JP2006519259A - p38阻害剤及びその使用法 - Google Patents
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- KUEAFPNOMLKPGD-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(cc(cc2)Sc(cc3)ccc3I)c2[nH]1 Chemical compound Cc1cc(cc(cc2)Sc(cc3)ccc3I)c2[nH]1 KUEAFPNOMLKPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
[式中、
YはC、Nであり、
WはC、N、S、又はOであり、但しYがCの場合にはWはN、S、又はOであり、YがNの場合にはWはC又はNであり、
UはCH又はNであり、
VはC−E又はNであり、
XはO、S、SO、SO2、NR7、C=O、CHR7、−C=NOR1、−C=CHR1、又はCHOR1であり、
R1はH、PO3H2、SO3H2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル,ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Zは1から4個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ2から4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
R7はH、又は置換若しくは非置換メチルであり、
Ar1は置換又は非置換アリール又はヘテロアリールであり、
AはH、OH、アミン保護基、Zn−NR2R3、Zn−NR2(C=O)R2、Zn−SO2R2、Zn−SOR2、Zn−SR2、Zn−OR2、Zn−(C=O)R2、Zn−(C=O)OR2、Zn−O−(C=O)R2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R2及びR3は独立にH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、チオ保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、或いはR2はR3及びNと一緒になって1つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
BはH、NH2、又は置換若しくは非置換メチルであり、
EはH、Zn−NR2R3、Zn−(C=O)R4、Zn−(C=O)R5、Zn−NR5(C=O)R5、Zn−O(C=O)R5、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SOR5、Zn−SR5、Zn−NH(C=O)NHR5、又はR5であり、
R4は置換又は非置換天然又は非天然アミノ酸、保護された天然又は非天然アミノ酸、NH(CHR6)(CH2)mOR5(式中、mは1から4の整数である)、又はNR2R3であり、
R5はH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、チオ保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R6は天然アミノ酸側鎖、Zn−NR2R3、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SOR5、又はZn−SR5であり、
nは0又は1であり、
但し、BがHであり、AがCH=CH−R8である(式中、R8は置換又は非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)場合には、X−Ar1は、Ar1が置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクロアルキル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルコキシ、又はNH−ジアルキルアミド以外であり、XがO、S、C=O、S=O、C=CH2、CO2、NH、又はN(C1〜C8アルキル)である置換基である]。
[式中、A、B、X、E及びAr1は上に定義の通りであり、但し、BがHであり、AがCH=CH−R8である(式中、R8は置換又は非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)場合には、X−Ar1は、Ar1が置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクロアルキル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルコキシ、又はNH−ジアルキルアミド以外であり、XがO、S、C=O、S=O、C=CH2、CO2、NH、又はN(C1〜C8アルキル)である置換基である]。
(式中、A、B、X、及びAr1は上に定義の通りであり、R12及びR13は独立にアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは置換されていても置換されていなくてもよい)。
[式中、
YはCR1、O、S、又はNR2であり、
WはCR3、N、NR4、S、又はOであり、但しYがCR1である場合にはWはNR4、S、又はOであり、YがNR2である場合にはWはCR3又はNであり、
R3はH、NH2、F、Cl、メチル又は置換メチルであり、
R4はH又はメチル若しくは置換メチルであり、
R1及びR2は独立にH、OH、アミン保護基、Zn−NRaRb、Zn−NRa(C=O)Rb、Zn−SO2Ra、Zn−SORa、Zn−SRa、Zn−ORa、Zn−(C=O)Ra、Zn−(C=O)ORa、Zn−O−(C=O)Ra、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ar1はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
Ra及びRbは独立にH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
或いはRa及びRbはそれらの両方が結合している原子と一緒になって、環内に1つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
Zは1から4個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ2から4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
nは0又は1であり、
UはCRc又はNであり、
VはCRc又はNであり、
RcはH、F、Cl、メチル又は置換メチルであり、
XはO、S、SO、SO2、NR5、C=O、CH2、CH2Zn−OH、又はC=NORdであり、
R5はH、メチル、又は置換メチルであり、
RdはH、PO3H2、SO3H2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
G、H、J、及びTは独立にN又はCRzであり、但し、前記G、H、J、及びTのいずれかがNである場合には、NであるG、H、J、又はTの総数は2を超えないものであり、
RzはH、F、Cl、Br、CF3、OR6、SR6、低級アルキル(C1〜C4)、CN、又はNR6R7であり、
R6及びR7は独立にH、CF3、低級アルキル(C1〜C4)又は低級ヘテロアルキル(C1〜C4)であり、
Qは−NR8CONH−、−NHCO−、−NR8SO2NH−、−NHSO2−、−CONR11−であり、
R8はH又は低級(C1〜C4)アルキルであり、
R11はH又は低級(C1〜C4)アルキルであり、
Rxは−(CR9R10)m−、−O(CR9R10)m−、NH(CR9R10)m−又は−S(CR9R10)m−であり、但し、Rxが−O(CR9R10)m−、−NH(CR9R10)m−、又は−S(CR9R10)m−である場合にはQは−CONR11−であり、
R9及びR10は独立にH又は低級アルキルであるか、或いはR9及びR10はそれら両方が結合している原子と一緒になって飽和でも部分不飽和でもよいシクロアルキル環を形成し、
mは1〜3であり、
RyはH、PO3H、アミン保護基、酸素保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar2であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−Ar2及びZn−ヘテロシクロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよく、
Ar2はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、前記置換基はF、Cl、Br、CF3、CN、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−OR12、−SR12、−SO2R12、−SO2NR13R12、NR13SO2R12、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1から独立に選択される1〜3個の置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R12及びR13は独立にH、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ar2が−SO2NR13R12で置換されている場合には、R12及びR13は置換されていても置換されていなくてもよいシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、前記置換基はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、−COR12、−SO2R12、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1から選択される置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Qが−CONR11の場合には、RyはR11との組み合わせで更にシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環であり、前記環はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−Ar1、−COR14、又は−SO2R14から選択される基で置換されていても置換されていなくてもよく、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、Zn−Ar1、−COR14、及び−SO2R14は置換されていても置換されていなくてもよく、
R14はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよい]。
[式中、
YはC、Nであり、
WはC、N、S、又はOであり、但し、YがCである場合にはWはN、S、又はOであり、YがNである場合にはWはC又はNであり、
UはCH又はNであり、
VはC−E又はNであり、
XはO、S、SO、SO2、NR7、C=O、CHR7、−C=NOR1、−C=CHR1、又はCHOR1であり、
R1はH、PO3H2、SO3H2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Zは1から4個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ2から4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
R7はH又は置換若しくは非置換メチルであり、
Ar1は置換又は非置換アリール又はヘテロアリールであり、
AはH、OH、アミン保護基、Zn−NR2R3、Zn−NR2(C=O)R2、Zn−SO2R2、Zn−SOR2、Zn−SR2、Zn−OR2、Zn−(C=O)R2、Zn−(C=O)OR2、Zn−O−(C=O)R2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R2及びR3は独立にH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、チオ保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、或いはR2はR3及びNと一緒になって1つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
BはH、NH2、又は置換若しくは非置換メチルであり、
EはH、Zn−NR2R3、Zn−(C=O)R4、Zn−(C=O)R5、Zn−NR5(C=O)R5、Zn−O(C=O)R5、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SOR5、Zn−SR5、Zn−NH(C=O)NHR5又はR5であり、
R4は置換又は非置換天然又は非天然アミノ酸、保護された天然又は非天然アミノ酸、NH(CHR6)(CH2)mOR5(式中、mは1から4の整数である)、又はNR2R3であり、
R5はH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、チオ保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R6は天然アミノ酸側鎖、Zn−NR2R3、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SOR5、又はZn−SR5であり、
nは0又は1であり、
但し、BがHであり、AがCH=CH−R8である(式中、R8は置換又は非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)場合、X−Ar1は、Ar1が置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクロアルキル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルコキシ、又はNH−ジアルキルアミド以外であり、XがO、S、C=O、S=O、C=CH2、CO2、NH、又はN(C1〜C8アルキル)である置換基である]。
Zは1から4個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ2から4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
nは0又は1であり、
R1、R2、及びR3はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、又はZn−ヘテロシクロアルキルであり、
Arはアリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、Ar、R1、R2、及びR3は更に置換されていても置換されていなくてもよい。
[式中、A、B、X、E及びAr1は上に定義された通りであり、但し、BがHでありAがCH=CH−R8である(式中、R8は置換又は非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)場合、X−Ar1は、Ar1が置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクロアルキル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルコキシ、又はNH−ジアルキルアミド以外であり、XがO、S、C=O、S=O、C=CH2、CO2、NH、又はN(C1〜C8アルキル)である置換基である]。
