JP2006524237A - ググルステロン及びググルステロールの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、人間の低密度脂肪蛋白質（ＬＤＬ：Ｌｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）及びコレステロールの数値を効果的に下げ、高密度脂肪蛋白質（ＨＤＬ；Ｈｉｇｈ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）を上げる
【解決手段】一般式（ＩＩＩ）で表示される４，１７（２０）−Ｅ−プレグナジエン−３，１６−ジオン（Ｅ−ググルステロン）、及び一般式（ＩＶ）で表示される４，１７（２０）−Ｚ−プレグナジエン−３，１６−ジオン（Ｚ−ググルステロン）を、前記反応式に一般式（Ｉ）で表記される一般的なステロイドを出発物質として選択的に製造する方法を提供する。また、本発明は、前記一般式（ＩＩ）の化合物の製造を提供する。
【化１】

Description

本発明は、低密度脂肪蛋白質（Ｌｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ：ＬＤＬ）及びコレステロール数値を効果的に下げ、高密度脂肪蛋白質（Ｈｉｇｈ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ：ＨＤＬ）を上げる作用を行う４,１７（２０）−プレグナジエン−３，１６−ジオン（以下、“ググルステロン”という）の製造方法、そのググルステロンの異性質体であるＥ−または、Ｚ−の単一ググルステロンの分離方法及び前記化合物（III）の中間体である一般式（ll）の製造方法に関する。

ググルステロンは、インドのググル樹脂（学名：Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ ｍｕｋｕｌ）から抽出されて、伝統的に高脂血症の治療剤として使用されてきており、最近には、人間のコレステロール代謝に関与するファルネソイドオーファン受容体（Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｏｒｐｈａｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＦＸＲ）の効果的な拮抗剤として報告されている（Ｎａｔｕｒｅ，２００２，Ｊｕｎｅ，４１１.；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，Ｍａｙ，１７０３）。既存のググルステロンを利用した治療剤や研究目的の入手経路は、天然のググル抽出物から使用するか、またはＨＰＬＣを利用した分離及び精製によりＥまたはＺ形態のググルステロンを使用した。合成を利用したググルステロン混合物の製造方法は、特許公報ＥＰ ０ ４４７ ７０６ Ａ１に開示されている。その方法は、下記反応式に表すように、１６−デヒドロ酢酸プレグナロン(dehydropregnalone acetate)１を出発物質として、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）でケトン及びアセテート基を還元させて、５，１６−プレグナジエン−３β，２０ジオール（２）を製造し、それを無水酢酸及びｐ−トルエンスルホン酸と反応させて、混合物である５，１７（２０）−トランス−プレグナジエン−３β，１６α−ジアセテート（３）を得た。さらに、混合物（３）をメタノールで水酸化カルシウムと反応させて、５，１７（２０）−トランス−プレグナジエン−３β，１６βと５，１７（２０）−トランス−プレグナジエン−３β，１６α−ジオール（４）との混合物を生成し、それをアルミニウムイソブトキシドやアルミニウムフェノキシドで酸化させて、ＺとＥとの比率が８０：２０であるググルステロン混合物の生成が開示されている。

本発明の背景技術を挙げる。
特許公報ＥＰ ０ ４４７ ７０６ Ａ１ J. Org. Chem.,１９６４，２９，１１４２

特許公報ＥＰ ０ ４４７ ７０６ Ａ１に開示されている方法による前記化合物は、優れた有効性を有していることにも拘らず、単一形態のＥ−またはＺ−ググルステロンの選択的な合成において満足の行く製造方法がなく、製造過程が長いため、製造コストが高いという欠点を有している。
１）反応出発物質である１６−ジハイドロプレグナロンアセテート（１）は一般的に使用できるステロイドではないため、工業化にし難いという問題点がある。
２）第一の還元反応で使用する水素化アルミニウムリチウムは、水分に露出される場合、水素ガスが発生し、それによる爆発の可能性を有しており、一般的な工業化の工程に適用することは危険である。
３）第二の反応工程で使用する酢酸溶媒は、反応完了後の廃液処理において大きな難しさがあり、７２時間の反応時間も非常に長い。
４）第三の反応工程で、メタノール及び水酸化カルシウムを利用した加温還流の反応時間が６時間で、比較的に長い。
５）特に、第三の反応工程での収率が１１４％であり、最終ググルステロンの合成工程の収率は、特許に明示されていない。
６）ググルステロン及び合成中間体の機器分析資料が特許明細書に明示されていないため、前記特許に記載された合成に対する信頼度が落ちる。

J. Org. Chem.,１９６４，２９，１１４２に公知されている製造方法によれば、１６α、１７α−エポキシプレグネノロン(epoxypregnenoleone)は、１９０℃下で５．５時間純度８５％のヒドラジンと反応して中間体であるジオール(diol)化合物を得た。得られたジオール化合物は、トランス(trans)とシス(cis)の混合物であった。前記ジオール(diol)化合物は、 収率が２１．７%に過ぎないので、産業的に利用可能な量の、最終生成物であるググルステロンを製造することは不可能であった。

さらに、J. Org. Chem.,１９６４，２９，１１４２に公知されている製造方法は、次のような問題点を有している。
１）得られたジオール化合物８ａは、収率が２１．７%に過ぎないので、産業的な利用面で不適合である。
２）得られたジオール化合物８ａは混合物として収得されるため光学的活性を有しないことから、混合物をさらに分離する必要がある。そして、最終生成物は、薬品また食品としての効力が低下する。

それにより、Ｅ−またはＺ−Ｄの単一ググルステロンを容易で、かつ経済的に製造できる、信頼性のある方法が切実に要求されてきた。

本発明の目的は、入手が容易で、かつ安価な出発物質で短い反応時間に、固守率でググルステロールと、単一のＥ形態のググルステロン（III）及びＺ形態のググルステロン（IV）とを製造できる経済的な方法を提供することにある。

前記事実に鑑みて、本発明者らは、鋭意研究した結果、下記一般式（Ｉ）の公知のステロイドから、下記一般式（ll）の化合物を効率的、かつ多様な方法で製造し、それを酸化させて、下記一般式（III）のググルステロンを容易で、かつ経済的に合成できるということを発見して本発明を完成するに至った。

前記事実に鑑みて、本発明者らは、ググルステロンの合成について幅広い研究を行った。この研究から、本発明者らは、１６α、１７α−エポキシプレグネノロン(epoxypregnenoleone)と純度９５％のヒドラジンを１９０℃下で２時間反応させて収率９１％のジオール化合物が選択的に得られることを発見した。その結果、本発明者らは、下記一般式（Ｉ）で表される公知のステロイドから下記一般式（ll）で表される化合物を製造するための効率的な方法、および下記一般式（III）と下記一般式（IV）で表されるググルステロンを容易でかつ経済的に合成できる方法を発見し、本発明を完成するに至った。

（式中、Ａは、ヒドロキシ基（−ＯＨ）またはヨウ素基（＝Ｏ）を表し、Ｂは、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、ヨウ素基（＝Ｏ）またはメチルケトン基（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）を表し、Ｃは、ヒドロキシ基（−ＯＨ）またはヨウ素基（＝Ｏ）を表し、ｎは、０または一つの酸素原子数を表し、点線は、Ｃ−４（以下、“Δ４”と表示する）位置またはＣ−５（以下、“Δ５”と表示する）の位置に二重結合が存在するということを表す。
本発明の目的とする化合物である一般式（III）の化合物は、一般式（ll）化合物を酸化させることにより製造し、一般式（III）から異性質体化の反応により一般式（IV）の化合物を製造できる。それらの製造方法については、一般式（ll）の化合物を、一般式（Ｉ）の出発物質から製造する方法を説明した後に技術する。

Ｉ．一般式（ll）の化合物の合成
Ｉ−１.一般式（Ｉ）の式中、Ａ及びＢは、それぞれ＝Ｏを表し、ｎは、０及びΔ^４を表す４−アンドロステン−３，１７−ジオン（Ｉ−Ａ）から一般式（ll−Ａ）の化合物の合成：
反応式（１）では、一般式（Ｉ−Ａ）を出発物質として、Ｃ−３位置のケトンを１，２−エタンジチオールで保護して、一般式（Ｉ−Ａ−１）の化合物を得て、Ｃ−１７位置のケトンのみをウィティッグ反応させて一般式（Ｉ−Ａ−２）の化合物を得た。次いで、第３の位置のケトン保護基を脱保護させた一般式（Ｉ−Ａ−３）を合成した後、それを二酸化セレン（ＳｅＯ２）と反応させて、Ｃ−１６位置にアルコール基を導入することにより一般式（ll−Ａ）のググルステロールを合成できる。
反応式(１）

［工程Ａ］一般式（Ｉ−Ａ−１）の化合物の製造
一般式（Ｉ−Ａ−１）の化合物は、一般式（Ｉ−Ａ）の化合物を、溶媒中でアルカンジチオール及び酸触媒を使用して反応させることにより得られる。
この工程で使用される溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、エーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、氷醋酸などがあり、単一溶媒または２つ以上の溶媒を混合した混合溶媒を使用する。このうち、はジクロロメタンと氷醋酸溶媒が好ましい。

Ｃ−３位置のα，β−不飽和炭素結合のケトンを選択的に保護するアルカンジチオールは、１，２−エタンジチオール、１，３−プロパンジチオールであり、このうち、１，２−エタンジチオールが好ましい。

使用されるルイス酸としては、三フッ化ホウ素エーテル（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、ヨウ化亜鉛（ＺｎＩ２）、塩化テルル（ＴｅＣｌ２）、ヨウ化マグネシウム（ＭｇＩ２）、ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）などがあり、このうち、はＢＦ３・Ｅｔ２Ｏとｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。反応に使用されるルイス酸の量は、一般的に、アルカンジチオールに対して０.１〜２.０当量であり、好ましくは、０.５〜１.０当量である。

反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、−１０〜８０℃であり、好ましくは、０〜２５℃である。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、３０分〜１２時間であり、好ましくは、４時間以内である。

［工程Ｂ］ 一般式（Ｉ−Ａ−２）の化合物の製造
一般式（Ｉ−Ａ−２）の化合物は、一般式（Ｉ−Ａ）の化合物を無水溶媒中でエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium halide:Ｐｈ_３Ｐ＋ＣＨ_２ＣＨ_３Ｘ⁻)及び強塩基を使用して反応させることにより得られる。

この工程で使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、核酸、ヘプタン、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレンなどがあり、単一または２つ以上の溶媒を混合した溶媒を使用できる。このうち、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランが好ましい。

ウィティッグ反応で使用されるエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium halide)は、エチルトリフェニル塩化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium chloride:Ｐｈ_３Ｐ^＋ＣＨ_２ＣＨ_３Ｃｌ⁻)、エチルトリフェニル臭化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium bromide:Ｐｈ_３Ｐ^＋ＣＨ_２ＣＨ_３Ｂｒ⁻)、エチルトリフェニルヨウ化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium iodide:Ｐｈ_３Ｐ^＋ＣＨ_２ＣＨ_３Ｉ⁻)であり、このうち、エチルトリフェニル臭化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium bromide)とエチルトリフェニルヨウ化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium iodide)が好ましい。

ウィティッグ反応で使用される強塩基の試薬としては、一般的に、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物と、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機金属試薬と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコール塩基試薬とを使用できる。このうち、ｎ−ブチルリチウム、カリウム−ｔ−ブトキシドが好ましい。反応に使用される塩基の量は、一般的に、イリド(ylide)を形成するエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウムの使用量に対して１.０〜４.０当量である、好ましくは、１.０〜１.５当量である。

反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、−１０〜１２０℃であり、好ましくは、イリドを形成するために、エチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウムと強塩基とを無水溶媒中で反応させる時には、−１０〜２０℃で反応させ、一般式（Ｉ−Ａ−１）の化合物とウィティッグ反応させる時には、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの温度で行う。好ましくは、溶媒がテトラヒドロフランである場合、−１０〜２０℃が好ましい。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、３０分〜１日であり、好ましくは、２時間以内である。

