JPS63501081A - オメガ−３脂肪酸エステルの速効性静脈内エマルジョン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 オメガ−３脂肪酸エステルの速効性静脈内エマルジョン本文皿夏！景 本発明は、治療組成物、その製造および使用方法に関する。さらに詳しくは、本 発明は血栓症の処置のための海産油のエマルジョンに関する。

臨床的な病状において静脈内（ＩＶ）脂肪エマルジョンの治療的使用は古代にそ の起源を有する。臨床医は最初１６００年代および１７００年代に重症患者の血 流中へオリーブ油とミルクの注入を試みた。これらの注入の治療上の理由は、し ばしばそのような患者の生存に決定的な要因である飢餓の防止であった。脂質は 炭水化物（４ｋｃａｌ／ｇ　）に比較して魅力的な栄養高カロリー源（９ｋｃａ ｌ／ｇ）である。これらの初期の実験は重大な副作用のため成功しなかった。

臨床的栄養補給のための適当な脂質の長期間の探究が続いた。脂肪酸（６〜２２ 炭素長）のエステル類を含有するバター油、ヤシ油、綿実油、ラード油、オリー ブ油、ゴマ油、サフラワー油および大豆油を含む種々の油が試験された。これら 脂質の血流のような水性環境中への熔解を許容するのに必要である、大豆フォス ファチッド、ソルビタンモノラウレート、脂肪酸のポリグリセロールエステル、 ゼラチン、コレステロール、コール酸ナトリウムおよび卵黄を含む種々の乳化剤 も使用された。（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、　Ｓ、Ｗ、Ｔｈｅ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　 ｏｆＰａｒｅｎｔｅｒａｌ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　Ｌｉｐｉｄｓ、Ｓ ｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ、　ＩＬ：ＣｈａｒｌｅｓＣ，Ｔｈｏｍａｓ、　１９７４ 　）この探索は、これら原始的な油および乳化剤中に発見される高遊離脂肪酸の ような不純物のため最初は不成功であった。最近３０年にわたりこの探索は治療 上δ可能性を示した２種の可能性あ若油および乳化剤に集中された。これらの第 １の綿実油（１０〜２０％−／Ｖ）、大豆フオスファチッド（１〜５％す／ν） およびグリセロール（２，２５％−／ｖ）よりなる液体エマルジョンであった。

この組成の初期のエマルジョンは動物およびヒトに高程度の毒性を示した。（Ｍ ｅｎｇ、　Ｈ，Ｃ，ａｎｄ　Ｊ、Ｓ、　Ｋａｌｅｙ＋　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　 Ｍｕｌｔｉ−ｐｌｅ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ａ　Ｆａｔ　Ｅｍｕｌｓｉｏ ｎ　ｏｎ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ、　ＬｉｖｅｒＦｕｎｃｔｉｏ ｎ、　ａｎｄ　Ｕｒｉｎａｒｙ　Ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ　ｏｒ　５ｔｅｒｏｉｄｓ 　ｉｎ　５ｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃＰａｔｉｅｎｔｓ、Ｊ　Ｃ１１ｎ　Ｎｕｔ ｒ　１６：　１５６−１６４．１９６５）それからそのようなエマルジョンは改 良された。油および乳化剤はさらに特徴化され、精製され、そして現在は重い病 状に対してカロリーを補給する治療法を提供するように見える。（Ｌｉｐｏｆｕ ｎｄｉｎ　Ｓ、　Ｆａｔ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎｆｏｒ　Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ　Ｈ ｙｐｅｒａｌｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ａｎｄ　５ｕｐｐｌｙ　ｏｆ　Ｐｏ１ｙｕ ｎｓａｔｕｒａｔｅｄＥｓｓｅｎｔｉａｌ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃ１ｄｓ、　Ｇｅｒ ｍａｎｙ　：　Ｂ、　Ｂｒａｕｎ＋　１９８１　）　シかしながらそれらの悪名 高い過去のため、そのような組成のエマルジョンは臨床的栄養補給には少ししか 使用されていない。

この期間に出現した第２のエマルジョンは、精製大豆油（１０〜２０％ｗｔ／　 ｖ　）　、卵黄フォスファチフド（１〜５％−ｔ／ｖ）およびクリセリン（２， ２５％−ｔ／ｖ）よりなるものであった。このエマルジョンは、その成分の精製 した性状のため、臨床栄養補給にカロリー源として臨床的に許容できる結果をも たらした。（Ｗｒｅｎｔｌｉｎｄ。

八、Ｃｕｒｒｅｎｔ　５ｔａｔｕｓ　ｏｆ　Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ　ｄａｎｄ　 ｏｔｈｅｒ　Ｆａｔ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ。

ｐｐ　１０９−１２２　ｉｎ　：　Ｆａｔ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｐａｒ ｅｎｔｅｒａｌ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、　Ｍｅｎｇ。

Ｈ，Ｃ，ａｎｄ　Ｗｉｌｍｏｒｅ、Ｄ、Ｗ、ｅｄ、Ｃｈｉｃａｇｏ、Ａｍｅｒｉ ｃａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉ−ａｔｉｏｎ、　１９７６　）このエマ ルジョンはその後脂質エマルジョンを実行可能な栄養療法として確立し、そして この組成のいくつかのエマルジョンが現在市販されている。脂質カロリー源のこ のファミリーへの最近の加入は、サフラワー油および大豆油とサフラワー油との 混合物の組成物であり、これらは同様に実行可能なエマルジョンのように見える （Ａｍｅｎｔ、　Ｍ、Ｅ、＋　Ｒ，＾、　Ｃａｎｎｏｎ、　ａｎｄ　Ｗ、Ｊ、Ｂ ｒｙｎｅ、Ｕｓｅ　ｏｆｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　Ｓａｆｆｌｏｗｅｒ　Ｏｉｌ 　Ｅｍｕｌｓｉｏｎ　（Ｌｉｐｏｓｙｎ　１０％）　ａｓ　ａｎ　Ｅｎｅｒｇｙ Ｓｏｕｒｃｅ　ｉｎ　Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ　Ｐａｔｉｅｎｔ　ｏｎ　ＴＰＮ、（ ｐ　１６５　ｉｎ　Ｐａｒｅｎｔｅｒａ＋Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　 Ｉｎｆａｎｔ　Ｐａｔｉｅｎｔ、Ｎｏｒｔｈ　Ｃｈｉｃａｇｏ、　ＩＬ　：　Ａ ｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ＋　１９８３）　）この歴史的要約から、油 および乳化剤の本質は臨床栄養補給におけるそれらの使用のためそれらの純度よ りも重要でないように見える。

エマルジョンが発達するつれ、脂質の生化学も発展した。これはある種のポリ不 飽和脂肪酸〔リノール酸（Ｃ１８：２オメガ６）、アラキドンｆｉ（Ｃ２０：４ オメガ６）〕の生物学的必須性の発見をもたらした。（Ｈｏｌｍａｎ、　Ｒ，Ｔ 、　Ｈｏｗ　Ｅｓ５ｅｎｔｉａｌ　ａｒｅ　Ｅｓ５ｅｎｔｉａｌ　Ｆａｔｔｙ　 Ａｃ１ｄｓ。

