-[2-(포스포노메톡시)에톡시]피리미딘은 MSV-유발 종양 형성 및 MSV-관련 동물 치사 양쪽 모두에 있어서 PMEA보다 열등하였다 (표). 그러나, 5-메틸 유도체는 PMEA에 비하여, 또한 (R)-PMPA에 비하여 명백하게 우수하였다. 50 및 20 mg/kg의 5-메틸-2,4-디아미노-6-[2-(포스포노메톡시)에톡시]피리미딘, PMEA 및 (R)-PMPA에 의하여 종양 형성이 완전히 방지되었다. 5 mg/kg의 5-메틸 유도체 존재 하에서 생쥐의 90%에서 종양 형성이 없었는데, 이는 PMEA 및 (R)-PMPA 존재 하에서 70% 및 10%인 것과 대비된다. 그러나, 고투여량의 5-메틸-2,4-디아미노-6-[2-(포스포노메톡시)에톡시]피리미딘 (50 mg/kg)은 종양이 없는 생쥐에 있어서 동물을 치사시키는 것으로 판명되었는데(평균: 10.1 일), 이는 약물 독성에 기인한 것으로 보인다. 이러한 현상은 50 및 20 mg/kg의 PMEA에서도 관찰되었으나, 50 mg/kg의 (R)-PMPA에서는 관찰되지 않았다. 따라서, 5-메틸 유도체는 MSV-유발 종양 형성 억제에 있어서 (R)-PMPA에 비하여 조금 더 유효하고, PMEA에 비해서는 확실히 더 유효하지만, 독성 역시 조금 더 높았다. 따라서, 양쪽 약물 모두 필적할만한 생체 내 항 레트로 바이러스 선택성을 가질 것이다.
아래의 표는 신생의 NMRI 생쥐에서의 MSV-유발 종양 세포 형성에 대한 시험 화합물의 억제 활성을 보여준다.
실시예 투여량a 종양 억제 평균 일수 (12일째에 종양이 없는 %) 동물 치사 평균 일수 (12일째에 생존 개체 %) 생쥐의 수
8 50 mg/kg 8.20 ± 1.62 > 12 (100%) 10
20 7.20 ± 1.03 11.5 ± 0.58 (60%) 10
5 6.40 ± 0.70 10.9 ± 0.57 10
5 50 mg/kg > 12 (100%) 10.1 ± 1.10b 10
20 > 12 (100%) > 12 (100%) 10
5 8.0 (90%) > 12 (100%) 10
참조 화합물
5-Cl 50 mg/kg 8.76 ± 1.86 (15%) > 12 (100%) 20
20 7.44 ± 1.42 (10%) 11.8 ± 0.50 (80%) 20
5 6.70 ± 0.80 11.5 ± 0.69 (45%) 20
PMEA 50 mg/kg > 12 (100%) 8.80 ± 0.63b 10
20 > 12 (100%) 9.0 (90%)b 10
5 9.33 ± 0.58 (70%) > 12 (100%) 10
(R)-PMPA 50 mg/kg > 12 (100%) > 12 (100%) 20
20 > 12 (100%) > 12 (100%) 20
5 10.5 ± 2.12 (10%) > 12 (100%) 20
대조 5.03 ± 0.73 10.9 ± 0.74 29
a 화합물을 1, 2, 3, 4 및 5일에 i.p. 주사하였다. 바이러스를 첫째날에 i.m. 주사하였다.
b약물 독성에 기인하여 다수의 생쥐에 있어서 동물 치사가 일어났다.