[工程Ｃ]一般式（Ｉ−Ａ−３）の化合物の製造
一般式（Ｉ−Ａ−３）の化合物は、一般式（Ｉ−Ａ−２）の化合物からＣ−３ケトン保護基を除去することにより得られる。
脱保護反応に使用される溶媒としては、蒸溜水、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、氷醋酸などがあり、単一または２つ以上の溶媒を混合した溶媒を使用できる。このうち、テトラヒドロフラン氷醋酸溶媒が好ましい。

脱保護が反応で使用される試薬としては、硝酸銀（ＡｇＮＯ２）、Ｎ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）、酸化セレン（ＳｅＯ２）などがあり、単一または２つ以上の試薬を混合して使用することが好ましく、このうち、硝酸銀＋ヨードと酸化セレンが好ましい。反応に使用される量は、試薬によって異なるが、一般的に、一般式（Ｉ−Ａ−２）に対して０.５〜３.０当量であり、好ましくは、０.５〜１.５当量である。

反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、−１０〜１００℃であり、好ましくは、１０〜６５℃である。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、３０分〜１日であり、好ましくは、３時間以内である。

［工程Ｄ］一般式（ll−Ａ）のググルステロールの製造
一般式（ll−Ａ）のググルステロールは、一般式（Ｉ−Ａ−３）の化合物から酸化セレンと過酸化水素化合物とを溶媒中で反応させることにより得られる。

使用される酸化セレンとしては二酸化セレンを使用し、一般的に、反応に使用された二酸化セレンの量は、一般式（Ｉ−Ａ−３）の化合物に対して０.１〜２.０当量であり、好ましくは、０.２５〜１.０当量である。

反応に使用される過酸化水素の化合物としては、過酸化水素、ｔ−過酸化ブチル（ｔ−ＢｕＯＯＨ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）、ピリジン Ｎ−オキシド（Ｃ５Ｈ５Ｎ−Ｏ）などが使用され、このうち、ｔ−過酸化ブチルが好ましい。一般的に、反応に使用される過酸化水素化合物の量は、一般式（Ｉ−Ａ−３）の化合物に対して０.５〜３.０当量であり、好ましくは、１.０〜２.０当量である。

この工程で使用される非プロトン性の極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、アセトン、エチルアセテート、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどを挙げうる。エーテル類としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルなどを挙げうる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げうる。このうち、使用される溶媒としては、非プロトン性の極性溶媒及びエーテルが好ましく、より好ましくは、ジクロロメタンとジオキサンを使用できる。
反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、−１０〜８０℃であり、好ましくは、１０〜３０℃である。反応時間は、温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、３０分〜１２時間であり、好ましくは、２時間以内である。

Ｉ−２.一般式（Ｉ）の式中、Ａは、−ＯＨであり、Ｂは、＝Ｏであり、ｎは、０及びΔ５である５−アンドロステン−３β−オル−１７−オン［ＤＨＥＡ（Ｉ−Ｂ）］からの一般式（ll−Ｂ）化合物の合成：

反応式（２）では、一般式（Ｉ−Ｂ）を出発物質として、Ｃ−３位置のアルコールを保護せずにＣ−１７位置のケトンのみをウィティッグ反応させて、一般式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物を得た。それを二酸化セレンと反応させて、Ｃ−１６位置にアルコール基を導入して一般式（ll−Ｂ）を合成した。

反応式（２）

［工程Ｅ］一般式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の製造
一般式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物は、一般式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、Ｃ−３炭素位置でアルコールを別途に保護せずに、無水溶媒中でエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium halide:Ｐｈ_３Ｐ＋ＣＨ_２ＣＨ_３Ｘ⁻）及び強塩基を使用して反応させることにより得られる。

この工程で使用される無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレンなどがあり、単一または２つ以上の溶媒を混合した溶媒を使用できる。このうち、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドが好ましい。

ウィティッグ反応で使用されるエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium halides)は、エチルトリフェニル塩化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium chloride:Ｐｈ_３Ｐ^＋ＣＨ_２ＣＨ_３Ｃｌ⁻)、エチルトリフェニル臭化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium bromide:Ｐｈ_３Ｐ^＋ＣＨ_２ＣＨ_３Ｂｒ⁻)、エチルトリフェニルヨウ化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium iodide:Ｐｈ_３Ｐ^＋ＣＨ_２ＣＨ_３Ｉ⁻)であり、このうち、エチルトリフェニル臭化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium bromide)とエチルトリフェニルヨウ化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium iodide)が最も良い。

使用される強塩基の試薬としては、一般的なウィティッグ反応で使用される水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物と、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機金属試薬と、ナトリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属のアルコール塩基試薬とを使用できる。このうち、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、カリウム−ｔ−ブトキシドが好ましい。反応に使用される塩基の量は、一般的に、イリドを形成するエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウムの使用量に対して１.０〜４.０当量であり、好ましくは、１.０〜１.２当量である。

反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、−１０〜１２０℃であり、好ましくは、イリドを形成するために、エチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウムと強塩基とを無水溶媒中で反応させる時には、−１０〜２０℃で反応させ、一般式（１−Ｂ）の化合物とウィティッグ反応させる時には、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの温度まで行う。好ましくは、溶媒がテトラヒドロフランである場合には、２５〜４０℃であり、ジメチルスルホキシドである場合には、２５〜８０℃である。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、３０分〜１日であり、好ましくは、２時間以内である。

［工程Ｆ］一般式（ll−Ｂ）の化合物の製造
一般式（ll−Ｂ）の化合物は、一般式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物から酸化セレンと過酸化水素化合物とを溶媒中で反応させることにより得られる。
使用される酸化セレンとしては、二酸化セレンを使用し、一般的に、反応に使用された二酸化セレンの量は、一般式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物に対して０.１〜３.０当量であり、好ましくは、０.５〜１.５当量である。

反応に使用される過酸化水素貨物としては、過酸化水素、ｔ−過酸化ブチル（ｔ−ＢｕＯＯＨ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、ピリジン Ｎ−オキシドなどが使用され、このうち、ｔ−過酸化ブチルが好ましい。一般的に、反応に使用される過酸化水素貨物の量は、一般式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物に対して０.５〜４.０当量であり、好ましくは、１.０〜２、０当量である。

この工程で使用される非プロトン性の極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、アセトン、エチルアセテート、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどを挙げうる。エーテル類としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールエチルエーテルなどを挙げうる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げうる。このうち、使用される溶媒としては、非プロトン性の極性溶媒とエーテルが好ましく、より好ましくは、ジクロロメタンとジオキサンである。

反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、−１０〜８０℃であり、好ましくは、−１０〜１０℃である。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、３０分〜１２時間であり、好ましくは、４時間以内である。

Ｉ−３.一般式（Ｉ）の式中、Ａは、−ＯＨであり、Ｂは、＝Ｏであり、ｎは、０及びΔ^５である５アンドロステン−３−オル−１７−オン［ＤＨＥＡ（Ｉ−Ｂ）］からの一般式（ll−Ａ）化合物の合成：

反応式（３）では、一般式（Ｉ−Ｂ）を出発物質として、Ｃ−３位置のアルコールを保護せずにＣ−１７位置のケトンのみをウィティッグ反応させて、一般式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物を得た。それをクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）で酸化させて、Ｃ−３位置にケトン基を有する一般式（Ｉ−Ｂ−２）を合成した。それによって得られた化合物は、塩基下で二重結合を移動させて一般式（Ｉ−Ｂ−３）の化合物に変化させる。次いで、二酸化セレンと反応して、Ｃ−１６位置にアルコール基を導入することにより一般式（ll−Ａ）のググルステロールを合成した。

反応式（３）

［工程Ｇ］一般式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の製造
一般式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物は、一般式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物を酸化剤で反応させることにより得られる。

この工程で、Ｃ−３位置の二次アルコールをケトン基に酸化させる方法としては、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ニクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョンーズ試薬（Ｊｏｎｅｓ’ ｒｅａｇｅｎｔ）などのＣｒ酸化剤を使用する方法と、スワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化反応（ＤＭＳＯ＋ＣｌＣＯＣＯＣｌ）を利用する方法があるが、このうち、クロロクロム酸ピリジニウム酸化反応が好ましい方法である。

この工程で使用される溶媒は、酸化剤の種類によって変わりうるが、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）は、ジクロロメタノールを、ニクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、ジョンーズ試薬は、アセトンを、スワン酸化反応は、ジクロロメタンを使用することが好ましい。

使用される酸化剤の量は、酸化剤によって異なるが、Ｃｒ酸化剤の場合、一般的に、一般式（Ｉ−Ｂ−１）の使用量に対して１.０〜５.０当量を使用し、好ましくは、１.２〜２.０当量を使用する。スワン酸化反応では、酸化剤の合成においてジメチルスルホキシドを１.０〜３.０当量使用し、塩化オキサリルを１.０〜１.５当量使用することが好ましい。

反応温度は、使用される酸化剤によって変わりうるが、一般的に、−７８〜３０℃であり、好ましくは、Ｃｒ酸化剤の場合には−１０−〜１０℃であり、スワン酸化反応の場合には−７８〜−３０℃である。反応時間は、酸化方法によって変わりうるが、一般的に、３０分〜１２時間であり、好ましくは、２時間以内である。

［工程Ｈ］一般式（Ｉ−Ｂ−３）の化合物の製造
一般式（Ｉ−Ｂ−３）の化合物は、一般式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物から塩基反応させることにより得られる。

この工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエンなどの溶媒がある。このうち、メタノール、テトラヒドロフランが好ましい。
ケトンのα−水素除去反応に使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物と、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物と、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機金属試薬と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコール塩基試薬とを使用できる。このうち、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムカリウム−ｔ−ブトキシドが好ましい。反応に使用される塩基の量は、一般的に、一般式（Ｉ−Ｂ−２）の使用量に対して１.０〜４.０当量であり、好ましくは、１.０〜１.５当量である。

反応温度は、使用される塩基及び溶媒によって変わりうるが、一般的に、−１０〜１２０℃であり、好ましくは、１０〜５０℃である。反応時間は、反応温度及び使用する塩基、溶媒によって変わりうるが、一般的に、３０分〜４時間であり、好ましくは、１時間以内である。

Ｉ−４.一般式（Ｉ）の式中、Ａは＝Ｏであり、Ｂは、−ＯＨであり、ｎは、０及びΔ^４であるテストステロン［テストステロン（Ｉ−Ｃ）］からの化学式（ll−Ａ）化合物の合成：

反応式（４）では、一般式（Ｉ−Ｃ）を出発物質として、Ｃ−３位置のケトンを１，２−エタンジオールと酸との触媒下で保護して一般式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物を得て、Ｃ−１７位置のアルコール基を酸化剤として利用してケトン基に酸化させて、一般式（Ｉ−Ｃ−２）を得た。それを、エチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium halide)及び強塩基でウィティッグ反応させて、一般式（Ｉ−Ｃ−３）の化合物を得た。次いで、ケトン保護基を脱保護させた一般式（Ｉ−Ａ−３）を合成し、それを二酸化セレンと反応させて、Ｃ−１６位置にアルコール基を導入することにより一般式（ll−Ａ）のググルステロールを合成した。

反応式（４）

［工程Ｉ］一般式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の製造
一般式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物は、一般式（Ｉ−Ｃ）の化合物を、溶媒中で１，２−エタンジオール及び酸の触媒を使用して反応させることにより得られる。
この工程で使用される溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエンなどがある。このうち、ジクロロメタンとベンゼンが好ましい。

Ｃ−３位置のケトンを保護するアルカンジオールとしては、１，２−エタンジオール（エチレングリコール）、１，３−プロパンジオールがあり、このうち、１，２−エタンジオールが好ましい。

