JPH04290821A

JPH04290821A - 液体栄養副作用の予防方法またはそれに用いる薬剤の製造方法

Info

Publication number: JPH04290821A
Application number: JP3322062A
Authority: JP
Inventors: David F Horrobin; デイビッド・フレデリック・ホロビン; Lars Lindmark; ラルス・リンドマルク
Original assignee: Efamol Ltd; Efamol Holdings PLC
Current assignee: Efamol Ltd; Efamol Holdings PLC
Priority date: 1990-12-07
Filing date: 1991-12-05
Publication date: 1992-10-15
Also published as: EP0490561A2; CA2056957A1; AU652785B2; EP0682878A2; ZA919571B; IE72221B1; GR3020173T3; ATE135535T1; EP0682878A3; DE69118130D1; GB9026648D0; NZ240841A; AU8839791A; EP0490561B1; DE69118130T2; IE914174A1; ES2084787T3; DK0490561T3; EP0490561A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は栄養に関し、より詳細に
は非経口または経腸液体栄養の副作用への抵抗に関する
。

【０００２】

【従来の技術】短期間および長期間にわたり完全に非経
口液体によって栄養が供給されている患者数が増大しつ
つある。最も顕著な例は、術後ケアの状態にある患者で
ある。しかしまた、種々の理由から通常の食品の食事を
とることができず、しばしば一般的に比較的低レベルの
脂肪、またはとりわけ低レベルの必須脂肪酸〔たとえば
、Ｍ．Ｐｅｔｔｅｉ　ｅｔ　ａｌ　”Ｅｓｓｅｎｔｉａ
ｌ　ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄ　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｗ
ｉｔｈ　ｕｓｅ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ−ｄｅｆ
ｉｎｅｄ　ｄｉｅｔｓ”、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
ｏｇｙ、Ａ３９１、ｐａｇｅ９６　（１９８９年）　参
照〕を含む限られた経腸食が経腸的に供給されている多
くの患者がいる。

【０００３】これらの患者には、多くの合併症が発生す
ることがある。この合併症には腸管萎縮、胆汁異状、肝
臓への脂肪蓄積、細網内皮組織系の異状賦活　（特に非
経口脂質による）　、脂肪タンパク質の異状レベルおよ
びタンパク質異化の増加が含まれる。本発明は、それら
の全てが経腸および非経口人工栄養養生の両方で発生す
ることがある合併症、特に下記の三つの症状の処置に関
する。

【０００４】（１）　比較的急速な小腸の萎縮および管
腔中への絨毛突起の萎縮がある。絨毛は腸管腔中へ突出
する腸粘膜の小指状の突起であり、腸内容物の吸収に利
用可能な表面積の増加に重要である。この萎縮の結果、
食物の吸収が非効率的となり、患者が正常な経口食の摂
取を始めたときに絨毛を適切に利用することができなく
なる。そして、下痢、痛みおよび吸収不良を含む胃腸の
固有運動性の低下のような有害な症状をもたらす。

【０００５】（２）　胆汁中に微細沈澱物　（スラッジ
）　の急速な蓄積がある。これは胆汁の濃厚化と粘ちょ
う化を生じ、胆石を生ずる大きな危険性をもたらす。（３）　肝臓の構造と機能の両方を混乱させる脂肪肝の
原因となる肝臓への著しい脂肪の蓄積がある。

【０００６】本発明者らは、これらの異状がｎ−６およ
びｎ−３系列の必須脂肪酸の欠乏に関係することを見出
した。食物中の主要な必須脂肪酸　（ＥＦＡｓ）　はｎ
−６系列のリノール酸　（ＬＡ）　とｎ−３系列のα−
リノレン酸　（ＡＬＡ）　であり、通常の非経口および
経腸栄養用の液体はこれらの主要な、食物上のＥＦＡｓ
のみを含んでいる。

【０００７】しかしながら人体によって十分に利用され
るためには、ＬＡおよびＡＬＡは初めに６の位置が不飽
和化され、次いで更に代謝物　（後記の表２に示す）　
に変換されなければならない。６−不飽和化の生成物、
およびこの生成物から導かれる脂肪酸は“６−不飽和化
”ＥＦＡｓとして知られており、この言葉は便利ではあ
るが不正確である。

【０００８】ＥＦＡｓに通常由来する機能の多くを達成
するのは、全体としてこれら６−不飽和ＥＦＡｓである
。６−不飽和化は速度がおそく、多くの経腸および非経
口溶液中に見出されるグルコースによって妨害されるの
で、経口および非経口栄養を摂取する患者は６−不飽和
ＥＦＡｓの欠乏におちいる。この欠乏はＬＡまたはＡＬ
Ａを与えることによってばかりでなく、妨害された工程
をバイパスして、ｎ−６系列のγ−リノレン酸　（ＧＬ
Ａ）　またはジホモ−γ−リノレン酸　（ＤＧＬＡ）　
のようなＥＦＡｓ、またはｎ−３系列のステアリドン酸
、エイコサペンタエン酸　（ＥＰＡ）　またはドコサヘ
キサエン酸　（ＤＨＡ）　のようなＥＦＡｓを与えるこ
とによって効果的に矯正することができる。

【０００９】本発明者らは通常、経腸栄養に用いる食物
　（”Ｖｉｖｏｎｅｘ、Ｎｏｒｗｉｃｈ　Ｅａｔｏｎ　
社の登録商標）　を与えた動物に腸管萎縮および脂肪肝
が発生することを実験的に示した。唯一の食物源として
、この食物を与えられたラットは、腸管重量の著しい減
少、絨毛の萎縮および絨毛からのゴブレ細胞　（ｇｏｂ
ｌｅｔ　ｃｅｌｌ）の損失　（ゴブレ細胞は粘液を生じ
、豊富なゴブレ細胞は健康な絨毛の証拠である）　、お
よび肝臓への脂肪の著しい蓄積を生じた。これは驚くべ
きことである。なぜならば、用いた経腸栄養は、そのカ
ロリーの約０．７％をＬＡの形状で含むからである。文
献には、カロリーの１％をＬＡとして供給すれば、動物
および人間両方の必要なＥＦＡを満たすのに十分である
と通常述べられている。

