JP2006519165A - アザラシ油ベースの脂質エマルジョン注射物、その調製および静脈注射物の調製のためのその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、アザラシ油ベースの脂質エマルジョン注射物に関する。その主な成分は、１９０〜２１０ｇ／ｌの精製ω３アザラシ油、１１〜１３ｇ／ｌの精製レシチン、２４〜２６ｇ／ｌの注射用グリセロール、および残量の水から構成される。そのアザラシ油ベースの脂質エマルジョン注射物の調製は、攪拌および分散、高速ホモジナイゼーション、減圧濾過、消毒および封入の工程を包含する。そのω３アザラシ油脂質ベースのエマルジョン注射物は、多量のエネルギーを有し、従って、ヒトの身体に非常に吸収性であり、ヒトの身体に熱量を提供し得るのみならず、ヒトの身体に必要な脂肪酸をも供給し得、そして身体の免疫能力を高め、コレステロールの量を減少し、その血中濃度を調節し、抗炎症に使用され得、特に、患者の体力を回復させるために、術後の患者に非常に有用である。

Description

（発明の分野）
本発明は、アザラシ油ベースの脂質エマルジョン注射物、その調製および静脈注射物の調製のためのその使用に関する。特に、本発明は、ω３アザラシ油ベースのエマルジョン注射物、その調製および静脈注射物の調製のためのその使用に関する。

（背景技術）
脂質は、最高の熱量を有する栄養因子であり、脂質１ｇあたり、９．３キロカロリーの熱量を提供する。ヒトの身体のエネルギーの大部分は、脂質の形態で保存されている。そして創傷または種々の疾患に罹患した結果として、身体のエネルギー供給が足りなくなると、身体自体に保存された脂質が利用されて、熱量を生み出し、その間に生物タンパク質（主に筋肉タンパク質（肌肉蛋白））が、糖新生を介してグルコースへと合成される。このようにして、ヒトの身体の代謝平衡は、維持され得る。

食物脂質は、通常、ヒトの身体によって消化された後、胆汁酸によって、腸で、０．５μｍ以下の直径のごく小さなコロイド粒子に乳化される。その後、脂質は、エステル化分解酵素によって、脂肪酸およびグリセロールエステルへと分解される。その後、脂質は、拡散によって腸壁粘膜によって吸収され、その後、腸壁粘膜細胞内でトリグリセリドへと再合成され、その後、一部のタンパク質およびα−ホスホグリセリドが結合して乳糜になり、この乳糜は、腸壁リンパ管へと流れ、胸部脈管へと流入した後、上大静脈へと流れる。身体が、創傷または疾患が原因で経口的に食物を摂取できず、脂質摂取がうまく機能しない状態にある場合、この種の栄養因子の主力が必要とされる。この目的を満たすために、この脂質食物を１μｍ以下の直径を有する乳糜粒子にして、これらを、体外から静脈に注射し、組織球に供給することが必要である。脂質エマルジョンは、人工的な乳糜脂質であり、これは、ヒトの身体のエネルギー需要を満たし、細胞生態環境を維持し、そしてまた、免疫を高めることにおいて重要な役割を果たす。

先行技術において提供された脂質エマルジョンは、主に、主成分として豆油および紅花油を含む。例えば、ＣＮ１３７６４６０Ａは、注射物に使用される脂質エマルジョンおよびその調製を開示し、この脂質エマルジョンの主成分は、以下の通りである：２７０〜３３０ｇ／ｌの精製豆油、１１〜１３ｇ／ｌの精製レシチン、１５〜１８ｇ／ｌの無水グリセロール、十分量の水酸化ナトリウム、および残りは、注射用水。これまで、国内外の先行技術により、脂質エマルジョン注射物の調製にω３アザラシ油を使用することは、全く報告されていなかった。