使用される酸としては、三フッ化ホウ素エーテル、ヨウ化亜鉛、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがあり、このうち、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。反応に使用される酸の量は、一般的に、アルカンジオールに対して０.０１〜０.２当量であり、好ましくは、０.０１〜０.０５当量である。

反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、−１０〜１１０℃であり、好ましくは、７０〜１００℃である。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、３０分〜１２時間であり、好ましくは、３時間以内である。

［工程Ｊ］一般式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の製造
一般式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物は、一般式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物をＣｒ酸化物と反応させることにより得られる。

この工程で、二次アルコールをＣ−１７の位置でのケトン基に酸化させる方法としては、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ニクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）などのＣｒ酸化剤があり、このうち、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）方法が好ましい。

この工程で使用される溶媒は、酸化剤の種類によって異なるが、クロロクロム酸ピリジニウムは、ジクロロメタノール、ニクロム酸ピリジニウムは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどを使用することが好ましい。

使用される酸化剤の量は、酸化剤によって異なるが、一般的に、一般式（Ｉ−Ｃ−１）の使用量に対して１.０〜５.０当量であり、好ましくは、１.５〜２.０当量である。

反応温度は、使用される酸化剤によって変わりうるが、一般的に、−１０〜３０℃であり、好ましくは、−１０〜２５℃である。反応時間は、酸化剤によって変わりうるが、一般的に、３０分〜１２時間であり、好ましくは、２時間以内である。

［工程Ｋ］一般式（Ｉ−Ｃ−３）の化合物の製造
一般式（Ｉ−Ｃ−３）の化合物は、一般式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物を無水溶媒中でエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium halide : Ｐｈ_３Ｐ＋ＣＨ_２ＣＨ_３Ｘ⁻)及び強塩基を使用して反応させれることにより得られる。

この工程で使用される無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などがあり、単一または２つ以上の溶媒を混合した混合物を使用する。このうち、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドが好ましい。

ウィティッグ反応で使用されるエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウム (ethyltriphenyl phosphonium halides)は、エチルトリフェニル塩化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium chloride:Ｐｈ_３Ｐ^＋ＣＨ_２ＣＨ_３Ｃｌ⁻)、エチルトリフェニル臭化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium bromide:Ｐｈ_３Ｐ^＋ＣＨ_２ＣＨ_３Ｂｒ⁻)、エチルトリフェニルヨウ化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium iodide:Ｐｈ_３Ｐ^＋ＣＨ_２ＣＨ_３Ｉ⁻)であり、このうち、エチルトリフェニル臭化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium bromide)とエチルトリフェニルヨウ化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium iodide)が好ましい。

使用される強塩基の試薬としては、一般的なウィティッグ反応で使用される水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物と、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機金属試薬と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコール塩基試薬とを使用できる。このうち、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシドが好ましい。反応に使用される塩基の量は、一般的に、イリドを形成するエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウムの使用量に対して１.０〜４.０当量であり、好ましくは、１.０〜１.５当量である。

反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、−１０〜１２０℃であり、好ましくは、イリドを形成するために、エチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウムと強塩基とを無水溶媒中で反応させる時には、−１０〜２０℃で反応させ、一般式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物とウィティッグ反応させる時には、２５〜１００℃温度で行う。好ましくは、溶媒がテトラヒドロフランである場合には、５０〜７０℃で行い、ジメチルスルホキシドは、２０〜８０℃で行うことがが好ましい。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、３０分〜１日であり、好ましくは、２時間以内である。

［工程Ｌ］一般式（Ｉ−Ａ−３）の化合物の製造
一般式（Ｉ−Ａ−３）の化合物は、一般式（Ｉ−Ｃ−３）の化合物からＣ−３位置のケトン保護基を除去することにより得られる。

脱保護反応に使用される溶媒としては、蒸溜水、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、氷醋酸などがあり、単一または２つ以上の溶媒を混合した混合物を使用できる。このうち、蒸溜水とアセトンとの混合溶媒が好ましい。

使用される脱保護基の反応試薬としては、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、氷醋酸などがあり、このうち、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムが好ましい。反応に使用される量は、試薬種類によって異なるが、一般的に、一般式（Ｉ−Ｃ−３）に対して０.０５〜０.５当量であり、好ましくは、０.１〜０.３当量である。

反応温度は、使用される溶媒及び試薬によって変わりうるが、一般的に、０〜１００℃であり、好ましくは、３０〜６０℃である。反応時間は、反応温度及び使用試薬によって変わりうるが、一般的に、３０分〜１日であり、好ましくは、３時間以内である。

Ｉ−５.一般式（Ｉ）の式中、Ａは、ＯＨであり、Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、ｎは、１及びΔ^５である１６α、１７α−エポキシプレグネノロン（Ｉ−Ｄ）からの

一般式（ll−Ｂ）化合物の合成
反応式５では、一般式（Ｉ−Ｄ）を出発物質として、塩基下でヒドラジンと高温で反応すれば、単一反応で容易に一般式（ll−Ｂ）の化合物（Ｃは、−ＯＨ及びΔ^５）を合成できる。

反応式（５）

［工程Ｍ］一般式（ll−Ｂ）の化合物の製造
この工程で使用するヒドラジンは、一水化物または無水化物を使用するが、好ましくは、９５〜９８％の純度を有する一水化物ヒドラジンを使用できる。反応に使用されるヒドラジンの量は、一般的に、一般式（Ｉ−Ｄ）に対して１.０〜４０当量である、好ましくは、使用する塩基の反応条件によって、有機金属試薬の場合には、１.５〜２.５当量であり、アルカリ金属水酸化物の場合には、１０〜２０当量である。

この工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、ブタノール、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールなどがあり、このうち、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールが好ましい。

使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物と、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物と、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、カリウムジイソプロピルアミド（ＫＤＡ: potassium diisopropylamide）などの有機金属試薬と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド(potassium t-butoxide)などのアルカリ金属アルコール塩基試薬とを使用できる。このうち、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、カリウムジイソプロピルアミドが好ましい。反応に使用される塩基の量は、塩基種類によって変わりうるが、一般式（Ｉ−Ｄ）に対してアルカリ金属水酸化物である場合には、２.０〜１５当量であり、アルカリ金属水素化物である場合には、１.０〜３.０当量であり、有機金属試薬である場合には、１.０〜３.０当量であり、アルカリ金属アルコール塩基である場合には、１.０〜４.０当量であることが好ましい。

反応温度は、使用される塩基及び溶媒によって変わりうるが、一般的に、−１００〜−１９０℃であり、好ましくは、−１００〜−７８℃であり、アルカリ金属アルコール塩基である場合には、２０〜１００℃であり、アルカリ金属水酸化物である場合には、８０〜１６０℃であることが好ましい。反応時間は、反応温度及び使用する塩基、溶媒によって変わりうるが、一般的に、３０分〜４８時間であり、好ましくは、４時間以内である。

Ｉ−６．一般式（Ｉ）の式中、Ａは＝Ｏであり、Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、ｎは、０及びΔ^４であるプロゲステロン（Ｉ−Ｅ）からの一般式（ll−Ａ）化合物の合成：

反応式６では、一般式（Ｉ−Ｅ）を出発物質として、Ｃ−３、Ｃ−２０位置のケトンを、還元剤を使用して一般式（Ｉ−Ｅ−１）のアルコール化合物にし、また、選択的な酸化剤を使用してＣ−３位置のアルコールのみをケトン化させて、一般式（Ｉ−Ｅ−２）の化合物を製造した。残っているＣ−２０のアルコールに良い離脱基としてｐ−トルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基を導入して、一般式（Ｉ−Ｅ−３）の化合物を製造した後、それを塩基と反応させて一般式（Ｉ−Ｅ−４）の化合物を得た。そのように合成された一般式（Ｉ−Ｅ−４）は、前記反応で合成された一般式（Ｉ−Ａ−３）の化合物とは違って、Ｅ，Ｚ−異性質体が混合状態で得られる。それを二酸化セレンと反応させて、Ｃ−１６位置にアルコール基を導入することにより一般式（ll−Ａ）のググルステロールを合成した。

反応式（６）

［工程Ｎ］一般式（１−Ｅ−１）の化合物の製造
一般式（Ｉ−Ｅ−１）の化合物は、一般式（Ｉ−Ｅ）の化合物と還元剤とを反応させることにより得られる。

この工程で使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロエタンなどがあり、より好ましくは、メタノール、エタノールである。

ケトン還元反応に使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などの水素化アルミニウム還元剤と、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）などの水素化ホウ素還元剤と、Ｐｔ触媒を利用した水素化還元反応とがある。このうち、水素化ホウ素還元剤を使用する反応が好ましく、特に好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）である。使用される還元剤の量は、一般的に、一般式（Ｉ−Ｅ）に対して０.５〜４.０当量であり、好ましくは、１.５〜２.５当量である。

反応温度は、使用される溶媒及び還元剤によって変わりうるが、一般的に、−１００〜−６０℃であり、好ましくは、−７８℃〜２５℃である。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、３０分〜６時間であり、好ましくは、２時間以内である。

［工程Ｏ］一般式（Ｉ−Ｅ−２）の化合物の製造
一般式（Ｉ−Ｅ−２）の化合物を一般式（Ｉ−Ｅ−１）を選択的酸化剤と反応させることにより得られる。

この工程で、オレフィンアルコールのみを選択的に酸化させてケトンを形成する酸化剤は、活性化二酸化マンガン（ＭｎＯ_２）である。使用される酸化剤の量は、一般的に、一般式（Ｉ−Ｅ−１）の使用量に対して１.０〜４０当量であり、好ましくは、１０〜２０当量である。

この工程で使用される溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などがあり、このうち、ジクロロメタンが好ましい。

反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、−１０〜−１００℃であり、好ましくは、２０〜５０℃である。反応時間は、反応温度及び使用する触媒当量によって変わりうるが、一般的に、３０分〜１２時間であり、好ましくは、２時間以内である。

［工程Ｐ］一般式（Ｉ−Ｅ−３）の化合物の製造
一般式（Ｉ−Ｅ−３）の化合物は、一般式（Ｉ−Ｅ−２）の化合物と、ｐ−塩化トルエンスルホニルまたは塩化メタンスルホニルとを塩基存在下で反応させることにより得られる。

この工程で使用される試薬は、ｐ−塩化トルエンスルホニルまたは塩化メタンスルホニルであり、使用される量は、一般的に、一般式（Ｉ−Ｅ−２）に対して１.０〜４.０当量であり、好ましくは、２.０〜３.０当量である。

使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、アセトン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ピリジンなどを挙げうる。このうち、好ましくは、ジクロロメタンとピリジンである。

使用される塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類の塩基を挙げうる。このうち、好ましくは、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。使用する塩基の量は、一般的に、一般式（Ｉ−Ｅ−２）に対して１.０〜４.０当量であり、好ましくは、１.５〜２.５当量である。

反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、〜１０〜４０℃であり、好ましくは、０℃〜２５℃である。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、１時間〜１日であり、好ましくは、５時間以内である。

［工程Ｑ］一般式（Ｉ−Ｅ−４）の化合物の製造
一般式（Ｉ−Ｅ−４）の化合物は、一般式（Ｉ−Ｅ−３）の化合物を強塩基で処理してオレフィン化させることにより得られる。

この工程に使用される塩基試薬としては、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコール塩基試薬と、ピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のアミン塩とを使用する。このうち、ナトリウムメトキシド、ピリジンが好ましい。反応に使用される量は、使用される塩基によって異なるが、一般的に、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコール塩基及びアミン塩は、それぞれ１.０〜４.０当量を使用し、ピリジンは、溶媒として使用して反応させうる。

使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ピリジンなどを挙げうる。このうち、ジメチルスルホキシド、メタノール及びピリジンが好ましい。