(式中、A、B、X、及びAr1は上に定義の通りであり、R12及びR13は独立にアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは置換されていても置換されていなくてもよい)。
[式中、
YはCR1、O、S、又はNR2であり、
WはCR3、N、NR4、S又はOであり、但し、YがCR1である場合にはWはNR4、S、又はOであり、YがNR2である場合にはWはCR3又はNであり、
R3はH、NH2、F、Cl、メチル又は置換メチルであり、
R4はH、又はメチル若しくは置換メチルであり、
R1及びR2は独立にH、OH、アミン保護基、Zn−NRaRb、Zn−NRa(C=O)Rb、Zn−SO2Ra、Zn−SORa、Zn−SRa、Zn−ORa、Zn−(C=O)Ra、Zn−(C=O)ORa、Zn−O−(C=O)Ra、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ar1はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
Ra及びRbは独立にH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
或いはRa及びRbはそれら両方が結合している原子と一緒になって、環内に1つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
Zは1から4個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ2から4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
nは0又は1であり、
UはCRc又はNであり、
VはCRc又はNであり、
RcはH、F、Cl、メチル又は置換メチルであり、
XはO、S、SO、SO2、NR5、C=O、CH2、CH2Zn−OH、又はC=NORdであり、
R5はH、メチル、又は置換メチルであり、
RdはH、PO3H2、SO3H2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
G、H、J、及びTは独立にN又はCRzであり、但し、前記G、H、J、及びTのいずれかがNである場合には、NであるG、H、J、又はTの総数は2を超えないものであり、
RzはH、F、Cl、Br、CF3、OR6、SR6、低級アルキル(C1〜C4)、CN、又はNR6R7であり、
R6及びR7は独立にH、CF3、低級アルキル(C1〜C4)又は低級ヘテロアルキル(C1〜C4)であり、
Qは−NR8CONH−、−NHCO−、−NR8SO2NH−、−NHSO2−、−CONR11−であり、
R8はH又は低級(C1〜C4)アルキルであり、
R11はH又は低級(C1〜C4)アルキルであり、
Rxは−(CR9R10)m−、−O(CR9R10)m−、NH(CR9R10)m−、又は−S(CR9R10)m−であり、但し、Rxが−O(CR9R10)m−、−NH(CR9R10)m−、又は−S(CR9R10)m−である場合にはQは−CONR11−であり、
R9及びR10は独立にH、又は低級アルキルであるか、或いはR9及びR10はそれらの両方が結合している原子と一緒になって、飽和でも部分不飽和でもよいシクロアルキル環を形成し、
mは1〜3であり、
RyはH、PO3H、アミン保護基、酸素保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar2であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−Ar2及びZn−ヘテロシクロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよく、
Ar2はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、但し、前記置換基はF、Cl、Br、CF3、CN、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−OR12、−SR12、−SO2R12、−SO2NR13R12、NR13SO2R12、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1から独立に選択される1〜3個の置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R12及びR13は独立にH、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロ)アルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ar2が−SO2NR13R12で置換されている場合には、R12及びR13は置換されていても置換されていなくてもよいシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、前記置換基はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、−COR12、−SO2R12、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1から選択される置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Qが−CONR11の場合には、RyはR11との組み合わせで更にシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環であり、前記環はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−Ar1、−COR14、又は−SO2R14から選択される基で置換されていても置換されていなくてもよく、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、Zn−Ar1、−COR14、及び−SO2R14は置換されていても置換されていなくてもよく、
R14はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよい]。
本発明化合物の生物学的活性は、以下のin vitroアッセイにより実証された。
25mMのHEPES(pH7.4)、100μMのバナジン酸塩、1mMのDTT、10mMのMgCl2及び10μMの[□−33P]−ATP(1反応あたり約0.1μCiのP33)に5nMの活性化p38α酵素及び基質として1uMのATF−2(活性化転写因子2融合タンパク質)を含む反応液100μlで室温でp38の活性をアッセイした。25%TCAを加えることにより30〜40分後に反応を終了させ、5分間放置し、直接GF−Bメンブランフィルタープレートに移した。Tomtec Mach III自動回収器を用いて0.5%リン酸でフィルターを30秒間2回洗浄した。洗浄後に、フィルターを乾燥するために吸引を30秒間続けた。1穴あたりシンチレーター約30μlをフィルタープレートに加えた。
リポ多糖で刺激した場合にTNF−αを合成し分泌するヒト末梢血単核細胞(「PBMC」)を用いることにより、本発明の化合物がTNF−αの産生を阻害する能力を評価した。
LPS誘導性TNF−α産生のマウスモデル
雄性DBA−2Jマウス(Jackson Laboratoriesから入手)に2mg/kgのリポ多糖(Sigma、セントルイスから入手)を尾静脈注射することによりTNF−αを誘導した。その90分後にイソフルランで麻酔したマウスから心穿刺により採血した。血液試料を4℃で2時間凝固させ、遠心分離した。後でTNF−αを分析するために血清を分離してエッペンドルフ管に入れた。TNF−αの分析をELISAキット(Quantikine、ミネソタ州)を用いて、キットに添付してある説明書にしたがって実施した。
本発明を例示するために、以下の実施例を含めた。しかし、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の実施法を示唆することを意味するだけであることを了解すべきである。記載された化学反応は本発明の多数の他のp38阻害剤の調製に容易に適合され得るものであり、本発明化合物を調製するための代替法は本発明の範囲に入るとみなされることを当業者は認識している。例えば、当業者に明白な修正によって、例えば妨害する基を適当に保護すること、記載された試薬以外の当技術分野で公知の他の適当な試薬を利用すること、及び/又は反応条件の通常の修正を行うことによって、例示されていない本発明による化合物の合成をうまく実施することができる。代わりに、本明細書において開示されたか、又は当技術分野で公知である他の反応は本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認識されている。
5−(4−フルオロフェニルスルファニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(7a)の調製
図1は、一般式IIの化合物7aの合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Rが4−メトキシベンジルであり、Xが硫黄である化合物7aの合成について説明する。
1−アリル−5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(14a)の調製
図2は、一般式IIの化合物14aの合成のための反応スキームを示す。
3−[−5−(4−フルオロフェニルオキシ)−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル]−プロパン−1,2−ジオール(15a)の調製
図3は、一般式IIの化合物15aの合成のための反応スキームを示す。丸底フラスコ内で、実施例2に従って調製した化合物14a 79mg(0.3mmol)を無水CH2Cl22mLで希釈した。トリメチルアミン−N−オキシド(27mg、0.35mmol)を窒素雰囲気下で加えた。全て固体が溶解した後、OsO4(11mg、0.04mmol)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。次いで、反応混合物をCH2Cl2と水に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、膜状に濃縮した。この膜状物をBiotageの12Mシリカカラムで、EtOAcを用いて溶離して精製し、化合物15a 82mgを得た。
[5−(4−フルオロフェニルオキシ)−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル]−アセトアルデヒド(16a)の調製
図4は、化合物16aの合成のための反応スキームを示す。0.3M NaIO4(2mL)溶液を1gのシリカゲルと合わせてスラリーを得た。このスラリーをCH2Cl23mLで希釈し、実施例3に従って調製した化合物15a 82mg(0.3mmol)をCH2Cl21mLと共にこのスラリーに加え、このスラリーを2時間攪拌した。3時間後、反応混合物を濾過し、CH2Cl2でパッドを洗浄した。ろ液を濃縮し、化合物16a 35mgを茶色の膜状物として得た。
5−(4−フルオロフェニルオキシ)−1−オキサゾール−5−イルメチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(17a)の調製
図5は、一般式IIの化合物17aの合成のための反応スキームを示す。丸底フラスコ内で、実施例4に従って調製した化合物16a(32mg、0.11mmol)をMeOH(2mL)及びK2CO3(32mg、0.2mmol)に混合し、次いで、トシルメチルイソシアニド(25mg、0.13mmol)を加え、反応混合物を加熱還流した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2で希釈した。CH2Cl2を水及び1N HClで洗浄し、分離し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラムで、80%EtOAc/CH2Cl2を用いて溶離して精製し、化合物17aを得た。
1−アリル−5−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(18a)の調製
図6は、一般式IIの化合物18aの合成のための反応スキームを示す。窒素注入口を備えた丸底フラスコ内で、実施例1に従って調製した化合物6aをDMF4mLで希釈し、次いでNaH22mgを加えると、気泡が発生し始めた。沈静すると、臭化アリル(0.8mL)を加え、反応物を窒素下、室温で攪拌した。反応混合物を水で急冷し、次いで濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶かし、飽和炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させて橙色膜状物を得た。この膜状物を、12Mシリカカラムを備えたBiotageカラムで、4%EtOAc/CH2Cl2を用いて溶離して精製し、化合物18aを得た。
1−N−置換4−アザインダゾール(7b)の調製
図7は、一般式IIIの化合物7bの合成のための反応スキームを示す。
3−[5−(4−フルオロフェニルスルファニル)−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−イル]−プロピルアミン(8b)の調製
図8は、一般式IIIの化合物8bの合成のための反応スキームを示す。丸底フラスコ内で、実施例7に従って調製した化合物7b−3をCH2Cl2及びトリフルオロ酢酸で希釈した。出発物質がTLCで判断してなくなるまで、この反応混合物を攪拌し、次いで濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2で希釈した。CH2Cl2を1N NaOH及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣をBiotageの12Mシリカカラムで、10%MeOH/CH2Cl2/NH4OHを用いて溶離して精製し、化合物8bを得た。
6−(4−フルオロフェニルスルファニル)−3−(4−メトキシベンジル)−1H)インダゾール(10c)の調製
図9は、一般式IVの化合物10cの合成のための反応スキームを示す。
[6−(4−フルオロフェニルスルファニル)−1H−インダゾール−3−イル]メタノール(14c)の調製
図10は、一般式IVの化合物14cの合成のための反応スキームを示す。
6−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−3−メトキシメチル−1H−インダゾール(17c)の調製
図11は、一般式IVの化合物17cの調製のための反応スキームを示す。
6−(4−フルオロフェノキシ)−3−メチル−1H−インダゾール(18c−2)の調製
図12は、一般式IVを有する一般構造18cの化合物の合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Arが4−フルオロフェニルである化合物18c−2の合成について説明する。
3−エチル−6−(4−フルオロフェニルスルファニル)−1H−インダゾール(26c)の調製