【００１０】食物中の脂肪含有量の増加は、腸管重量に
よって示されたように小腸管の成長を刺激することが十
分に確立されているが、しかし絨毛およびゴブレ細胞へ
の脂肪の影響を記述するデータは未だ存在しない。たと
えば、カロリーの５０％を月見草油で大きく置換した上
記食物を与えた動物では、腸管重量が増加した。この効
果は、腸管中に脂肪が単に存在することに対応して起る
と推定され、これがＧＬＡの特異な効果であることの示
唆はなかった（Ａ．　Ｐ．　Ｊｅｎｋｉｎｓ　ｅｔ　ａ
ｌ　、“Ｔｒｏｐｈｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｅｆａ
ｍｏｌ　ｅｖｅｎｉｎｇ　ｐｒｉｍｒｏｓｅ　ｏｉｌｏ
ｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ　ｓｍａｌｌ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａ
ｌ　ｍｕｃｏｓａ”、Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｓｃｉ．　（
１９８９）．　、７７、５５５−９参照）　。

【００１１】しかしながら本発明者らは、このＧＬＡの
効果がよりはるかにＧＬＡに特異的であり、ＧＬＡは比
較的低レベルで小腸生長の刺激に例外的に強力であるこ
とを確立した。本発明者らは、二つの実験を行なった。一つの実験では、夫々が四匹のラットからなる九つの群
を用いた。全ての群に栄養液Ｖｉｖｏｎｅｘ　を与えた
。九群中の四群には、増加する量の月見草油　（栄養液
の０．２５、０．５、１．０および２．０重量％）　を
同時に与えた。他の四つの群には、ベニバナ油の増加す
る量　（栄養液の１．０、２．０、４．０および８．０
重量％）　を同時に与えた。予備実験から、月見草油の
０．２５〜０．５％およびベニバナ油の１〜２％が効果
をもたらすのに必要であることが示唆された。実験終了
後にラットを殺し　（実験開始後４週間）　、小腸を取
り出し、乾燥、計量した。結果を添付の図１に示した。

【００１２】図１から、栄養液に０．５％の月見草油を
添加　（栄養液中、ＧＬＡの約０．０４重量％）　した
とき明らかに効果が観察され、栄養液に２％の月見草油
を添加　（栄養液中、ＧＬＡの約０．１６重量％）　し
たときには更に増加した効果が観察された。ベニバナ油
と月見草油との唯一の差はＧＬＡの含有量である。ベニ
バナ油は約８３％のＬＡを含み、一方、月見草油は約７
３％のＬＡと８％のＧＬＡを含む。それにもかかわらず
、この二つの油は腸管機能への効果が極めて著しく相異
する。同様な効果をもたらすのに、月見草油の約８倍の
多量のベニバナ油が必要である。月見草油は約８％のＧ
ＬＡのみであるが、このことは腸管生長の刺激剤として
のＧＬＡがＬＡよりも約６０〜８０倍も有効であること
を意味している。

【００１３】かかる知見を第２の実験によって更に確か
めた。すなわち、ラットの三つの群に脂肪供給源の添加
なしで、または２重量％の月見草油またはベニバナ油と
共に栄養液を与えた。ラットに２週間、上記食物を与え
た後に殺した。この実験では、腸壁および肝臓を組織構
造試験のために注意深く調製した。各群は四匹のラット
からなる。各ラットについて、１０本の絨毛の長さおよ
び各絨毛におけるゴブレ細胞の数を計量した。これに加
えて、肝臓中の脂肪を染色し、脂肪浸潤について組織試
験を行なった。これを存在する脂肪の量に応じて０〜４
に採点した。結果を下記表１に示す。この表１から明ら
かなとおり、ベニバナ油は絨毛の健康の維持に疑いのな
い効果を有するが、ＧＬＡを含有する月見草油は更によ
り効果がある。

【００１４】同様にベニバナ油は脂肪の浸潤防止に弱い
効果があるが、月見草油は著しく強力な効果を有する。本発明者らが知る限り、肝臓への脂肪の浸潤への効果は
全く新規に見出されたものである。表１は、　”Ｖｉｖ
ｏｎｅｘ”、　”Ｖｉｖｏｎｅｘ”＋２％ベニバナ油お
よび　”Ｖｉｖｏｎｅｘ”＋２％月見草油を与えられた
ラットの変化を示す。

