ES2197582T3 - Nuevo triglicerido y composiciones que lo contienen. - Google Patents
Nuevo triglicerido y composiciones que lo contienen.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN NUEVO TRIGLICERIDO Y UNA COMPOSICION QUE CONTIENE DICHO TRIGLICERIDO CON UNA ESTRUCTURA DEL TIPO DE LA LECHE MATERNA. DICHO TRIGLICERIDO PRESENTA UN ACIDO GRASO SATURADO DE 16-18 ATOMOS DE CARBONO EN POSICION 2, EN POSICION 1 Y/O 3; EL CUAL ES AL MENOS UN ACIDO GRASO INSATURADO EN OM 6, OM 9 U OM 3, OBTENIDO SOMETIENDO A TRANSES TERIFICACION UN GLICERIDO QUE LLEVA UNIDO EN POSICION 2 UN ACIDO GRASO SATURADO DE 16 A 18 ATOMOS DE CARBONO, UTILIZANDO UNA LIPASA Y UN ACIDO GRASO INSATURADO EN OM 6, OM 9 U OM 3.
Description
Nuevo triglicérido y composiciones que lo
contienen.
La presente invención se refiere a un
triglicérido novedoso y a una composición que comprende el mismo,
y, más especialmente, a un triglicérido que tiene un ácido graso
saturado que tiene de 16 a 18 átomos de carbono en la posición 2 del
triglicérido, y que tiene ácidos grasos insaturados \omega6,
\omega9 y/u \omega3 en las posiciones 1 y/o 3.
La mayoría de los lípidos obtenidos hasta la
fecha son grasas neutras que comprenden una mezcla de triglicéridos
en la que diversos ácidos grasos se ligan aleatoriamente con enlace
éster a las posiciones 1, 2 y 3 del triglicérido. Se ha demostrado
que dichos lípidos presentan diferentes propiedades de absorción y
actividades fisiológicas según diferencias de las posiciones de
enlace de los ácidos grasos. Los lípidos en que ácidos grasos
específicos están ligados a posiciones predeterminadas del
triglicérido (lípidos estructurados) han atraído considerable
atención recientemente.
Por ejemplo, Endo et al. describen, en
JAOCS, vol. 74, nº 9 (1997), p. 1.041, numerosos triglicéridos con
mezclas de grupos acilo, incluidos los ácidos grasos insaturados
eicosapentaenoico y docosahexanoico. Endo et al. estudiaron
la resistencia de las diferentes estructuras de los triglicéridos a
la oxidación; por ejemplo, durante su almacenamiento o
tratamiento.
Daubert y Baldwin describieron, en JACS, vol. 66,
nº 9, 1944, p. 1.507, métodos sintéticos para producir triglicéridos
que tuvieran grupos ácidos grasos insaturados linoleicos.
Miyashita et al., en Chem. Abstr. 113,
1990, 147.859x, comunicaron un estudio de la susceptibilidad de los
monohidropenóxidos de los triacilgliceroles a sustancias entre las
que se incluye la lipasa pancreática. Se usaron triacilgliceroles
mixtos de los grupos palmitoil/lineoloil y linolenoil.
La publicación de patente examinada japonesa nº
4-12920 describe un triglicérido que tiene la
propiedad de digestión y absorción satisfactoria en el que un ácido
graso que tiene entre 8 y 14 átomos de carbono está ligado a la
posición 2 del triglicérido y ácidos grasos que tienen 18 ó más
átomos de carbono están ligados a las posiciones 1 y 3. Además,
dado que se sabe que los 2-monoglicéridos son de
una forma que es absorbida muy fácilmente por el cuerpo humano, la
publicación de patente examinada japonesa nº
5-87497 describe un triglicérido en el que un ácido
graso altamente insaturado \omega3 u \omega6 que tiene una
función fisiológica está ligado a la posición 2, mientras que
ácidos grasos saturados fácilmente hidrolizables por enzimas del
tracto digestivo están ligados a las posiciones 1 y 3. Sin embargo,
no se describe ni hay indicación de la relación entre las
propiedades fisiológicas y la estructura de los triglicéridos de la
leche materna humana que tienen ácidos grasos insaturados.
Por otro lado, con respecto a la función
fisiológica de los ácidos grasos, la atención se ha centrado en los
últimos años en el ácido araquidónico y el ácido docosahexaenoico.
Dichos ácidos grasos están contenidos en la leche materna humana y
se ha comunicado que son útiles para el desarrollo del lactante
(Advances in Polyunsaturated Fatty Acid Research, Elsevier Science
Publishers, 1993, pp. 261-264) e importantes para
el crecimiento y el desarrollo cerebral del lactante (Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 90, 1.073-1.077 (1993), Lancet,
344, 1.319-1.322 (1994)).