Ｊ　Ａｍｅｒ、　Ｏｉｌ　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　５５　：　７４４Ａ−７８ １Ａ、　１９７８）これら必須脂肪酸の欠乏は、皮膚の落屑および病変、生長の 停止、腎退化、中枢神経系の構造的および代謝的変化、増加した代謝率、体重減 少、そして最後に死亡によって特徴付けられる臨床的症候群を生ずることがＤｅ ｆｉｃｉｅｎｃｙ　：　Ａ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｉｎ　Ｆａｔ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ 　ｉｎ　Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ　Ｎｕｔｒｉ−ｔｉｏｎ、　Ｍｅｎｇ、　Ｈ，Ｃ ，ａｎｄ　Ｗｉｌｍｏｒｅ、　Ｄ、Ｗ、、　ｅｄｓ、　Ｃｈｉｃａｇｏ、　ＩＬ ：　ＡｍｅｒＭｅｄ、八５ｓｏｃ、　ｐ２４．１９７８　）もっと最近リルン酸 （Ｃ１８：２オメガ３）の必須性も推定されている。この脂肪酸の欠乏は光学的 および神経学的不調を生ずる。（Ｎｅｕｒｉｇｅｒ＋　Ｍ、、　Ｗ、Ｅ、　Ｃｏ ｎｎｏｒ、　Ｃ，ＶａｎＰａｔｔｅｎ、ａｎｄ　Ｌ、Ｂｏｓｔａｄ、Ｄｉｅｔａ ｒｙ　Ｏｍｅｇａ　３　Ｆａｔｔｙ　Ａｃ１ｄ　Ｄｉｆｉｃｉｅｎｃｙａｎｄ　 Ｖｉｓｕａｌ　Ｌｏｓｓ　ｉｎ　Ｉｎｆａｃｔ　Ｒｈｅｓｕｓ　Ｍｏｎｋｅｙｓ 、Ｊ　Ｃ１１ｎ、Ｃｈｅｍ　７３　：２７２−２７６、１９８４　）これらの発 展は臨床的栄養補給における脂質の治療有用性をさらに増した。

上に概説した脂肪エマルジョンは、過去２０年間カロリーおよび必須脂肪酸源と して成功して使用されている。（Ｐｅｌｈａｍ、　Ｄ、　ＲａｔｉｏｎａｌＵｓ ｅ　ｏｆ　Ｆａｔ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ、Ｔｈｅ　Ｈｏ５ｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｆｏ ｒｕｍ　１０　：　Ｌ　１９８１　）それらの使用に関連する問題は、一般に脂 質過負荷のためであると考えられる。これは、エマルジョン中の脂質もしくはそ の代謝産物（遊離脂肪酸の濃度がそれらを代謝することができない時である。

（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、　Ｃ，Ｓ、　Ｆａｔ　１ｎｆｕｓｉｏｎｓ　：　Ｔｏｘ ｉｃ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｎｄ　Ａｌｔｅｒａ−ｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｐａｓｔｉ ｎｇ　Ｓｅｒｕｍ　Ｌｉｐｉｄｓ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ　 Ｌｌｓｅ、＾ｒｃｈＩｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ　１０７：　’９４−５１４．１９６ １　）これは体内の種々の細胞、組織および器官に脂質の蓄積をもたらす。（Ｂ ｅｌｉｎ、　Ｒ，Ｐ、＋　Ｂ、Ａ　Ｂｉｖｉｎｓ。

Ｊ、Ｚ、　Ｊｏｎａ、　Ｖ、Ｌ、　Ｙｏｕｎｇ、Ｆａｔ　０ｖｅｒｌｏａｄ　ｗ ｉｔｈ　ａ　１０％５ｏｙｂｅａｎ　ＯｉｌＥｍｕｌｓｉｏｎ、Ａｒｃｈ　Ｓｕ ｒｇ　１１１　：　１３９１．１９７６　）エマルジョンの副生成物、遊離脂肪 酸の血中の高レベルは、心臓および肺臓の損傷を引き起こすことが示されている 。（Ｓｏｌｏｆｆ、　Ｌ、Ａ、　Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ　Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃ１ｄｓ、Ａｍｅｒ　Ｈｅａｒｔ　 Ｊ　８０　：　６７１＋　１９７０　；Ｂｒｏｅ、　Ｐ、Ｊ、、　Ｔ、Ｊ、に、 　Ｔｏｕｎｇ、　Ｓ、　Ｍａｒｇｏｌｉｓ、　Ｓ、　Ｐｅｒｍｕｔｔ　ａｎｄ　 Ｊ、Ｌ。

Ｃａｍｅｒｏｎ、Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｉｎｊｕｒｙ　Ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　Ｆ ｒｅｅ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃ１ｄ、　Ｅｖａｌｕ−ａｔｉｏｎ　ｏｆ　５ｔｅｒｏ ｉｄ　ａｎｄ　Ａｌｂｕｍｉｎ　ｔｈｅｒｅｐｙ、Ｓｕｒｇｅｒｙ　８９　：　 ５Ｂ２＋脂肪エマルジョンは臨床的に成人には２．５　ｇ　／　ｋｇ／　２４　 ｈｒ、および小児には４　ｇ　／　ｋｇ／　２４　ｈｒ、までの投与量で使用す ることが推奨サレル。（トラバフルジョン１０％１．Ｖ、脂肪エマルジョン製品 能書、イリノイ州ディヤフィールド、トラベノール、ラボラトリーズ。

１９８５）こらエマルジョンは遊離脂肪酸の５　ｍｅｑ／β以下を含有する。

これらエマルジョンの投与量レベルは推奨であり、各患者はそのような療法の安 全性を確実にするため、注入の間エマルジョンおよび遊離脂肪酸の蓄積について モニターされなければならない。注入の間これらのエマルジョンの代謝および薬 力学を評価する広汎な研究が実施され、そして現時点において良く理解されてい る。（（：ｏｔｔｅｒ。

Ｒ，、Ｌ、　Ｍａｒｔｉｓ、　Ｆ、　Ｃｏｍａｓ　Ｈ，Ｓａｒｇｅｎｔ、　Ｃ， Ｔａｙｌｏｒ、　Ｗ、　Ｒｅｍ１ｎ、　Ｓ。

Ｙｏｕｎｇ、　Ｗ、Ｂ、　Ｒｏｉｙｅ＋　ａｎｄ　Ｅ、　Ｗｏｏｄｓ、Ｎｏｎ１ ｉｎｅａｒ　ｋｉｎｅｔｉｃ　ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ　ｔｈｅ　ｅｌｉｍｉｎａ ｔｉｏｎ　ｏｆ　１ｉｐｉｄ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎ　ａｄｍｉｍｉｓｔｅｒｅｄ　 Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ−Ｉｙ　ｔｏ　ｄｏｇｓ、Ｊ　Ｐａｒｅｎｔ　Ｅｎｔ　 Ｎｕｔｒ　（７ｆ３１　：　２４４−２５０＋　１９８３）　；　Ｃｏｔｔｅｒ 。

Ｒ，、Ｌ、　Ｍａｒｔｉｓ、　Ｆ、　Ｃｏｓｍａｓ、　Ｈ，Ｓａｒｇｅｎｔ、　 Ｃ，Ｔａｙｌｏｒ、　Ｓ、　Ｙｏｕｎｇ、　Ｗ。

Ｂ、　Ｒｏｗｅ、　ａｎｄ　Ｅ、　Ｗｏｏｄｓ、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　 ｔｈｅ　Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ　ａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｏｆ　１０％ ＴＲＡＶＡＭＩＪＬＳＩＯＮ　ａｎｄ　１０％Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ　Ｌｉｐｉ ｄＥｍｕｌｓｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｄｏｇ、Ｊ　Ｐａｒｅｎ　Ｅｎｔ　Ｎｕｔ ｒ　８（２１：　１４０−１４５＋　１９８４　；Ｃｏｔｔｅｒ、　Ｒ，Ｌ、　 Ｍａｒｔｉｓ、　Ｆ、　Ｃｏｓｍａｓ、　ｃ、　Ｔａｙｌｏｒ、　ｓ、　Ｙｏｕ ｎｇ、　Ｗ、Ｂ、　Ｒｏｗｅ＋ａｎｄ　Ｒ，Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｃｏｍｐａｒｉｓ ｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　１０　ａｎｄ　２０％Ｔ ＲＡＶＡＭＵＬＳｉＯＮ　Ｌｉｐｉｄ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎ　ｆｒｏｎ＋　ｔｈｅ 　Ｂｌｏｏｄ　ｏｆ　Ｂｅａｇｌｅ　Ｄｏｇｓ。