図13は、一般式IVの化合物26cの合成のための反応スキームを示す。
5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−3−イル−アミン(34c)の調製
図14は、一般式VIの化合物34cの合成のための反応スキームを示す。
N−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−3−イル]−アセトアミド(38c−1)の調製
図15は、一般式VIの化合物38cの合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Xが酸素である化合物38c−1の合成について説明する。
2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオン(39c)の調製
図16は、一般式VIの化合物39cの合成のための反応スキームを示す。
3−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール(40c)の調製
図17は、一般式VIの化合物40cの合成のための反応スキームを示す。実施例16に従って調製した化合物39c(25mg)を、乾燥窒素雰囲気下、無水THF1mLに懸濁した。この溶液に、1.0M BH3のTHF溶液1.0mLを加えた。この反応混合物を、室温で約1時間攪拌し、次いで、2時間加熱還流した。次いでこの反応混合物を室温に冷却し、メタノール2.0mLを注意深く加えた。この混合物を約10分間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣をBiotageカラムで精製し、化合物40c 5mgを得た。
5−(4−フルオロフェニルスルファニル)−1−H−インダゾール(4d)の調製
図18は、一般式VIIの化合物4dの合成のための反応スキームを示す。
5−(4−フルオロフェニルスルファニル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール(5d−1)の調製
図19は、一般式VIIを有する一般構造5dの化合物の合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Rがイソプロピルである化合物5d−1の合成について説明する。
5−ヨード−1−(4−メトキシベンジル)−1H−インダゾール(8d−1)の調製
図20は、化合物8dの合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Ar1が4−メトキシフェニルである化合物8d−1の合成について説明する。
5−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−インダゾール(10d−1)の調製
図21は、一般式IXの化合物10dの合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Ar1が4−メトキシフェニルであり、Ar2が4−フルオロフェニルである化合物10d−1の合成について説明する。
5−(4−フルオロベンゼンスルフィニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H)−インダゾール(11d−1)の調製
図22は、一般式VIIIの化合物11d−1の合成のための反応スキームを示す。実施例21に従って調製した化合物9d−1の1:1水/アセトニトリル溶液を、NaIO4で処理し、反応混合物を室温で18時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、ろ液を真空で濃縮した。得られた残渣を水とCH2Cl2に分配した。有機層を分離し、1PSのろ紙で濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルSep Pakカートリッジで、4:1、2:1、及び1:1ヘキサン/Et2Oの勾配を用いて溶離して精製し、化合物11d−1を得た。
1−ベンゼンスルホニル−5−(4−フルオロフェニルスルファニル)−1H−インダゾール(13d)の調製
図23は、一般式VIIの化合物13dの調製のための反応スキームを示す。
3−クロロ−6−フェノキシベンゾ[d]イソオキサゾール(8e−1)の調製
図24は、一般式Vの化合物8eの合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Ar2がフェニルである化合物8e−1の合成について説明する。
3,6−ジフェノキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール(9e−1)の調製
図25は、一般式Vの化合物9eの合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Ar1がフェニルであり、Ar2がフェニルである化合物9e−1の合成について説明する。実施例24に従って調製した化合物8e−1のDMF(1mL)溶液を、NaH及びフェノール(1mL)のDMF混合液に加えた。この反応混合物を、110℃で18時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を1N HClとCH2Cl2に分配した。有機層を分離し、1PSのろ紙で濾過した。溶媒を蒸発させ、茶色油状物を得た。これをシリカゲルSep Pakカートリッジで、4:1ヘキサン/Et2Oを用いて溶離して精製し、化合物9e−1を透明油状物として得た。これを固化して長い白色針状物を得た。
(4−メトキシ−フェニル)−(6−フェノキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−アミン(10e−1)の調製
図26は、一般式Vの化合物10eの合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Ar1が4−メトキシフェニルであり、Ar2がフェニルである化合物10e−1の合成について説明する。Ar1NH2のTHF溶液を−78℃に冷却し、窒素雰囲気下、n−ブチルリチウムで処理した。この実施例では、Ar1NH2はアニリンであった。−78℃で20分間攪拌した後、実施例25に従って調製した化合物8e−1のTHF溶液を窒素下で加えた。この混合物を室温にゆっくり加熱し、次いで飽和NH4Cl水溶液で急冷し、CH2Cl2で抽出した。有機層を、1N HCl及び水で洗浄し、1PSのろ紙で濾過し、真空で濃縮し、Sep Pakカートリッジで、4:1ヘキサン/Et2Oを用いて溶離して精製し、化合物10e−1を黄色油状物として得た。
(2,4−ジフルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノンオキシム(7f−1)の調製
図27は、一般式XIIの化合物7fの合成のための合成反応スキームを示す。この実施例では、R1がイソブチルであり、R2がHであり、Arが2,4−ジフルオロフェニルである化合物7f−1の合成について説明する。
(2,4−ジフルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノンO−エチル−オキシム(7f−3)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、R2がエチルであり、Arが2,4−ジフルオロフェニルである、図27で示すような一般式XIIの化合物7f−3の合成について説明する。R1がイソブチルであり、Arが2,4−ジフルオロフェニルである化合物5fを実施例27のステップA〜Dに従って調製した。化合物5f(43.3mg、0.138mmol)、O−エチル−ヒドロキシルアミン−HCl塩(53.8mg、0.551mmol)、及び乾燥ピリジン2mLの混合物を室温で攪拌した。この混合物を、室温で90時間攪拌した。過剰のピリジンを、減圧下で除去した。水2mL及びCH2Cl22mLを残渣に加えた。各層に分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。混合抽出物を1N HCl(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣を1:4 エーテル/ヘキサンでクロマトグラフィーにより精製し、化合物7f−3 21.2mgを油状物として得た(収率43.1%)。これは異性体の1:9混合物であった。
{2−[(2,4−ジフルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メチレンアミノオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7f−5)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、R2がCH2CH2NHBocであり、Arが2,4−ジフルオロフェニルである、図27に示すような一般式XIIの化合物7f−5の合成について説明する。R1がイソブチルであり、Arが2,4−ジフルオロフェニルである化合物5fを、実施例27のステップA〜Dに従って調製した。化合物5f(50mg、0.159mmol)、実施例30に記載したように調製した(2−アミノオキシエチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(112mg、0.636mmol)、ピリジン(1.5mL)、及び少量の6N HCl−MeOH(濃HCl及びMeOHの体積比1:1混合物)の混合物を室温で64時間攪拌した。過剰なピリジンを減圧下で除去し、残渣を1:2エーテル/ヘキサンでクロマトグラフィーにより精製し、63.9%の収率で化合物7f−5を得た。
(2−アミノオキシ−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステルの調製
図28は、(2−アミノオキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成のための反応スキームを示す。
(4−フルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノンオキシム(7f−2)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、R2がHであり、Arが4−フルオロフェニルである場合の図27に示したような一般式XIIの化合物7f−2の合成について説明する。
(4−フルオロフェニル)−1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノンO−エチル−オキシム(7f−4)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、R2がエチルであり、Arが4−フルオロフェニルである図27に示される一般式XIIを有する化合物7f−4の合成について説明する。
{2−[(4−フルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メチレンアミノオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7f−6)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、R2がCH2CH2NHBocであり、Arが4−フルオロフェニルである図27に示す一般式XIIを有する化合物7f−6の合成について説明する。
(2,4−ジフルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノンO−ベンジル−オキシム(7f−7)の調製
図27に一般式XIIの化合物7f−7の合成について示す。
(2,4−ジフルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノンO−(2−アミノエチル)−オキシム(7f−8)の調製
図27に一般式XIIの化合物7f−8の合成について示す。
(4−フルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノンO−メチル−オキシム(7f−9)の調製
図27に一般式XIIの化合物7f−9の合成について示す。
(4−フルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノンO−(2−アミノエチル)−オキシム(7f−10)の調製
図27に一般式XIIの化合物7f−10の合成について示す。
(2,4−ジフルオロフェニル)−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノンO−メチルオキシム(7f−11)の調製
図27に一般式XIIの化合物7f−11の合成について示す。
(2,4−ジフルオロフェニル)−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−5−イル]−メタノンオキシム(7f−12)の調製
図27に一般式XIIの化合物7f−12の合成について示す。
(2,4−ジフルオロフェニル)−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−インダゾール−5−イル]−メタノンO−メチルオキシム(7f−13)の調製
図27に一般式XIIの化合物7f−13の合成について示す。
(2,4−ジフルオロフェニル)−(1−メタンスルホニル−1H−インダゾール−5−イル)メタノンオキシム(7f−14)の調製
図27に一般式XIIの化合物7f−14の合成について示す。
(2,4−ジフルオロフェニル)−(1−メタンスルホニル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノンO−メチルオキシム(7f−15)の調製
図27に一般式XIIの化合物7f−15の合成について示す。
(2,4−ジフルオロフェニル)−(1H−インダゾール−5−イル)−メタノンO−メチルオキシム(7f−16)の調製
図27に一般式XIIの化合物7f−16の合成について示す。
(1−アリル−1H−インダゾール−5−イル)−(2,4−ジフルオロフェニル)−メタノンオキシム(7f−17)の調製
図27に一般式XIIの化合物7f−17の合成について示す。
(1−アリル−1H−インダゾール−5−イル)−(2,4−ジフルオロフェニル)−メタノンO−メチルオキシム(l7f−18)の調製
図27に一般式XIIの化合物7f−18の合成について示す。
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸アミド(1g−1)の調製
ステップA:1−フルオロ−3−メチル−ベンゼン(化合物1g;18.7g、170mmol)を500mLの三口フラスコに加え、−78℃に冷却した。次に、カリウムt−ブトキシド(11.0g、170mmol)のTHF溶液をシリンジでゆっくり加えた。10分後、t−BuLi(19.0g、170mmol)のペンタン溶液を、窒素下でゆっくりカニューレにより反応物に加えた。2.5時間攪拌した後、この反応物を大量の砕いた新しいドライアイスで急冷し、−78℃の浴から取り出し、暗茶色の物質がもっと明るい黄色のスラリーになるまで金属のスパチュラを用いて手動で攪拌した。手動で20分攪拌した後、水約500mLを加え、反応混合物を攪拌した。反応混合物をEt2Oで洗浄し、次いで6N HClでpH3未満に酸性化して、Et2Oで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物2g 10mg(収率45%)を得た。