【００１５】

【００１６】この本発明者らの実験ではＧＬＡを経口的
に与えたが、非経口的に与えられたＧＬＡも同様に効果
的である。これは、ＥＦＡｓは胆汁中に分泌され、小腸
の高いＥＦＡ含有量は胆汁によりもたらされるからであ
る〔”Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ：
ｐｏｌｙ−ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ　ｆａｔｔｙ　ａｃ
ｉｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔ
ｉｏｎ　ｏｆ　ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅｔｒａｕｓｐｏｒ
ｔ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”（腸管顆粒体：ポリ不飽和
脂肪酸代謝および腸管細胞運搬性の調整）　、　Ｃａｎ
ａｄ．　Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　Ｐｈａｍａｃｏｌ．
６８、６３６−４１　（１９９０）　参照〕。更に体内
におけるＧＬＡは次の代謝物のＤＧＬＡへと鎖が延長さ
れ、従ってＤＧＬＡはＧＬＡと同様に有効である。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明は広義には非経口
または液体食経腸栄養物の副作用を阻止することにある
と云うことができ、一種以上の６−不飽和必須脂肪酸　
（ＥＦＡｓ）　を与えられた非経口または経腸組成物　
（特に低脂肪組成物）　に添加すること、またはこの組
成物と共に与えることを特徴とするものであり、好まし
くは６−不飽和脂肪酸を０．１〜１０００ｍｇ／体重ｋ
ｇ／日の量で、より好ましくは１〜１００ｍｇ　／体重
ｋｇ／日、最も好ましくは１０〜４０ｍｇ／体重ｋｇ／
日の量で与えることである。本発明は経腸経路または非
経口経路によるＥＦＡｓの投与、またはこれら両方の経
路によるＥＦＡｓの投与を含む。特に本発明は非経口組
成物に添加されるＥＦＡｓの適切な量を含む無菌アンプ
ル製剤、経腸または他の製剤を含む。

【００１８】本発明は更に上記副作用を防止するための
薬剤の製造方法に及び、この製造方法は６−不飽和酸単
独で、または薬剤を構成する、食餌療法的に許容される
希釈剤または担体と共に、非経口または経腸組成物自体
とは別個に、または実際にこの組成物自体として薬剤を
製造することを特徴とする。以上は、本発明およびその
背景を説明する観点から論じたのであり、本発明の範囲
を限定するものではない。

【００１９】本発明は更に経腸または非経口食品を強化
するために用いることができる添加物にも及び、この添
加物はｎ−３またはｎ−６系列の６−不飽和脂肪酸を含
む。不飽和化されたＥＦＡｓを経腸または非経口食中に
加入することは、検討されて来た。しかしながら、この
加入は経腸または非経口食の全組成を変えねばならぬこ
とを意味する。

【００２０】本発明の添加物の概念は、使用状態にある
存在する組成を、基本的組成の変更の必要なしで使用時
に修正しえることを意味する。この添加物の概念は合併
症の予防ばかりでなく栄養の一般的概念との結びつきに
必要である。この概念において本発明は、ｎ−６系列、
ｎ−３系列またはこの両者の６−不飽和ＥＦＡｓ、より
詳細にはＧＬＡまたはＤＧＬＡを含む無菌アンプルまた
は他の薬剤の製造による薬剤の製造方法を提供する。か
かる薬剤は非経口または経腸栄養食のための液体に添加
するために用いられ、かつ、かかる薬剤は上記ＥＦＡｓ
または上記ＥＦＡｓの両者を０．１〜１０００ｍｇ／体
重ｋｇ／日、好ましくは１〜１００ｍｇ　／体重ｋｇ／
日、極めて好ましくは１０〜４０ｍｇ／体重ｋｇ／日与
えるに十分な量を含む。

【００２１】腸管異状、肝臓の脂肪浸潤。上記広範囲の議論内のこれら観点について、本発明は下
記のように考えられる。１．　ｎ−６系列の６−不飽和脂肪酸、より詳細にはＧ
ＬＡまたはＤＧＬＡを非経口または経腸液体に、好まし
くは経腸供給物の乾燥重量の０．０１〜２０％、より好
ましくは０．５〜１０％、極めて好ましくは０．５〜２
．０％の範囲内の量で加えることによって人工的な液体
による非経口的栄養または経腸的栄養を受けている患者
における腸管萎縮または肝臓の脂肪浸潤を予防または回
復する方法。

【００２２】２．　上記１．と同様に、ｎ−３系列のＥ
ＦＡｓが、好ましくは上記種類で、かつ好ましくは上記
の量で下記する胆汁の異状に関して用いる方法。３．　ｎ−６系列の６−不飽和ＥＦＡｓ、より詳細には
ＧＬＡまたはＤＧＬＡを、好ましくは１日当り０．０５
〜３０ｇ、より好ましくは１日当り０．５〜１０ｇ、極
めて好ましくは１日当り１〜３ｇの量で投与することに
より、非経口栄養を受けている患者における腸管萎縮ま
たは肝臓の脂肪浸潤を予防または回復する方法。

【００２３】４．　上記３．と同様に、ｎ−３系列のＥ
ＦＡｓが、好ましくは上記種類で、かつ好ましくは上記
の量で下記する胆汁の異状に関して用いる方法。５．　経腸または非経口栄養のための液体へ添加するた
めに用いられ、または別々に与えられて、小腸機能の維
持のために必要なｎ−６系列ＥＦＡｓを提供するための
、ｎ−６系列の６−不飽和ＥＦＡｓ、より詳細にはＧＬ
ＡまたはＤＧＬＡを含む無菌アンプルまたは他の供給物
を製造することによる、腸管萎縮または肝臓の脂肪浸潤
の予防または回復のための薬剤の製造方法。

【００２４】６．　上記５．と同様にｎ−３系列のＥＦ
Ａｓを、好ましくは上記種類で、かつ好ましくは上記の
量で下記する胆汁異状に関して用いる方法。胆汁異状。非経口および経腸栄養の第２の主要な合併症は、胆汁異
状及び胆石発生の危険性が高いことである。この危険性
は必須脂肪酸欠乏食の動物において発生する胆石の高い
危険性に類似している。経腸および非経口栄養養生の患
者は、理論的に適切な量以上のベースとなる食物中のＥ
ＦＡｓを供給されているので、胆汁異状および胆石の危
険性は、かかる患者における６−不飽和ＥＦＡｓの不足
に関係するとの結論に達した。ステアリドン酸、ＥＰＡ
またはＤＨＡのようなｎ−６およびｎ−３不飽和化ＥＦ
Ａｓの両者は胆石予防に特に重要である。このことは、
胆石を極めてまれにしか経験しないエスキモーにおける
疫学的研究から結論づけることができる。エスキモーの
血漿はＤＧＬＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡに異状に富んでい
る。それ故に本発明者らは、６−不飽和ｎ−３ＥＦＡｓ
を単独、または好ましくはＧＬＡまたはＤＧＬＡと共に
添加して、経口または非経口栄養の胆汁中のスラッジ増
加および胆石の発生を予防することを提案する。