本発明の脂質エマルジョンは、精製ω３アザラシ油を主成分として含む。オットセイは、アザラシ科のタテゴトアザラシの通称であり、北極および北大西洋に生息している。カナダ政府の好結果の保護対策により、アザラシの頭数は、年に７％の安定した速度で増えつつある。アザラシと魚群との間の生態バランスを維持するために、カナダ政府の許可の下、少数のアザラシを捕獲することが認められている。本発明の製品は、新たに捕獲した北極アザラシの皮下脂肪から得られ、減圧エバポレーションし、その後、低温下でその皮下脂肪に含まれるタンパク質および炭化水素などを除去した後、黄色様の透明な液体の、精製ω３アザラシ油が得られる。アザラシ油は、ω３長鎖不飽和脂肪酸が豊富であり、これは、ヒトの身体に必須であり、体内で合成できず、よってその栄養的価値は、食用油よりも遙かに高い。一般に、魚油に含まれるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のほかに、かなりの量のドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）もまた、ω３アザラシ油中に見出される。最適化した条件下で精製および処理したω３アザラシ油中では、ＥＰＡ、ＤＨＡおよびＤＰＡの含有量は、約２５％までであり得る。少量のスクアレンもまた、ω３アザラシ油中に含まれるが、コレステロールは、ほとんど含まれていない。多量のω３脂肪酸がω３アザラシ油中に含まれる一方で、大豆油および紅花油は、主にω６脂肪酸を含む。ω３アザラシ油から調製されるエマルジョン注射物は、分子構造が内因性脂肪酸の構造に非常に似ているので、ヒトの身体に高度に吸収性である。特に、過去２０年間の医学研究によって、ω３とω６の間のバランスがヒトの健康にとってきわめて重大であることが立証された。そしてＷＨＯは、ω３とω６との比率は、１：１であるべきであると示唆する。しかし、我々の食事体系の結果として、ヒト身体の脂肪の比は、１：３５となっており、すなわち、ω３脂肪酸は、少なすぎる一方で、ω６脂肪酸は多すぎる。それらの間の比率は、非常にバランスが悪く、よって、ω３アザラシ油から調製されるエマルジョン注射物は、従来の脂質ベースのエマルジョン注射物よりも良好な効果をもたらし得る。

そのω３アザラシ油脂質ベースのエマルジョン注射物は、ヒトの身体に熱量を提供し得るのみならず、ヒトの身体に必須の脂肪酸も供給し得、身体の免疫機能を高め、コレステロール量を減少させ、血中濃度を調節し、よって抗炎症のために使用され、特に、術後の患者にとって、その患者の体力を回復させるために非常に有用である。

（発明の詳細な説明）
本発明の目的は、主成分が精製ω３アザラシ油である、ω３アザラシ油脂質ベースのエマルジョン注射物を提供することである。そしてこの注射物は、ヒトの身体に熱量を提供し得るのみならず、ヒトの身体に必要な脂肪酸をも供給し得る栄養性エマルジョンである。

本発明の別の局面に従って、ω３アザラシ油脂質ベースのエマルジョン注射物を調製する方法が提供され、この方法は、独特であり、かつ容易に操作され得る。

本発明の別の局面に従って、静脈内注射物の調製におけるω３アザラシ油脂質ベースのエマルジョン注射物の使用が提供される。

本発明の一実施形態において、ω３アザラシ油脂質ベースのエマルジョン注射物は、以下を含む：
精製ω３アザラシ油 １９０〜２１０ｇ／ｌ
精製レシチン １１〜１３ｇ／ｌ
注射用グリセロール ２４〜２６ｇ／ｌ
注射用水 １０００ｍｌになるまで添加。

本発明の別の実施形態において、そのω３アザラシ油脂質ベースのエマルジョン注射物は、以下を含む：
精製ω３アザラシ油 ２００ｇ／ｌ
精製レシチン １２ｇ／ｌ
注射用グリセロール ２５ｇ／ｌ
注射用水 １０００ｍｌになるまで添加。