Claims (35)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 이의 염 및 용매 화합물:
    Figure 112005073871364-PCT00027
    식 중에서,
    *는 키랄 탄소 원자를 나타내는 것이고,
    R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고,
    R2는 H, 메틸, 할로, -N(R5)2, 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이며,
    R3은 독립적으로 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
    R4는
    (i) C1 내지 C10 알킬,
    (ii) C2 내지 C10 알케닐, 또는
    (iii) C2 내지 C10 알키닐,
    (iv) C3-C8 사이클로알킬,
    (v) 아릴,
    (vi) 헤테로아릴,
    (vii) C7-C14 아릴알킬,
    (viii) 헤테로아릴알킬,
    (ix) -CH2OH,
    (x) -CH2OR5,
    (xi) -CH2C(O)R5,
    (xii) -CH2R6,
    (xiii) -CH2OC(O)R5,
    (xiv) -CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xv) -CH2NR9R10,
    (xvi) -CH2CN,
    (xvii) -CO2R5,
    (xviii) -CH2CH2OH,
    (xix) -CH2CH2OR5,
    (xx) -CH2CH2OC(O)R5,
    (xxi) -CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xxii) -CH2SH,
    (xxiii) -C(O)H,
    (xxiv) -CH2CO2R9,
    (xxv) -CH2SO3H,
    (xxvi) -CH2CH2SO3H,
    (xxvii) -CH2CH2PO3H2,
    (xxviii) -CH2CH2OCH2PO3H2,
    (xxix) -CH2OPO3H2,
    (xxx) -OCH2PO3H2,
    (xxxi) -OH,
    (xxxii) -OR10,
    (xxxiii) -NH2,
    (xxxiv) -NR11R12,
    (xxxv) -SH,
    (xxxvi) -SR5,
    (xxxvii) -SCN,
    (xxxviii) -N3,
    (xxxix) -CN,
    (xl) -CONR11R12,
    (xli) -CH2CONR11R12,
    (xlii) -NHOH,
    (xliii) -NHOR5,
    (xliv) -NO,
    (xlv) -NO2,
    (xlvi) -NHNR11R12,
    (xlvii) 2-할로비닐,
    (xlviii) 3,3,3-트리플루오로프로페닐,
    (xlix) C1-C10 2-(알콕시카보닐)에테닐,
    (l) 2-카복시에테닐,
    (li) 2-시아노에테닐,
    (lii) 디플루오로메틸,
    (liii) 트리플루오로메틸,
    (liv) 2,2,2-트리플루오로에틸,
    (lv) 2-할로에틸 및
    (lvi) -CH2N3 으로부터 선택되는 것이며,
    X는 독립적으로 산소, 황 또는 1개의 결합이고,
    Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이며,
    R5는 독립적으로 H, C1-C10 알킬 또는 보호기이고,
    R6은 F, Cl, Br 또는 I이며,
    R7은 비보호 또는 N-보호 α-아미노산의 측쇄이고,
    R8은 H 또는 -C(O)CH(R7)(NH2)이며,
    R9와 R10은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카복시알킬, 아미노알킬 및 C2-C10 알케닐로부터 선택되는 것이거나, 또는 헤테로 원자의 관여 또는 관여 없이 서로 고리를 형성하는 것이고,
    R11과 R12는 독립적으로 H, C1 내지 C10 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C7-C12 아릴알킬로부터 선택되는 것이거나, 또는 헤테로 원자의 관여 또는 관여 없이 서로 고리를 형성하는 것이다.
  2. 제1항에 있어서, R1과 R2는 아미노이고, X는 산소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1과 R2는 모두 아미노이고, R3은 메틸이고, X는 산소이며, 상기 R3의 배열은 (R)인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1과 R2는 모두 아미노이고, R3은 하이드록시메틸이고, X는 산소이며, 상기 R3의 배열은 (R)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1과 R2는 모두 아미노이고, X는 황인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은 아미노이고, R2는 하이드록시이고, X는 산소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 결정형인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 키랄 탄소에서 실질적으로 순수한 거울상 이성질체인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, (R) 배열 상태인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, (S) 배열 상태인 화합물.