[5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(11g−2)の調製
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(化合物10g、実施例46に記載したように調製)のTHF溶液を、窒素雰囲気下、室温でカルボニルジイミダゾール(1.2当量)を用いて処理した。18時間攪拌した後、反応物をモルホリン(1当量)で処理した。更に18時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をSep Pakカートリッジで、100%CH2Cl2からMeOH/CH2Cl2の勾配を用いて溶離して精製し、化合物11g−2を油状物として93%の収率で得た。
[5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル]−(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノン(11g−3)の調製
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(化合物10g、実施例46に記載したように調製)のTHF溶液を、窒素雰囲気下、室温でカルボニルジイミダゾール(1.2当量)を用いて処理した。18時間攪拌した後、反応物を1−メチル−ピペラジン(1当量)で処理した。更に18時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をSep Pakカートリッジで、100%CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2の勾配を用いて溶離して精製し、化合物11g−3を油状物として95%の収率で得た。
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−アミド(11g−4)の調製
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(化合物10g、実施例46に記載したように調製)のTHF溶液を、カルボニルジイミダゾール(1.2当量)を用いて窒素雰囲気下、室温で処理した。18時間攪拌した後、この反応物を1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン(1当量)で処理した。更に18時間後、この溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をSep Pakカートリッジで、100%CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2の勾配を用いて溶離して精製し、化合物11g−4を油状物として97%の収率で得た。
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(2−ベンジルアミノエチル)−アミド(11g−5)の調製
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(化合物10g、実施例46に記載したように調製)のTHF溶液を、カルボニルジイミダゾール(1.2当量)を用いて、窒素雰囲気下、室温で処理した。18時間攪拌した後、反応物をN1−ベンジル−エタン−1,2−ジアミン(1当量)で処理した。更に18時間攪拌した後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をSep Pakカートリッジで、100%CH2Cl2からMeOH/CH2Cl2の勾配を用いて溶離して精製し、化合物11g−5を油状物として100%の収率で得た。
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(2−ピペリジン−イル−エチル)−アミド(11g−6)の調製
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(化合物10g、実施例46に記載したように調製)のTHF溶液を、カルボニルジイミダゾール(1.2当量)を用いて、窒素雰囲気下、室温で処理した。18時間攪拌した後、反応物を2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(1当量)を用いて処理した。更に18時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をSep Pakカートリッジで、100%CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2の勾配を用いて溶離して精製し、化合物11g−6を油状物として100%の収率で得た。
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド(11g−7)の調製
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(化合物10g、実施例46に記載したように調製)のTHF溶液を、カルボニルジイミダゾール(1.2当量)を用いて、窒素雰囲気下、室温で処理した。18時間攪拌した後、反応物を2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(1当量)で処理した。更に18時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をSep Pakカートリッジで、100%CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2の勾配を用いて溶離して精製し、化合物11g−7を油状物として63%の収率で得た。
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド(11g−8)の調製
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(化合物10g、実施例46に記載したように調製)のTHF溶液を、カルボニルジイミダゾール(1.2当量)を用いて、窒素雰囲気下、室温で処理した。18時間攪拌した後、反応物を3−モルホリン−4−イル−プロピルアミン(1当量)で処理した。更に18時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をSep Pakカートリッジで、100%CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2の勾配を用いて溶離して精製し、化合物11g−8を油状物として70%の収率で得た。
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(3−ジメチルアミノプロピル)−アミド(11g−9)の調製
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(化合物10g、実施例46に記載したように調製)のTHF溶液を、カルボニルジイミダゾール(1.2当量)を用いて窒素雰囲気下、室温で処理した。18時間攪拌した後、反応物をN−1−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン(1当量)で処理した。更に18時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をSep Pakカートリッジで、100%CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2の勾配を用いて溶離して精製し、化合物11g−9を油状物として44%の収率で得た。
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)−アミド(11g−10)の調製
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(化合物10g、実施例46に記載したように調製)のTHF溶液を、カルボニルジイミダゾール(1.2当量)を用いて、窒素雰囲気下、室温で処理した。18時間攪拌した後、反応物をN1−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン;1当量)で処理した。更に18時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をSep Pakカートリッジで、100%CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2の勾配を用いて溶離して精製し、化合物11g−10を油状物として58%の収率で得た。
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル−(1−メチルピペリジン−4−イル)−アミド(11g−11)の調製
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(化合物10g、実施例46に記載したように調製)のTHF溶液を、カルボニルジイミダゾール(1.2当量)を用いて、窒素雰囲気下、室温で処理した。18時間攪拌した後、反応物をメチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン(1当量)で処理した。更に18時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をSep Pakカートリッジで、100%CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2の勾配を用いて溶離して精製し、化合物11g−11を油状物として3%の収率で得た。
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸[3−(メチルフェニルアミノ)−プロピル]−アミド(11g−12)の調製
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(化合物10g、実施例46に記載したように調製)のTHF溶液を、カルボニルジイミダゾール(1.2当量)を用いて、窒素雰囲気下、室温で処理した。18時間攪拌した後、反応物をN1−メチル−N1−フェニル−プロパン−1,3−ジアミン(1当量)で処理した。更に18時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をSep Pakカートリッジで、100%CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2の勾配を用いて溶離して精製し、化合物11g−12を油状物として78%の収率で得た。
3−{[5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボニル]−アミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(11g−13)の調製
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(化合物10g、実施例46に記載したように調製)のTHF溶液を、カルボニルジイミダゾール(1.2当量)を用いて窒素雰囲気下、室温で処理した。18時間攪拌した後、反応物を3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)で処理した。更に18時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をSep Pakカートリッジで、100%CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2の勾配を用いて溶離して精製し、化合物11g−13を油状物として94%の収率で得た。
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)アミド(11g−14)の調製
ステップA:化合物8gを、実施例46に記載したように調製した。
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)アミド(11g−15)の調製
ステップA:化合物8gを、実施例46に記載したように調製した。
5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−6−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)アミド(11g−16)の調製
ステップA:化合物8gを、実施例46に記載したように調製した。
(2,4−ジフルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノール(4f−1)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが2,4−ジフルオロフェニルである図30に示す化合物4f−1の合成について説明する。
(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノール(4f−7)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが4−クロロ−2−フルオロフェニルである図30に示す化合物4f−7の合成について説明する。
(2−クロロ4−フルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノール(4f−8)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが2−クロロ−4−フルオロフェニルである図30に示す化合物4f−8の合成について説明する。
(4−フルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノール(4f−2)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが4−フルオロフェニルである図30に示す化合物4f−2の合成について説明する。
(2,4−ジクロロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノール(4f−9)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが2,4−ジクロロフェニルである図30に示す化合物4f−9の合成について説明する。
(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−O−トリルメタノール(4f−10)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが2−メチルフェニルである図30に示す化合物4f−10の合成について説明する。
(2,4−ジフルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン(5f−1)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが2,4−ジフルオロフェニルである図31に示す化合物5f−1の合成について説明する。
(4−フルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン(5f−2)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが4−フルオロフェニルである図31に示す化合物5f−2の合成について記載されている。