反応温度は、使用される溶媒及び塩基の種類によって変わりうるが、一般的に、−７８〜１５０℃で反応する。反応時間は、反応温度及び使用する塩基によって変わりうるが、一般的に、１時間〜１日であり、好ましくは、５時間以内である。

ll．一般式（III）化合物の合成：

ll−１.一般式（ll）の式中、Ｃは、＝０及びΔ^４であるググルステロール［一般式（ll−Ａ）］の化合物からのＥ−ググルステロン［一般式（III）］化合物の合成：

反応式７では、前記反応から合成された一般式（ll−Ａ）の化合物と酸化剤とを反応させることにより、一般式（III）の単一形態であるＥ−ググルステロンを合成できる。
反応式（７）

［工程Ｒ］一般式（III）のＥ−ググルステロンの製造

一般式（III）のＥ−ググルステロンを、一般式（ll−Ａ）のググルステロールと酸化剤とを反応させることにより得られる。

この工程で、一般的な二次アルコールをケトン基に酸化させるのに使用される酸化剤としては、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ニクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョンーズ試薬などのＣｒ酸化剤と、活性化二酸化マンガン（ＭｎＯ_２）などがある。このうち、酸化剤としては、ジョンーズ試薬と活性化二酸化マンガンとが好ましく、特に好ましくは、活性化二酸化マンガンである。

この工程で使用される溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒と、溶媒を使用せずに活性化二酸化マンガンで酸化させる方法を使用する。このうち、好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。

使用される酸化剤の量は、酸化剤によって異なるが、一般的に、一般式（ll−Ａ）の使用量に対して１.０〜２０当量である。活性化二酸化マンガンの場合、５.０〜１０当量が好ましい。

反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、−１０〜１００℃であり、好ましくは、２０〜５０℃である。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、３０分〜１２時間であり、好ましくは、２時間以内である。

ll−２.一般式（ll）の式中、Ｃは、＝０及びΔ^５である一般式（ll−Ｂ）の化合物からのＥ−ググルステロン［一般式（III）］化合物の合成：

反応式８では、前記反応から合成された一般式（ll−Ｂ）の化合物と酸化剤とを反応させることにより、一般式（III）の単一形態であるＥ−ググルステロンを合成できる。

反応式（８）

［工程Ｓ］ 一般式（III）のＥ−ググルステロンの製造

一般式（III）のググルステロンを、一般式（ll−Ｂ）の化合物及びアルミニウム酸化剤を利用したオッペナウアー（Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ）酸化反応により得る。
オッペナウアー酸化反応工程には、アルミニウムイソプロポキシド（Ａｌ［ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２］_３）、アルミニウムトリｓｅｃ−ブトキシド（Ａｌ［ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３］_３）、アルミニウムトリｔｅｒｔ−ブトキシド（Ａｌ［ＯＣ（ＣＨ_３）_３］_３）、アルミニウムフェノキシド（Ａｌ［ＯＣ６Ｈ５］_３）などが使用され、このうち、アルミニウムイソプロポキシドが好ましい。使用されるアルミニウム酸化剤の量は、一般的に、一般式（ll−Ｂ）に対して０.３〜１.４当量であり、好ましくは、０.５〜１.０当量である。

この工程で使用される無水溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどのベンゼン類があり、好ましくは、ベンゼン、トルエンである。

オッペナウアー酸化反応で反応内の還元剤として使用されるケトン類としては、アセトン、エチルメチルケトン、アセトフェノン、ベンゾフェノン、シクロヘキサノンなどがあり、このうち、好ましくは、エチルメチルケトンとシクロヘキサノンである。

反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、５０〜１８０℃で行う。反応温度は、目的とする化合物であるググルステロンの異性質化現象に影響を与えるが、反応温度が５０〜１００℃である場合、単一Ｅ−ググルステロンが生成され、１２０〜１８０℃で反応させた場合、Ｅ，Ｚ−ググルステロン混合物の状態で得られる。反応時間は、反応温度及び使用する試薬によって変わりうるが、一般的に、３０分〜４時間であり、好ましくは、２時間以内である。

ll．一般式（IV）の化合物の合成：

一般式（lll）であるＥ−ググルステロンからのＺ−ググルステロン［一般式（IV）］の化合物の合成：

反応式９では、一般式（IV）のＺ−ググルステロンは、一般式（lll）のＥ−ググルステロンからの光反応、熱反応または酸触媒反応により得られる。

反応式（９）

［工程Ｔ］一般式（IV）のＺ−ググルステロンの製造

光反応によるＥ−ググルステロンの異性質体化の反応で使用される光触媒としては、メチレンブルー、メチレングリーン、ローズベンガルなどがあり、使用量は、一般的に、一般式（lll）に対して０.０１〜０.２当量であり、好ましくは、０.０５〜０.１当量である。

光源は、一般的に、６０Ｗ〜５００Ｗのタングステン電球を使用し、好ましくは、１５０Ｗ〜３００Ｗのタングステン電球を使用する。

光反応工程で使用される溶媒としては、蒸溜水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどがあり、単一または２つ以上の溶媒を混合した混合物を使用する。このうち、使用される溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、メタノール、エタノールが好ましく、より好ましくは、クロロホルムとメタノールである。

反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、−１０〜１００℃であり、好ましくは、２０〜５０℃である。反応時間は、光源の強度、反応温度または使用する光触媒によって変わりうるが、一般的に、１時間〜４８時間であり、好ましくは、１０時間以内である。

熱反応工程で使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどがある。このうち、トルエンが好ましい。

反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、８０〜２００℃であり、好ましくは、１００〜１３０℃である。反応時間は、反応温度または使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、１時間〜４８時間であり、好ましくは、２時間以内である。

酸触媒反応によるＥ−ググルステロンの異性質体化の反応で使用される酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸または薄い塩酸（０.１〜３０ Ｎ−ＨＣｌ）があり、使用量は、一般的に、一般式（lll）に対して０.０１〜０.０５当量であり、好ましくは、０.０５〜０.２当量である。

酸触媒反応工程で使用される溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、四塩化エタン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどがあり、単一または２つ以上の溶媒を混合した混合物を使用する。このうち、使用される溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゼン、トルエンが好ましく、より好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸が触媒である場合には、クロロホルムとベンゼンを使用し、薄い塩酸が触媒である場合には、アセトニトリルを使用する。

反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、−１０〜１６０℃であり、好ましくは、３０〜８０℃である。反応時間は、反応温度及び使用する酸触媒量によって変わりうるが、一般的に、３０分〜１０時間であり、好ましくは、１時間以内である。

このようにして得られた一般式（lll）のＥ−ググルステロン及び一般式（ＶＩ）のＺ−ググルステロンは、人間の高脂血症の治療剤として良い薬効を有する物質である。

前記のように、本発明によれば、一般式（lll）の４.１７（２０）−Ｅ−プレグナジエン−３.１６−ジオン（Ｅ−ググルステロン）、及び一般式（IV）の４.１７（２０）−Ｚ−プレグナジエン−３−１６−ジオン（Ｚ−ググルステロン）を、一般式（Ｉ）の一般式ステロイドを出発物質として、簡単で、かつ高収率で選択的に製造できる。

以下、実施例を挙げ、本発明の方法を具体的に説明する。しかし、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。

：一般式（Ｉ−Ａ）から一般式（Ｉ−Ａ−１）のシクロ−３−（１,２−エタンジチオアセタル）−４−アンドロステン−１７−オンの製造[工程Ａ]
２５℃の反応温度で出発物質４−アンドロステン−３，１７−ジオン（Ｉ−Ａ） ２８.６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの氷醋酸に完全に溶かした溶液に、１，２−エタンジチオール １０.４ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸 ８.６ｇ（５０ｍｍｏｌ）とを順に加える。反応混合物を室温でさらに４時間反応させた後、完成した反応物を１００ｍｌの蒸溜水に注ぎ、室温で１５分間よく混ぜる。エチルアセテート（１） ５０ｍｌで３回抽出し、有機層を再び塩物及び蒸溜水で洗浄する。硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過後に減圧蒸留して溶媒を除去し、２０％のエチルアセテートのヘキサン溶媒中でカラム分離して、表題化合物 ２７.２ｇ（収率：７５％）を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): 5.51 (s, 1H), 3.37 (m, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.39 (q, 1H), 2.17-0.84 (steroid main-body and 1.04 (s, 3H), 0.88 (s, 3H） = 24H)
¹³C NMR (75.5MHz, CDCl₃): 221.3, 146.1, 125.0, 66.2, 54.6, 51.4, 48.0, 40.4, 40.0, 38.4, 37.7, 37.1, 36.2, 35.7, 32.2, 31.9, 31.8, 22.2, 21.0, 18.9, 14.1

：一般式（Ｉ−Ａ）から一般式（Ｉ−Ａ−１）のシクロ−３−（１,２−エタンジチオアセタル）−４−アンドロステン−１７−オンの製造[工程Ａ]
反応温度０℃で出発物質４−アンドロステン−３，１７−ジオン（Ｉ−Ａ） ２８.６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの無水メタノールに完全に溶かした溶液に、１.２−エタンジチオール １５ｍｌ（１７９ｍｍｏｌ）を加え、酸触媒ＢＦ_３ エーテル １４ｍｌを１５分間ゆっくり加える。温度を２０℃に上げ、さらに１０時間反応させる。反応が終わった後、減圧蒸留してメタノールを除去し、１００ｍｌのジクロロメタン及び５％のＮａＨＣＯ_３の溶液で処理した後、有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、減圧蒸留して、表題化合物 ３３．４ｇ（収率：９２％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ａ−１）から一般式（Ｉ−Ａ−２）のシクロ−３−（１，２−エタンジイルジチオアセタル）−４，１７（２０）−ｃｉｓ−アンドロステンの製造［工程Ｂ］
反応温度０℃でエチルトリフェニル臭化ホスホニウム（Ethyltriphenyl phosphonium bromide）４４.６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２００ｍｌに溶かし、カリウムｔ−ブロキシド無水テトラヒドロフラン(Potassium t-butoxide in anhydrous tetrahydrofuran) （１ｍｏｌ ）溶液 １２０ｍｌ（１２０ｍｏｌ）を１５分間ゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温で３０分間さらに反応させた後、一般式（Ｉ−Ａ−１） ３３.４ｇ（９２.１ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのテトラヒドロフランに完全に溶かした溶液を、室温でゆっくり加える。反応混合物を室温で２時間さらに反応させ、反応が終われば、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテート（ｖ／ｖ＝１０／１）との混合溶液を２５０ｍｌ加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシド（Ｐｈ_３Ｐ＝０）を沈殿、ろ過する。有機層を塩水および蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後に減圧蒸留して、表題化合物 ３３．１ｇ（収率：９６％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 5.51 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.21-0.77 (steroid main-body and 1.05 (s, 3H), 0.91 (s, 3H) = 28H)
¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃): 150.5, 146.9, 124.5, 113.8, 66.3, 56.2, 54.5, 44.6, 40.4, 40.0, 38.5, 37.7, 37.4, 37.1, 35.7, 33.0, 32.5, 31.8, 24.8, 21.8, 18.9, 17.2, 13.5