  11. 화학식 (Iaa)의 화합물, 이의 염 및 용매 화합물:
    Figure 112005073871364-PCT00028
    식 중에서,
    R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고,
    R2는 H, 메틸, 할로, -N(R5)2, 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이며,
    R3은 독립적으로 H, 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
    R4는
    (i) C1 내지 C10 알킬,
    (ii) C2 내지 C10 알케닐, 또는
    (iii) C2 내지 C10 알키닐,
    (iv) C3-C8 사이클로알킬,
    (v) 아릴,
    (vi) 헤테로아릴,
    (vii) C7-C14 아릴알킬,
    (viii) 헤테로아릴알킬,
    (ix) -CH2OH,
    (x) -CH2OR5,
    (xi) -CH2C(O)R5,
    (xii) -CH2R6,
    (xiii) -CH2OC(O)R5,
    (xiv) -CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xv) -CH2NR9R10,
    (xvi) -CH2CN,
    (xvii) -CO2R5,
    (xviii) -CH2CH2OH,
    (xix) -CH2CH2OR5,
    (xx) -CH2CH2OC(O)R5,
    (xxi) -CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xxii) -CH2SH,
    (xxiii) -C(O)H,
    (xxiv) -CH2CO2R9,
    (xxv) -CH2SO3H,
    (xxvi) -CH2CH2SO3H,
    (xxvii) -CH2CH2PO3H2,
    (xxviii) -CH2CH2OCH2PO3H2,
    (xxix) -CH2OPO3H2,
    (xxx) -OCH2PO3H2,
    (xxxi) -OH,
    (xxxii) -OR10,
    (xxxiii) -NH2,
    (xxxiv) -NR11R12,
    (xxxv) -SH,
    (xxxvi) -SR5,
    (xxxvii) -SCN,
    (xxxviii) -N3,
    (xxxix) -CN,
    (xl) -CONR11R12,
    (xli) -CH2CONR11R12,
    (xlii) -NHOH,
    (xliii) -NHOR5,
    (xliv) -NO,
    (xlv) -NO2,
    (xlvi) -NHNR11R12,
    (xlvii) 2-할로비닐,
    (xlviii) 3,3,3-트리플루오로프로페닐,
    (xlix) C1-C10 2-(알콕시카보닐)에테닐,
    (l) 2-카복시에테닐,
    (li) 2-시아노에테닐,
    (lii) 디플루오로메틸,
    (liii) 트리플루오로메틸,
    (liv) 2,2,2-트리플루오로에틸,
    (lv) 2-할로에틸 및
    (lvi) -CH2N3 으로부터 선택되는 것이며,
    X는 독립적으로 산소, 황 또는 1개의 결합이고,
    Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이며,
    R5는 독립적으로 H, C1-C10 알킬 또는 보호기이고,
    R6은 F, Cl, Br 또는 I이며,
    R7은 비보호 또는 N-보호 α-아미노산의 측쇄이고,
    R8은 H 또는 -C(O)CH(R7)(NH2)이며,
    R9과 R10은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카복시알킬, 아미노알킬 및 C2-C10 알케닐로부터 선택되는 것이거나, 또는 헤테로 원자의 관여 또는 관여 없이 서로 고리를 형성하는 것이고,
    R11과 R12는 독립적으로 H, C1 내지 C10 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C7-C12 아릴알킬로부터 선택되는 것이거나, 또는 헤테로 원자의 관여 또는 관여 없이 서로 고리를 형성하는 것이다.
  12. 제11항에 있어서, R1과 R2는 아미노이고, R3은 수소이고, X는 산소인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R1과 R2는 모두 아미노이고, R3 은 수소이고, X는 황인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, R1은 아미노이고, R2는 하이드록시이고, R3은 수소이고, X는 산소인 화합물.
  15. 제약학적으로 허용 가능한 부형제 및 제1항에 따른 화합물을 포함하는 조성물.
  16. 화학식 (II)의 화합물을 이극성 비양성자성 용매 내에서 염기 존재 하에 Y가 이탈기인 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112005073871364-PCT00029
    Figure 112005073871364-PCT00030
    Figure 112005073871364-PCT00031
    식 중에서,
    *는 키랄 탄소 원자를 나타내는 것이며,
    R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고,
    R2는 H, 메틸, 할로, -N(R5)2, 하이드록시, 보호된 하이드록시 또는 화학식 (Ia)의 기이고,
    Figure 112005073871364-PCT00032
    R3은 독립적으로 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
    R4는
    (i) C1 내지 C10 알킬,
    (ii) C2 내지 C10 알케닐, 또는
    (iii) C2 내지 C10 알키닐,
    (iv) C3-C8 사이클로알킬,
    (v) 아릴,
    (vi) 헤테로아릴,
    (vii) C7-C14 아릴알킬,