Ａｍｅｒ　Ｊ、　Ｃ１１ｎ　Ｎｕｔｒ　４Ｈ５）　：　９９４−１００１．１９ ８５）現在脂質エマルジョンの新世代が開発中である。これらエマルジョンの新 世代が開発中である。これらエマルジョンは、高い代謝エネルギー要求を有する 臨床状態のための治療法として口論まれている。これらの状態は正常なエネルギ ー代謝を変え、そして高代謝状態ヘシフトするホルモンおよび生化学的異常の結 果である。（Ｒａｙｍｏｎｄ、　Ｒ，、Ｒ，Ｃｏｔｔｅｒ、　Ｆ、　Ｃｏｓｍａ ｓ、　ａｎｄ　Ｄ、　Ｇｉｂｂｏｎｓ、Ｄｅｖｅｌｏｐ−ｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｈ ｒｏｎｉｃ　Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　Ａｂｓｃｅｓｓ　Ｍｏｄｅｌ　ｉｎ　ｔｈ ｅ　Ｄｏｇ　ｆｒｏｍＥｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｔｈｅ ｒｅｐｉｅｓ、Ｆｅｄ　Ｐｒｏｃ　４３　：　３２５＋　１９８４）そのような 状態は外傷、敗血症および火傷にかかった重症患者に見られる。　（Ｋｉｎｎｅ ｙ、　Ｊ、Ｍ、　ａｎｄ　Ｐ、　Ｆｅ１１ｇ、Ｔｈｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　Ｒ ｅ５ｐｏｎｓｅｔｏ　Ｉｎｊｕｒｙ　ａｎｄ　１ｎｆｅｃｔｉｏｎ、Ｅｎｄｏｃ ｒｉｎｏｌｏｇｙ　３　：　１９６３．１９７９）これらエマルジョンは中鎖ト リグリセライドを形成するようにグリセロールでエステル化された中鎖脂肪酸（ Ｃｓ−Ｃｌ２）よりなり、最終トリグリセライド濃度１０〜２０％−ｔ／ｖを与 えるように卵黄フォスファチソド（１〜５％−ｔ／ｖ）で乳化される。（Ｃｏｔ ｔｅｒ、　Ｒ，、Ｆ、　Ｃｏｓｍａｓ＋Ｒ，Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ｂ、Ｒｏｗｅ、 　ａｎｄ　Ｌ、　Ｌｉｎ、Ａ、　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　Ｔｈｅ　Ｅｌｉ ｍｉ−ｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｆｏｕｒ　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　Ｆｏｒｍｕｌａｔ ｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ　ＬｉｐｉｄＥｍｕｌｓｉｏｎｓ　ｆｒ ｏｍ　ｔｈｅ　Ｂｌｏｏｄ　Ｓｔｒｅａｍｓ　ｆｏ　ｔｈｅ　Ｂｅａｇｌｅ　Ｄ ｏｇ、Ｆｅｄ　Ｐｒｏｃ４４：　１１４６．１９８５　）これらエマルジョンは 長鎖トリグリセライド（釦〜ＩＪ）に比較して、カルニチン非依存性、急速なベ ータ酸化、そして器官および脂肪性組織中の沈着の欠如のそれらの独特の生物学 的利点により、それらは脂質ダラムあたり２倍多い代謝エネルギーをより速い割 合で供給するため、高代謝状態に有益である。（（ｏｔｔｅｒ＋Ｒ，Ｃ，Ｊｏｈ ｎｓｏｎ、　Ｃ，Ａ、　Ｔａｙｌｏｒ、　Ｔ、　Ｐａｖｌｉｎｅ、　Ｆ、　Ｃｏ ｓｍａｓ、ａｎｄ　Ｗ、Ｂ。

Ｒｏｉｖｅ、Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ａ　２０％Ｃ ｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　Ｌｏｎｇ　ａｎｄＭｅｄｉｕｍ　ｃｈａｉｎ　Ｔｒｉｇ ｌｙｃｅｒｉｄｅ　Ｌｉｐｉｄ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎ　ａｎｄ　ａ　２０％Ｌｏｎ ｇＣｈａｉｎ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎ、Ｆｅｄ　Ｐｒｏｃ　４３　：　８４Ｂ、　１ ９８４　；　Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ｒ，Ｃ，、Ｓ。

Ｋ、　Ｙｏｕｎｇ、　Ｒ，Ｃｏｔｔｅｒ、　ａｎｄ　Ｗ、Ｂ、　Ｒｏｗｅ、Ｍｅ ｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　Ｄｉｓｔｒｉｂｕ−ｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｕｍ 　Ｃｈａｉｎ　Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ　Ｌｉｐｉｄ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎ、Ａ ｍｅｒ、　Ｊ。

Ｃ１１ｎ　Ｎｕｔｒ　４１　：　８４６．１９８５）それらの代謝上の利点を例 証する、これらのエマルジョンを開発し、そして特徴化するための広汎の研究が 実施された。（Ｙｏｕｎｇ、　Ｓ、に、、　Ｒ，Ｃ，Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ｒ，Ｃ ｏｔｔｅｒ、　ａｎｄＢ、　Ｒｏｉｎｅ、　Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ　Ｉｎｔｅ ｒａｃｔｉｏｎ　Ｂｅｉ＋ｔｗｅｅｎ　Ｍｅｄｉｕｍ　ａｎｄ　ＬｉｎｇＣｈａ ｉｎ　Ｌｉｐｉｄ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎ、Ｆｅｄ　Ｐｒｏｃ　４３　：　８６５＋ 　１９８４）脂質エマルジョンの速いバイオアベイラビリティは直ちに生物学的 効果を発生し、そしてそれらを急性静脈内治療のために魅力的とする。続いての 研究はまた、エマルジョンのリン脂質組成物を約０゜４〜０．６％へ減らすこと により、さらに速いバイオアベイラビリティが得られることを示した。この速い バイオアベイラビリティは循環血液中に見られる高密度リポタンパクからアポリ ポタンパク移行のためのもっと魅力的脂質粒子を創生ずることによってうまれる 。

そのようなアポリポタンパクは脂質エマルジョン内皮受容体結合の制御およびこ れら受容体部位における加水分解酵素の活性化のために必須である。そのような エマルジョン中のリン脂質の減少は該エマルジョンの代謝へのより速い放出と、 そして生物学的に活性な代謝産物の放出を生ずる。これはこれら治療法に対する 速い生物学的レスポンスをもたらす。

海産油を含有する脂質エマルジョンがアラキドン酸代謝産物のインバランスに関 連する障害の処置のために提案された。例は自己免疫症候群、がいせんおよび急 性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）のような急性および慢性炎症病、アテローム性動 脈硬化症、発作、心筋梗塞、深部静脈血栓症および他の心臓血管病を含む、最も 著しい心臓血管危険要因は、外科手術、高脂血状態、高血圧（脈拍）、増加した 血小板応答性、血管病変および栓塞、血管けい縮、糖尿病を含む。