この製品は、白色乳状液体（すなわち、水中油型）であり、そのエマルジョンペレットにより保持される負電荷は、電気泳動により決定され、そのペレットは、２μｍ以下の直径で均質に分散される。

本発明の別の実施形態において、ω３アザラシ油脂質ベースのエマルジョン注射物を調製する方法は、以下の工程を包含する：
（１）攪拌および分散：各成分を、特定の比に従って秤量し、次いで、レシチンを高速組織粉砕器に供し、その後、注射用グリセロールおよび適切な量の注射用水を添加し、その混合物を、窒素雰囲気下で均質な分散物になるように攪拌し、次いで、その分散物を２工程ホモジナイザーの液体タンクに注ぎ、窒素中連続して通す工程；
（２）高圧ホモジナイゼーション：１０５ｋｇ／ｃｍ^２〜３１７ｋｇ／ｃｍ^２の間の圧力下で、その精製ω３アザラシ油およびリン脂質分散物をホモジナイズして、粗製エマルジョンを形成し、次いで、そのエマルジョンを、窒素流下で、その２つのタンクの間の循環ホモジナイゼーションに供して、３回目の循環が始まるまでに、注射用水を添加し、その油粒子サイズが、１μｍ以下になるように、７回循環させた後、そのエマルジョンのｐＨを慎重に５．５〜７に調節し、そのエマルジョンを流し出す工程；
（３）減圧濾過：その収集したエマルジョンを冷却し、Ｎｏ．４ガラス砂漏斗で、窒素流下で、異物がなくなるまで減圧濾過する工程；
（４）消毒および封入：そのようにして得られたエマルジョンをボトルに移して、ふたを閉め、９０℃で予備加熱した後、再び１２０℃で１５分間滅菌し、熱水で冷却し、室温に放置して、製品を得る工程。

粒子サイズ決定、、溶血、発熱物質、油およびグリセロールの含有量決定、過酸化値、酸値、およびｐＨのような項目のチェックをした後，本発明の製品は、１００ｍｌ／ボトル ×１０ボトル／箱の仕様で梱包され、その後、使用時まで２５℃以下の温度で保存され、使用前に、振り混ぜられる。一年中冷蔵庫中で本発明の製品を保存することが好ましく、非低温保存により、油粒子の凝集を生じる。他に、凍結は、厳しく避けられなければならず、さもなければ、そのエマルジョンは、破壊される。

本発明は、静脈注射物の調製におけるω３アザラシ油脂質ベースのエマルジョン注射物の使用をさらに提供する。本発明の製品は、術後まもない供給に使用される高カロリー輸液であり、ヒトの身体に必要な脂肪酸を提供し得る。例えば、本発明の製品は、十分なタンパク質および炭水化物とともに使用される場合、術後初期の段階の間の異化によって引き起こされる負の窒素バランスを有意に減少させる。

静脈注射のために使用される場合、成人についての本発明のω３アザラシ油脂質ベースのエマルジョン注射物の投薬量は、平均して、毎日、２．５ｇ脂質注射物量／ｋｇ体重を超えない。各注射において、その速度は、最初の１５〜３０分では、１ｍｌ／分以内に制御されるべきであり、続発症が生じない場合、８０〜１００ｍｌ／時間に増大され得る。

本発明のω３アザラシ油脂質ベースのエマルジョン注射物の急性毒性試験を、以下のように行う。

体重約１２ｋｇの８匹のイヌを試験する。その動物が、正常な状態で通常の感覚を持っている場合、１回の投与を６ｇ脂質／ｋｇ体重の速度でイヌに与え、１週間後、病理切片試験を行って、組織、細胞に認識可能な異常が生じたか否かをチェックする。そして最終的な結果により、本発明の製品は非毒性であることが示される。