    (viii) 헤테로아릴알킬,
    (ix) -CH2OH,
    (x) -CH2OR5,
    (xi) -CH2C(O)R5,
    (xii) -CH2R6,
    (xiii) -CH2OC(O)R5,
    (xiv) -CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xv) -CH2NR9R10,
    (xvi) -CH2CN,
    (xvii) -CO2R5,
    (xviii) -CH2CH2OH,
    (xix) -CH2CH2OR5,
    (xx) -CH2CH2OC(O)R5,
    (xxi) -CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xxii) -CH2SH,
    (xxiii) -C(O)H,
    (xxiv) -CH2CO2R9,
    (xxv) -CH2SO3H,
    (xxvi) -CH2CH2SO3H,
    (xxvii) -CH2CH2PO3H2,
    (xxviii) -CH2CH2OCH2PO3H2,
    (xxix) -CH2OPO3H2,
    (xxx) -OCH2PO3H2,
    (xxxi) -OH,
    (xxxii) -OR10,
    (xxxiii) -NH2,
    (xxxiv) -NR11R12,
    (xxxv) -SH,
    (xxxvi) -SR5,
    (xxxvii) -SCN,
    (xxxviii) -N3,
    (xxxix) -CN,
    (xl) -CONR11R12,
    (xli) -CH2CONR11R12,
    (xlii) -NHOH,
    (xliii) -NHOR5,
    (xliv) -NO,
    (xlv) -NO2,
    (xlvi) -NHNR11R12,
    (xlvii) 2-할로비닐,
    (xlviii) 3,3,3-트리플루오로프로페닐,
    (xlix) C1-C10 2-(알콕시카보닐)에테닐,
    (l) 2-카복시에테닐,
    (li) 2-시아노에테닐,
    (lii) 디플루오로메틸,
    (liii) 트리플루오로메틸,
    (liv) 2,2,2-트리플루오로에틸,
    (lv) 2-할로에틸 및
    (lvi) -CH2N3으로부터 선택되는 것이며,
    X는 O 또는 S이고,
    Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이며,
    R5는 독립적으로 H, C1-C10 알킬 또는 보호기이고,
    R6은 F, Cl, Br 또는 I이며,
    R7은 비보호 또는 N-보호 α-아미노산의 측쇄이고,
    R8은 H 또는 -C(O)CH(R7)(NH2)이며,
    R9와 R10은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카복시알킬, 아미노알킬 및 C2-C10 알케닐로부터 선택되는 것이거나, 또는 헤테로 원자의 관여 또는 관여 없이 서로 고리를 형성하는 것이고,
    R11과 R12는 독립적으로 H, C1 내지 C10 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C7-C12 아릴알킬로부터 선택되는 것이거나, 또는 헤테로 원자의 관여 또는 관여 없이 서로 고리를 형성하는 것이다.
  17. 제16항에 있어서, 생성되는 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조 방법.
  18. 제16항에 있어서, Z는 에스테르 또는 아미드이고, 추가로 Z 기 중의 1개 또는 양쪽 모두를 가수 분해하여 1개 이상의 Z가 하이드록시인 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는 것인 제조 방법.
  19. 제16항에 있어서, Z는 (OR4)2이고, R4는 이소프로필인 제조 방법.
  20. 제16항에 있어서, R3는 메틸이고, Y는 p-톨루엔설포닐옥시 또는 브로모인 제조 방법.
  21. 화학식 (II)의 화합물을 이극성 비양성자성 용매 내에서 염기 존재 하에 Y가 이탈기인 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (Iaa)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112005073871364-PCT00033
    Figure 112005073871364-PCT00034
    Figure 112005073871364-PCT00035
    식 중에서,
    R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고,
    R2는 H, 메틸, 할로, -N(R5)2, 하이드록시, 보호된 하이드록시 또는 화학식 (Ia)의 기이고,
    Figure 112005073871364-PCT00036
    R3은 독립적으로 H, 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
    R4는
    (i) C1 내지 C10 알킬,
    (ii) C2 내지 C10 알케닐, 또는
    (iii) C2 내지 C10 알키닐,
    (iv) C3-C8 사이클로알킬,
    (v) 아릴,
    (vi) 헤테로아릴,
    (vii) C7-C14 아릴알킬,
    (viii) 헤테로아릴알킬,
    (ix) -CH2OH,
    (x) -CH2OR5,
    (xi) -CH2C(O)R5,
    (xii) -CH2R6,
    (xiii) -CH2OC(O)R5,
    (xiv) -CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xv) -CH2NR9R10,
    (xvi) -CH2CN,
    (xvii) -CO2R5,
    (xviii) -CH2CH2OH,
    (xix) -CH2CH2OR5,
    (xx) -CH2CH2OC(O)R5,
    (xxi) -CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xxii) -CH2SH,
    (xxiii) -C(O)H,