【００２５】この観点から、上記広義の議論内で再び本
発明は下記のように考えられる。１．　ｎ−３系列の６−不飽和化ＥＦＡｓ、より詳細に
はステアリドン酸（ＳＡ）　、ＥＰＡまたはＤＨＡを経
腸液に添加することより、人工的液体と共に非経口栄養
または経腸栄養を受けている患者における胆汁のスラッ
ジ増加および胆石を予防または回復する方法。脂肪酸は
好ましくは経腸供給物の乾燥重量の０．０１〜２０％、
より好ましくは０．０５〜１０％、極めて好ましくは０
．５〜２．０％の範囲の量で添加される。

【００２６】２．　上記１．と同様にｎ−６系列ＥＦＡ
ｓ、とりわけＧＬＡまたはＤＧＬＡが好ましくはｎ−３
ＥＦＡｓと同様の濃度範囲で栄養液に添加される方法。３．　ｎ−３系列の６−不飽和化ＥＦＡｓ、より詳細に
はＳＡ、ＥＰＡまたはＤＨＡが、好ましくは１日当り０
．０１〜３０ｇ、より好ましくは１日当り０．２〜１０
ｇ、極めて好ましくは１日当り０．５〜３ｇの範囲で経
腸的に与えることによって、非経口栄養を受けている患
者における胆汁スラッジ化および胆石を予防または回復
する方法。

【００２７】４．　上記３．と同様にｎ−６系列ＥＦＡ
ｓ、とりわけＧＬＡまたはＤＧＬＡが好ましくはｎ−３
ＥＦＡｓと同様の量で栄養液に添加される方法。５．　非経口または経腸栄養を受けている患者における
胆汁スラッジ化および胆石を予防または回復するための
薬剤の製造方法であり、この薬剤はｎ−３系列の６−不
飽和化ＥＦＡｓ、より詳細にはＳＡ、ＥＰＡまたはＤＨ
Ａを無菌アンプルまたは他の適切な提供物の形で含む。

【００２８】この薬剤は非経口または経腸栄養用の液体
に添加することができ、または別法として別個に与える
ことができる。かかる薬剤は、望ましくは０．１〜１０
００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜１００ｍｇ　／ｋ
ｇ／日、極めて好ましくは１０〜４０ｍｇ／ｋｇ／日を
与えるのに十分なＥＦＡｓを含むべきである。６．　ｎ−６系列ＥＦＡｓ、とりわけＧＬＡまたはＤＧ
ＬＡがｎ−３ＥＦＡｓと共に、かつ好ましくはｎ−３Ｅ
ＦＡｓと同量で添加される上記５．と同様な方法。

【００２９】脂肪酸。人体内におけるポリ不飽和脂肪酸の主要な系列の変換経
路は下記表２に示すとおりである。表２の経路から明ら
かなとおり、“６−不飽和化”ＥＦＡｓは、健康な体内
における起源が食物からのリノール酸およびα−リノレ
ン酸で６−不飽和化工程を含み、天然ｎ−６系列ＥＦＡ
ｓの１８：３およびより高級の酸および天然ｎ−３系列
ＥＦＡｓの１８：４およびより高級の酸である。上記経
路は通常は可逆的ではなく、かつヒトにおいてはｎ−３
およびｎ−６系列の相互変換は不可能である。

【００３０】

【００３１】これら酸類は、天然では全てシス−配置で
あり、対応するオクタデカン酸、エイコサン酸またはド
コサン酸の誘導体として、たとえばδ−９、１２−オク
タデカジエン酸またはδ−４、７、１０、１３、１６、
１９−ドコサヘキサエン酸のように組織的に命名される
が、しかし、上記に対応する１８：２　ｎ−６または２
２：６　ｎ−３のような数字による表示も便利である。たとえば、２０：５　ｎ−３酸（ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔ
ａ−ｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ：エイコサペンタエン酸）　
に対してＥＰＡ、または２２：６　ｎ−３酸　（ｄｏｃ
ｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ：ドコサヘキサエ
ン酸）　に対してＤＨＡのようにイニシャルを用いるこ
ともできるが、たとえば２２：５酸のように同一鎖長お
よび不飽和度のｎ−３およびｎ−６酸が存在する場合に
は役に立たない。ｎ−６系列において多少とも慣用され
ている通俗名称は表２に示すとおりである。ｎ−３系列
では、１８：３　ｎ−３のみが慣用されている通俗名称
のα−リノレン酸を有するが、ステアリドン酸の名称も
１８：４　ｎ−３酸に使用されるようになりつつあり、
エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸の名称
もそれ自体用いられている。リノレン酸のα−異性体の
名称はγ−リノレン酸よりも早くから用いられており、
文献中の記述は単にリノレン酸、特により初期の文献で
はα−酸の名称が用いられている。