：一般式（Ｉ−Ａ−１）から一般式（Ｉ−Ａ−２）のシクロ−３−（１，２−エタンジイルジチオアセタル）−４，１７（２０）−ｃｉｓ−アンドロステンの製造[工程Ｂ]
反応温度１５℃でエチルトリフェニル臭化ホスホニウム(Ethyltriphenyl phosphonium bromide)３７．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド１５０ｍｌに溶かし、水素化ナトリウム２．５ｇ（１０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温で３０分間さらに反応させた後、一般式（Ｉ−Ａ−１） ３０ｇ（８２．７ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加える。反応混合物を室温でさらに２時間反応させ、反応が終われば、塩水 ２００ｍｌとエチルアセテート２００ｍｌとに分離して、有機層の水分を硫酸マグネシウムで除去する。ろ過後、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテート（ｖ／ｖ＝１０／１）との混合溶液を２５０ｍｌ加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィオキシド（Ｐｈ_３Ｐ＝Ｏ）を沈殿及びろ過し、さらに減圧蒸留して、表題化合物 ２８.２ｇ（収率：９１％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ａ−２）から一般式（Ｉ−Ａ−３）の４，１７（２０）−ｃｉｓ−プレグナジエン−３−オンの製造［工程Ｃ］
室温で一般式（Ｉ−Ａ−２） ３３ｇ（８８ｍｍｏｌ）を氷醋酸 ２００ｍｌに溶かし、酸化セレン ４．８ｇ（４４ｍｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物を室温で２時間攪拌し、それを蒸留水３００ｍｌにゆっくり加える。エチルアセテート２００ｍｌで３回抽出し、有機層を混合した 後、それを１０％のＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機層に水分を除去し、ろ過及び減圧蒸留した後、エチルアセテート３０％のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 ２１.８ｇ（収率：８３％）を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): 5.74 (s, 1H), 5.14 (q, 1H), 2.44-0.8 (steroid main-body and 1.71 (d, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.93 (s, 3H) = 28H)
¹³C NMR (75.5MHz, CDCl₃): 199.9, 171.7, 150.0, 124.21, 114.1, 56.0, 54.2, 44.5, 39.0, 37.2, 36.1, 35.5, 34.4, 33.3, 32.3, 31.7, 24.8, 21.6, 17.7, 17.2, 13.5

：一般式（Ｉ−Ａ−２）から一般式（Ｉ−Ａ−３）の４，１７（２０）−ｃｉｓ−プレグナジエン−３−オンの製造［工程Ｃ］
室温でシルバーニトリル ４．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化物 ３．８ｇ（１５ｍｍｏｌ）を５％の蒸溜水テトラヒドロフラン２００ｍｌと混ぜて、１時間攪拌する。一般式（Ｉ−Ａ−２） ３０ｇ（８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で３時間反応させる。
飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を０℃で加え、それをエチルアセテートで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過及び減圧蒸留した後、エチルアセテート３０％のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 ２１ｇ（収率：８８％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ａ−３）から一般式（ＩＩ−Ａ）のＥ−ググルステロール；４，１７（２０）−Ｅ−プレグナジエン−３−オン−１６α−オルの製造［工程Ｄ］
室温で二酸化セレン１.９ｇ（１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌによく混ぜながら、ｔ−ブチルパーオキシド １８ｍｌをゆっくり滴加え、室温で１時間攪拌する。０℃に温度を下げ、一般式（Ｉ−Ａ−３） ２１ｇ（７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶かした溶液を１０分間ゆっくり加えた後、温度を室温に上げて２時間反応させる。反応が終わった後、溶媒を減圧蒸留で除去し、エチルアセテート及び蒸留水を利用して抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 ２０ｇ（収率：９１％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 5.75 (s, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.44-0.94 (steroid main-body and 1.75 (d, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.94 (s, 3H) = 27H)
¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃): 199.8, 171.4, 155.25, 124.3, 120.3, 74.6, 54.1, 52.3, 44.6, 39.0, 37.4, 36.0, 35.4, 34.9, 34.3, 33.2, 21.5, 17.8, 17.7, 13.6

：一般式（Ｉ−Ａ−３）から一般式（ＩＩ−Ａ）のＥ−ググルステロール；４，１７（２０）−Ｅ−プレグナジエン−３−オン−１６α−オルの製造［工程Ｄ］
室温で二酸化セレン ３.９ｇ（３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌによく混ぜながら、ｔ−ブチルパーオキシド１８ｍｌをゆっくり滴加え、室温で１時間攪拌する。０℃に温度を下げ、一般式（Ｉ−Ａ−３）２１ｇ（７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶かした両液を１０分間ゆっくり加えた後、温度を室温に上げて１時間反応させる。反応が終わった後、溶媒を減圧蒸留し除去し、エチルアセテート及び蒸留水を利用して抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 ２１ｇ（収率：９３％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ａ−３）から一般式（ＩＩ−Ａ）のＥ−ググルステロール；４，１７（２０）−Ｅ−プレグナジエン−３−オン−１６α−オルの製造［工程Ｄ］
反応温度０℃で二酸化セレン ２ｇ（１８ｍｍｏｌ）をジオキサン１５０ｍｌによく混ぜながら、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド ６ｇ（５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて１時間攪拌する。一般式（Ｉ−Ａ−３）９ｇ（３５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、温度を室温に上げた後、２時間反応させる。反応が終わった後、溶媒を減圧蒸留して濃縮させ、さらにエチルアセテート１００ｍｌに溶かした後、塩物及び蒸溜水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過及び減圧蒸留した後、エチルアセテート５０％のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 ２２ｇ（収率：８２％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ｂ）から一般式（Ｉ−Ｂ−１）の５，１７（２０）−ｃｉｓ−プレグナジエン−３β−オルの製造［工程Ｅ］
反応温度１５℃でエチルトリフェニル臭化ホスホニウム(Ethyltriphenyl phosphonium bromide)１３０ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド ４００ｍｌに溶かし、水素化ナトリウム８.６ｇ（３６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温でさらに１時間反応させた後、出発物質である一般式（Ｉ−Ｂ）のＤＨＥＡ ２８.８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加える。温度をゆっくり８０℃に上げて、さらに２時間反応させ、反応が終われば、塩水 ８００ｍｌ及びエチルアセテート ３００ｍｌで３回分離及び抽出して、有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテート（ｖ／ｖ＝１０／ｌ）との混合溶液を４００ｍｌ加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシド（Ｐｈ_３Ｐ＝Ｏ）を沈殿及びろ過し、さらに減圧蒸留して、表題化合物 を２８.６ｇ（収率：９５％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 5.38 (d, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.42-0.92 (steroid main-body and 1.70 (d, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.92 (s, 3H) = 29H)
¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃): 150.6, 141.2, 122.0, 113.9, 72.1, 56.9, 50.6, 44.4, 42.7, 37.6, 37.4, 37.0, 32.1, 32.0, 31.9, 31.8, 24.9, 21.6, 19.8, 17.0, 13.5

：一般式（Ｉ−Ｂ）から一般式（Ｉ−Ｂ−１）の５，１７（２０）−ｃｉｓ−プレグナジエン−３β−オルの製造［工程Ｅ］
反応温度１５℃でエチルトリフェニル臭化ホスホニウム(Ethyltriphenyl phosphonium bromide)９２.８ｇ（２５０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド ３００ｍｌに溶かし、水素化ナトリウム ６.３ｇ（２６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温でさらに１時間反応させた後、出発物質である一般式（Ｉ−Ｂ）のＤＨＥＡ ２８.８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加える。温度をゆっくり８０℃に上げて、さらに２時間反応させ、反応が終われば、塩水 ６００ｍｌ及びエチルアセテート ２００ｍｌで３回分離及び抽出して、有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテート（ｖ／ｖ＝１０／１）との混合溶液を３００ｍｌ加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシド（Ｐｈ_３Ｐ＝０）を沈殿及びろ過し、さらに減圧蒸留した後、エチルアセテート３０％のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 ２５.５ｇ（収率：８５％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ｂ）から一般式（Ｉ−Ｂ−１）の５．１７（２０）−ｃｉｓ−プレグナジエン−３β−オルの製造［工程Ｅ］
反応温度１５℃でエチルトリフェニル臭化ホスホニウム(Ethyltriphenyl phosphonium bromide) ９２.８ｇ（２５０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン ３００ｍｌに混ぜ、カリウｔ−ブトキシド（無水テトラヒドロフラン １ｍｏｌ溶液） ２８０ｍｌ（２８０ｍｍｏｌ）を１５分間ゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温でさらに１時間反応させた後、出発物質である一般式（Ｉ−Ｂ）のＤＨＥＡ １８.２ｇ（６３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加える。反応混合物を６時間加温還流させ、反応が終われば、溶媒を減圧除去し、へキサンとエチルアセテート（ｖ／ｖ＝１０／１）との混合溶液を３００ｍｌに加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシド（Ｐｈ_３Ｐ＝Ｏ）を沈殿及びろ過し、さらに減圧蒸留した後、エチルアセテート３０％のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 １５.７ｇ（収率：８３％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ｂ−１）から一般式（ＩＩ−Ｂ）の５，１７（２０）−Ｅ−プレグナジエン−３β，１６α−ジオールの製造［工程Ｆ］
反応温度２５℃で二酸化セレン ５.３ｇ（４７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ２００ｍｌによく混ぜながら、ｔ−ブチルパーオキシド ３６ｍｌをゆっくり滴加える。３０分後、温度を０℃に下げ、一般式（Ｉ−Ｂ−１） ２８.６ｇ（９５.２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン １００ｍｌに溶かした溶液を１０分間ゆっくり加える。同じ温度で３.５時間さらに反応させる。反応が終わった後。有機層を塩水及び蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 ２７.４ｇ（収率：９１％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 5.60 (q, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.30-0.91 (steroid main-body and 1.86 (d, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.91 (s, 3H) = 28H)
¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃): 155.8, 141.2, 121.9, 120.0, 74.8, 72.1, 53.2, 50.6, 44.6, 42.7, 37.7, 37.6, 37.0, 35.6, 32.0, 31.2, 21.5, 19.7, 17.7, 13.6

：一般式（Ｉ−Ｂ−１）から一般式（ＩＩ−Ｂ）の５，１７（２０）−Ｅ−プレグナジエン−３β，１６α−ジオールの製造［工程Ｆ］
反応反応温度２５℃で二酸化セレン ９.２ｇ（８３.２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０ｍｌによく混ぜながら、ｔ−ブチルパーオキシド ３６ｍｌをゆっくり滴加える。３０分後、温度を０℃に下げ、一般式（Ｉ−Ｂ−１） ２５ｇ（８３.２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン １００ｍｌに溶かした溶液を１０分間ゆっくり加える。同じ温度でさらに２時間反応させる。反応が終わった後、有機層を塩水及び蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 ２５.８ｇ（収率：９８％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ｂ〜１）から一般式（Ｉ−Ｂ〜２）の５，１７（２０）−ｃｉｓ−プレグナジエン−３−オンの製造[工程Ｇ]
反応温度２５℃で一般式（Ｉ−Ｂ−１） ２５ｇ（８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ２５０ｍｌに溶かし、モレキュラーシーブ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅｓ ４A： 分子節）３ｇと、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ） ２１.５ｇ（１００ｍｍｏｌ）とを順に加える。温度を維持した状態でさらに２時間反応させ、エチルエーテル ２５０ｍｌを加えて反応を終える。短いシリカゲルカラムで副産物をろ過し、溶媒を除去した後、エチルアセテート３０％のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 ２２.５ｇ（収率：９１％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 5.38 (t, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.28 (d, 1H), 2.85 (q, 1H), 2.82-0.80 (steroid main-body and 1.70 (d, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.94 (s, 3H) = 26H)
¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃): 210.6, 150.3, 139.0, 123.2, 114.0, 56.8, 49.6, 48.7, 44.5, 38.0, 37.4, 37.3, 37.2, 32.0, 31.9, 31.8, 24.9, 21.9, 19.6, 17.1, 13.5