Varios organismos oficiales han recomendado
valores de ingesta (prematuros: ácido araquidónico: 60 mg/kg, ácido
docosahexaenoico: 40 mg/kg; lactantes normales: ácido araquidónico:
20 mg/kg, ácido docosahexaenoico: 20 mg/kg de peso corporal/día
(OMS-FAO (1994)). En varios países de Europa se han
comercializado formulaciones para prematuros que contienen ácido
docosahexaenoico y ácido araquidónico producidos por fermentación
mezclados como triglicéridos. Sin embargo, no se han considerado
las posiciones de enlace del ácido araquidónico ni/o del ácido
docosahexaenoico de los triglicéridos añadidos a dichas
formulaciones.
La estructura de triglicéridos de la leche
materna humana se predice que sea tal que haya una alta proporción
de triglicéridos en los que el ácido palmítico (16:0) esté ligado a
la posición 2 del triglicérido, y una alta proporción de
triglicéridos en los que un ácido graso altamente insaturado o ácido
graso de cadena media esté ligado a las posiciones 1 y 3 (Christie,
W.W. (1986): The Positional Distribution of Fatty Acids in
Triglycerides, Analisis of Oils and Fats, Hamilton, R. J. y
Russell, J. B. eds., pp. 313-339, Elsevier Applied
Science, Londres). Sin embargo, se trata de meras suposiciones
basadas en los resultados del análisis de los ácidos grasos de los
triglicéridos, mientras que aún no se ha intentado el aislamiento y
análisis estructural de los triglicéridos de la leche materna
humana.
Además, aunque se han añadido a la formulación
triglicéridos que contienen ácido araquidónico producido por
fermentación para permitir que la composición de ácidos grasos se
aproxime en mayor grado a la composición de la leche materna
humana, según se ha descrito anteriormente, dado que la estructura
de dichos triglicéridos que contienen ácido araquidónico es tal que
hay una alta proporción de triglicéridos en que el ácido palmítico
y otros ácidos grasos saturados están ligados en las posiciones 1 y
3, mientras que los ácidos grasos insaturados están ligados en la
posición 2 (J.J. Myher, A. Kuksis, K. Geher, P.W. Park y D.A.
Diersen-Schade, Lipids, 31, pp.
207-215 (1996)), la estructura es diferente de la
estructura de los triglicéridos presumida en la leche materna
humana.
Así, pues, existe un fuerte deseo de desarrollar
lípidos de los que se presuma que tienen la estructura de
glicéridos de la leche materna humana, y más específicamente, de
triglicéridos de los que se haya confirmado fiablemente que tienen
una estructura en la que un ácido graso saturado que tenga de 16 a
18 átomos de carbono esté ligado en la posición 2 del triglicérido,
mientras que ácidos grasos altamente insaturados o ácidos grasos de
cadena media estén ligados en las posiciones 1 y 3.
Así el objeto de la presente invención es
proporcionar un triglicérido novedoso que tiene en la posición 2 un
ácido graso saturado de 16 a 18 átomos de carbono, y en las
posiciones 1 y 3 ácidos grasos insaturados, en el que al menos uno
de dichos ácidos grasos insaturados es un ácido graso insaturado
\omega6, \omega9 u \omega3; o un triglicérido novedoso que
tiene en la posición 2 un ácido graso saturado de 16 a 18 átomos de
carbono, que tiene en una de las posiciones 1 y 3 un ácido graso
saturado de 4 a 18 átomos de carbono, y que tiene en otra posición
de las posiciones 1 y 3 un ácido graso insaturado \omega6,
\omega9 u \omega3; y una composición que contiene dicho
triglicérido novedoso.
Como consecuencia de una investigación
concienzuda para resolver los referidos problemas, los inventores de
la presente invención han hallado que puede fabricarse triglicérido
que se estima que es del tipo de los de la leche materna humana a
partir de un glicérido del que se ha determinado claramente que
tiene un ácido graso saturado de 16 a 18 átomos de carbono en la
posición 2, permitiendo que la lipasa que actúa específicamente
sobre los enlaces éster en las posiciones 1 y 3 actúe sobre dicho
glicérido en presencia de un ácido graso insaturado \omega6,
\omega9 u \omega3 o un éster del mismo, con el resultado de que
la transesterificación se produce sólo en las posiciones 1 y 3, de
modo que se obtiene un triglicérido que tiene en la posición 1 y/o 3
ácidos grasos insaturados \omega6, \omega9 u \omega3. Más
aún, al comparar el triglicérido resultante con triglicérido
obtenido de la leche materna humana, los presentes inventores
también han determinado por primera vez que, de hecho, un
triglicérido que tiene un ácido graso saturado de 16 a 18 átomos de
carbono está presente en la posición 2 del triglicérido y ácidos
grasos altamente insaturados en las posiciones 1 y 3 están presentes
en la leche materna humana, conduciendo, de este modo, a la
consumación de la presente invención.