研究は彼らの日常食物が海産物に富む人口（グリーンランドニスキモ−）は冠状 動脈性心臓病発生の相当に低い危険にあることを示した。（Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ 、Ｅｓｋｉｍｏ　ｄｉｅｔｓ　ａｎｄ　ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｌａｎｃｅｔ　：　 １１３９−１１４１、　Ｍａｙ　２１．１９８３）そのような食物はオメガ３族 の脂肪酸に冨んでいる。この効果に著しい役割を果たしているように見えるこの ファミリーの三つのメンバーは、リルン酸（Ｃ１８：３）、エイコサペンクエン 酸もしくはＥＰＡ　（Ｃ２０＝５　＞　、およびドコサヘキサエン酸もしくはＤ ＨＡ　（Ｃ２２：６　）である。（Ｂａｎｇ＋　Ｈ，Ｏ，、Ｊ、Ｄｙｅｒｂｅｒ ｇ。

ａｎｄ　Ｎ、　Ｈｊｏｒｎｅ、Ｔｈｅ　Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｆｏｏ ｄ　Ｃｏｎｓｕｍｅｄ　ｂｙ　ＧｒｅｅｎｌａｎｄＥｓｋｉｍｏｓ、　八ｃｔａ 　Ｍｅｄ、５ｃａｎｄ、２００　：　６９−７３．　１９７６　）平均的なヨー ロッパおよび化アメリカ食物においては、オメガ６司法酸であるリノール酸（１ ８：２）が主に消費される必須脂肪酸であり、低レベルのリルン酸を伴う。リノ ール酸はアラキドン酸へ変換され、その両者は細胞膜および血清の脂質成分中に 取り込まれ、そしてオメガ６代謝経路の代謝物を発展する。

冷水海産動物はそれらの組織中に低濃度の必須脂肪酸リルン酸と、そしてオメガ ３族の二つの他のメンバーＥＰＡおよびＤＭＡの多量を含んでいる。オメガ３脂 肪酸を含んでいる二つの代謝経路は動物では互換できない。しかしながら、オメ ガ６およびオメガ３シリーズを代謝する酵素は同じらしい。

大多数の動物細胞はこれら脂肪酸を種々のプロスタグランジンおよびリューコト リエンの形成に利用する。（Ｓｐｅｃｔｏｒ、　Ａ、Ａ、＋　Ｔ、Ｌ。

Ｋｕｄｕｃｅ、　Ｐ、）１．　Ｆｉｇａｒｄ、　Ｋ、Ｃ，Ｎｏｒｔｏｎ、　Ｊ、 Ｃ，Ｈｏａｋ、　ａｎｄ　Ｒ，Ｌ。

Ｃｚｅｒｕｉｏｎｋｅ、Ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ　Ａｃ１ｄ　ａｎｄ 　ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ　Ｐｒｏｄｕｃ−ｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｃｕ１ｔｕｅｄ 　Ｈｕｍａｎ　Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　Ｃｅ１ｌｓ、Ｊ、　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅ ｓ　２４　：１５９５−１６０Ｃ１９８３；　Ｌｅｅ、　Ｔ、Ｈ，、Ｒ，Ｌ、　 Ｈｏｏｖｅｒ＋　Ｊ、Ｄ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、　ｅｔａｔ、Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ 　Ｄｉｅｔａｒｙ　Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　Ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａ ｅｎｏｉｃ　ａｎｄＤｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　ｏｎ　ｉｎ 　ｖｉｔｒｏ　Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　ａｎｄ　ＭｏｎｏｃｙｔｅＬｅｕｋｏｔ ｒｉｅｎｅ　Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　Ｆｕｎｃ ｔｉｏｎ、Ｎ　Ｅｎｇｌ　ＪＭｅｄ　３１２　（１９）　：　１２１７−１２２ ４．　Ｍａｙ　９．１９８５　）脂肪酸が細胞膜および筋肉内プールから放出さ れる時、リポオキシジェナーゼおよびシクロオキシジェナーゼ酵素が種々のエイ コサノイドの産生を仲介する。ＥＰＡはシクロオキシジェナーゼに対し比較的弱 い基質であるが、それは高い結合活性を有し、そしてそれによってこの酵素によ るアラキドン変換を阻害するように見える。（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ、　Ｐ、、　 Ａ。

Ｒａｚ、Ｒ，Ｍｉｎｋｅｓ、Ｊ、八、Ｆｅｒｒｅｎｄｅｌｌｉ、ａｎｄ　Ｈ，５ ｐｒｅｃｈｅｒ＋　ＴｒｉｅｎｅＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　Ｐｒｏｓｔ ａｃｙｃｌｉｎ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 　ａｎｄＵｎｉｑｕｅ　Ｂｉｏｌｉｇｉｃａｌ　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｐｒｏ ｃ　Ｎａｔ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ　７６　：９４４、１９７９　）他方、 ＥＰＡはりポオキシジェナーゼに対し良い基質である。（Ｔｅｒａｎｏ、　Ｔ、 、　Ｊ、＾、　Ｓａｌｍｏｎ、　ａｎｄ　Ｓ、　Ｍｏｎｃａｄａ、Ｂｉｏｓｙｎ ｔｈｅ−ｓｉｓ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｉｇｉｃａｌ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｉ ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｂｓ　、　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ２７（２）　 ：　２１？−２３２，１９８４）どちらの場合でも、ＥＰＡはアラキドン酸代謝 物の上昇したレベルに関連した障害に臨床的用途を持つであろう。例：トロンボ キサンＢｅ仲介心筋梗塞；　（Ｈａｙ、　Ｃ，Ｒ，Ｍ、、　Ａ、Ｐ。

Ｄｕｒｂｅｒ、　ａｎｄ　Ｒ，５ａｙｎｏｒ、Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｆｉｓｈ　 Ｏｉｌ　ｏｎ　Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ｋｉｎｅｔｉｃｓｉｎ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　 ｗｉｔｈ　Ｉｓｃｈｅｍｉｃ　Ｈｅａｒｔ　Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｌａｎｃｅｔ　１ ２６９−１２７２＋Ｊｕｎｅ　５．１９８２）およびがいせん中のりューコトリ エン（Ｂｒａｉｎ、　Ｓ、Ｄ、。

Ｒ，Ｄ、Ｒ，Ｃａａ＋ｐ、　Ａ、　Ｋｏｂｚａ　Ｂｌａｃｋ、　ｅｔ　ａｌ、　 Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　Ｃ４ａｎｄ　Ｄａｉｎ　ｐｓｏｒｉａｔｉｃ　５ｋ ｉｎ　１ｅｓｉｏｎｓ、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　２９　（４）　：　６ １１−６１９＋オメガ３脂肪酸経路の追加の一用途はそれらの細胞生成物の生理 活性にある。ＥＰＡは血小板活性を低下させることを示した。（Ｈｏｌｍｅ、　 Ｓ、、Ｊ、Ｈ，Ｂｒｏｘ、　Ｈ，Ｋｒａｎｅ、　ａｎｄ　Ａ、　Ｎｏｒｄｏｙ、 Ｔｈｅ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ八へｂｕｍｉｎ　Ｂｏｕｎｄ　Ｐｏ１ｙｕｎｓａｔ ｕｒａｔｅｄ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃ１ｄｓ　ｏｎ　Ｈｕｍａｎ　Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｓ。