(2,4−ジクロロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン(5f−9)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが2,4−ジクロロフェニルである図31に示す化合物5f−9の合成が記載されている。
(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−O−トリル−メタノン(5f−10)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが2−メチルフェニルである図31に示す化合物5f−10の合成について説明する。
(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン(5f−8)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが2−クロロ−4−フルオロフェニルである図31に示す化合物5f−8の合成について説明する。
(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−メタノン(5f−7)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが4−クロロ−2−フルオロフェニルである図31に示す化合物5f−7の合成について説明する。
(2,4−ジフルオロフェニル)−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−インダゾール−5−イル]−メタノン(5f−11)の調製
ステップA:5−ブロモインダゾール(化合物2f;9.852g、50.0mmol)をエーテル150mLに溶解し、この溶液を−78℃に冷却した。t−BuLi(1.70Mペンタン溶液、88.2mL、150mmol)をゆっくり−78℃で加えた。−78℃で0.5時間後、反応物を2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(10.9mL、100.0mmol)で急冷し、室温にゆっくり昇温させた。この混合物を72時間、窒素雰囲気下、室温で攪拌し、水100mLで急冷した。各層に分離し、水層をCH2Cl2(6×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NaCl溶液(100mL)で抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮し、黄色固体を得た。反応物を、クロマトグラフィーにより、MeOHをCH2Cl2に溶かした5%溶液で溶離して精製した。試料をクロマトグラフィーにかけている間に、所望の画分は、CH2Cl2に対する溶解性が悪いことが判明した。混合した画分を合わせて、減圧濃縮した。得られた油状物をCH2Cl2(約50mL)で処理し、固体を形成した。この固体を濾過により回収した。流したものと濾過したものの1H NMRは同一であった。試料のCHCl3に対する溶解性が悪かったので、数滴のDMSO−d6を1H−NMRの試料に加えた。8f−1 6.034gを淡黄色固体として得た(収率46.4%)。MS(ESI+)m/z 261(M+H)が検出された。
(1−アリル−1H−インダゾール−5−イル)−(2,4−ジフルオロフェニル)−メタノン(5f−12)の調製
ステップA:化合物9f−1を、実施例74に記載したように調製した。
(2,4−ジフルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−アミン(2h−1)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが2,4−ジフルオロフェニルである図32に示す化合物2h−1の合成について説明する。
(4−フルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−アミン(2h−2)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが4−フルオロフェニルである図32に示す化合物2h−2の合成について説明する。
(2,4−ジクロロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−アミン(2h−9)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが2,4−ジクロロフェニルである図32に示す化合物2h−9の合成について説明する。
(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−O−トリル−アミン(2g−10)の調製
この実施例では、R1がイソブチルであり、Arが2−メチルフェニルである図32に示す化合物2h−10の合成について説明する。
4−アミノ−2−{[5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボニル]−アミノ}酪酸メチルエステル(1j−2)の調製
ステップA:化合物10g−1を、実施例46に記載したように調製した。
4−アミノ−2−{[5−(4−フルオロフェノキシ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−6−カルボニル]−アミノ}酪酸メチル)エステル(1j−4)の調製
ステップA:化合物10g−2を、実施例59に記載したように調製した。
4−アミノ−2−{[5−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−インダゾール−6−カルボニル]−アミノ}酪酸メチルエステル(1j−6)の調製
ステップA:化合物10g−3を、実施例60に記載したように調製した。
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)−アミン(1k−1)の調製
実施例59に記載したように調製した化合物11g−10(0.05g、0.12mmol)を、6当量のBH3のTHF溶液(1M溶液)で処理し、65℃で6時間、次いで室温で14時間攪拌した。この溶媒を蒸発により除去し、残渣を分取TLCにより、1:1ヘキサン/酢酸エチル及び5%トリエチルアミンを用いて精製し、生成物0.014g(収率30%)を得た。MH+を観測:385。
化合物1k−2の調製
実施例83のように調製された化合物1k−1を、室温で4時間、過剰の無水酢酸及びトリエチルアミンのTHE溶液で処理し、次いで濃縮し、1k−2 0.010gを得た。MH+を観測:427。
化合物1k−3の調製
実施例83のように調製された化合物1k−1を、室温で4時間、過剰の塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンのTHE溶液で処理した。この反応混合物を濃縮し、残渣を分取TLCにより、1:1ヘキサン/酢酸エチル及び5%トリエチルアミンを用いて精製し、0.005g(収率50%)を得た。MH+を観測:463。
分取RP−HPLC条件
方法A:
カラム:YMC ODS−AQ、250×20mm内径、s−10/20μm、12nm。溶媒A:0.1%TFA含有H2O。溶媒B:0.05%TFA含有アセトニトリル。質量分析計により回収がなされる。
カラム:YMC ODS−AQ、250×20mm内径、s−10/20μm、12nm。溶媒A:0.1%TFA含有H2O。溶媒B:0.05%TFA含有アセトニトリル。質量分析計により回収がなされる。
カラム:YMC ODS−AQ、250×20mm内径、s−10/20μm、12nm。溶媒A:0.1%TFA含有H2O。溶媒B:0.05%TFA含有アセトニトリル。質量分析計により回収がなされる。
化合物1m−1の調製
図37に化合物1m−1の合成について示す。
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−尿素(6n)の調製
図38に化合物6nの合成のための反応スキームを示す。
2−(4−{2−[2−(1−シクロブチルメチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−5−フルオロフェニル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−N−イソプロピルアセトアミド(13p)の調製
図39に、化合物13pの合成のための反応スキームを示す。
2−[2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−フェニル]−N−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アセトアミド(16p)の調製
図40に化合物16pの合成のための反応スキームを示す。
1−[5−シクロプロピル−2−(4−トリスフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾール−3イル]−3−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−ベンジル]−尿素(9g−1)及び1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[2−(1−シクロブチルメチル−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−5−フルオロベンジル]−尿素(9g−2)の調製
図41A及びBに、化合物9q−1及び9q−2の合成のための反応スキームを示す。
1−(5−tert−ブチル−2−p−クロロフェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルスルファニル)−5−フルオロベンジル]−尿素(6r−2)の調製
図42に化合物6r−2の合成のための反応スキームを示す。
1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{2−[1−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ]−ベンジル}−尿素(8s−2)の調製
図43A〜Bに、化合物8s−2の合成のための反応スキームを示す。
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]尿素(7t−1)及び1−[5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]尿素(7t−2)の調製
図44に化合物7t−2の合成のための反応スキームを示す。
シクロプロパンカルボン酸2−(1−シクロブチルメチル−1H−インダゾール)−5−フルオロベンジルアミド(9t)の調製
N−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−3−トリフルオロメチルベンズアミド(11t)の調製
N−[2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アセトアミド(14t)の調製
(3−トリフルオロメチルフェニル)酢酸(12t)(10mg、0.051mmol)のTHF(0.5mL)溶液を、室温で1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI、9mg、0.055mmol)を用いて処理した。室温で18時間攪拌した後、窒素パージ下、ベンジルアミン(13t)(17mg、0.05mmol;実施例94のステップA〜Eのように調製)を室温で加えた。更に18時間攪拌を続けた。溶媒を真空で除去し、残渣をDCMに溶かし、シリカゲルSep Pakカートリッジで、(10:1)DCM−Et2Oを用いて溶離して精製した。所望の画分を真空で蒸発させ、生成物(14t)を淡黄色油状物として得た(10mg;単離収率42%)。MS(ESI+)m/z 482(M+H)が検出された。
5−tert−ブチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジルアミド(16t)の調製
2−シクロプロピル−N−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−アセトアミド(18t)の調製
3−クロロ−N−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド(20t)の調製
N−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(21t)の調製
N−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−メタンスルホンアミド(22t)の調製
5−フルオロ−2−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンゾニトリル(26t)の調製
図45に化合物26tの合成のための反応スキームを示す。
3−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−1−メチル尿素(28t)の調製
図46に化合物28tの合成のための反応スキームを示す。
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−1−メチル尿素(32t)の調製
図47に化合物32tの合成のための反応スキームを示す。
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イルオキシ)−ベンジル]−尿素(4u)の調製
図48に化合物4uの合成のための反応スキームを示す。
1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(3−ピロリジン−1−イルメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イルオキシ)−ベンジル]−尿素(7v)及び1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(3−ピロリジン−1−イルメチルベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イルオキシ)−ベンジル]−尿素(8v)の調製
図49に化合物7v及び8vの合成のための反応スキームを示す。
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(3−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イルオキシ)−ベンジル]−尿素(10v)の調製
図50に化合物10vの合成のための反応スキームを示す。
5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−1H−インダゾールの調製
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボニトリル(17d)の調製
図51にこの実施例による化合物17dの合成のための反応スキームを示す。