La presente invención se refiere a un
triglicérido novedoso, así como un producto alimentario, un
sustituto de la leche humana, un alimento para animales, un
producto nutricional terapéutico, una preparación farmacéutica y un
reactivo estándar analítico que contienen un triglicérido.
Según el primer aspecto de la presente invención,
se proporciona un triglicérido representado por la siguiente
fórmula general (I):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{1} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\rlap{\hskip6cm(I)\hss} \cr |\cr
CH _{2} O - R ^{2} \cr}
donde R^{1} y R^{2} son grupos acilo de
ácidos grasos insaturados que tienen de 18 a 22 átomos de carbono,
dichos grupos acilo pueden estar oxidados, y n representa un número
entero de 14 a 16, y al menos uno de R^{1} y R^{2} es un ácido
graso insaturado \omega6, \omega9 u \omega3 definido más
adelante; o bien, un triglicérido representado por la siguiente
fórmula general
(II):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{3} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\rlap{\hskip6cm(II)\hss} \cr |\cr
CH _{2} - CO-(CH _{2} ) _{m} - CH _{3} \cr}
donde R^{3} representa un grupo acilo de un
ácido graso insaturado \omega6, \omega9 u \omega3 definido
más adelante que tiene de 18 a 22 átomos de carbono, dicho grupo
acilo puede estar oxidado, n representa un número entero de 14 a
16, y m representa un número entero de 2 a
16.
El ácido graso que está presente en las
posiciones 1 y/o 3 del triglicérido de la presente invención es un
ácido graso insaturado \omega3, \omega6 y/u \omega9. Más
específicamente, los ácidos grasos insaturados \omega3
incluyen:
\newpage
ácido 9,12,15-octadecatrienoico
(ácido \alpha-linolénico) [18:3,
\omega3];
ácido
6,9,12,15-octadecatetraenoico (ácido estearidónico)
[18:4,
\omega3];
ácido 11,14,17-eicosatrienoico
(ácido dihomo-\alpha-linolénico)
[20:3,
\omega3];
ácido
8,11,14,17-eicosatetraenoico [20:4,
\omega3],
ácido
5,8,11,14,17-eicosapentaenoico [20:5,
\omega3];
ácido
7,10,13,16,19-docosapentaenoico [22:5, \omega3];
y
ácido
4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico [22:6,
\omega3].
Asimismo, los ácidos grasos insaturados \omega6
incluyen:
ácido 9,12-octadecadienoico
(ácido linoleico) [18:2,
\omega6];
ácido 6,9,12-octadecatrienoico
(ácido \gamma-linolénico) [18:3,
\omega6];
ácido 8,11,14-eicosatrienoico
(ácido dihomo-\gamma-linolénico)
[20:3,
\omega6];
ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico
(ácido araquidónico) [20:4,
\omega6];
ácido
7,10,13,16-docosatetraenoico [22:4, \omega6];
y
ácido
4,7,10,13,16-docosapentaenoico [22:5,
\omega6];
Igualmente, los ácidos grasos insaturados
\omega9 incluyen:
ácido 6,9-octadecadienoico [18:2,
\omega9];
ácido 8,11-eicosadienoico [20:2,
\omega9];
y
ácido 5,8,11-eicosatrienoico
(ácido de Mead) [20:3,
\omega9].
Igualmente, los residuos acilo pueden ser
residuos acilo hidroxilados, epoxidados, o hidroxiepoxidados.
El ácido graso que está presente en la posición 2
del triglicérido novedoso de la presente invención es un ácido
graso que tiene de 16 a 18 átomos de carbono, como ejemplos de éste
se incluyen el ácido palmítico (16:0) y el ácido esteárico
(18:0).
Entre los triglicéridos representativos de la
presente invención se incluyen:
Triglicérido de
1,3-diaraquidonil-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-araquidonil-3-docosahexaenoil-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-araquidonil-3-octanoil-2-palmitoilo,
triglicérido de
1,3-didocosahexaenoil-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-(dihomo-\gamma-linolenil)-3-docosahexaenoil-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-docosahexaenoil-3-octanoil-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-araquidonil-3-(dihomo-\gamma-linolenil)-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-(dihomo-\gamma-linolenil)-3-octanoil-2-palmitoilo,
triglicérido de
1,3-bis(dihomo-\gamma-linolenil)-2-palmitoilo,
triglicérido de
1,3-bis(5,8,11-eicosatrienoil)-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-(5,8,11-eicosatrienoil)-3-octanoil-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-araquidonil-3-(5,8,11-eicosatrienoil)-2-palmitoilo,
y
triglicérido de
1-docosahexaenoil-3-(5,8,11-eicosatrienoil)-2-palmitoilo.