【００３２】ＥＦＡｓの誘導体。上述したとおり、酸はそれ自体で、またはＧＬＡおよび
ＤＧＬＡについて以下に詳述したように、薬学的に許容
され、かつ生理学的に同価の誘導体として用いられ、い
づれかの酸に関する記述は酸がかかる誘導体形状の場合
の記述を含むとして理解されるべきである。等価性は、
上述した経過に関与したとき、酸自体または酸の天然グ
リコシドエステルの効果に対応する効果によって証明さ
れる。従って有用な誘導体の間接的確認は、これら誘導
体が酸自体の体内における有益な効果を有することによ
って行なわれるが、その変換は、たとえば、米国、イリ
ノイ州、Ｃｈａｍｐａｉｇｎ（チャンペイン）　、Ａｍ
ｅｒｉｃａｎＯｉｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｓ　Ｓｏｃｉｅｔ
ｙ　、Ｐｅｒｋｉｎｓ発行の“Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ
　Ｌｉｐｉｄｓ　ａｎｄ　Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ”
、第２３頁記載のＰｅｌｉｃｋ　ｅｔ　ａｌの標準技術
による血液、体脂、または他の組織中における濃度のガ
スクロマトグラフ分析によって直接的に示される。

【００３３】この方法の概要は、好適には血漿試料　（
１ｍｌ）　をクロロホルム：メタノール　（２：１）　
で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムを通して濾過し、蒸
発乾固し、クロロホルム：メタノール０．５ｍｌに溶解
する。脂質フラクションを薄層クロマトグラフィまたは
シリカゲル板によって分離する。最も鋭敏に必須脂肪酸
含有量を反映するとされるリン脂質フラクションを三フ
ッ化ホウ素−メタノールを用いてメチル化する。得られ
た脂肪酸のメチルエステルを分離し、１０％のシラール
　（Ｓｉｌａｒ）を担持したクロモソルブ　（Ｃｈｒｏ
ｍｏｓｏｒｂ）　ＷＡＸ　１０６／２３０を充填した６
フィートのカラムを用いるヒューレット・パッカード　
（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）　５８８０　ガス
クロマトグラフを用いて分析した。キヤリアガスはヘリ
ウム　（３０ｍｌ／分）　である。加熱炉温度を２℃／
分で　１６５〜１９０℃に上昇するようにプログラムし
た。検出器温度は２２０℃であり、注入器温度は　２０
０℃である。保持時間およびピーク面積はヒューレット
・パッカード・　（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）
レベル　（Ｌｅｖｅｌ）４積算器で自動的に計算した。ピークは標準脂肪酸メチルエステルとの比較によって確
認した。

【００３４】γ−リノレン酸および他の酸の形状および
供給源。本発明に従って、他の酸と共に用いるためのＧＬＡおよ
びＤＧＬＡの便利な生理学的に等価な誘導体は、塩、ア
ミド、グリセリドエステルおよびアルキル（たとえばＣ
１　〜Ｃ４　）エステルを含むエステル、およびリン脂
質を含む。脂肪酸自体に関してリチウムが約２重量％で
存在する場合には、脂肪酸量に関連する好適な投与量と
共に、とりわけリチウム塩を用いることができる。もし
も望むならば、天然または合成酸自体または誘導体を許
容される薬学的賦形剤と組合せることによって本発明に
おいて使用するための薬学的組成物を得ることができる
。しかしながら、現時点では少なくともＧＬＡを、高ＧＬ
Ａ含有量を有する入手可能な油（本文中では、以下“油
”　と称する）の形状で提供するのが便利である。

【００３５】現在入手可能な油の一つの供給源は、Ｏｅ
ｎｏｔｈｅｒａｂｉｅｎｎｉｓ　Ｌ．およびＯｅｎｏｔ
ｈｅｒａｌａｍａｒｃｋｉａｎａのような月見草種の種
子であり、この種子からの抽出油は約８％のＧＬＡおよ
び約７２％のリノール酸を、これらのグリセリドの形状
で他のグリセリドと共に含む（パーセンテージは全脂肪
酸をベースとする）。ＧＬＡの他の供給源はＢｏｒａｇ
ｏ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓのようなルリヂサ種であり
、エーカー当りの現在の収量は低いが、Ｏｅｎｏｔｈｅ
ｒａ油よりもより豊富な供給源である。多数のＲｉｂｅ
ｓ　（ユキノシタ科）　の仲間の種子からの油もまた、
しばしばＧＬＡに富んでいる。発酵によって培養できる
菌類について最近の研究は菌類油が供給源となることを
約束している。

【００３６】種子から油は、冷間圧縮、種子を部分的に
煮た後のねじプレス、または溶媒抽出のような慣用的方
法の一つによって抽出される。この油の代表的試料の分
別蒸留によれば、メチルエステルの形での相対比率は下
記のとおりである。パルミテート　　　　　　　　　　　　　　　　　６．
１５ステアレート　　　　　　　　　　　　　　　　　
１．６オレエート　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１０．１５リノレエート　　　　　　　　　　　　　
　　　７２．６γ−リノレネート　　　　　　　　　　
　　　８．９上記した種子油抽出物はそれ自体、または
、たとえば、もしも望むならば分別蒸留され、主脂肪酸
成分としてγ−リノレン酸およびリノール酸のトリグリ
セライドを含む、もしも望むならばγ−リノレン酸含有
量が主要比率である油状組成物が得られる。種子油抽出
物は、もしも存在すればＤＧＬＡを安定化させる効果を
有すると思われる。

【００３７】他の酸のＮ−６系配列の供給源。ＤＧＬＡは化学的合成または菌による発酵によって製造
することができる。より高級のｎ−６酸では、２２：４
　および２２：５　ｎ−６酸の天然供給源には屠殺場か
ら得られる副腎　（２２：５）　および腎臓　（２２：
４）　が含まれ、これらは同時にＡＡの供給源ともなり
、また２２：４はアメリカ大スッポンの脂肪も供給源で
ある。

