CN101991534A

CN101991534A - Epa酯脂肪乳静脉注射液及制造方法

Info

Publication number: CN101991534A
Application number: CN 201010545151
Authority: CN
Inventors: 王京南; 王孝荣
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-11-16
Filing date: 2010-11-16
Publication date: 2011-03-30

Abstract

本发明提供一种EPA酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法，由EPA(二十碳五烯酸)酯、卵磷脂、甘油、无菌纯水，抗氧剂、稳定剂及pH调节剂等原料，在氮气保护下，将其混合，强烈搅拌，高速剪切成初乳液，然后高压均质机乳化，微孔膜滤器过滤，灌装、密封、灭菌即得EPA酯脂肪乳静脉注射液。所用EPA酯为EPA甲酯，EPA乙酯，EPA乙二酯，EPA丙二酯，EPA甘油三酯，其EPA的含量>90%以上。该EPA酯脂肪乳静脉注射液用于医疗和健康领域，可供肠外静脉注射给药，或供肠内管饲或口服给药，作为营养性和治疗性用药。

Description

EPA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法

技术领域

本发明属医药领域，涉及一种EPA酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法，制成EPA（二十碳五烯酸）酯脂肪乳静脉注射液，供肠外经静脉注射给药；或供肠内经管饲或口服给药。该EPA酯脂肪乳静脉注射液用于冠状动脉硬化、脑中风、脑溢血、脑血管障碍、手脚麻痹、心悸等心脑血管疾病预防和治疗。

背景技术

EPA（Eicoeapentaenoieaeid，，全名二十碳五烯酸，学名：二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸(全顺)20:5Δ5c，8c，11c，14c，17c二十碳五烯酸）是一种重要的长链多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，简称PUFA），属于ω-3系列（一种具有20个碳原子和5个双键的直链脂肪酸，分子结构式中第一个双键位于-COOH基团反侧的第三个键上），存在于鱼油和动物磷脂中，是一种对抗高脂蛋白血症的多烯脂酸制剂。

EPA是人体健康必需却又普遍缺乏，急需补充的一种必需营养素，是人体自身不能合成但又不可缺少的重要营养素，因此称为人体必需脂肪酸。虽然亚麻酸在人体内可以转化为EPA，但此反应在人体中的速度很慢且转化量很少，远远不能满足人体对EPA的需要，因此必须从食物中直接补充。

EPA的生理功能

1. 促进血液循环，EPA可有效控制并抑制血小板在血管壁的凝集，让血栓溶解，扩充血管，减少血栓的形成。

2. 能有效的降低血液中低密度脂蛋白胆固醇，增加低高密度脂蛋白胆固醇，减少恶质胆固醇，增加良质胆固醇，并降低中性脂肪的含量。减少血液中的中性脂肪，改善血清脂肪质量。

3. 燃烧饱和脂肪，抑制花生烯酸的作用，加强水代谢，减肥。

4. EPA可阻滞卡奇非克蛋白质因子的物质形成，使肿瘤患者消瘦过程得到逆转，从而起到增强患者体质，进而起到抗肿瘤的作用。

5. 和脑神精组织的功能有关。

6. 有特殊性皮肤炎和有过敏症状的人需要补充EPA。

7. 其它生理活性物质的前体，EPA的代谢产物可以产生前列腺素。

含有EPA的补充剂不推荐婴儿和幼儿服用，因为它会在早期发育过程中破坏人体内DHA和EPA的平衡。因此，孕妇在服用鱼油补充剂时应谨慎小心。由于EPA不能通过大脑屏障进入大脑，而不具有提高儿童智力作用，如儿童服用过量有促进性早熟之弊，所以不适合儿童服用。

EPA所形成的前列腺素PGE3，可以抵抗PGE2的炎症，减少Omega-6的花生四烯酸在人体内的含量，抵制白三烯（leukotrient）的强烈炎症，消除身上各部位的肿胀，防止血小板聚集和血管痉挛，减轻身体各种因炎症导致的疼痛。

此外，EPA具有帮助降低胆固醇和甘油三酯的含量，促进体内饱和脂肪酸代谢。从而起到降低血液粘稠度，增进血液循环，提高组织供氧而消除疲劳。防止脂肪在血管壁的沉积，能有效降低血管内血栓的形成，预防动脉粥样硬化的形成和发展、预防脑血栓、脑溢血、高血压等心血管疾病，对于预防心肌梗死、大脑中风等有很好疗效，因而俗称为“血管清道夫”。

所以从中不难看出，补充EPA，不是简单地补充能量，更重要的是补充人体内必需生命物质，以维护人体代谢平衡，预防和治疗疾病。

本发明的目的是提供一种EPA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法，该制剂主要有效成份是EPA，其含量>90%以上，，具有防止血管硬化和心脏血管栓塞、降低高血压及胆固醇等作用，用于冠状动脉硬化、脑中风、脑溢血、脑血管障碍、手脚麻痹、心悸等心脑血管疾病的预防和治疗。