Ｔｈｒｏｍ　Ｈａｅｍｏｓｔａｓ　５０１）　：　３２−３６．　Ｓｔｕｔｔｇ ａｒｔ、　１９８４）血小板活性および放出は、アテローム性動脈硬化（Ｒｏｓ ｓ＋　Ｒ，ａｎｄ　Ｌ、　Ｈａｒｋｅｒ、　Ｈｙｐｒｅｒ−１ｉｐｉｄａｅｍｉ ａ　ａｎｄ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、５ｃｉｅｎｃｅ　１９３　：　 １０９４＋　１９７６　）；血栓症（Ｈｏｒｎｓｔｒａ　Ｇ、　Ｄｉｅｔａｒｙ 　Ｆａｔｓ　ａｎｄ　Ａｒｔｅｒｉａｌ　Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　：Ｅｆｆｅｃ ｔ　ａｎｄ　ｌ’ｌｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　Ａｃｔｉｏｎ、Ｐｒｏｇ　Ｂｏｉ ｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　１４　：３２６−３３８．１９７７　）　；心 筋梗塞（Ｈａｙ、　Ｃ，Ｒ，Ｍ、、　Ａ、Ｐ、　Ｄｕｒｂｅｒ、　ａｎｄＲ，５ ａｙｎｏｒ、　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｆｉｓｈ　Ｏｉｌ　ｏｎ　Ｐｌａｔｅｌｅ ｔ　Ｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｉｎ　Ｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈ　Ｉｓｃｈｅｍｉｃ　Ｈ ｅａｒｔ　Ｄｉｓｅａｓｅ、　Ｌａｎｃｅｔ　１２６９−１２７２＋　ｊＵｎｅ 　５＋　１９８２　）；およびショック（Ｌｅｆｅｒ、八、Ｍ、　Ｒｏｌｅ　ｏ ｆ　ｔｈｅ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ−Ｔｈｒｏｍｂｏ−ｘａｎｅ　ｓｙｓ ｔｅｍ　ｉｎ　Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｌ（ｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ　Ｄｕｒｉｎｇ　 ５ｈｏｃｋ＋Ｃ１ｒｃ　５ｈｏｃｋＧ　：２９７−３０３．１９７９　）のよう な心臓血管障害の病理生理学にかかわりを持つ。

外見上健康人へある海産物の毎日投与を含む多数の短期間実験は、グリーンラン ドニスキモ−について報告されたものと同様な所見を示した。中程度の出血欠陥 （長い止血時間）およびコラーゲンまたはＡＤＰに対する血小板凝集レスポンス が著しく減少する。

（Ｇｏｏｄｎｉｇｈｔ、　Ｓ、Ｊ、、　Ｗ、Ｃ０Ｈａｓｒｒｉｓ、　ａｎｄ　Ｗ 、Ｅ、　Ｃｏｎｎｏｒ、Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ　Ｄｉｅｔａｒｙ　Ｏｍｅ ｇａ−３Ｆａｔｔｙ　Ａｃ１ｄｓ　ｏｎ　Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ｃｏｍｐｏｓｉｔ ｉｏｎ　ａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｍａｎ　：　Ａ　Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉ ｖｅ、　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　５ｔｕｄｙ、Ｂｌｏｏｄ　５８（５１：　８８ ０−８８５＋　１９８１　；　Ｔｈｏｒｎｇｒｅｎ、　Ｍ、＋　ａｎｄ　Ａ、　 Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ、　Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ　１１−ｗｅｅｋ　Ｉｎｃｒｅａｓ ｅ　ｉｎ　Ｄｉｅｔａｒｙ　Ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ　Ａｃ１ｄ　ｏ ｎ　Ｂｌｅｅｄ−ｉｎｇ　ｔｉｍｅ、　Ｌｉｐｉｄｓ、　ａｎｄ　Ｐｌａｔｅｌ ｅｔ　Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ、Ｌａｎｃｅｔ　：　１１９０−１１９３、　Ｎ ｏｖ、　２８．１９８１　）進行したアテローム性動脈硬化および著しく短くな った血小板生存時間を持つ非ヒト霊長類においては、ＥＰＡを含む食物の供与は 血小板生存時間の正常化をもたらした。（Ｗａｒｄ＋　Ｍ、Ｖ、＋　ａｎｄ　Ｔ 、Ｂ、　Ｃ１ａｒｋｓｏｎ、Ｔｈｅ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ａ　Ｍａｎｈａｄｅ ｎ　ＯｉｌＣｏｎｔａｉｎｉｎｇ　Ｄｉｅｔ　ｏｎ　Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ　ａ ｎｄ　Ｌｉｐｉｄ　Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ｏｆ　ＮｏｎｈｕｍａｎＰｒｉｍａ ｔｅｓ　ｗｉｔｈ　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅ ｒｏｓｉｓ　（ｉｎ　ｐｒｅｓｓ）　）そのような食物を消費する正常人および 患者の大多数においては、総血清コレステロール、非常に低密度のりボタンバク コレステロール、およびトリグリセライドが著しく低下した。（Ｍｏｒｔｅｎｓ ｅｎ、　Ｊ、Ｚ、＋Ｅ、Ｂ、　Ｓｃｈｍｉｄｔ、　Ａ、Ｈ，Ｎ１ｅｌｓｅｎ、　 ａｎｄ　Ｊ、　Ｄｙｅｒｂｅｒｇ、　Ｔｈｅ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｎ−６，ａ ｎｄ　Ｎ−３Ｐｏ１ｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃ１ｄｓ　ｏｎ 　Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ、　ＢｌｏｏｄＬｉｐｉｄｓ　ａｎｄ　Ｂｌｏｏｄ　Ｐ ｒｅｓｓｕｒｅ、Ｔｈｒｏｍｂ　Ｈａｅｍｏｓｔａｓ　５０　（２１：　５４３ −５４６＋Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、　１９８３　；　Ｐｈ１ｌｌｉｐｓｏｎ、　Ｂ 、Ｅ、　Ｄ、Ｗ、　ｒｏｔｈｒｏｃｋ、　Ｗ、　Ｅ、　Ｃｏｎｎｏｒ。

Ｗ、　Ｃ，Ｈａｒｒｉｓ、　ａｎｄ　Ｄ、Ｒ，Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ、Ｒｅｄ ｕｃｔｉｎ　ｏｆ　Ｐｌａｓｍａ　Ｌｉｐｉｄｓ。

Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ、　ａｎｄ　Ａｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｂｙ　Ｄｉｅ ｔａｒｙ　Ｆｉｓｈ　０ｉｌｓ　ｉｎ　Ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ　Ｈｙｐｅｒ ｔｒｉｎｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ、Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ　３１２　（１ ９）　：　１２１０−１２１６、１９８５）高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレ ステロール濃度はある対象では上昇することもあり得る。（Ｓａｎｄｅｒｓ、Ｔ 、＾、Ｂ、、　ａｎｄＭ、Ｃ，Ｈｏｃｈｌａｎｄ、Ａ　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　 ｏｆ　ｔｈｅ　Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｎ　Ｐｌａｓｍａ　Ｌｉｐｉｄｓａｎｄ 　Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ　ｏｆ 　Ｏｍｅｇａ−３ａｎｄ　Ｏｍｅｇａ−６Ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ　Ｆ ａｔｔｙ　Ａｃ１ｄｓ、Ｂｒ１ｔ　Ｊ、　Ｎｕｔｒ　５０　：　５１０−５２９ ＋１９８３）この変化のパターンは動脈硬化性のものではないと考えるべきであ ろう。

動物での実験は、市販の餌ではなく　ＥＰＡを含有する食物を与えたものは、そ れらの冠状もしくは頚動脈を結さくした時著しく低い梗塞寸法を持つ。（Ｃｕｌ ｐ、　Ｂ、Ｒ，＋　Ｗ、Ｅ、Ｍ、　Ｌａｎｄｓ、　Ｂ、Ｒ，Ｌｕｃｃｈｅｓｉ＋ 　Ｂ。

Ｐｉｔｔ、　ａｎｄ　Ｊ、　Ｒｏ＋ｎ５ｏｎ、Ｔｈｅ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｄ ｉｅｔａｒｙ　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆ　ｆｉｓｈ　Ｏｉｌ　ｏｎ 　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ、 Ｐｒｏｓｔａ−ｇｌａｎｄｉｎｓ　２０　（６）　：　１０２１４０３１．１９ ８０　；　Ｂｌａｃｋ、　Ｋ、Ｌ、、　Ｂ、　Ｃｕ１ｐ、　Ｄ。