【００３８】Ｎ−３系列酸の供給源。ｎ−３酸、特に２０：５　ｎ−３および２２：６　ｎ−
３酸は海産油から得られ、ごく最近では微生物発酵物か
ら得られる。これらｎ−３酸は、これら供給源から、た
とえば温和な非酸化条件下での鹸化、次いで分取気液ク
ロマトグラフィによって分離される。合成は困難である
が不可能ではなく、他の供給源となる。

【００３９】薬学的組成物。製剤中に防腐剤を添加するのが好ましい。約０．１重量
％の濃度のα−トコフェロールがこの目的に好適である
ことが見出されており、このα−トコフェロールはこの
分野で良く知られている多数の可能な安定剤の一つであ
り、また、たとえばアスコルビルパルミテートおよびス
テアレートも含まれる。

【００４０】いづれの投与量単位中に存在する活性物質
の絶対量も採用されるべき投与割合いおよび投与方法に
適切な量を越えるべきではないが、一方では望ましくは
少数の投与量によって望ましい投与割合いが達成される
ようにすべきであることが理解されるべきである。投与
割合いは、更に望ましい正確な薬理学的作用に依存する
。

【００４１】

【実施例】下記の例は、腸管萎縮または胆汁のスラッジ
化および胆石および／または肝臓への脂肪蓄積の危険性
のある、またはこれらに苦しむ患者における、これら症
状を含む経腸および非経口栄養の合併症の予防または回
復のために適切な処法の例である。実施例１〜８それ自体慣用的の、１０容積％の全脂質を含み、ｐＨ７
の水　５００ｍｌ当り下記を含む乳濁水状の、発熱物質
を含まない”ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ　１０％”油　（Ｋ
ａｂｉ−Ｖｉｔｒｕｍ　社の登録商標）　を用いた。

【００４２】分別した大豆油　　　　　　　　　　　　
　　５０ｇ分別した卵リン脂質　　　　　　　　　　　
６ｇグリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１１ｇ存在する脂質の　（ａ）　５重量％、　（ｂ）　
１０重量％、または　（ｃ）　１５重量％を本発明によ
って１種のＥＦＡｓまたは下記ＥＦＡｓの混合物によっ
て置換した脂質乳濁液を投与した。

【００４３】ＥＦＡｓはトリグリセリド、遊離脂肪酸ま
たはエチルエステルまたはリチウム塩を含む適当な塩と
して与えた。下記表３の数字は、添加したＥＦＡまたは
ＥＦＡ混合物の組成比率を示す。

【００４４】

【００４５】実施例９〜１６存在する脂質が容積で　（ａ）　１５％または　（ｂ）
　２０％である上記の非経口乳濁液を投与した。実施例１７〜２４一般的に慣用されている組成で、下記実施例５７〜６４
に示した組成から選択された経腸栄養物で、５％の全脂
質中、　（ａ）　１０％、　（ｂ）　２０％または　（
ｃ）　３０重量％が本発明により上記表３の比率の脂肪
酸から成る経腸栄養物を投与した。実施例２５〜３２上記に類似する経腸供給物であるが、全脂質含有量が　
（ａ）　３％、　（ｂ）　１０％、　（ｃ）　１５％ま
たは　（ｄ）　２０％である経腸供給物を投与した。

【００４６】本発明を、腸管萎縮または脂肪肝または胆
汁スラッジ化および胆石の危険性のある、またはこれら
に苦しんでいる患者におけるこれら疾患の予防または回
復に用いる下記について説明する。実施例３３〜４０下記表４に示すＥＦＡｓの量　（ｍｇ）　を含む脂質の
２０ｍｌを含むアンプル。経腸または非経口液に添加さ
れるべき一本のアンプルを１日当り一人の患者に投与し
た。

【００４７】

【００４８】実施例４１〜４８上記アンプルにおいて、アンプル中の脂質の全量が　（
ａ）　１０、（ｂ）　１５または（ｃ）　３０ｍｌであ
るアンプル。実施例４９〜５６乾燥粉末として提供される、ゼラチン、アラビアゴム、
寒天、デキストランまたは他の適切な材料からなる、シ
ールされた袋状物のマイクロカプセル中に含まれる、マ
イクロカプセル化された油混合物。

【００４９】この油混合物は、　（ａ）　２０、　（ｂ
）　４０または　（ｃ）　６０ｇの粉末を含み、この粉
末の２０〜３０％は実施例３３〜４０に示した脂肪酸の
量を含む脂質である。実施例５７〜６４実施例１〜８および１７〜２４におけると同様の実施例
、ただし、経腸および非経口供給物が腸管の両表面に脂
肪酸の最適供給量を可能にするように脂肪酸と共に与え
られた。

【００５０】この全ての実施例においては、ＥＦＡｓは
精製された状態で、または部分的に精製された状態で、
または天然産植物の状態で、または微生物の状態で、ま
たは魚の状態で、または適切な脂肪酸を含む他の油の状
態で与えられた。ＥＦＡｓが添加される、実際の経腸お
よび非経口供給物は下記のとおりである。

【００５１】実施例１〜１６では、ＥＦＡｓが添加され
る、市販の脂質乳濁液は”ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ”（Ｋ
ａｂｉｖｉｔｒｕｍ社の登録商標）　である。実施例１
７〜３２では、ＥＦＡｓが添加される経腸供給物の例は
、　”ＣＬＩＮＩＦＥＥＤ”（Ｒｏｕｓｓｅｌ社の登録
商標）　、“ＥＮＲＩＣＨ”および“ＥＮＳＵＲＥ”（
Ａｂｏｔｔ社の登録商標）　、“ＦＬＥＸＩＣＡＬ”（
Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ社の登録商標）　、“ＦＲ
ＥＳＵＢＩＮ”（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ社の登録商標）　
、“ＬＩＱＵＩＳＯＲＢ”（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社の登録商
標）　および“ＶＩＶＯＮＥＸ　”（Ｎｏｒｗｉｃｈ　
　Ｅａｔｏｎ社の登録商標）　である。