发明内容

本发明目的是提供一种EPA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法。

EPA的来源：海洋鱼类是提取EPA的主要来源，海产鱼类特别是中上层鱼类如鲔鱼、秋刀鱼、远东沙丁鱼的油中EPA的含量均在10%以上。

海洋动物类：如海狗、海豹、海狮、海象等海洋动物脂肪中含有大量的EPA；

真菌类：有许多低级的真菌中含有较多的EPA，其中藻状菌类的EPA含量尤为丰富。真菌类主要是较低级真菌中的藻状菌，主要有壶菌纲（Class Chytridomycetes）、卵囊菌纲（ClassOomyceres）、霜霉目（OrderPeronosporales）、水霉目（Ordersaprolegniales）、结合菌纲（ClassZygomycetes）、虫霉目（Order Entomophthorales）等。

海藻类：许多研究证实，在金藻类、甲藻类、硅藻类、红藻类、褐藻类、绿藻类及隐藻类等海藻中含有大量的EPA。

EPA的分离制备方法：如何高效地从鱼油及其他海洋动植物中分离、浓缩EPA，是脂肪酸开发应用中的难点和关键之一。目前，实验室和实际生产中应用的和分离方法有低温分级法、尿素包合法、溶剂法、成盐法、分子蒸馏法、超临界气体萃取法、脂酶法及高效液相色谱法等方法，分离纯化得EPA，其EPA含量>90%以上。

所得高纯度的EPA再经与甲醇，乙醇，乙二醇，丙二醇，甘油（丙三醇）进行酯化，得EPA甲酯，EPA乙酯、EPA乙二酯，EPA丙二酯、EPA甘油三酯。

EPA酯脂肪乳静脉注射液所用EPA酯，可用EPA甲酯，EPA乙酯、EPA乙二酯，EPA丙二酯、EPA甘油三酯的一种或是几种。

EPA酯脂肪乳静脉注射液的制备是以上述EPA酯，与乳化剂，无菌纯水经过高压均质技术乳化后，将EPA酯制成乳糜微滴，制成的EPA酯脂肪乳静脉注射液，以亚微粒形式，以直接的和便捷的新途径，通过肠外静脉注射，经静脉注射进入血液循环，直接被机体或细胞所消化利用，防止和纠正机体必需脂肪酸的缺乏，快速纠正人体代谢平衡，预防和治疗因EPA必需脂肪酸的缺乏而引起的疾病。

EPA酯脂肪乳静脉注射液配方为：每1000ml脂肪乳静脉注射液含有EPA酯5-50%，乳化液1.0-15.0%，等渗调节剂1.0-5.0%，抗氧剂0.01-0.5%，稳定剂0.1-10%，pH调节剂调脂肪乳剂pH为6.5-8.5，其余为无菌纯水。

所用EPA酯，其含量均在90% 以上。

EPA酯脂肪乳静脉注射液制备工艺流程是：

a) 在氮气保护下，将EPA酯加热至70-90℃，搅拌加入乳化剂直至溶解形成油相液；

b) 将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中，搅拌溶解形成水相液；

c) 在氮气保护下，将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈搅拌形成初乳液；

d) 用少量的pH调节剂，调节初乳液的pH至6.5-8.5；

e) 用高压均质机在500-25000psi的压力下，将初乳反复均质乳化，所制得的脂肪乳的粒度小于2微米。其平均粒径范围是20-500纳米；

f) 将均质后的脂肪乳液经过0.22-0.8微米微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净环境下，定量灌入输液包装容器（玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋）中，充氮气后密封；

g) 将包装的脂肪乳制品置于输液灭菌器内，110-121℃高压湿热灭菌15-30分钟、F0值10-16分钟即得最终EPA酯脂肪乳静脉注射液产品。

具体实施方式

以下通过具体的实施案例说明本发明，但本发明不完全限定在实例中。

实施例一、

配方：精制EPA乙酯200g，药用卵磷脂12g，药用甘油21g，药用维生素E0.5g，氢氧化钠稀液适量，注射用水加至1000ml。

1、制备油相液：取配方量的药用EPA乙酯、药用卵磷脂和药用维生素E，在氮气保护下，加热到80℃搅拌使溶解成油相液备用；

2、制备水相液：取配方量的药用甘油和注射用水搅拌均匀成水相液备用；

3、初乳化液：在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴完后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；

4、调节pH：在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调pH7.4，并加入注射用水至配方全量；

5、均质乳化：利用高压匀质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次，直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内；

6、过滤灌装：将脂肪乳液经0.6μm孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ml输液瓶（袋）中，充氮，密封；

7、消毒灭菌：将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121℃灭菌30分钟，F0值15分钟。即得最终EPA乙酯脂肪乳静脉注射液产品。

实施例二、

配方：EPA甘油三酯200g，药用卵磷脂13g，药用甘油18g，羟丙基-β-环状糊精5g，氢氧化钠稀液适量，注射用水加至1000ml。

1、制备油相液：取配方量的药用EPA甘油三酯和药用卵磷脂，在氮气保护下，加热到80℃搅拌使溶解成油相液备用；

2、制备水相液：取配方量的羟丙基-β-环状糊精加入注射用水搅拌溶解后，再加入药用甘油搅拌均匀成水相液备用；

3、初乳化：在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴加完后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；