    (xxiv) -CH2CO2R9,
    (xxv) -CH2SO3H,
    (xxvi) -CH2CH2SO3H,
    (xxvii) -CH2CH2PO3H2,
    (xxviii) -CH2CH2OCH2PO3H2,
    (xxix) -CH2OPO3H2,
    (xxx) -OCH2PO3H2,
    (xxxi) -OH,
    (xxxii) -OR10,
    (xxxiii) -NH2,
    (xxxiv) -NR11R12,
    (xxxv) -SH,
    (xxxvi) -SR5,
    (xxxvii) -SCN,
    (xxxviii) -N3,
    (xxxix) -CN,
    (xl) -CONR11R12,
    (xli) -CH2CONR11R12,
    (xlii) -NHOH,
    (xliii) -NHOR5,
    (xliv) -NO,
    (xlv) -NO2,
    (xlvi) -NHNR11R12,
    (xlvii) 2-할로비닐,
    (xlviii) 3,3,3-트리플루오로프로페닐,
    (xlix) C1-C10 2-(알콕시카보닐)에테닐,
    (l) 2-카복시에테닐,
    (li) 2-시아노에테닐,
    (lii) 디플루오로메틸,
    (liii) 트리플루오로메틸,
    (liv) 2,2,2-트리플루오로에틸,
    (lv) 2-할로에틸 및
    (lvi) -CH2N3으로부터 선택되는 것이며,
    X는 O 또는 S이고,
    Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이며,
    R5는 독립적으로 H, C1-C10 알킬 또는 보호기이고,
    R6은 F, Cl, Br 또는 I이며,
    R7은 비보호 또는 N-보호 α-아미노산의 측쇄이고,
    R8은 H 또는 -C(O)CH(R7)(NH2)이며,
    R9와 R10은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카복시알킬, 아미노알킬 및 C2-C10 알케닐로부터 선택되는 것이거나, 또는 헤테로 원자의 관여 또는 관여 없이 서로 고리를 형성하는 것이고,
    R11과 R12는 독립적으로 H, C1 내지 C10 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C7-C12 아릴알킬로부터 선택되는 것이거나, 또는 헤테로 원자의 관여 또는 관여 없이 서로 고리를 형성하는 것이다.
  22. 화합물 (IV)을 아민 HN(R5)2와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 R2 가 -N(R5)2인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112005073871364-PCT00037
    Figure 112005073871364-PCT00038
    식 중에서,
    *는 키랄 탄소 원자를 나타내는 것이고,
    R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고,
    R3은 독립적으로 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
    R4는
    (i) C1 내지 C10 알킬,
    (ii) C2 내지 C10 알케닐, 또는
    (iii) C2 내지 C10 알키닐,
    (iv) C3-C8 사이클로알킬,
    (v) 아릴,
    (vi) 헤테로아릴,
    (vii) C7-C14 아릴알킬,
    (viii) 헤테로아릴알킬,
    (ix) -CH2OH,
    (x) -CH2OR5,
    (xi) -CH2C(O)R5,
    (xii) -CH2R6,
    (xiii) -CH2OC(O)R5,
    (xiv) -CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xv) -CH2NR9R10,
    (xvi) -CH2CN,
    (xvii) -CO2R5,
    (xviii) -CH2CH2OH,
    (xix) -CH2CH2OR5,
    (xx) -CH2CH2OC(O)R5,
    (xxi) -CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xxii) -CH2SH,
    (xxiii) -C(O)H,
    (xxiv) -CH2CO2R9,
    (xxv) -CH2SO3H,
    (xxvi) -CH2CH2SO3H,
    (xxvii) -CH2CH2PO3H2,
    (xxviii) -CH2CH2OCH2PO3H2,
    (xxix) -CH2OPO3H2,
    (xxx) -OCH2PO3H2,
    (xxxi) -OH,
    (xxxii) -OR10,
    (xxxiii) -NH2,
    (xxxiv) -NR11R12,
    (xxxv) -SH,
    (xxxvi) -SR5,
    (xxxvii) -SCN,
    (xxxviii) -N3,
    (xxxix) -CN,
    (xl) -CONR11R12,
    (xli) -CH2CONR11R12,
    (xlii) -NHOH,
    (xliii) -NHOR5,
    (xliv) -NO,
    (xlv) -NO2,
    (xlvi) -NHNR11R12,
    (xlvii) 2-할로비닐,
    (xlviii) 3,3,3-트리플루오로프로페닐,
    (xlix) C1-C10 2-(알콕시카보닐)에테닐,
    (l) 2-카복시에테닐,
    (li) 2-시아노에테닐,
    (lii) 디플루오로메틸,
    (liii) 트리플루오로메틸,
    (liv) 2,2,2-트리플루오로에틸,
    (lv) 2-할로에틸 및
    (lvi) -CH2N3으로부터 선택되는 것이며,
    X는 O 또는 S이고,
    Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이며,
    R5는 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 보호기이다.