【００５２】“ＣＬＩＮＩＦＥＥＤ”はタンパク質　（
カゼインおよび大豆）　、炭水化物　（マルトデキスト
リン、グルコース）　、脂肪　（コーン油、大豆油）　
、ビタミンおよびミネラル（グルテンおよびラクトース
を含まず）　液体供給物　３７５ｍｌ×２０、１．５７
ＭＪ／スズを含む。“ＶＩＶＯＮＥＸ”は７．７％のア
ミノ酸、８６．３％の固体グルコース、０．５％の必須
脂肪酸、ビタミンおよびミネラル（グルテン、ラクトー
ス、スクロースおよびフラクトースを含まず）粉末１．
５７ＭＪ／１００ｇを含む。

【００５３】“ＥＮＲＩＣＨ”は、４％のタンパク質（
カゼイン、遊離大豆タンパク）、１４．１％の炭水化物
（コーン・シロップ固体、スクロース）、２．１％の食
餌用繊維（大豆多糖類）、３．７％の脂肪（コーン油）
、ビタミンおよびミネラル（グルテンおよびラクトース
を含まず）液０．４６ＭＪ／１００ｍｌを含む。“ＥＮ
ＳＵＲＥ”は、３．７％のタンパク質（カゼイン、遊離
大豆タンパク）、１４．６％の炭水化物（コーン・シロ
ップ固体、スクロース）、３．７％の脂肪（コーン油）
、ビタミンおよびミネラル（グルテンおよびラクトース
を含まず、低電解質）液の０．４５ＭＪ／１００ｍｌを
含む。

【００５４】“ＦＬＥＸＩＣＡＬ”は９．９％のタンパ
ク質（カゼイン水解物、アミノ酸）、６６．９％の炭水
化物（タピオカ澱粉、コーン・シロップ固体）、１５％
の脂肪（大豆油、中位程度鎖のトリグリセリド）、ビタ
ミンおよびミネラル粉末（グルテンおよびラクトースを
含まず）１．８５ＭＪ／１００ｇを含む。“ＦＲＥＳＵ
ＢＩＮ”は、３．８％のタンパク質（乳および大豆タン
パク）、１３．８％の炭水化物（トウモロコシ澱粉）、
３．４％の脂肪（ヒマワリ油）、ビタミン、ミネラル、
少量のラクトース（０．０１％）（グルテンを含まず、
低電解質）の液状物０．４２ＭＪ／１００ｍｌを含む。

【００５５】“ＬＩＱＵＩＳＯＲＢ”は、４ｇのタンパ
ク質（乳タンパク質）、１１．８ｇの炭水化物（モノ、
ジ、オリゴおよびポリサッカライド）、１００ｍｌ当り
４ｇ脂肪（大豆油）、ビタミン、ミネラルおよび少量成
分（グルテンを含まず）少量のラクトースを含む）の液
体０．４２ＭＪ／１００ｍｌを含む。実施例３３〜４０
については、上記経腸および非経口供給物の全てが好適
である。