臨床試験：３５名の成人に、本発明のω３アザラシ油ベースの脂質エマルジョンを静脈内注射し、その後、血中トリグリセリド濃度は変化がないままであり、血中総コレステロールは、わずかに減少した。そしてこの結果により、本発明のω３アザラシ油ベースの脂質エマルジョンを使用すると、高脂血症などの副作用が生じないことが確認される。

これらの実施例は、例証を目的とするにすぎず；従って、本発明の範囲を如何様にも限定すべきでないことが理解されるべきである。

（実施例１）
２００ｇ／ｌの精製ω３アザラシ油、１２ｇ／ｌの精製レシチン、２５ｇ／ｌの注射用グリセロール、および残量の注射用水を、混合した。そのω３アザラシ油ベースの脂質エマルジョン注射物を以下の工程において調製する：
（１）攪拌および分散：そのレシチンを高速組織粉砕器に供し、その後、注射用グリセロールおよび適切な量の注射用水を添加し、次いでその混合物を、窒素雰囲気下で均質な分散物になるように攪拌し、次いで、その分散物を２工程ホモジナイザーの液体タンクに注ぎ、窒素中連続して通す；
（２）高圧ホモジナイゼーション：１０５ｋｇ／ｃｍ^２〜３１７ｋｇ／ｃｍ^２の間の圧力下で、その精製ω３アザラシ油およびリン脂質分散物をホモジナイズして、粗製エマルジョンを形成し、次いで、そのエマルジョンを、窒素流下で、その２つのタンクの間の循環ホモジナイゼーションに供して、３回目の循環が始まるまでに、注射用水を添加し、その油粒子サイズが、１μｍ以下になるように、７回循環させた後、そのエマルジョンのｐＨを慎重に６．３に調節し、そのエマルジョンを流し出す；
（３）減圧濾過：その収集したエマルジョンを冷却し、Ｎｏ．４ガラス砂漏斗で、窒素流下で、異物がなくなるまで減圧濾過する；
（４）消毒および封入：そのようにして得られたエマルジョンをボトルに移して、ふたを閉め、９０℃で予備加熱した後、再び１２０℃で１５分間滅菌し、熱水で冷却し、室温に放置して、製品を得る。

（実施例２）
１９０ｇ／ｌの精製ω３アザラシ油、１１ｇ／ｌの精製レシチン、２４ｇ／ｌの注射用グリセロール、および残量の注射用水を混合した。そのω３アザラシ油ベースの脂質エマルジョン注射物を、以下の工程で調製する：
（１）攪拌および分散：そのレシチンを高速組織粉砕器に供し、その後、注射用グリセロールおよび適切な量の注射用水を添加し、次いでその混合物を、窒素雰囲気下で均質な分散物になるように攪拌し、次いで、その分散物を２工程ホモジナイザーの液体タンクに注ぎ、窒素中連続して通す；
（２）高圧ホモジナイゼーション：１０５ｋｇ／ｃｍ^２〜３１７ｋｇ／ｃｍ^２の間の圧力下で、その精製ω３アザラシ油およびリン脂質分散物をホモジナイズして、粗製エマルジョンを形成し、次いで、そのエマルジョンを、窒素流下で、その２つのタンクの間の循環ホモジナイゼーションに供して、３回目の循環が始まるまでに、注射用水を添加し、その油粒子サイズが、１μｍ以下になるように、７回循環させた後、そのエマルジョンのｐＨを慎重に５．５に調節し、そのエマルジョンを流し出す；
（３）減圧濾過：その収集したエマルジョンを冷却し、Ｎｏ．４ガラス砂漏斗で、窒素流下で、異物がなくなるまで減圧濾過する；
（４）消毒および封入：そのようにして得られたエマルジョンをボトルに移して、ふたを閉め、９０℃で予備加熱した後、再び１２０℃で１５分間滅菌し、熱水で冷却し、室温に放置して、製品を得る。