  23. 제22항에 있어서, Z 기 중의 1개 또는 양쪽 모두를 가수 분해하여 Z 기 중의 1개 또는 양쪽 모두가 하이드록시인 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조 방법.
  24. 화합물 (IV)을 아민 HN(R5)2와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 R2는 -N(R5)2인 화학식 (Iaa)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112005073871364-PCT00039
    Figure 112005073871364-PCT00040
    식 중에서,
    R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고,
    R3은 독립적으로 H, 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
    R4는
    (i) C1 내지 C10 알킬,
    (ii) C2 내지 C10 알케닐, 또는
    (iii) C2 내지 C10 알키닐,
    (iv) C3-C8 사이클로알킬,
    (v) 아릴,
    (vi) 헤테로아릴,
    (vii) C7-C14 아릴알킬,
    (viii) 헤테로아릴알킬,
    (ix) -CH2OH,
    (x) -CH2OR5,
    (xi) -CH2C(O)R5,
    (xii) -CH2R6,
    (xiii) -CH2OC(O)R5,
    (xiv) -CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xv) -CH2NR9R10,
    (xvi) -CH2CN,
    (xvii) -CO2R5,
    (xviii) -CH2CH2OH,
    (xix) -CH2CH2OR5,
    (xx) -CH2CH2OC(O)R5,
    (xxi) -CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xxii) -CH2SH,
    (xxiii) -C(O)H,
    (xxiv) -CH2CO2R9,
    (xxv) -CH2SO3H,
    (xxvi) -CH2CH2SO3H,
    (xxvii) -CH2CH2PO3H2,
    (xxviii) -CH2CH2OCH2PO3H2,
    (xxix) -CH2OPO3H2,
    (xxx) -OCH2PO3H2,
    (xxxi) -OH,
    (xxxii) -OR10,
    (xxxiii) -NH2,
    (xxxiv) -NR11R12,
    (xxxv) -SH,
    (xxxvi) -SR5,
    (xxxvii) -SCN,
    (xxxviii) -N3,
    (xxxix) -CN,
    (xl) -CONR11R12,
    (xli) -CH2CONR11R12,
    (xlii) -NHOH,
    (xliii) -NHOR5,
    (xliv) -NO,
    (xlv) -NO2,
    (xlvi) -NHNR11R12,
    (xlvii) 2-할로비닐,
    (xlviii) 3,3,3-트리플루오로프로페닐,
    (xlix) C1-C10 2-(알콕시카보닐)에테닐,
    (l) 2-카복시에테닐,
    (li) 2-시아노에테닐,
    (lii) 디플루오로메틸,
    (liii) 트리플루오로메틸,
    (liv) 2,2,2-트리플루오로에틸,
    (lv) 2-할로에틸 및
    (lvi) -CH2N3으로부터 선택되는 것이며,
    X는 O 또는 S이고,
    Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이며,
    R5는 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 보호기이다.