5−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート:5−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルフェニルアミン(30.0g、96mmol)を2:1のAcOH/H2O(960mL)に溶解した。NH4BF4(20.0g、191mmol)を加え、この混合物を3℃に冷却した(約30分)。次いで、濃HCl(40mL)を一度に加え、この混合物を6℃に昇温させた。この混合物を2℃に冷却し、次いでNaNO2(7.25g、105mmol)を加えた。反応混合物を氷浴中で5分間攪拌し、次いで室温で1時間攪拌した。この混合物を、減圧濃縮し、残渣をトルエン(3×400mL)で共沸させた。粗原料(5−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート)を次の反応に更に精製することなく用いた。
{3−[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルオキシ]−プロピル}−ジメチルアミン(20d)の調製
図52にこの実施例による化合物20dの合成のための反応スキームを示す。
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−6−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール(21d)の調製
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−オール(0.06g、0.19mmol)及び4−(トルエン−4−スルホニルオキシメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.08g、0.20mmol)のDMF(3mL)溶液に、NaI(0.014g、0.009mmol)及びK2CO3(0.08g、0.56mmol)を加えた。この反応混合物を、20時間かけて70℃に加熱した。この混合物をエーテル及び水で希釈し、各層に分離した。水層をエーテル(2×)で抽出し、混合有機層を水及びブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。粗混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCにより精製した。所望の画分を濃縮して0.037gを得て、次いでHCl(4Nのジオキサン溶液)で7時間処理した。この溶媒を減圧下で除去し、最終生成物を高真空下で乾燥させ、固体0.031g(収率37%)を得た。MS(APCI+)m/z 416(M+1)が検出された。
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−6−(3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ−1H−インダゾール(22d)の調製
6−(3−クロロプロポキシ)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール(0.025、0.063mmol)及びNaI(0.019g、0.13mmol)をDMA(0.5mL)及びTHF(5mL)に溶かした溶液に、ピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル(0.059g、0.32mmol)を加えた。この反応混合物を、密封反応容器中で20時間かけて65℃に加熱した。この混合物を減圧濃縮し、残渣を水、ブラインとエーテルに分配した。各層に分離し、水層をエーテル(2×)で抽出した。混合有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗混合物を減圧濃縮し、HCl(4Nのジオキサン溶液)で3時間処理した。得られた混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製し、TFA塩0.025gを得た(収率51%)。
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−6−(モルホリン−2−イルメトキシ)−1H−インダゾール(23d)の調製
ステップA:2−ヒドロキシメチルモルホリン−4−カルボン酸−tert−ブチルエステル:(4−ベンジルモルホリン−2−イル)−メタノール(0.66g、3.18mmol、Synth.Comm.1980、10、59〜73)のMeOH(20mL)溶液に、BOC無水物(0.83g、3.82mmol)を加え、次いでPd/C(0.66g、6.20mmol)を加えた。この混合物を水素雰囲気下で60時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、ろ液を減圧濃縮し、生成物を無色油状物として得た(0.69g、収率99%)。
1−[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルオキシ]−3−ピロリジン−1−イル−プロパン−2−オール(24d)の調製
ステップA:5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−6−オキシラニルメトキシ−1H−インダゾール:5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−オール(0.15g、0.47mmol)のDMA(5mL)溶液に、Cs2CO3(0.46g、1.41mmol)を加えた。混合物を3時間攪拌した後、2−ブロモメチルオキシラン(0.13g、0.94mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物をエーテル及び水で希釈し、各層に分離した。水層をエーテル(3×)で抽出し、混合有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を減圧濃縮し、次の反応で更に精製することなく用いた(0.135g、収率77%)。
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−スルホン酸(3−ジメチルアミノプロピル)−アミド(26d)の調製
図53にこの実施例による化合物26dの合成のための反応スキームを示す。
(S)−メチル−2−(5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−スルホンアミド)−4−(ジメチルアミノ)ブタノエート(27d)の調製
3−(ジメチルアミノ)プロピルアミンの代わりに2−アミノ−4−ジメチルアミノ酪酸メチルエステル二塩酸塩を用い、実施例116のステップA及びBのように調製した。粗生成物を分取TLCプレートでクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル/Et3N(50:50:5)を用いて溶離し、最終生成物(収率37%)を得た。MeOH/Et3N(95:4:1)により、93mgの最終生成物を得た(収率40%)。
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−スルホン酸[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)−エチル]−アミド(28d)の調製
3−(ジメチルアミノ)プロピルアミンの代わりに2−(1−メチルピロリジン−2−イル)−エチルアミンを用い、実施例116のステップA及びBのように調製した。粗生成物を分取TLCプレートでクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル/Et3N(1:1:0.1)を用いて溶離し、最終生成物を得た(収率24%)。
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−スルホン酸(2−ジメチルアミノエチル)−アミド(29d)の調製
3−(ジメチルアミノ)プロピルアミンの代わりに2−ジメチルアミノエチルアミンを用い、実施例116のステップA及びBのように調製した。粗生成物を分取TLCプレートでクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル/Et3N(1:1:0.1)を用いて溶離し、最終生成物を得た。
(S)−メチル−2−(5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボキシアミド)−4−(ジメチルアミノ)ブタノエート(30d)の調製
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−(4−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボキシアミド(31d)の調製
(S)−メチル−2−(5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボキシアミド)−4−(ジメチルアミノ)ブタノエート(30d;実施例120のステップA〜E)(0.370g、0.76mmol)とNaBH4(0.114g、3.04mmol)の混合物のTHF/EtOH(20mL、3:2)溶液を、7時間かけて60℃に加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。このスラリーをBiotageでクロマトグラフィーにかけ、1%トリエチルアミンを含むMeOHをジクロロメタンの溶かした10%溶液で溶離した。この生成物を、粘性油状物0.337gとして得た(収率97%)。
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−3−イソプロピルアミノプロピル)−アミド(32d)の調製
ステップA:イソプロピル−(4−メトキシベンジル)−アミン:4−メトキシベンジルアミン(1.37g、10mmol)及びアセトン(0.81mL、11mmol)の混合物の乾燥ジクロロエタン(20mL)溶液を、室温で30分間攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.18g、15mmol)を加え、得られた混合物を室温で17時間攪拌した。この反応混合物を、1N NaOH(50mL)で急冷し、各層に分離した。水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。混合抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。この残渣をクロマトグラフィーにかけ、1%トリエチルアミンを含む10%MeOHのジクロロメタン溶液を用いて溶離し、油状物1.53gを得た(収率85%)。
(S)−2−{[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボニル]−アミノ}−4−ジメチルアミノ酪酸(33d)の調製
ステップA:5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸2,5−ジオキソピロリジン−1−イルエステル:5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(17d;実施例110に従って調製)(25.0g、72.2mmol)、EDCI(18.0g、93.8mmol)、及び1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(9.97g、86.6mmol)をジクロロメタンに懸濁させ、室温で2時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン(500mL)で希釈し、飽和NH4Cl(2×200mL)、飽和NaHCO3(2×200mL)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を黄色泡状物として得た。
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミド(34d)の調製
ステップA:(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ピペリジン−1−イル−酪酸メチルエステル:(S)−4−ブロモ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル(0.10g、0.34mmol)(実施例120のステップA〜Dのように調製)及びピペリジン(1mL)を、16時間かけて50℃に加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をトルエン(3×10mL)と共に共沸させ、次いでクロマトグラフィーにかけ、MeOH/ジクロロメタン(1:9)で溶離し、無色油状物93mg(収率97%)を得た。
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−1−ジメチルカルバミルプロピル)−アミド(35d)の調製
(S)−2−{[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボニル]−アミノ}−4−ジメチルアミノ酪酸(33d;実施例123)(0.100g、0.21mmol)、ジメチルアミン(0.095g、2.11mmol)、EDCI(0.053g、0.27mmol)、HOBt(0.037g、0.27mmol)をジクロロメタンに溶かした溶液に、DIEA(0.082g、0.63mmol)を滴下した。HPLC分析で出発物質が完全に消失されたことが観察されるまで、この反応混合物を室温で攪拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。この残渣をIsolute SPE column flash Si(5g)のクロマトグラフィーにかけ、TEA/ジクロロメタン(100mL、0.3:99.7)、TEA/MeOH/ジクロロメタン(100mL、0.3:0.5:99.2)、TEA/MeOH/ジクロロメタン(100mL、0.3:2.5:97.2)、TEA/MeOH/ジクロロメタン(100mL、0.3:5:94.7)の勾配を用いて溶離した。最終生成物を、86%の収率で得た。
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−1−メチルカルバモイルプロピル)−アミド(36d)の調製
ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを用い、実施例125の手順に従って調製した。この生成物を、78%の収率で得た。
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(1−カルバモイル−3−ジメチルアミノ−プロピル)−アミド(37d)の調製
ジメチルアミンの代わりにアンモニアを用い、実施例125の手順に従って調製した。この生成物を、70%の収率で得た。
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸[1−(2−ジメチルアミノエチル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−アミド(38d)の調製