Ｍａｄｉｓｏｎ、　０．Ｓ、　Ｒａｎｄａｌｌ、　ａｎｄ　Ｗ、Ｅ、Ｍ、　Ｌａ ｎｄｓ、Ｔｈｅ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｄｉｅｔａｒｙ 　ｆｉｓｈ　ｏｉｌ　ｏｎ　ｆｏｃａｌ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　１ｎｆａｒｃｔｉ ｏｎ。

Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　＆　Ｍｅｄ　３　：　２５７−２６８．１９７ ９）この違いは冒された組織の部分における減少した酸素需要によるものと考え られる。

これはＥＰＡを含む食物はイソブレテレノールストレステスト後心筋虚血症の開 始および範囲に控え目な効果を持つとの非ヒト霊長類についての研究からの知見 を支持するであろう。（Ｗａｒｄ、　Ｍ、Ｗ、未発表、　Ｂｏｗｍａｎ　Ｇｒａ ｙ　５ｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　Ｗｉｎｓｔｏｎ−３ａｌｅｍ＋ 　ＮＧ　）海産物を与えたヒト対象についての研究では、血圧およびノルエピネ フリンに対する血圧レスポンスの両方が低下した。（Ｌｏｒｅｎｚ、　Ｒ，。

Ｕ、Ｓｐｅｎｇｌｅｒ、　Ｓ、　Ｆｉｓｃｈｅｒ＋　Ｊ、　Ｄｕｈｍ、　ａｎｄ 　Ｐ、Ｃ，Ｗｅｂｅｒ、ＰｌａｔｅｌｅｔＦｕｎｃｔｉｏｎ、Ｔｈｒｏｍｂｏｘ ａｎｅ　Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｂｌｏｏｄ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｃｏｎ ｔｒｏｌＤｕｒｉｎｇ　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｗｅ ｓｔｅｒｎ　Ｄｉｅｔ　ｗｉｔｈ　Ｃｏｄ　ＬｉｖｅｒＯｉｌ、Ｃｕｒｃｕｌａ ｔｉｏｎ　６７（３）　：　５０４−５１１．１９８３）血球膜および血清の脂 肪酸組成のの変化は前記の生理学的観察のいくつかを説明し得るであろう。海産 食物の摂取により、オメガ３脂肪酸はオメガ６脂肪酸を犠牲にして著しく増加す る。

魚製品に対しておな他の利益があり得る。自己免疫の重金で死亡するある種のマ ウスはプロスタグランジンＥ４　（ＰＧＥＩまたはにしん油食物を与えられ、そ して著しく長い寿命と自己免疫仲介糸球体腎炎の実質上消失を示した。（Ｋｅｌ ｌｅｙ、　Ｖ、Ｅ、、　Ａ、　Ｗｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ。

Ｓ、ｌ５ｕｉ、ａｎｄ　Ｆ、Ｊ、Ｄｉｘｏｎ、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｅ ＩＩｎｈｉｂｉｔｓ　Ｔ−ＣｅｌｌＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅ ｎａｌ　Ｄｉｓｅａｓｅ　ｉｎ　ＭＲＬ／Ｉ　Ｍｉｃｅ、Ｃｌ１ｎ　Ｉｍｍｕｎ ｏ−１ｏｇｙ　＆　Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ　２１　：１９０−２０３ ．　１９８１　；　Ｐｒ１ｃｋｅｔｔ、Ｊ、Ｄ、。

Ｄ、Ｒ，Ｒｏｂｉｎｓｏｒ＋＋　ａｎｄ　Ａ、Ｄ、　Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ、Ｄｉ ｅｔａｒｙ　Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ　ｗｉｔｈｔｈｅ　Ｐｏ１ｙｕｎｓａｔｕｒ ａｔｅｄ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃ１ｄ　Ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ　Ａｃ１ ｄ　ＰｒｅｖｅｎｔｓＰｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ　ａｎｄ　Ｐｒｏｌｏｎｇｓ　５ ｕｒｖｉｖａｌ　ｉｎ　ＮＺＢ　Ｘ　ＺｎＷ　ＦＩＭｉｃｅ、ＪＣｌｉｎ　Ｉｎ ｖｅｓｔ　６８　：　５６６−５５９．１９８１）魚油はまた、アニロイドシス の海生モデルに有益であることが発見された。（Ｈａｙｅｓ、　Ｋ、Ｄ、、　Ｅ 。

Ｃａｔｈｃａｒｔ、　Ｃ，Ａ、　Ｌｅｓｌｉｅ、　ａｎｄ　Ｓ、Ｎ、　Ｍｅｙｄ ａｎｉ、Ｄｉｅｔａｒｙ　Ｆｉｓｈ　Ｏｉ＋Ａｌｔｅｒｓ　ｐｒｏｓｔａｇｌａ ｎｄｉｎ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｔｏ　Ｄｅｃｒｅａｓｅ　ｐｌａｔｅｌｅｔ 　Ａｇｇｒｅｇａ−ｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｍｏｎｋｅｙｓ　ａｎｄ　Ａｎｙｌｏｉｄ ｏｓｉｓ　ｉｎ　Ｍｉｃｅ、Ｐｒｏｃ　ｏｆ　Ｃｏｎｆ　ｏｎＯｍｅｇａ−３Ｆ ａｔｔｙ　Ａｃ１ｄｓ、　Ｒｅａｄｉｎｇ、Ｅｎｇｌａｎｄ　：　Ｒｅａｄｉｎ ｇ　ＬＩｎｉｖｅｒｓｉＬｙ。

１３１−１３２．　Ｊｕｌ　１６−１８．１９８４）　、炎症障害における魚油 の有益な効果は、少なくとも一部は炎症細胞（好中球および単核細胞）中の酵素 リボオキシジェナーゼとのＥＰＡおよびアラキドン酸の相互作用から発生する。

ＥＰＡの存在において、これら細胞はより少ないリューコトリエンＢ４　（炎症 レスポンスの主成分）と、そして少量のりューコトリエンＢＳを産性する（Ｌｅ ｅ、　Ｔ、Ｈ，、Ｒ，Ｌ、　Ｈｏｏｖｅｒ、　Ｊ、Ｄ。

Ｗｉｌｌｉａｍｓ、　ｅｔ　ａｌ、Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｄｉｅｔａｒｙ　Ｅｎ ｒｉｃｈｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　Ｅｉｃｏｓａ−ｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ　ａｎｄ　 Ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　ｏｎ　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｎｅ ｕｔｒｏｐｈｉｌａｎｄ　Ｍｏｎｏｃｙｔｅ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｇｅｎ ｅｒａ−ｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ。

Ｅ　Ｅｎｇｌ　Ｊ、　Ｍｅｄ　３１２　（１９）　：　１２１７−１２２４．１ ９８５　）　ＬＴＢｓは試験管内においてヒト好中球の凝集、化学的動性および 顆粒減少の発生においてＬＴＢ４よりも少なくとも３０倍弱い。訟らくその白血 球趨向性に帰せられるブラジキニン誘発血柴）８出を増強するＬＴＢｓ　（７） 能力はＬＴＢ４のそれよりも少なくとも１０倍低い。（Ｔｅｒａｎｏ、　ｔ、Ｉ Ｊ、Ａ、　Ｓａｌｍｏｎ、　ａｎｄ　Ｓ、　Ｍｏｎｃａｄａ、　Ｂｉｏｓｙｎｔ ｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ＢｏｉｌｏｇｉｃａｌＡｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｌｅｕｋ ｏｔｒｉｅｎｅ　Ｂｓ　、　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　２７　（２）　： 　２１７−２３２＋イギリス特許出願ＧＢ　２１３９８８９＾は炭素数２０〜２ ２の脂肪酸またはそのエステルと、植物油と、乳化剤と水とを含有する静脈内使 用のエマルジョンを開示する。