：一般式（Ｉ−Ｂ−１）から一般式（Ｉ−Ｂ−２）の５，１７（２０）−ｃｉｓ−プレグナジエン−３−オンの製造［工程Ｇ］
反応温度１０℃で一般式（Ｉ−Ｂ−１） ５.０ｇ（１７ｍｍｏｌ）をアセトン １００ｍｌに溶かし、８Ｎ−ジョンーズ試薬 ３ｍｌをゆっくり加える。温度を維持した状態で３０分間反応させ、溶媒を減圧蒸留して除去した後、エチルアセテート及び塩水を利用して抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、エチルアセテート３０％のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 ３.８ｇ（収率：７４％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ｂ−２）から一般式（Ｉ−Ｂ−３）の４，１７（２０）−ｃｉｓ−プレグナジエン−３−オンの製造［工程Ｈ］
室温で一般式（Ｉ−Ｂ−２） ２２ｇ（７３.７ｍｍｏｌ）をメタノール １００ｍｌに溶かし、水酸化カルシウム ５ｇを加えて溶かす。反応物を４０分間加熱還流した後、室温に温度を下げる。溶媒を減圧蒸留して除去し、エチルアセテート及び塩水を利用して抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 ２０ｇ（収率：９１％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 5.74 (s, 1H), 5.14 (q, 1H), 2.44-0.8 (steroid main-body and 1.71 (d, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.93 (s, 3H) = 28H)
¹³C NMR (75.5MHz, CDCl₃): 199.9, 171.7, 150.0, 124.21, 114.1, 56.0, 54.2, 44.5, 39.0, 37.2, 36.1, 35.5, 34.4, 33.3, 32.3, 31.7, 24.8, 21.6, 17.7, 17.2, 13.5

：一般式（Ｉ−Ｂ−２）から一般式（Ｉ−Ｂ−３）の４，ｌ７（２０）−ｃｉｓ−プレグナジエン−３−オンの製造［工程Ｈ］
反応温度１０℃で一般式（Ｉ−Ｂ−２） １５ｇ（５０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン ８０ｍｌに溶かし、カリウムｔ−ブトキシド（無水テトラヒドロフラン １ｍｏｌ溶液） ６０ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を１５分間ゆっくり加える。反応物の温度を室温にゆっくり上げて、さらに１時間反応させた後、溶媒を減圧蒸留して除去し、エチルアセテート及び塩水を利用して抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 １４.２ｇ（収率：９５％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ｃ）から一般式（Ｉ−Ｃ−１）のシクロ−３−（１，２−エタンジイルアセタル）−５−アンドロステン−１７β−オルの製造［工程Ｉ］
室温２５℃で出発物質テストステロン（１−Ｃ） ２８.８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのベンゼンに完全に溶かした溶液に、１，２−エタンジオール ６.２ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸 ０.２ｇ（ｌｍｍｏｌ）とを順に加える。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で加熱還流して、水分除去反応を３時間実施する。反応が終わった後、室温に温度を下げ、終わった反応物に飽和ＮａＨＣＯ_３ １００ｍｌを加えてベンゼン層を抽出し、残った水層をエチルアセテート ８０ｍｌでさらに３回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して溶媒を除去し、エチルアセテート３０％のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 ２５.３ｇ（収率：７６％）を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): 5.35 (t, 1H), 3.97 (q, 4H), 3.66 (t, 1H), 2.56 (q, 1H), 2.10-0.77 (steroid main-body and 1.06 (s, 3H), 0.78 (s, 3H) = 25H)
¹³C NMR (75.5MHz, CDCl₃): 140.7, 122.2, 109.8, 82.2, 64.8, 64.6, 51.8, 50.3, 43.2, 42.2, 37.1, 37.0, 36.7, 32.4, 31.8, 31.5, 31.0, 23.8, 21.1, 19.3, 11.3

：一般式（Ｉ−Ｃ）から一般式（Ｉ−Ｃ−１）のシクロ−３−（１，２−エタンジイルアセタル）−５−アンドロステン−１７β−オルの製造[工程１]
室温２５℃で出発物質テストステロン（１−Ｃ） ２８.８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのベンゼンに完全に溶かした溶液に、１，２−エタンジオール １８.６ｍｌ（３３０ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸 １ｇ（５ｍｍｏｌ）とを順に加える。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で加熱還流を実施し、水分除去反応を３時間実施する。反応が終わった後、室温に温度を下げ、終わった反応物に飽和ＮａＨＣＯ_３ １００ｍｌを加えてベンゼン層を抽出し、残った水層をエチルアセテート ８０ｍｌでさらに３回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して溶媒を除去し、エチルアセテート３０％のへキサン溶媒で カラム分離して、表題化合物 ２９ｇ（収率：８７％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ｃ−１）から一般式（Ｉ−Ｃ−２）のシクロ−３−（１，２−エタンジイルアセタル）−５−アンドロステン−１７−オンの製造［工程Ｊ］
反応温度０℃で一般式（Ｉ−Ｃ−１） ２８ｇ（８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ２５０ｍｌに溶かし、モレキュラーシーブ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅｓ ４Ａ）３ｇと、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ） ２１.５ｇ（１００ｍｍｏｌ）とを順に加える。温度を維持した状態で２時間反応させ、エチルエーテル２００ｍｌを加えて反応を終える。短いシリカゲルカラムで副産物をろ過し、溶媒を除去した後、エチルアセテート３０％のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 ２３ｇ（収率：８３％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 5.29 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.48 (d, 1H), 2.26 (q, 1H), 2.04-0.98 (steroid main-body and 0.98 (s, 3H), 0.81 (s, 3H) = 26H)
¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃): 221.2, 140.7, 121.7, 109.6, 64.8, 64.6, 52.0, 50.1, 47.8, 42.1, 37.1, 36.6, 36.1, 31.8, 31.8, 31.3, 31.0, 30.1, 22.2, 20.7, 19.2, 13.9

：一般式（Ｉ−Ｃ−１）から一般式（Ｉ−Ｃ−２）のシクロ−３−（１.２−エタンジイルアセタル）−５−アンドロステン−１７−オンの製造［工程Ｊ］
反応温度０℃で一般式（Ｉ−Ｃ−１） ２８ｇ（８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍｌに溶かし、モレキュラーシーブ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅｓ ４Ａ） ５ｇと、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ） ３６ｇ（１６８ｍｍｏｌ）とを順に加える。温度を維持した状態で２時間反応させ、エチルエーテル２５０ｍｌを加えて、反応を終える。モレキュラーシーブ副産物をろ過し、溶媒を除去した後、エチルアセテート３０％のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 ２４.４ｇ（収率：８８％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ｃ−２）から一般式（Ｉ−Ｃ−３）のシクロ−３−（ｌ，２−エタンジイルアセタル）−５，１７（２０）−ｃｉｓ−アンドロステンの製造［工程Ｋ］
反応温度０℃でエチルトリフェニル臭化ホスホニウム(Ethyltriphenyl phosphonium bromide)３７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン ２００ｍｌに溶かし、カリウム−ブトキシド（無水テトラヒドロフラン １ｍｏｌ溶液） １１０ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）を１５分間ゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温で３０分間さらに反応させた後、一般式（Ｉ−Ｃ−２） ２４ｇ（８３.２ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのテトラヒドロフランに完全に溶かした溶液を室温でゆっくり加える。反応混合物を加温還流して、さらに２時間反応させ、反応が完全に終われば、室温に温度を下げ、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテート（ｖ／ｖ＝１０／１）との混合溶液を２５０ｍｌ加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシド(triphenyl phosphate oxide:Ｐｈ_３Ｐ＝Ｏ）を沈殿及びろ過する。有機層を塩水及び蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を除去し、エチルアセテート１０％のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 ２３.１ｇ（収率：８１％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 5.38 (t, 1H), 5.16 (q, 1H), 3.97 (m, 4H), 2.57 (q, 1H), 2.23-0.89 (steroid main-body and 1.68 (d, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (s, 3H) = 27H)
¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃): 150.6, 140.5, 122.5, 113.9, 109.9, 64.9, 64.6, 56.9, 50.1, 44.4, 42.2, 37.4, 37.1, 36.7, 31.8, 31.8, 31.5, 24.9, 21.6, 19.2, 17.0, 13.5

：一般式（Ｉ−Ｃ−２）から一般式（１−Ｃ−３）のシクロ−３−（１，２−エタンジイルアセタル）−５，１７（２０）−ｃｉｓ−アンドロステンの製造[工程Ｋ]
反応温度１０℃、エチルトリフェニル臭化ホスホニウム(Ethyltriphenyl phosphonium bromide)４０ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド ２５０ｇに溶かし、水素化ナトリウム ２.６ｇ（１１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温で３０分間さらに反応させた後、一般式（Ｉ−Ｃ−２） ２４ｇ（８３，２ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加える。反応混合物を室温でさらに２時間反応させ、反応が終われば、塩水 ２００ｍｌ及びエチルアセテート ２００ｍｌで分離して、有機層の水分を硫酸マグネシウムで除去する。ろ過後、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテート（ｖ／ｖ＝１０／１）との混合溶液を２５０ｍｌ加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシド(triphenyl phosphate oxide:Ｐｈ_３Ｐ＝０）を沈殿及びろ過し、さらに減圧蒸留して、表題化合物 ２６.５ｇ（収率：９３％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ｃ−３）から一般式（Ｉ−Ａ−３）の４，１７（２０）−ｃｉｓ−プレグナジエン−３−オンの製造[工程Ｌ]
一般式（Ｉ−Ｃ−３） ２６ｇ（７６ｍｍｏｌ）を蒸留水５％のアセトン混合溶液 ２００ｍｌに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ） １.８ｇ（７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４０℃で２時間加熱する。反応が終わった後、アセトンを減圧蒸留して除去し、蒸留水 １００ｍｌ及びエチルアセテート １５０ｍｌで抽出する。有機層の水分を硫酸マグネシウムで除去し、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 ２１.３ｇ（収率：９４％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 5.74 (s, 1H), 5.14 (q, 1H), 2.44-0.8 (m, 19H), 1.71 (d, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)
¹³C NMR (75.5MHz, CDCl₃): 199.9, 171.7, 150.0, 124.21, 114.1, 56.0, 54.2, 44.5, 39.0, 37.2, 36.1, 35.5, 34.4, 33.3, 32.3, 31.7, 24.8, 21.6, 17.7, 17.2, 13.5

：一般式（Ｉ−Ｃ−３）から一般式（Ｉ−Ａ−３）の４，１７（２０）−ｃｉｓ−プレグナジエン〜３−オンの製造 ［工程Ｌ］
一般式（Ｉ−Ｃ−３） ５ｇ（１５ｍｍｏｌ）をあらかじめ用意した７５％の氷酢酸 ４５ｍｌに混ぜ、温度を６０℃で３０分間加熱する。反応が終わった後、温度を室温に下げ、塩水 ３０ｍｌ及びエチルアセテート ５０ｍｌ×３を利用して抽出する。さらに、有機層に残っている氷酢酸を飽和ＮａＨＣＯ_３及び蒸留水で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去し、ろ過及び減圧蒸留し、エチルアセテート３０％のヘキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 ３.８ｇ（収率：８４％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ｄ）から一般式（ＩＩ−Ｂ）の５，１７（２０）−Ｅ−プレグナジエン−３β，１６α−ジオールの製造［工程Ｍ］
室温で一般式（I−Ｄ） ３３.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム ５０ｇをジエチレングリコール ２００ｍｌに溶かし、ヒドラジン一水化物 ９７ｍｌ（ 純度９８％、２ｍｏｌ）を加える。反応物の温度を１２０℃に上げて１時間加温還流させ、さらに冷却器を除去し、１６０℃でさらに２時間反応させる。ＴＬＣで反応完了を確認し、温度を室温に下げる。反応物を蒸留水 ２００ｍｌに混ぜ、クロロホルム ２００ｍｌで３回抽出する。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後にろ過し、高真空で残留溶媒を完全に除去して、表題化合物 ２８.８ｇ（収率：９１％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 5.60 (q, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.30-0.91 (steroid main-body and 1.86 (d, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.91 (s, 3H) = 28H)
¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃): 155.8, 141.2, 121.9, 120.0, 74.8, 72.1, 53.2, 50.6, 44.6, 42.7, 37.7, 37.6, 37.0, 35.6, 32.0, 32.0, 31.2, 21.5, 19.7, 17.7, 13.6