  25. 화합물 (IVa)를 무수 용매, 알칼리 하이드록시드 또는 알칼리 카보네이트 수용액 내에서 N(R5)2와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (V)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112005073871364-PCT00041
    Figure 112005073871364-PCT00042
    식 중에서,
    R3은 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
    R4는
    (i) C1 내지 C10 알킬,
    (ii) C2 내지 C10 알케닐, 또는
    (iii) C2 내지 C10 알키닐,
    (iv) C3-C8 사이클로알킬,
    (v) 아릴,
    (vi) 헤테로아릴,
    (vii) C7-C14 아릴알킬,
    (viii) 헤테로아릴알킬,
    (ix) -CH2OH,
    (x) -CH2OR5,
    (xi) -CH2C(O)R5,
    (xii) -CH2R6,
    (xiii) -CH2OC(O)R5,
    (xiv) -CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xv) -CH2NR9R10,
    (xvi) -CH2CN,
    (xvii) -CO2R5,
    (xviii) -CH2CH2OH,
    (xix) -CH2CH2OR5,
    (xx) -CH2CH2OC(O)R5,
    (xxi) -CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xxii) -CH2SH,
    (xxiii) -C(O)H,
    (xxiv) -CH2CO2R9,
    (xxv) -CH2SO3H,
    (xxvi) -CH2CH2SO3H,
    (xxvii) -CH2CH2PO3H2,
    (xxviii) -CH2CH2OCH2PO3H2,
    (xxix) -CH2OPO3H2,
    (xxx) -OCH2PO3H2,
    (xxxi) -OH,
    (xxxii) -OR10,
    (xxxiii) -NH2,
    (xxxiv) -NR11R12,
    (xxxv) -SH,
    (xxxvi) -SR5,
    (xxxvii) -SCN,
    (xxxviii) -N3,
    (xxxix) -CN,
    (xl) -CONR11R12,
    (xli) -CH2CONR11R12,
    (xlii) -NHOH,
    (xliii) -NHOR5,
    (xliv) -NO,
    (xlv) -NO2,
    (xlvi) -NHNR11R12,
    (xlvii) 2-할로비닐,
    (xlviii) 3,3,3-트리플루오로프로페닐,
    (xlix) C1-C10 2-(알콕시카보닐)에테닐,
    (l) 2-카복시에테닐,
    (li) 2-시아노에테닐,
    (lii) 디플루오로메틸,
    (liii) 트리플루오로메틸,
    (liv) 2,2,2-트리플루오로에틸,
    (lv) 2-할로에틸 및
    (lvi) -CH2N3으로부터 선택되는 것이며,
    R5는 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 보호기이고,
    X는 O 또는 S이고,
    Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이며,
    *는 키랄 탄소 원자를 나타내는 것이다.
  26. 화합물 (IVa)를 무수 용매, 알칼리 하이드록시드 또는 알칼리 카보네이트 수용액 내에서 N(R5)2와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (V)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112005073871364-PCT00043
    Figure 112005073871364-PCT00044
    식 중에서,
    R3은 H, 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
    R4는
    (i) C1 내지 C10 알킬,
    (ii) C2 내지 C10 알케닐, 또는
    (iii) C2 내지 C10 알키닐,
    (iv) C3-C8 사이클로알킬,
    (v) 아릴,
    (vi) 헤테로아릴,
    (vii) C7-C14 아릴알킬,
    (viii) 헤테로아릴알킬,
    (ix) -CH2OH,
    (x) -CH2OR5,
    (xi) -CH2C(O)R5,
    (xii) -CH2R6,
    (xiii) -CH2OC(O)R5,
    (xiv) -CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xv) -CH2NR9R10,
    (xvi) -CH2CN,
    (xvii) -CO2R5,
    (xviii) -CH2CH2OH,
    (xix) -CH2CH2OR5,
    (xx) -CH2CH2OC(O)R5,
    (xxi) -CH2CH2OC(O)CH(R7)(NHR8),
    (xxii) -CH2SH,
    (xxiii) -C(O)H,
    (xxiv) -CH2CO2R9,
    (xxv) -CH2SO3H,
    (xxvi) -CH2CH2SO3H,
    (xxvii) -CH2CH2PO3H2,
    (xxviii) -CH2CH2OCH2PO3H2,
    (xxix) -CH2OPO3H2,
    (xxx) -OCH2PO3H2,
    (xxxi) -OH,
    (xxxii) -OR10,
    (xxxiii) -NH2,
    (xxxiv) -NR11R12,
    (xxxv) -SH,
    (xxxvi) -SR5,
    (xxxvii) -SCN,
    (xxxviii) -N3,
    (xxxix) -CN,
    (xl) -CONR11R12,
    (xli) -CH2CONR11R12,
    (xlii) -NHOH,
    (xliii) -NHOR5,
    (xliv) -NO,
    (xlv) -NO2,
    (xlvi) -NHNR11R12,
    (xlvii) 2-할로비닐,
    (xlviii) 3,3,3-트리플루오로프로페닐,
    (xlix) C1-C10 2-(알콕시카보닐)에테닐,
    (l) 2-카복시에테닐,
    (li) 2-시아노에테닐,
    (lii) 디플루오로메틸,
    (liii) 트리플루오로메틸,
    (liv) 2,2,2-트리플루오로에틸,
    (lv) 2-할로에틸 및
    (lvi) -CH2N3으로부터 선택되는 것이며,
    R5는 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 보호기이고,
    X는 O 또는 S이고,
    Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이다.