本発明の目的は、静脈内療法および血栓病の処置のための脂質エマルジョンを提 供することである。本発明の他の目的は、ある種のプロスタグランジンの生成を 阻害するエマルジョンを提供することである。本発明のなお他のの目的は、遊離 脂肪酸濃度が毒性レベル以下であるエマルジョンを提供することである。他の目 的は後から明らかになる。

互−−ヱ われわれは、オメガ−３−脂肪酸エマスルの高濃度と、遊離脂肪酸の低濃度を含 む海産油の脂質エマルジョンは、血栓病状態の治療のため静脈内投与する時治療 的であることを発見した。

特に、乳化剤、水およびオメガ−３脂肪酸エステルを含み、エマルジョン中の遊 離脂肪酸濃度が約５ｏ＋ｅｑ／６以下である非経口用脂質エマルジョンが提供さ れる。好ましくは、エマルジョン中の海産油濃度は５ないし５０％（ｗｔ／ν） である。

特に、オメガ−３脂肪酸エステルを含んでいる海産油は各白炭素数１２ないし２ ６の酸、例えばエイコサペンクエン酸（Ｅ　Ｐ　Ａ）およびドコサヘキサエン酸 （ＤＭＡ）のエステルから、典型的には混合物としてつくられるが、純粋なもの も同様に使用し得る。好ましくは、ＥＰＡのエステルは海産油中に１０ないし１ ００重量％の濃度濃度で存在し得る。

ＥＰＡ、ＤＨＡまたは炭素数１２〜２６の他の不飽和酸の典型的エステルは、天 然に存在する脂肪のグリセリルエステルである。

乳化剤は、典型的には卵黄フォスファチソド、大豆フォスファチッド、精製・卵 黄レシチン、精製大豆レシチン、および他の精製リン脂質よりなる群から選ばれ た生理学的に適当な任意の乳化剤でよい。

乳化剤濃度は、典型的には０．２ないし１．５％、そして好ましくはＥＰＡおよ びＤＨＡの速いバイオアベイラビリティの最適発生のためには約０．３ないし０ ．８％の範囲でよい。

“オメガ−３脂肪酸エステル”なる用語は、エステル中に含まれる特定の脂肪酸 が脂肪酸のメチル端から３番目の位置にある二重結合を持っていることを意味す るように定義される。同様に、“オメガ−６”なる用語は、問題の脂肪酸の分子 中の最初の二重結合はメチル端から６番目の位置にあることを意味する。

好ましくは、本発明の脂質エマルジョンは植物油およびそれがら誘導された酸を 含まない。

日の１　なに の出願中のすべてのパーセントは、特記しない叱り重量／容積をいう。

本発明の静脈内脂質エマルジョンは海産油、乳化剤および水を含む。

ここで使用すべき海産油は好ましくは高度に精製されたものである。これらの油 は遊離脂肪酸に比較して脂肪酸エステルの高濃度を有する。そのような油の例は 、にしん油、鮭油、いわし油および冷水海洋魚からの他の魚油を含む。

エマルジョンに使用すべき油の量は、投与量油中の脂肪酸エステルのパーセント 、およびエマルジョンの総脂質濃度に依存するであろう。治療投与量は体重およ び注入期間に依存するであろう。油のオメガ３脂肪酸含量は油源に応じて変化す るであろう。濃度は１０ないし１００％、そして好ましくは少な（とも３０％の 範囲であろう。脂質エマルジョン全体の遊離脂肪酸濃度は５ｍｅｑ／ｆｆ以下で なければならない。エマルジョン中の海産油の濃度は５ないし５０％の間を変化 するであろう。好ましい濃度は１０ないし２０％の間であり、乳化剤の濃度も従 って変化するであろう。

本発明において有用な乳化剤は、卵黄フォスファチフド、大豆フオスファチンド 、卵黄レシチン、大豆レシチン、および他の精製したリン脂質を含む。乳化剤の 濃度はエマルジョン中の油の量に依存する。濃度は０．１ないし６％の範囲でよ い。油の追加の１０％増加毎に、乳化剤濃度は約０．４ないし１．２％増加する であろう。好ましい濃度は油の量が１０ないし２０％の特約０．４ないし１．２ ％である。

エマルジョンへ種々の浸透圧剤を添加することができる。そのような浸透圧剤の 例は、グリセリン、グリコール、ショ糖、ソルビトール、タンパクおよび酸性リ ン酸ナトリウムを含む。この溶液の浸透圧は、好ましくは２８０ないし３ｏｏミ リオスモルの範囲である。

エマルジョンの残りは大部分水および他の任意の添加剤よりなる。

エマルジョン中の脂質粒子は約０．７５μｍ以下、そして好ましくは約０．５μ ｍ以下の直径を持つであろう。エマルジョンは無菌であり、そしてガラスまたは プラスチック容器中に通常包装される。それらは公知方法によって製造できる。

例えば米国特許第３．１６９．０９４号およびヨーロッパ特許出願第００７１９ ９５号を見よ。このエマルジョンは長期および短期貯蔵のため密封容器中に包装 され、貯蔵される。

ス韮■土 適当な容器中で、エイコサベンクエン酸（Ｅ　Ｐ　Ａ）のグリセロールエステル １５〜３０％とドコサヘキサエン酸（ＤＭＡ）のグリセロールエステル１５〜２ ５％とを含む海産油１．０ないし２．０　ｋｇと、精製した卵黄リン脂質１２０ ｇと、グリセロールＵＳＰ２２５ｇ（浸透圧剤として）と、注射用水ｕｓｐとを 混合し、グリセロール濃度２゜２５％および海産油濃度１０ないし２０％を有す るエマルジョンを製造する。このエマルジョンは、０．７５μｍ以下の平均粒径 のエマルジョンをつくるように高圧でくり返してホモジナイズされる。この操作 の間、エマルジョンのｐＨは水酸化ナトリウムによって生理的範囲内に調節され る。最終容積は必要ならば注射用水ＵＳＰで１０！へ調節され、そしてエマルジ ョンはガラス容器中へ口過され、普通の操作によって滅菌される。

夫呈■工 実施例Ｉのタイプの１０％脂質エマルジョンを頭部静脈を介して６頭のイヌへ８ 時間にわたって４０ｍｇＥＰＡ／ｋｇ／ｈｒ　（２，５ｍ／ｋｇ／　ｈ　ｒ　） の速度で投与した。同じく６頭のイヌそれぞれに、ＬｙｐｏｓｙｎｌＯ％サフラ ワー油脂質エマルジョン油脂水エマルジヨンリーズ、ノースジカゴ）および生理 食塩水（トラベノール）を実施例Ｉ脂質エマルジョンの投与と均等な容積（２， ｔ５　ｒｙｒｊｌ／　ｋｇ／　ｈｒ）で同様に８時間にわたって投与した。同じ イヌへの各注入間に２１日の洗い流し期間があった。処置の順番はランダム化し た。

実施例Ｉエマルジョンはエマルジョン１００戚当たり海産油１０ｇと、エマルジ ョン滅当たりＥＰＡ１６．４２■を含をしていた。製造時から注入時まで、実施 例１脂質エマルジヨンは約４℃で貯蔵された。注入の間、エマルジョンは室温を 保った。