：一般式（Ｉ−Ｅ）から一般式（Ｉ−Ｅ−１）の４−プレグネン−３，２０−ジオールの製造［工程Ｎ］
反応温度０℃で一般式（Ｉ−Ｅ）のプロゲステロン ３１.５ｇ（１００ｍｍｏｌ）をメタノール ３００ｍｌに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４） ７.６ｇ（２００ｍｍｏｌ）を丁寧に加える。温度 ２０℃で２時間反応させた後、溶媒を減圧蒸留して除去する。エチルアセテート及び塩水で抽出して、有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 ３１.２ｇ（収率：９８％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 5.30 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.74 (d, 1H), 2.22-0.77 (steroid main-body and 1.15 (d, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.80 (s, 3H) = 29H)
¹³C NMR (75.5MHz, CDCl₃): 148.0, 123.8, 70.9, 68.3, 59.0, 56.1, 54.9, 42.8, 40.4, 37.8, 36.3, 35.8, 33.6, 32.6, 29.9, 26.0, 24.9, 24.0, 21.3, 19.3, 12.8

：一般式（Ｉ−Ｅ）から一般式（Ｉ−Ｅ−１）のプレグネン−３，２０−ジオールの製造［工程Ｎ］
反応温度−７８℃で一般式（Ｉ−Ｅ）のプロゲステロン ３１.５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン ３００ｍｌに溶かし、ジイソブチルアルミニウムヒドリド （ＤｌＢＡＬ−Ｈ）（１.０Ｍ ヘキサン溶液） ２２０ｍｌを丁寧に加える。同じ温度で２時間反応させた後、温度を−２０℃上げ、エチルアセテート ５ｍｌを加えて、さらに２０分間反応させる。さらに、温度を０℃まで上げ、蒸留水 １ｍｌをゆっくり加えて、還元剤をすべて除去する。１０％の硫酸水溶液を加えて、有機層を抽出し、有機層をさらに蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで水分を除去する。 ろ過後、さらに溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 ３０.６ｇ（収率：９６％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ｅ−１）から一般式（Ｉ−Ｅ−２）の２０−ヒドロキシ−４−プレグネン−３−オンの製造［工程Ｏ］
室温で一般式（１−Ｅ−１） ３０ｇ（９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ３００ｍｌに溶かした後、活性化二酸化マンガン ８１ｇ（９４０ｍｍｏｌ）を一度に加え、温度４０℃にあ上げて、２時間強く攪拌する。反応が終わった後、過量の二酸化マンガンをろ過して除去する。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 ２７.４ｇ（収率：９２％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 5.74 (s, 1H), 3.74 (d, 1H), 2.40-0.79 (steroid main-body and 1.20 (s, 3H), 1.15 (d, 3H), 0.82 (s, 3H) = 30H)
¹³C NMR (75.5MHz, CDCl₃): 200.0, 171.8, 124.2, 70.9, 58.8, 55.8, 54.2, 42.8, 40.1, 39.0, 36.1, 35.9, 34.4, 33.3, 32.5, 26.0, 24.8, 24.1, 21.3, 17.8, 12.8

：一般式（Ｉ−Ｅ−１）から一般式（Ｉ−Ｅ−２）の２０−ヒドロキシ−３−プレグネン−３−オンの製造［工程Ｏ］
室温で一般式（Ｉ−Ｅ−１） ３０ｇ（９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ３００ｍｌに溶かした後、活性化二酸化マンガン １６３ｇ（１.８８ｍｍｏｌ）を一度に加え、温度４０℃に上げて、１時間強く攪拌する。反応が終わった後、過量の二酸化マンガンをろ過して除去する。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 ２８.６ｇ（収率：９６％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ｅ−２）から一般式（Ｉ−Ｅ−３）の２０−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−プレグネン−３−オンの製造［工程Ｐ］
反応温度０℃で一般式（Ｉ−Ｅ−２） ２８ｇ（８８.５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ） ２１.６ｇ（１７７ｍｍｏｌ）とを無水ジクロロメタン ３５０ｍｌに溶かし、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（ＴｓＣｌ） ２５.３ｇ（１３３ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。温度を室温に上げ、４時間反応を行う。反応完了をＴＬＣで確認し、塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）水溶液を１５０ｍｌ加えて有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留し、エチルアセテート３０％のヘキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 ３５.８ｇ（収率：８６％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 7.79 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.15 (d, 1H), 2.45-0.80 (steroid main-body and 1.15 (s, 3H), 0.83 (s, 3H) = 32H)
¹³C NMR (75.5MHz, CDCl₃): 200.0, 171.2, 144.7, 130.1, 130.1, 127.9, 126.9, 124.2, 82.6, 56.0, 55.7, 54.1, 42.6, 39.0, 38.6, 36.1, 35.9, 34.4, 33.2, 32.4, 25.8, 24.4, 22.0, 21.9, 21.2, 20.9, 17.8, 12.2

：一般式（Ｉ−Ｅ−２）から一般式（Ｉ−Ｅ−３）の２０−（メタンスルホニル）−４−プレグネン−３−オンの製造［工程Ｐ］
反応温度０℃で一般式（Ｉ−Ｅ−２） ２８ｇ（８８.５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ） １７ｍｌ（１２４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン ２５０ｍｌに溶かし、メタン窒化スルホニル（ＭｓＣｌ） ８.２ｍｌ（１０６ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。温度を室温に上げ、４時間反応を行う。反応完了をＴＬＣで確認し、塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）水溶液を１００ｍｌ加えて有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 ３３.２ｇ（収率：９５％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 5.74 (s, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.45-0.80 (steroid main-body and 1.18 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.95 (s, 3H) = 29H)
¹³C NMR (75.5MHz, CDCl₃): 200.0, 171.2, 144.7, 130.1, 130.1, 127.9, 126.9, 124.2, 82.6, 56.0, 55.7, 54.1, 42.6, 39.0, 38.6, 36.1, 35.9, 34.4, 33.2, 32.4, 25.8, 24.4, 22.0, 21.9, 21.2, 20.9, 17.8, 12.2

：一般式（Ｉ−Ｅ−３）から一般式（Ｉ−Ｅ−４）の４，１７（２０）−プレグナジエン−３−オン ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ−混合物の製造［工程Ｑ］
室温で一般式（Ｉ−Ｅ−３、−ＯＴｓ） ３５ｇ（７４ｍｍｏｌ）をピリジン１００ｍｌに溶かす。反応物の温度を１２０℃まで上げ、３時間加温還流させる。反応が終わった後、５０℃減圧下でピリジン溶媒を除去し、残った反応物をエチルアセテート１５０ｍｌに溶かして、１ Ｎ−塩酸で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧浄蒸留して、表題化合物 ２１.４ｇ（収率：９７％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 5.74 (s, 1H), 5.14 (q, 1H), 2.44-0.8 (steroid main-body and 1.71 (d, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.93 (s, 3H) = 28H)
¹³C NMR (75.5MHz, CDCl₃): 199.9, 171.7, 150.0, 124.21, 114.1, 56.0, 54.2, 44.5, 39.0, 37.2, 36.1, 35.5, 34.4, 33.3, 32.3, 31.7, 24.8, 21.6, 17.7, 17.2, 13.5

：一般式（Ｉ−Ｅ−３）から一般式（Ｉ−Ｅ−４）の４，１７（２０）−プレグナジエン−３−オン ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ−混合物の製造［工程Ｑ］
室温で一般式（Ｉ−Ｅ−３、−ＯＴｓ） １７.５ｇ（３７ｍｍｏｌ）を無水メタノール ８０ｍｌに溶かす。ナトリウムメトキシド ６ｇ（１１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間加温還流させる。反応が終わった後、減圧下で溶媒を除去し、残った反応物をエチルアセテート １００ｍｌに溶かして、塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 １０.ｌｇ（収率：９１％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ｅ−３）から一般式（Ｉ−Ｅ−４）の４，１７（２０）−プレグナジエン−３−オン ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ−混合物の製造［工程Ｑ］
室温で一般式（１−Ｅ−３，−ＯＭｓ） ２０ｇ（５１ｍｍｏｌ）をピリジン ８０ｍｌに溶かす。反応物の温度を１２０℃まで上げ、２時間加温還流させる。反応が終わった後、 ５０℃減圧下でピリジン溶媒を除去し、残った反応物をエチルアセテート １００ｍｌに溶かして、ｌ Ｎ−塩酸で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 １４.５ｇ（収率：９５％）を得た。

：一般式（Ｉ−Ｅ−３）から一般式（Ｉ−Ｅ−４）の４，１７（２０）−プレグナジエン−３−オン ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ−混合物の製造 ［工程Ｑ］
室温で一般式（Ｉ−Ｅ−３，−ＯＭｓ） １０ｇ（２５.５ｍｍｏｌ）を無水メタンオル ８０ｍｌに溶かす。ナトリウムメトキシド ５.５ｇ（１０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間加温還流させる。反応が終わった後、減圧下で溶媒を除去し、残った反応物をエチルアセテート １００ｍｌに溶かして、塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 ７.ｌｇ（収率：９３％）を得た。

：一般式（ＩＩ−Ａ）から一般式（ＩＩＩ）のＥ−ググルステロンの製造［工程Ｒ］
室温で一般式（ＩＩ−Ａ）のＥ−ググルステロール ２２ｇ（７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ２００ｍｌに溶かした後、活性化二酸化マンガン ６０ｇ（７００ｍｍｏｌ）を一度に加え、２時間強く攪拌する。反応が終わった後、過量の二酸化マンガンをろ過して除去する。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 ２０.６ｇ（収率：９４％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 6.52 (q, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.50-1.08 (steroid main-body and 1.89 (d, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.08 (s, 3H) = 26H)
¹³C NMR (75.5MHz, CDCl₃): 206, 199.6, 170.5, 147.8, 129.9, 124.5, 53.8, 49.9, 43.5, 39.0, 38.2, 36.4, 35.9, 34.7, 34.3, 32.9, 32.2, 21.1, 17.9, 17.7, 13.6

：一般式（ＩＩ−Ａ）から一般式（ＩＩＩ）のＥ−ググルステロンの製造［工程Ｒ］室温で一般式（ＩＩ−Ａ）のＥ−ググルステロール ２２ｇ（７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ３００ｍｌに溶かした後、活性化二酸化マンガン １２０ｇ（１.４ｍｏｌ）を一度に加え、１時間強く攪拌する。反応が終わった後、過量の二酸化マンガンをろ過して除去する。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 ２１.４０（収率：９８％）を得た。

：一般式（ＩＩ−Ｂ）から一般式（ＩＩＩ）のＥ−ググルステロンの製造［工程Ｓ］
室温で一般式（ＩＩ−Ｂ） ２５ｇ（７９ｍｍｏｌ）をベンゼン ２００ｍｌに溶かした後、シクロヘキサノン ８２ｍｌと、アルミニウムイソプロポキシド ８.ｌｇ（４０ｍｍｏｌ）とを順に加える 。反応物を８０℃で２時間加熱還流し、室温に温度を下げた後、１０％の硫酸水溶液 ５０ｍｌを加え、室温で１５分間強くかき混ぜる。ベンゼン層を分離し、エチルアセテート １５０ｍｌでさらに抽出する。有機溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 ２２.８ｇ（収率：９２％、単一Ｅ−ググルステロン）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl3): 6.52 (q, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.50-1.08 (steroid main-body and 1.89 (d, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.08 (s, 3H) = 26H)
¹³C- NMR (75.5MHz, CDCl3) : 206, 199.6, 170.5, 147.8, 129.9, 124.5, 53.8, 49.9, 43.5, 39.0, 38.2, 36.4, 35.9, 34.7, 34.3, 32.9, 32.2, 21.1, 17.9, 17.7, 13.6