  27. 화학식 (VII)의 화합물을 염기 존재 하에 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (VI)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112005073871364-PCT00045
    Figure 112005073871364-PCT00046
    Figure 112005073871364-PCT00047
    식 중에서,
    *는 키랄 탄소 원자를 나타내는 것이고,
    R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고,
    R3은 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
    R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 포밀 (-CHO), 아지도 (-N3), 아미노 (-NH2), 알킬아미노 (-NR2), 하이드록실 (-OH), 알콕시 (-OR), 시아 노 (-CN), 카복실 (-COOH), 아미도 (-NRC(O)R 또는 알콕시카보닐알킬이며,
    Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이다.
  28. 제27항에 있어서, Z 기를 가수 분해하여, Z 기 중의 1개 또는 양쪽 모두가 하이드록시인 화학식 (VI)의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조 방법.
  29. 화학식 (VII)의 화합물을 염기 존재 하에 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (VI)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112005073871364-PCT00048
    Figure 112005073871364-PCT00049
    Figure 112005073871364-PCT00050
    식 중에서,
    R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고,
    R3은 H, 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
    R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 포밀 (-CHO), 아지도 (-N3), 아미노 (-NH2), 알킬아미노 (-NR2), 하이드록실 (-OH), 알콕시 (-OR), 시아노 (-CN), 카복실 (-COOH), 아미도 (-NRC(O)R 또는 알콕시카보닐알킬이며,
    Z는 독립적으로 하이드록시, 에스테르 또는 아미드이다.
  30. (a) 화학식 (IX)의 화합물을 염기 존재 하에 용매 없이 또는 비양성자성 용매 존재 하에서 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 생성시키는 단계와,
    Figure 112005073871364-PCT00051
    Figure 112005073871364-PCT00052
    Figure 112005073871364-PCT00053
    (b) 화합물 (XI)를 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란 내에서 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XIII)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 화학식 (XIII)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112005073871364-PCT00054
    Figure 112005073871364-PCT00055
    식 중에서,
    *는 키랄 탄소 원자이고,
    R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이며,
    R2는 H, 클로로, 하이드록시 또는 아미노이고,
    R3은 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
    R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 포밀 (-CHO), 아지도 (-N3), 아미노 (-NH2), 알킬아미노 (-NR2), 하이드록실 (-OH), 알콕시 (-OR), 시아노 (-CN), 카복실 (-COOH), 아미도 (-NRC(O)R 또는 알콕시카보닐알킬이고,
    R6은 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이거나, 또는 R3과 R6은 고리형 아세탈 또는 케탈 보호기에 의하여 연결되어 있는 것이며,
    Y는 이탈기이며,
    Z는 하이드록시, 아미드 또는 에스테르이다.
  31. 제30항에 있어서, Z 기를 가수 분해하여 1개 또는 2개의 Z 기가 하이드록실인 화학식 (XIII)의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조 방법.
  32. (a) 화학식 (IX)의 화합물을 염기 존재 하에 용매 없이 또는 비양성자성 용매 존재 하에서 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 생성시키는 단계와,
    Figure 112005073871364-PCT00057
    Figure 112005073871364-PCT00058
    (b) 화합물 (XI)을 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란 내에서 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XIII)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 화학식 (XIII)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112005073871364-PCT00059
    Figure 112005073871364-PCT00060
    식 중에서,
    R1은 H, 아미노 또는 메틸설파닐이고,
    R2는 H, 클로로, 하이드록시 또는 아미노이고,
    R3은 H, 메틸, 하이드록시메틸, 할로메틸 또는 보호된 하이드록시메틸이고,
    R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 포밀 (-CHO), 아지도 (-N3), 아미노 (-NH2), 알킬아미노 (-NR2), 하이드록실 (-OH), 알콕시 (-OR), 시아노 (-CN), 카복실 (-COOH), 아미도 (-NRC(O)R 또는 알콕시카보닐알킬이고,
    R6은 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이거나, 또는 R3과 R6는 고리형 아세탈 또는 케탈 보호기에 의하여 연결되어 있는 것이고,
    Y는 이탈기이며,
    Z는 하이드록시, 아미드 또는 에스테르이다.
  33. 바이러스 감염의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 바이러스는 DNA 바이러스인 치료 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 바이러스는 레트로바이러스 또는 헤파드나바이러스인 치료 방법.
KR1020057024279A 2003-06-16 2004-06-16 항바이러스 뉴클레오티드 유사체인 포스포네이트기를 갖는 피리미딘 화합물 KR101102815B1 (ko)

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