クエン酸塩添加全血サンプルを各イヌから以下の時間、すなわち注入前、注入開 始後２．４．８，１０．２４および４８時間に採取した。これら血液サンプルに ついて終了したアッセイは、アデニン−５−シフオスフェート（ＡＤＰ）および コラーゲンに対する全血小板凝集、プロトロンビン時間、および活性化部分的ト ロンボプラスチン時間を含んでいた。全血小板カウントもＥＤＴＡ中へ集めた全 血を使用して前掲時間において測定した。

実施例Ｉ脂質エマルジョンの投与後、アデニン−５−シフオスフェート（ＡＤＰ ）で挑戦したイヌ血小板は、注入前レスポンスと比較する時、注入開始後８．２ ４および４８時間でそれぞれ８０％。

２９．８％および２１％阻害された。これら号ンプル血小板が酸可溶性コラーゲ ン２μｇ／ｍ！Ｑで挑戦された時、それらは注入前レスポンスと比較する時、注 入開始後８，２４および４８時間でそれぞれ７２．９％、２５．８％および２０ ％阻害された。Ｌｉｐｏｓｙｎの投与後、ＡＤＰおよびコラーゲンに対するイヌ 血小板レスポンスは、注入開始後２４および４８時間において注入前値と同じか または上（高活性）であった。血小板カウントは実施例Ｉ脂質エマルジョン、Ｌ ｉｐｏｓｙｎまたは食塩水の注入によって変わらなかった。

このイヌ研究に表皮出血時間を使用した。これらかかと爪を該爪への脈管供給を 横に切開するのに十分な態様で切断する、止血能力の開放出血アセスメントであ る。このテストは出血が止まるのに要する時間を測定する。これらのテストは各 イヌについて注入前、および注入後８および２４時間に実施した。実施例■脂質 エマルジョンを受けたイヌの表皮出血時間は８および２４時間期間において注入 前値より上へそれぞれ１５８％および１５２％増加した。これらの増加は血小板 機能の阻害と一致した。Ｌｉｐｏｓｙｎを受けたイヌは８および２４時間期間に おいて注入前より下へそれぞれ１４％および２２％減少した出血時間を持ってい た。これらの減少は同じ時間における血小板凝集レスポンスと一致した。

凝血テストは、実施例■脂質エマルジョンを投与したイヌから集めた血液サンプ ルについて、トロンビン時間および活性化部分トロンボプラスチン時間の両者の 著しい延長を示した。これらの変化は食塩水またはＬｉｐｏｓｙｎの注入では見 られなかった。

実犯週旦 実施例Ｉにおけるようにつくた１０％脂質エマルジョンをアフリカグリーンモン キー６頭のそれぞれへ６時間にわたって連続して１２５■Ｅ　Ｐ　Ａ　／　ｋｇ ／ｈｒ　（５ｍＪ２／　ｋｇ／ｈｒ）の速度で伏在静脈を通って静脈内投与した 。同じく６頭のサルそれぞれに、大豆油を含む１０％脂質エマルジョン（ＴＲＡ ＶＡＭＵＬＳＩＯＮ、）ラベノール、ラボラトリーズ）をＥＰＡ脂質エマルジョ ンの投与と均等な容積（５ｙｄ／　ｋｇ／　ｈｒ）で同様に６時間にわたって投 与した。同じサルへの各注入間に２１日の洗い流し期間があった。

実施例Ｉ脂質エマルジョンはエマルジョン１００成当たり海産油１０ｇと、エマ ルジョン減あたりＥＰＡ２５■を含有していた。実施例！脂質エマルジョンは約 ４℃で貯蔵した。注入の間エマルジョンは室温を保った。

クエン酸塩添加全血サンプルを各サルから注入前、注入開始後６゜１２および２ ４時間に採取した。これらサンプルは酸可溶性コラーゲンに対する全血小板凝集 と、そしてコラーゲンへの血小板凝集後面小板によるトロンボキサンＢ２の放出 を測定するために使用された。全血小板カウントもＥＤＴＡ中へ集めた全血を使 用して前掲時間において測定した。

両方の処置について血小板カウントは変化しなかった。実施例Ｉ脂質エマルジョ ンおよびＴＲＡＶＡＭＵＬＳＩＯＮ脂質エマルジョンは、血小板凝集レスポンス およびトロンボキサンＢ２放出値を比較する時、注入開始後６時間で効果は匹敵 していた。注入開始後１２および２４時間において、ＥＰＡ脂質エマルジョンは 血小板機能低下においてＴＲＡＶＥＭＩＩＬＳＩＯＮ脂質エマルジョンよりも著 しくもっと効果的であった。以下がそれらのレスポンスの要約である。

（以下余白） 国際調査報告 ｍ＋ｅ＋ｎａ＋１６−＾”−””Ｎ′１　ｐＣＴ／１１５８６１０２０６６１ｍ い＊＋ｍｎａｌ＾””””’ｏＰＣＴ／ｌＪｓ８６１０２０６６

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．乳化剤、水および少なくとも１種のオメガ３脂肪酸エステルを含む海産油を 含み、エマルジョン中の遊離脂肪酸の濃度が約５ｍｅｑ／ｌ以下である非経口用 の脂質エマルジョン。
2. ２．海産油の濃度が約５％ないし約５０％である第１項のエマルジョン。
3. ３．海産油はエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸のエステルの組合 わせを少なくとも３０重量％含有する第２項のエマルジョン。
4. ４．海産油中のエイコサペンタエン酸のエステルの濃度は約１０％ないし約１０ ０％である第２項のエマルジョン。
5. ５．乳化剤は卵黄フォスファチッド、大豆フォスファチッド、精製卵黄レシチン 、精製大豆レシチン、および他の精製リン脂質よりなる群から選ばれる第１項の エマルジョン。
6. ６．乳化剤濃度は１．２％．０．６％または０．４％であり、後二者はエイコサ ペンクエン酸およびドコサヘキサン酸の速いバイオアベイラビリティを発生させ るのに最も効果的である第１項のエマルジョン。
7. ７．浸透圧剤をさらに含んでいる第１項のエマルジョン。
8. ８．浸透圧剤はグリセリン、グルコース、ショ糖、ソルビトール、生理的に許容 し得るリン酸ナトリウムよりなる群から選ばれる第６項のエマルジョン。
9. ９．存在する実質上すべての脂質粒子はＯ．５ミクロンより小さい直径を持って いる第１項のエマルジョン。
10. １０．２８０ないし３００ミリオスモルの浸透圧を持っている第１項のエマルジ ョン。
11. １１．卵黄フォスファテッド、大豆フォスファチッド、精製卵黄レシチン、精製 大豆レシチンよりなる群から選ばれた乳化剤０．２ないし１．５％と、グリセロ ールのオメガー３脂肪酸エステルを少なくとも３０％含む海産油５ないし５０％ と、そして水とを含み、エマルジョン中の実施上すべての脂質粒子は０．７５ミ クロンより小さい直径を持っている非経口用の脂質エマルジョン。
12. １２．海産油はエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸のグリセロール エステルの組合わせを少なくとも３０重量％含んでいる第１１項のエマルジョン 。
13. １３．存在する海産油の濃度は１０ないし２０％である第１２項のエマルジョン 。
14. １４．グリセリン、グルコース、ショ糖、ソルビトール、生理的に許容し得るタ ンパク、および酸性リン酸ナトリウムよりなる群から選ばれた浸透圧剤が存在す る第１３項の脂質エマルジョン。
15. １５．２８０ないし３００ミリオスモルの浸透圧を与えるのに十分な浸透圧剤が 存在する第１４項の脂質エマルジョン。
16. １６．遊離脂肪酸の５ｍｅｑ／ｌ以下が存在する第１５項の脂質エマルジョン。