（実施例３）
２１０ｇ／ｌの精製ω３アザラシ油、１３ｇ／ｌの精製レシチン、２６ｇ／ｌの注射用グリセロール、および残量の注射用水を混合した。そのω３アザラシ油ベースの脂質エマルジョン注射物を、以下の工程で調製する：
（１）攪拌および分散：そのレシチンを高速組織粉砕器に供し、その後、注射用グリセロールおよび適切な量の注射用水を添加し、次いでその混合物を、窒素雰囲気下で均質な分散物になるように攪拌し、次いで、その分散物を２工程ホモジナイザーの液体タンクに注ぎ、窒素中連続して通す；
（２）高圧ホモジナイゼーション：１０５ｋｇ／ｃｍ^２〜３１７ｋｇ／ｃｍ^２の間の圧力下で、その精製ω３アザラシ油およびリン脂質分散物をホモジナイズして、粗製エマルジョンを形成し、次いで、そのエマルジョンを、窒素流下で、その２つのタンクの間の循環ホモジナイゼーションに供して、３回目の循環が始まるまでに、注射用水を添加し、その油粒子サイズが、１μｍ以下になるように、７回循環させた後、そのエマルジョンのｐＨを慎重に５．５に調節し、そのエマルジョンを流し出す；
（３）減圧濾過：その収集したエマルジョンを冷却し、Ｎｏ．４ガラス砂漏斗で、窒素流下で、異物がなくなるまで減圧濾過する；
（４）消毒および封入：そのようにして得られたエマルジョンをボトルに移して、ふたを閉め、９０℃で予備加熱した後、再び１２０℃で１５分間滅菌し、熱水で冷却し、室温に放置して、製品を得る。

Claims (4)

1. ω３アザラシ油脂質ベースのエマルジョン注射物であって、以下：
   精製ω３アザラシ油 １９０〜２１０ｇ／ｌ
   精製レシチン １１〜１３ｇ／ｌ
   注射用グリセロール ２４〜２６ｇ／ｌ
   残量の水
   を含む、注射物。
2. ω３アザラシ油脂質ベースのエマルジョン注射物であって、以下：
   精製ω３アザラシ油 ２００ｇ／ｌ
   精製レシチン １２ｇ／ｌ
   注射用グリセロール ２５ｇ／ｌ
   残量の水
   を含む、注射物。
3. 請求項１に記載のω３アザラシ油脂質ベースのエマルジョン注射物を調製する方法であって、該方法は、以下の工程：
   （１）攪拌および分散：各成分を、特定の比に従って秤量し、レシチンを高速組織粉砕器に供し、次いで、注射用グリセロールおよび適切な量の注射用水を添加し、該混合物を、窒素雰囲気下で均質な分散物になるように攪拌し、次いで、該分散物を２工程ホモジナイザーの液体タンクに注ぎ、窒素中連続して通す工程；
   （２）高圧ホモジナイゼーション：１０５ｋｇ／ｃｍ^２〜３１７ｋｇ／ｃｍ^２の間の圧力下で、該精製ω３アザラシ油およびリン脂質分散物をホモジナイズして、粗製エマルジョンを形成し、次いで、該エマルジョンを、窒素流下で、該２つのタンクの間の循環ホモジナイゼーションに供して、３回目の循環が始まるまでに、注射用水を添加し、該油粒子サイズが、１μｍ以下になるように、７回循環させた後、該エマルジョンのｐＨを慎重に５．５〜７に調節し、該エマルジョンを流し出す工程；
   （３）減圧濾過：該収集したエマルジョンを冷却し、Ｎｏ．４ガラス砂漏斗で、窒素流下で、異物がなくなるまで減圧濾過する工程；
   （４）消毒および封入：そのようにして得られた該エマルジョンをボトルに移して、ふたを閉め、９０℃で予備加熱した後、再び１２０℃で１５分間滅菌し、熱水で冷却し、室温に放置して、製品を得る工程、
   を包含する、方法。
4. 静脈内注射物の調製における、請求項１に記載のω３アザラシ油脂質ベースのエマルジョン注射物の使用。