：一般式（ＩＩ−Ｂ）から一般式（ＩＩＩ）のＥ−ググルステロンの製造［工程Ｓ］
室温で一般式（ＩＩ−Ｂ） ２５ｇ（７９ｍｍｏｌ）をトルエン ２００ｍｌに溶かした後、シクロヘキサノン ８２ｍｌ及びアルミニウムイソプロポキシド ８.１ｇ（４０ｍｍｏｌ）を順に加える。反応物を１２０℃で２時間加熱還流し、室温に温度を下げた後。１０％硫酸水溶液 ５０ｍｌを加え、室温で１５分間強くかき混ぜる。トルエン層を分離し、エチルアセテート １５０ｍｌでさらに抽出する。有機溶媒をすべて硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 ２３.３ｇ（収率：９４％、Ｅ：Ｚ＝：７：３ ググルステロン）を得た。

：一般式（ＩＩ−Ｂ）から一般式（ＩＩＩ）のＥ−ググルステロンの製造［工程Ｓ］
室温で一般式（ＩＩ−Ｂ） ２５ｇ（７９ｍｍｏｌ）をトルエン ２００ｍｌに溶かした後、シクロヘキサノン ８２ｍｌ及びアルミニウムトリｓｅｃ−ブトキシド １０ｇ（４０ｍｍｏｌ）を順に加える。反応物を２時間加熱還流し、室温に温度を下げた後、１０％硫酸水溶液 ５０ｍｌを加え、室温で１５分間強くかき混ぜる。トルエン層を分離し、エチルアセテート １５０ｍｌでさらに抽出する。有機溶媒をすべて硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 ２２.５ｇ（収率：９１％、Ｅ：Ｚ＝３：１ ググルステロン）を得た。

：一般式（ＩＩ−Ｂ）から一般式（ＩＩＩ）のＥ−ググルステロンの 製造［工程Ｓ］
室温で一般式（ＩＩ−Ｂ） ８.３ｇ（２６ｍｍｏｌ）をベンゼン１００ｍｌに溶かした後、エチルメチルケトン ６０ｍｌ及びアルミニウムイソプロポキシド ３ｇ（１３ｍｍｏｌ）を順に加える。反応物を４時間加熱還流し、室温に温度を下げた後、１０％の硫酸水溶液 １５ｍｌを加え、室温で１５分間強くかき混ぜる。ベンゼン層を分離し、エチルアセテート ５０ｍｌでさらに抽出する。有機溶媒をすべて硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 ２.６ｇ（収率：３２％、単一Ｅ−ググルステロン）を得た。

：一般式（ＩＩＩ）から一般式（ＩＶ）のＺ−ググルステロンの製造［工程Ｔ］
室温で一般式（ＩＩＩ）であるＥ−ググルステロン １ｇ（３.２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン ２０ｍｌに溶かし、メチレンブルー ５ｍｇを加えて溶かす。反応溶液を０℃に冷却させ、３００Ｗのタングステン電球を６時間照射させる。反応物を短いシリカゲルカラムでろ過し、溶媒を減圧蒸留した後、再びエチルアセテート３０％のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 ４３３ｍｇ（収率：４３.３％）を得て、米反応Ｅ−ググルステロン ５６０ｍｇを回収した。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 5.73 (m, 2H), 2.43-0.75 (steroid main-body and 2.08 (d, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.96 (s, 3H) = 26H)
¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃): 208.2, 199.6, 170.7, 148.2, 130.9, 124.5, 54.0, 49.4, 43.4, 39.7, 39.1, 35.9, 35.0, 34.3, 33.0, 32.2, 21.0, 19.9, 17.7, 14.5

：一般式（ＩＩＩ）から一般式（ＩＶ）のＺ−ググルステロンの製造［工程Ｔ］
室温で一般式（ＩＩＩ）であるＥ−ググルステロン １ｇ（３.２ｍｍｏｌ）をトルエン １００ｍｌに溶かし、容器に窒素を充填させた後、完全に塞ぐ。外部温度１６０℃で２時間反応させた後、室温に温度を下げ、溶媒を減圧蒸留して除去し、エチルアセテート３０％のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 ５８６ｍｇ（収率：５８.６％）を得て、米反応Ｅ−ググルステロン ４１０ｍｇを回収した。

：一般式（ＩＩＩ）から一般式（ＩＶ）のＺ−ググルステロンの製造［工程Ｔ］
室温で一般式（ＩＩＩ）であるＥ−ググルステロン １ｇ（３.２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホンサン １００ｍｇをベンゼン １００ｍｌに溶かし、反応溶液を１時間８０℃で加熱還流させる。反応物を室温に冷却させ、減圧蒸留した後、再びエチルアセテート３０％のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 ６４４ｍｇ（収率：６４.４％）を得て、未反応Ｅ−ググルステロン ３５０ｍｇを回収した。

以上、実施例を挙げ、本発明の方法を具体的に説明したが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではなく、特許請求の範囲の各請求項に記載したところを範囲とする。すなわち：
[請求項１]
下記一般式（ＩＩ）で、Ｃは、ヒドロキシ基またはヨウ素基であり、△^４または△^５で表示される化合物を酸化させて、下記一般式（ＩＩＩ）の４，１７（２０）−Ｅ−プレグナジエン−３，１６−ジオンを得て、それをさらに光反応、熱反応または酸触媒反応させて、下記一般式（ＩＶ）の４，１７（２０）−Ｚ−プレグナジエン−３，１６−ジオンを合成することを特徴とする製造方法。

[請求項２]
一般式（ＩＩＩ）化合物から一般式（ＩＶ）化合物への反応がメチレンブルー、メチレングリーンまたはローズベンガルから選択された光触媒を使用して光化学反応させることを特徴とする請求項１記載の方法。
[請求項３]
一般式（ＩＩＩ）化合物から一般式（ＩＶ）化合物への反応が、ベンゼン、トルエン、キシレン及びメシチレンから選択された溶媒のうち、８０〜２００℃で加熱還流させる熱化学的に反応させることを特徴とする請求項１記載の方法。
[請求項４]
一般式（ＩＩＩ）化合物から一般式（ＩＶ）化合物への反応が、ｐ−トルエンスルホン酸を使用する酸触媒反応させることを特徴とする請求項１記載の方法。
[請求項５]
下記一般式（Ｉ−Ａ ）化合物を１，２−エタンジチオールで保護して下記一般式（Ｉ−Ａ−１）の化合物を得て、それをウィティッグ反応させて 一般式（Ｉ−Ａ−２）の化合物を得た後、脱保護させて 一般式（Ｉ−Ａ−３）を得て、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項１記載の一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法。

[請求項６]
下記一般式（Ｉ−Ｂ）化合物をウィティッグ反応させて、下記一般式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物を得て、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項１記載の一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法。

[請求項７]
下記一般式（Ｉ−Ｂ）化合物をウィティッグ反応させて一般式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物を得て、それをクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）で酸化させて一般式（Ｉ−Ｂ−２）を得た後、塩基下で反応させて一般式（Ｉ−Ｂ−３）の化合物に変化させ、次いで、二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項１記載の一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法。

[請求項８]
一般式（Ｉ−Ｃ）を１，２−エタンジオール及び酸触媒下で保護して、一般式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物を得て、酸化させて一般式（Ｉ−Ｃ−２）を得た後、エチルトリフェニルハロゲン化ホスホニウム(ethyltriphenyl phosphonium halide)及び強塩基でウィティッグ反応させて 一般式（Ｉ−C−３）の化合物を得て、次いで、ケトン保護基を脱保護させて一般式（ｌ−Ａ−３）を得た後、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項１記載の 一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法。

[請求項９]
下記一般式（１−Ｄ）を塩基存在下でヒドラジンと高温で純度９５％以上のヒドラジンと１６０℃下で２時間反応させることを特徴とする請求項１記載の一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法。

[請求項１０]
下記一般式（Ｉ−Ｅ）を還元させて、一般式（１−Ｅ−１）のアルコール化合物を製造し、さらに選択的な酸化剤を使用して、Ｃ−３位置のアルコールのみをケトン化させて一般式（Ｉ−Ｅ−２）の化合物を得た後、ｐ−トルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基を導入して一般式（Ｉ−Ｅ−３）の化合物を得て、それを塩基と反応させて一般式（Ｉ−Ｅ−４）の化合物を得た後、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項１記載の一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法。

前記のように、本発明によれば、一般式（III）の４.１７（２０）−Ｅ−プレグナジエン−３.１６−ジオン（Ｅ−ググルステロン）、及び一般式（IV）の４.１７（２０）−Ｚ−プレグナジエン−３−１６−ジオン（Ｚ−ググルステロン）を、一般式（Ｉ）の一般式ステロイドを出発物質として、簡単で、かつ高収率で選択的に製造できる。

Claims (10)

1. 下記一般式（ＩＩ）で、Ｃは、ヒドロキシ基またはヨウ素基であり、△^４または△^５で表示される化合物を酸化させて、下記一般式（ＩＩＩ）の４，１７（２０）−Ｅ−プレグナジエン−３，１６−ジオンを得て、それをさらに光反応、熱反応または酸触媒反応させて、下記一般式（ＩＶ）の４，１７（２０）−Ｚ−プレグナジエン−３，１６−ジオンを合成することを特徴とする製造方法。
   

   
2. 一般式（ＩＩＩ）化合物から一般式（ＩＶ）化合物への反応がメチレンブルー、メチレングリーンまたはローズベンガルから選択された光触媒を使用して光化学反応させることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 一般式（ＩＩＩ）化合物から一般式（ＩＶ）化合物への反応が、ベンゼン、トルエン、キシレン及びメシチレンから選択された溶媒のうち、８０〜２００℃で加熱還流させる熱化学的に反応させることを特徴とする請求項１記載の方法。
4. 一般式（ＩＩＩ）化合物から一般式（ＩＶ）化合物への反応が、ｐ−トルエンスルホン酸を使用する酸触媒反応させることを特徴とする請求項１記載の方法。
5. 下記一般式（Ｉ−Ａ ）化合物を１，２−エタンジチオールで保護して下記一般式（Ｉ−Ａ−１）の化合物を得て、それをウィティッグ反応させて 一般式（Ｉ−Ａ−２）の化合物を得た後、脱保護させて 一般式（Ｉ−Ａ−３）を得て、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項１記載の一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
   

   
6. 下記一般式（Ｉ−Ｂ）化合物をウィティッグ反応させて、下記一般式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物を得て、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項１記載の一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
   

   
7. 下記一般式（Ｉ−Ｂ）化合物をウィティッグ反応させて一般式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物を得て、それをクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）で酸化させて一般式（Ｉ−Ｂ−２）を得た後、塩基下で反応させて一般式（Ｉ−Ｂ−３）の化合物に変化させ、次いで、二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項１記載の一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
   

   
8. 一般式（Ｉ−Ｃ）を１，２−エタンジオール及び酸触媒下で保護して、一般式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物を得て、酸化させて一般式（Ｉ−Ｃ−２）を得た後、エチルトリフェニルハロゲン化ホスホニウム(ethyltriphenyl phosphonium halide)及び強塩基でウィティッグ反応させて 一般式（Ｉ−C−３）の化合物を得て、次いで、ケトン保護基を脱保護させて一般式（ｌ−Ａ−３）を得た後、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項１記載の 一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
   

   
9. 下記一般式（１−Ｄ）を塩基存在下でヒドラジンと高温で純度９５％以上のヒドラジンと１６０℃下で２時間反応させることを特徴とする請求項１記載の一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
   

   
10. 下記一般式（Ｉ−Ｅ）を還元させて、一般式（１−Ｅ−１）のアルコール化合物を製造し、さらに選択的な酸化剤を使用して、Ｃ−３位置のアルコールのみをケトン化させて一般式（Ｉ−Ｅ−２）の化合物を得た後、ｐ−トルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基を導入して一般式（Ｉ−Ｅ−３）の化合物を得て、それを塩基と反応させて一般式（Ｉ−Ｅ−４）の化合物を得た後、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項１記載の一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法。