【図面の簡単な説明】

【図１】液体栄養食“ＶＩＶＯＮＥＸ”への月見草油ま
たはベニバナ油添加量と乾燥腸管重量との関係を示す図
である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　（ａ）　腸管萎縮、肝臓の脂肪浸潤、
胆汁のスラッジ化、抗インシュリン性および脂肪タンパ
ク質レベルの異状を含むがこれに限定されない、非経口
または液体の経腸栄養食の上記いづれかの副作用に対す
る抵抗または予防を提供する方法であり、ｎ−６系列の
１８：３およびより高級の酸および／またはｎ−３系列
の１８：４およびより高級の酸の少なくとも１種を夫々
の栄養組成物に添加して、または該組成物と共に与える
ことを特徴とする方法、または　（ｂ）　前記副作用に
対する抵抗または予防を与えるための薬剤の製造方法で
あり、該薬剤が夫々の栄養組成物をら構成するか、また
は該栄養組成物と共に投与されることを特徴とする方法
。
【請求項２】　　前記副作用が腸管、とりわけ絨毛およ
びゴブレ細胞の萎縮または肝臓の脂肪浸潤である請求項
１の方法。
【請求項３】　　前記酸がＧＬＡおよびＤＧＬＡである
請求項２の方法。
【請求項４】　　前記副作用が胆汁の異状および／また
は胆石形成である請求項１の方法。
【請求項５】　　前記酸がＳＡ、ＥＰＡまたはＤＨＡで
ある請求項４の方法。
【請求項６】　　前記酸または前記夫々の酸を０．１ｍ
ｇ〜１ｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは１〜１００ｍｇ　
、より好ましくは１０〜４０ｍｇ与える請求項１、２、
３、４および５のいづれかに記載の　（ａ）　法。
【請求項７】　　前記薬剤が前記栄養組成物を構成し、
前記酸が該組成物の乾燥重量の０．０１〜２０％、好ま
しくは０．５〜１０％、より好ましくは０．５〜２．０
％からなる請求項１、２、３、４および５のいづれかに
記載の　（ｂ）　法。
【請求項８】　　前記薬剤が前記栄養組成物と共に投与
するためのものであり、前記酸または前記夫々の酸の０
．１ｍｇ〜１ｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは１〜１００
ｍｇ、より好ましくは１０〜４０ｍｇの投与のために提
供される請求項１、２、３、４、５および７のいづれか
に記載の　（ｂ）　法。
【請求項９】　　ｎ−６系列の６−不飽和ＥＦＡｓ、よ
り詳細にはＧＬＡまたはＤＧＬＡを好ましくは経腸供給
物の乾燥重量の０．０１〜２０％、より好ましくは０．
５〜１０％、極めて好ましくは０．５〜２．０％の範囲
の量で非経口または経腸液体に加えることにより人工液
体で非経口栄養または経腸栄養を受けている患者におけ
る腸管萎縮または肝臓の脂肪浸潤を予防または回復させ
る請求項１記載の方法。
【請求項１０】　　ｎ−３系列のＥＦＡｓもまた、好ま
しくは、下記請求項１５において胆汁異状に関して特定
した種類および量で用いられる請求項９の方法。
【請求項１１】　　ｎ−６系列の６−不飽和ＥＦＡｓを
、より詳細にはＧＬＡまたはＤＧＬＡを、または夫々の
酸を好ましくは０．０５〜３０ｇ／日、より好ましくは
０．５〜１０ｇ／日、極めて好ましくは１〜３ｇ／日の
量で経腸的に適用することによって非経口栄養を受けて
いる患者における腸管萎縮または肝臓の脂肪浸潤を予防
または回復させる請求項１の方法。
【請求項１２】　　好ましくは、下記請求項１７におい
て胆汁異状に関して特定した種類および量で、ｎ−３系
列のＥＦＡｓもまた用いられる請求項１１の方法。
【請求項１３】　　ｎ−６系列の６−不飽和ＥＦＡｓ、
より詳細にはＧＬＡまたはＤＧＬＡを含む無菌アンプル
または他の製剤を製造し、該製剤が好ましくはｎ−６系
列ＥＦＡ、または夫々のＥＦＡの０．１〜１０００ｍｇ
／体重ｋｇ／日、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ　、極
めて好ましくは１０ｍｇ〜４０ｍｇを与えるのに十分な
ｎ−６系列ＥＦＡｓを含み、経腸または非経口栄養のた
めの液体に添加して用い、または別々に与えて小腸また
は肝臓機能を維持するために必要なｎ−６系列ＥＦＡｓ
を提供する腸管萎縮または肝臓の脂肪浸潤の予防または
回復のための請求項１記載の薬剤の製造方法。
【請求項１４】　　好ましくは下記請求項１９において
胆汁の異状に関して特定した種類および量で、ｎ−３系
列のＥＦＡｓもまた用いられる請求項１３の方法。
【請求項１５】　　ｎ−３系列の６−不飽和酸、より詳
細にはステアリドン酸　（ＳＡ）　、ＥＰＡまたはＤＨ
Ａを、該ｎ−３脂肪酸が経腸供給物の乾燥重量の０．０
１〜２０％、より好ましくは０．０５〜１０％、極めて
好ましくは０．５〜２．０％の範囲の量で経腸液体に加
えることにより、人工液体で非経口栄養または経腸栄養
を受けている患者における胆汁の異状、とりわけスラッ
ジ化および胆石を予防または回復させる請求項１の方法
。
【請求項１６】　　前記液体に、好ましくは前記ｎ−３
ＥＦＡｓと同量の濃度範囲でｎ−６系列ＥＦＡｓ、とり
わけＧＬＡまたはＤＧＬＡもまた添加される請求項１５
の方法。
【請求項１７】　　ｎ−３系列の６−不飽和ＥＦＡｓ、
とりわけＳＡ、ＥＰＡまたはＤＨＡをまたは夫々の酸を
、好ましくは０．０１〜３０ｇ／体重ｋｇ／日、より好
ましくは０．２〜１０ｇ、極めて好ましくは０．５〜３
ｇの量で経腸的に与えて、非経口栄養を受けている患者
における胆汁異状、特にスラッジ化および胆石を予防ま
たは回復させる請求項１の方法。
【請求項１８】　　好ましくはｎ−３ＥＦＡｓと同一量
で、ｎ−６系列ＥＦＡｓ、とりわけＧＬＡまたはＤＧＬ
Ａもまた添加される請求項１７の方法。
【請求項１９】　　前記薬剤がｎ−３系列の６−不飽和
ＥＦＡｓ、とりわけＳＡ、ＥＰＡまたはＤＨＡを無菌ア
ンプルまたは他の適切な製剤の形状中に含み、かかる薬
剤が非経口または経腸栄養に添加して用いられ、または
これに代って別々に与えられ、かつ前記製剤が好ましく
は０．１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇ／日、より好ましく
は１〜１００ｍｇ　、最も好ましくは１０〜４０ｍｇの
ＥＦＡまたは夫々のＥＦＡを与えるのに十分なＥＦＡを
含む、非経口または経口栄養を受けている患者における
胆汁異状、とりわけスラッジ化および胆石を予防または
回復させるための請求項１記載の薬剤の製造方法。
【請求項２０】　　ｎ−６系列ＥＦＡｓ、とりわけＧＬ
ＡまたはＤＧＬＡがｎ−３ＥＦＡｓと共に、好ましくは
同一の量で添加される請求項１９の方法。
【請求項２１】　　製剤がｎ−６系列の６−不飽和ＥＦ
Ａｓ、またはｎ−３系列の６−不飽和ＥＦＡｓ、または
これら両者、とりわけＧＬＡまたはＤＧＬＡを含み、非
経口または経腸栄養のための液体に添加して用いられ、
該製剤が上記酸または夫々の酸の０．１〜１０００ｍｇ
／体重ｋｇ／日、好ましくは１〜１００ｍｇ　、極めて
好ましくは１０〜４０ｍｇを与えるのに十分なｎ−６系
列またはｎ−３系列ＥＦＡｓを含む無菌アンプルまたは
他の前記製剤を製造することによる薬剤の製造方法。