(S)−2−{[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボニル]−アミノ}−4−ジメチルアミノ酪酸メチルエステル(実施例123のステップA〜B参照)(0.112g、0.229mmol)をTHF(2mL)に溶かした冷(0℃)溶液に、臭化メチルマグネシウム(2.00mLの1.4Mの溶液)を滴下した。この反応混合物を室温に加熱し、N2雰囲気下、16時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルと飽和NH4Clに分配した。各層に分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をIsolute SPE column flash Si(5g)のクロマトグラフィーにかけ、TEA/CH2Cl2(100mL、0.3:99.7)、TEA/MeOH/CH2Cl2(100mL、0.3:0.5:99.2)、TEA/MeOH/CH2Cl2(100mL、0.3:2.5:97.2)、TEA/MeOH/CH2Cl2(100mL、0.3:5:94.7)の勾配を用いて溶離した。最終生成物を41%の収率で得た。
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸{1−ヒドロキシメチル−3−[(2−メトキシエチル)−メチルアミノ]−プロピル}−アミド(39d)の調製
ステップA:(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヨード酪酸メチルエステル:(S)−4−ブロモ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル(1.19g、4.0mmol)(実施例120のステップA〜D)及びNaI(6.0g、40.0mmol)の混合物のアセトン(25mL)溶液を、2時間かけて70℃に加熱した。次いで、この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、水(10mL)とエーテル(40mL)に分配した。各層に分離し、有機層を水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮し、1.26gの生成物を得た(収率92%)。
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸[3−ジメチルアミノ−1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−プロピル]−アミド(40d)の調製
ジメチルアミンの代わりに2−アミノエタノールを用い、実施例125の手順に従って調製した。この生成物を51%の収率で得た。
N’−[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル]−N,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(41d)の調製
[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル]−ピペリジン−4−イル−アミンの調製
ステップA:4−[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル:3−(ジメチルアミノ)プロピルアミンの代わりに4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用い、実施例131のように調製した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーにかけ、エーテル/ヘキサン(1:2)を用いて溶離し、生成物0.035g黄色油状物として得た(収率78%)。
[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル]−ピペリジン−3−イルメチルアミン(43d)の調製
ステップA:3−{[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルアミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:3−(ジメチルアミノ)プロピルアミンの代わりに3−アミノメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用い、実施例131の手順に従って調製した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにかけ、エーテル/ヘキサン(1:2)を用いて溶離し、生成物0.051gを黄色泡状物として得た(収率94%)。
2−(5−{2−[3−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレイドメチル]−4−フルオロフェノキシ}−インダゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(47d)の調製
図54にこの発明による化合物47dの合成のための反応スキームを示す。
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−尿素(48d)の調製
ステップA:1−イソブチル−5−メトキシ−1H−インダゾール:5−メトキシ−1H−インダゾール(5.00g、33.7mmol)のDMF(100mL)溶液を、K2CO3(5.83g、42.2mmol)で処理し、室温で15分間攪拌した。この溶液に1−ブロモ−2−メチルプロパン(5.09g、37.1mmol)を加え、得られた混合物を、18時間かけて110℃に加熱した。更に等量の1−ブロモ−2−メチルプロパンを加え、この混合物を48時間以上加熱し続けた。この混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。この溶液を1N HClで洗浄し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をBiotageのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/エーテル(5:1)を用いて溶離し、オレンジ色油状物2.51gを得た(収率36%)。
1−(3−tert−ブチル−イソオキサゾール−5−イル)−3−{5−フルオロ−2−[1−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]−ベンジル}−尿素(49d)の調製
ステップA:2−[1−(2,2−ジメトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]−5−フルオロベンゾニトリル:5−フルオロ−2−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンゾニトリル(0.100g、0.395mmol)及び2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(0.114g、0.671mmol)をDMF(4mL)に溶かした冷(0℃)溶液に、NaH(0.024gの60%、0.59mmol)を加えた。この反応混合物を室温に加熱し、1時間攪拌した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.029g、0.079mmol)をこの混合物に加え、3時間かけて60℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、水(4mL)で洗浄し、エーテル(3×30mL)で抽出した。混合抽出物を、水(2×5mL)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。この残渣をクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル/ヘキサン(1:2)を用いて溶離し、生成物0.066gを得た(収率49%)。
1−(3−tert−ブチル−イソオキサゾール−5−イル)−3−{2−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]−5−フルオロ−ベンジル}−尿素(50d)の調製
ステップA:2−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]−5−フルオロベンゼンニトリル:5−フルオロ−2−[1−(2−オキソエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]−ベンゾニトリル(0.110g、0.372mmol)(実施例136のステップA〜Bの手順に従って調製)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.39g、1.9mmol)のジクロロエタン(3mL)溶液を、ジメチルアミン(0.17g、3.7mmol)で処理し、室温で3時間攪拌した。この反応物をMeOH(1mL)で急冷し、酢酸エチル(30mL)で希釈した。この溶液を、NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル、次いでアセトン/ヘキサン(2:3、1%トリエチルアミン含有)で溶離し、生成物0.115gを得た(収率95%)。
1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{5−フルオロ−2−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]−ベンジル}−尿素(51d)の調製
ステップA:5−フルオロ−2−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]−ベンゾニトリル:5−フルオロ−2−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンゾニトリル(0.100g、0.395mmol)のDMF(4mL)溶液を、NaH(0.022g、60%、056mmol)で処理し、5分間攪拌した。2,2−ジメチルオキシラン(0.035g、0.48mmol)を加え、この溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を、1.5時間かけて80℃に加熱した。この溶液を室温に冷却し、エーテル(50mL)で希釈し、水(3×5mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶離し、0.070gの生成物(収率47%)を得た。
Claims (36)
- 分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び薬学的に許容可能な塩を包含する化合物であって、下記式を有する化合物:
[式中、
YはC、Nであり、
WはC、N、S、又はOであり、但し、YがCの場合にはWはN、S、又はOであり、YがNの場合にはWはC又はNであり、
UはCH又はNであり、
VはC−E又はNであり、
XはO、S、SO、SO2、NR7、C=O、CHR7、−C=NOR1、−C=CHR1、又はCHOR1であり、
R1はH、PO3H2、SO3H2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Zは1から4個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ2から4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
R7はH又は置換若しくは非置換メチルであり、
Ar1はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
AはH、OH、アミン保護基、Zn−NR2R3、Zn−NR2(C=O)R2、Zn−SO2R2、Zn−SOR2、Zn−SR2、Zn−OR2、Zn−(C=O)R2、Zn−(C=O)OR2、Zn−O−(C=O)R2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R2及びR3は独立にH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
或いはR2はR3及びNと一緒になって、環内に1つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
BはH、NH2、又は置換若しくは非置換メチルであり、
EはH、Zn−NR2R3、Zn−(C=O)R4、Zn−(C=O)R5、Zn−NR5(C=O)R5、Zn−O(C=O)R5、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SO2R4、Zn−SOR5、Zn−SR5、Zn−NH(C=O)NHR5、又はR5であり、
R4は置換又は非置換天然又は非天然アミノ酸、保護された天然又は非天然アミノ酸、NH(CHR6)(CH2)mOR5(式中、mは1から4の整数である)、又はNR2R3であり、
R5はH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R6は天然アミノ酸側鎖、Zn−NR2R3、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SOR5、又はZn−SR5であり、
nは0又は1であり、
但し、BがHであり、AがCH=CH−R8(式中、R8は置換又は非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)である場合、X−Ar1は、Ar1が置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクロアルキル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルコキシ、又はNH−ジアルキルアミド以外であり、XがO、S、C=O、S=O、C=CH2、CO2、NH、又はN(C1〜C8アルキル)である置換基である]。 - Ar1がフェニル、チオフェニル、フラニル、ナフチル、イソオキサゾリル、インドリル、ピリジル、ピリミジル、2−ピペリドン、3−ピペリドン、又は4−ピペリドンである請求項1記載の化合物。
- Ar1が4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、3−メチルフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−(MeS)−フェニルスルフィド、3−(MeSO2)−フェニル、又は3−メチル−4−フルオロフェニルである請求項2記載の化合物。
- AがH、4−MeO−Ph−(CH2)、NH2、CH2CH=CH2、CH2CH(OH)CH2OH、CH2C(=O)H、CH2−イソオキサゾール、(CH2)NH2、(CH2)NHBoc、CH=CHPh、(C=O)H、CH2OH、CH2OCH3、(C=O)Me、(C=O)Et、メチル、エチル、イソプロピル、CH2CF3、HN(C=O)Me、SO2Me、SO2Ph、PhO、PhNH、又は4−MeO−PhNHである請求項1記載の化合物。
- YがNであり、WがCであり、UがCであり、及びVがNである請求項1記載の化合物。
- YがNであり、WがCであり、UがNであり、及びVがCである請求項1記載の化合物。
- YがCであり、WがNであり、UがCであり、及びVがCである請求項1記載の化合物。
- YがCであり、WがOであり、UがCであり、及びVがCである請求項1記載の化合物。
- 分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び薬学的に許容可能な塩を含有する化合物であって、下記式を有する化合物:
[式中、
XはO、S、SO、SO2、NR7、C=O、CHR7、−C=CHR1、−C=NOR1、又はCHOR1であり、