4、调节pH：在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调pH8.0，并加入注射用水至配方全量；

6、过滤灌装：将乳液经0.6μm孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ml输液瓶中，充氮，密封，

7、消毒灭菌：将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121℃灭菌30分钟，F0值15分钟。即得最终EPA甘油三酯脂肪乳静脉注射液产品。

实施例三、

配方：EPA丙二酯200g，药用卵磷脂8g，泊洛沙姆5g，药用甘油20g，羟丙基-β-环状糊精2g，羟丙基甲基纤维素3g，醋酸钠稀液适量，注射用水加至1000ml。

1、制备油相液：取配方量的药用EPA丙二酯，加入药用卵磷脂、泊洛沙姆，在氮气保护下，加热到80℃搅拌使溶解成油相液备用；

2、制备水相液：取配方量的羟丙基-β-环状糊精、羟丙基甲基纤维素加入注射用水搅拌溶解后，再加入药用甘油搅拌均匀成水相液备用；

6、无菌过滤灌装：在无菌环境条件下操作，将乳液经0.22μm孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ml非PVC软袋中，充氮，密封，即得最终EPA丙二酯脂肪乳静脉注射液产品。

Claims

1.EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征是该配方为：每1000mlEPA酯脂肪乳静脉注射液含有精制EPA（二十碳五烯酸）酯5-50%，乳化剂1.0-15.0%，等渗调节剂1.0-5.0%、抗氧剂0.01-0.5%、稳定剂0.1-10%、pH调节剂调脂肪乳液pH至6.5-8.5，其余为无菌纯水。

2.根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的EPA来源于：

(a)海洋鱼类如鲔鱼、秋刀鱼、远东沙丁鱼等鱼提取EPA的主要来源；海洋动物如海狗、海豹、海狮、海象；真菌类：主要是较低级真菌中的藻状菌，主要有壶菌纲（Class Chytridomycetes）、卵囊菌纲（ClassOomyceres）、霜霉目（OrderPeronosporales）、水霉目（Ordersaprolegniales）、结合菌纲（ClassZygomycetes）、虫霉目（Order Entomophthorales）等；海藻类：在金藻类、甲藻类、硅藻类、红藻类、褐藻类、绿藻类及隐藻类等海藻中含有大量的EPA；经冷、热压榨提取、或传统溶剂萃取、或超临界CO2萃取后精制成油状的油酯；

(b)EPA纯化分离方法可采取低温分级法、尿素包合法、溶剂法、成盐法、分子蒸馏法、超临界气体萃取法、脂酶法及高效液相色谱法等方法，分离纯化得EPA，其EPA含量>90%以上；

(c)所得高纯度的EPA再经与甲醇，乙醇，乙二醇，丙二醇，甘油（丙三醇）进行酯化，得EPA甲酯，EPA乙酯、EPA乙二酯，EPA丙二酯、EPA甘油三酯；

(d)EPA酯脂肪乳静脉注射液所用EPA酯，可用EPA甲酯，EPA乙酯、EPA乙二酯，EPA丙二酯、EPA甘油三酯的一种或是几种。

3.根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的乳化剂是精制卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚中的一种或是几种。

4.根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的等渗调节剂是甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一种或是几种。

5.根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的抗氧剂是维生素E、维生素C、亚硫酸氢钠、依地酸二钠中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的稳定剂是羟丙基-β-环状糊精、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、低聚代羟丙基纤维素中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐中的一种或几种混合液体，调节EPA酯脂肪乳静脉注射液pH范围在6.5-8.5。

8.根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的制备工艺是：

(a)在氮气保护下，将精制EPA酯加热至70-90℃，搅拌加入乳化剂直至溶解形成油相液；

(b)将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中，搅拌溶解形成水相液；

(c)在氮气保护下，将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈搅拌形成初乳液；

(d)用少量的pH调节剂，调节初乳液的pH至6.5-8.5；

(e)用高压均质机在500-25000psi的压力下，将初乳反复均质乳化，所制得的脂肪乳液的粒度小于2微米，其平均粒径范围是20-500纳米；

(f)将均质后的脂肪乳液经过0.22-0.8微米微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净环境中，定量灌入输液包装容器（玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋）中，充氮气后密封；

(g)将包装密封的脂肪乳液制品置于输液灭菌器内，110-121℃高压湿热灭菌15-30分钟、

F0值10-16分钟即得最终EPA酯脂肪乳静脉注射液产品。

9.根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于应用于医疗领域，是用于抗凝血、抑制血栓形成、降血脂、防动脉硬化、抗炎作用、健脑、保护视力、抗癌等疾病的预防、辅助治疗和营养补充中的应用。

10.根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于制成EPA酯脂肪乳静脉注射液，供肠外经静脉注射给药；或供肠内经管饲或口服给药。