R1はH、PO3H2、SO3H2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Zは1から4個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ2から4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
R7はH又は置換若しくは非置換メチルであり、
Ar1はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
AはH、OH、アミン保護基、Zn−NR2R3、Zn−NR2(C=O)R2、Zn−SO2R2、Zn−SOR2、Zn−SR2、Zn−OR2、Zn−(C=O)R2、Zn−(C=O)OR2、Zn−O−(C=O)R2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R2及びR3は独立にH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
或いはR2はR3及びNと一緒になって、環内に1つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
BはH、NH2、又は置換若しくは非置換メチルであり、
EはH、Zn−NR2R3、Zn−(C=O)R5、Zn−O(C=O)R5、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SO2R4、Zn−SOR5、Zn−SR5、又はR5であり、
R5はH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
nは0又は1である]。 - XがOである請求項10記載の化合物。
- XがSである請求項10記載の化合物。
- XがNR7である請求項10記載の化合物。
- XがC=Oである請求項10記載の化合物。
- XがCHR7である請求項10記載の化合物。
- XがC=NOR1である請求項10記載の化合物。
- XがC=CHR1である請求項10記載の化合物。
- XがCHOR1である請求項10記載の化合物。
- 分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び薬学的に許容可能な塩を含有する化合物であって、下記式を有する化合物:
[式中、
XはO、S、SO、SO2、NR7、C=O、CHR7、−C=NOR1、−C=CHR1、又はCHOR1であり、
R1はH、PO3H2、SO3H2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Zは1から4個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ2から4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
R7はH又は置換若しくは非置換メチルであり、
Ar1はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
AはH、OH、アミン保護基、Zn−NR2R3、Zn−NR2(C=O)R2、Zn−SO2R2、Zn−SOR2、Zn−SR2、Zn−OR2、Zn−(C=O)R2、Zn−(C=O)OR2、Zn−O−(C=O)R2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R2及びR3は独立にH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
或いはR2はR3及びNと一緒になって、環内に1つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
BはH、NH2、又は置換若しくは非置換メチルであり、
EはZn−(C=O)R4、Zn−NR5(C=O)R5、Z−NH(C=O)NHR5又はZn−SO2R4であり、
R4は置換又は非置換天然又は非天然アミノ酸、保護された天然又は非天然アミノ酸、NH(CHR6)(CH2)mOR5(式中、mは1から4の整数である)、又はNR2R3であり、
R5はH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R6は天然アミノ酸側鎖、Zn−NR2R3、Zn−ОR5、Zn−SO2R5、Zn−SOR5、又はZn−SR5であり、
nは0又は1である]。 - p38介在性状態を治療又は予防する方法であって、前記p38介在性状態を治療若しくは予防するのに有効な化合物又は前記化合物を含む医薬組成物を任意の量、それを必要とするヒト又は動物に投与することを含み、前記化合物が下記式を有する方法:
[式中、
YはC又はNであり、
WはC、N、S、又はOであり、但し、YがCである場合にはWはN、S、又はOであり、YがNである場合にはWはC又はNであり、
UはCH又はNであり、
VはC−E又はNであり、
XはO、S、SO、SO2、NR7、C=O、CHR7、−C=NOR1、−C=CHR1、又はCHOR1であり、
R1はH、PO3H2、SO3H2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Zは1から4個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ2から4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
R7はH又は置換若しくは非置換メチルであり、
Ar1はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
AはH、OH、アミン保護基、Zn−NR2R3、Zn−NR2(C=O)R2、Zn−SO2R2、Zn−SOR2、Zn−SR2、Zn−OR2、Zn−(C=O)R2、Zn−(C=O)OR2、Zn−O−(C=O)R2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R2及びR3は独立にH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
或いはR2はR3及びNと一緒になって、環内に1つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
BはH、NH2、又は置換若しくは非置換メチルであり、
EはH、Zn−NR2R3、Zn−(C=O)R4、Zn−(C=O)R5、Zn−NR5(C=O)R5、Zn−O(C=O)R5、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SOR5、Zn−SR5、Zn−NH(C=O)NHR5、又はR5であり、
R4は置換又は非置換天然又は非天然アミノ酸、保護された天然又は非天然アミノ酸、NH(CHR6)(CH2)mOR5(式中、mは1から4の整数である)、又はNR2R3であり、
R5はH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R6は天然アミノ酸側鎖、Zn−NR2R3、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SOR5、又はZn−SR5であり、
nは0又は1であり、
但し、BがHであり、AがCH=CH−R8である(式中、R8は置換又は非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)場合、X−Ar1は、Ar1が置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、NH−アルキル、NH−シクロアルキル、NH−ヘテロシクロアルキル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−アルコキシ、又はNH−ジアルキルアミド以外であり、XがO、S、C=O、S=O、C=CH2、CO2、NH、又はN(C1〜C8アルキル)である置換基である]。 - YがNであり、WがCであり、UがCであり、及びVがNである請求項20記載の方法。
- YがNであり、WがCであり、UがNであり、及びVがCである請求項20記載の方法。
- YがCであり、WがNであり、UがCであり、及びVがCである請求項20記載の方法。
- YがCであり、WがOであり、UがCであり、及びVがCである請求項20記載の方法。
- 前記p38介在性状態が炎症性疾患、自己免疫病、骨破壊障害、増殖障害、感染症、ウイルス性疾患又は神経変性疾患である請求項20記載の方法。
- 分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び薬学的に許容可能な塩を含有する化合物であって、下記式を有する化合物:
[式中、
YはCR1、O、S、又はNR2であり、
WはCR3、N、NR4、S又はOであり、但しYがCR1である場合にはWはNR4、S、又はOであり、YがNR2である場合にはWはCR3又はNであり、
R3はH、NH2、F、Cl、メチル又は置換メチルであり、
R4はH、メチル又は置換メチルであり、
R1及びR2は独立にH、OH、アミン保護基、Zn−NRaRb、Zn−NRa(C=O)Rb、Zn−SO2Ra、Zn−SORa、Zn−SRa、Zn−ORa、Zn−(C=O)Ra、Zn−(C=O)ORa、Zn−O−(C=O)Ra、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ar1はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
Ra及びRbは独立にH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
或いはRa及びRbはそれら両方が結合している原子と一緒になって、環内に1つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
Zは1から4個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ2から4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
nは0又は1であり、
UはCRc又はNであり、
VはCRc又はNであり、
RcはH、F、Cl、メチル、又は置換メチルであり、
XはO、S、SO、SO2、NR5、C=O、CH2、CH2Zn−OH、又はC=NORdであり、
R5はH、メチル、又は置換メチルであり、
RdはH、PO3H2、SO3H2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
G、H、J、及びTは独立にN又はCRzであり、但し、前記G、H、J、及びTのいずれかがNである場合には、NであるG、H、J、又はTの総数は2を超えないものであり、
RzはH、F、Cl、Br、CF3、OR6、SR6、低級アルキル(C1〜C4)、CN、又はNR6R7であり、
R6及びR7は独立にH、CF3、低級アルキル(C1〜C4)又は低級ヘテロアルキル(C1〜C4)であり、
Qは−NR8CONH−、−NHCO−、−NR8SO2NH−、−NHSO2−、−CONR11−であり、
R8はH又は低級(C1〜C4)アルキルであり、
R11はH又は低級(C1〜C4)アルキルであり、
Rxは−(CR9R10)m−、−O(CR9R10)m−、NH(CR9R10)m−、又は−S(CR9R10)m−であり、但し、Rxが−O(CR9R10)m−、−NH(CR9R10)m、又は−S(CR9R10)m−である場合にはQは−CONR11−であり、
R9及びR10は独立にH、又は低級アルキルであるか、或いはR9及びR10はそれら両方が結合している原子と一緒になって飽和でも部分不飽和でもよいシクロアルキル環を形成し、
mは1〜3であり、
RyはH、PO3H、アミン保護基、酸素保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar2であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−Ar2及びZn−ヘテロシクロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよく、
Ar2はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、前記置換基はF、Cl、Br、CF3、CN、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−OR12、−SR12、−SO2R12、−SO2NR13R12、NR13SO2R12、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1から独立に選択される1〜3個の置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R12及びR13は独立にH、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ar2が−SO2NR13R12で置換されている場合には、R12及びR13は置換されていても置換されていなくてもよいシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、前記置換基はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、−COR12、−SO2R12、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1から選択される置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
QがCONR11の場合にはRyはR11との組み合わせで更にシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環であり、前記環はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−Ar1、−COR14、又は−SO2R14から選択される基で置換されていても置換されていなくてもよく、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、Zn−Ar1、−COR14、及び−SO2R14は置換されていても置換されていなくてもよく、
R14はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよい]。 - WがCH2であり、及びYがNR2である請求項27記載の化合物。
- G、J、K及びTがCRzである請求項27記載の化合物。
- XがNH、S、又はOである請求項27記載の化合物。
- RxがCH2であり、及びQが−NHCO−である請求項27記載の化合物。
- RxがCH2であり、及びQが−NR8CONH−である請求項27記載の化合物。
- 請求項27記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
- ヒト又は動物におけるp38介在性状態を治療又は予防する方法であって、前記p38介在性状態を治療又は予防するのに有効な量の請求項27記載の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物を前記ヒト又は動物に投与することを含む方法。
- 前記p38介在性状態が炎症性疾患、自己免疫病、骨破壊障害、増殖障害、感染症、ウイルス性疾患、又は神経変性疾患である請求項36記載の方法。
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