En otros aspectos, la presente invención
proporciona un producto alimentario, un sustituto de la leche
humana, un alimento para animales, un producto nutricional
terapéutico y una preparación farmacéutica y un reactivo estándar
analítico que contienen un triglicérido según el primer aspecto; un
triglicérido representado por la siguiente fórmula general (I):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{1} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (I)\cr |\cr
CH _{2} O-R ^{2} \cr}
donde R^{1} y R^{2} son grupos acilo que
pueden estar oxidados, de ácidos grasos insaturados que tienen de
18 a 22 átomos de carbono, y n representa un número entero de 14 a
16, y al menos uno de R^{1} y R^{2} es un ácido graso
insaturado \omega6, \omega9 u \omega3;
o
un triglicérido representado por la siguiente
fórmula general (II):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{3} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (II)\cr |\cr
CH _{2} O-CO-(CH _{2} ) _{m} -CH _{3} \cr}
donde R^{3} representa un grupo acilo, que
puede estar oxidado, de un ácido graso insaturado \omega6,
\omega9 u \omega3 que tiene de 18 a 22 átomos de carbono y n
representa un número entero de 14 a 16, y m representa un número
entero de 2 a
16.
El triglicérido novedoso de la presente invención
puede fabricarse permitiendo que una lipasa que actúa
específicamente sobre los enlaces éster de las posiciones 1 y 3 del
triglicérido actúe sobre un triglicérido que tenga un ácido graso
saturado de 16 a 18 átomos de carbono ligado en la posición 2, dando
lugar a la transesterificación con un ácido graso insaturado
\omega6, \omega9 u \omega3 o un éster del mismo.
Si bien entre los ejemplos de triglicérido que
tiene un ácido graso saturado de 16 a 18 átomos de carbono ligado a
la posición 2 se incluyen la tripalmitina (en la que el ácido
palmítico (16:0) está ligado en las posiciones 1, 2 y 3) y la
triestearina (en la que el ácido esteárico (18:0) está ligado en las
posiciones 1, 2 y 3), no es necesario que todos los ácidos grasos
ligados con enlace éster del triglicérido sean el mismo. Cualquier
ácido graso o cualquier combinación de ácidos grasos que tengan de
4 a 18 átomos de carbono pueden ligarse en las posiciones 1 ó 3,
siempre que un ácido graso saturado que tenga de 16 a 18 átomos de
carbono se ligue en la posición 2 del triglicérido.
Dado que el aceite o las grasas que tienen ácidos
saturados de 16 o más átomos de carbono como ácidos grasos
constituyentes tienen un punto de fusión elevado, puede ser
necesario elevar la temperatura de reacción. Por ejemplo, en el caso
de usar tripalmitina, aunque variando según la composición de la
mezcla de reacción, la reacción podría tener que llevarse a cabo a
entre 50 y 70ºC. Sin embargo, una temperatura tan alta podría
causar la inactivación del enzima y la desnaturalización del ácido
graso insaturado añadido para la transesterificación. Por tanto, se
prefiere usar inicialmente aceite o grasa que tenga en las
posiciones 1 y/o 3 ácidos grasos de punto de fusión bajo de 8 a 12
átomos de carbono, ácido oleico, ácido linoleico, etc. para la
transesterificación y que la transesterificación se lleve a cabo a
una temperatura de 45ºC o menor.
El triglicérido de la presente invención que
tiene en la posición 2 un ácido graso saturado de 16 a 18 átomos
de carbono puede tener en cualquiera de las posiciones 1 y 3 un
ácido graso insaturado \omega6, \omega9 u \omega3 según se
han definido anteriormente. Un triglicérido que tiene un ácido graso
insaturado \omega6, \omega9 u \omega3 sólo en una de las
posiciones 1 ó 3 puede convertirse en un triglicérido
correspondiente que tenga los mismos o diferentes ácidos grasos
insaturados \omega6, \omega9 u \omega3 en ambas posiciones, 1
y 3.
Por ejemplo, pueden obtenerse triglicéridos que
tengan ácido graso saturado en la posición 2 y ácido graso
insaturado en una de las posiciones 1 ó 3 cultivando los géneros
Crypthecodenium, Thraustochytrium, Schizochytrium, Ulkenia,
Japonochytorium o Haliphthoros.
A partir de dichos triglicéridos puede aislarse,
por ejemplo, el triglicérido
1,2-dipalmitoil-3-docosahexaenoil.
Cuando una lipasa específica de las posiciones 1 y 3 actúa sobre
dicho glicérido dando lugar a la transesterificación con un ácido
graso insaturado \omega6, \omega9 u \omega3 o un éster del
mismo, el docosahexanoato de la posición 3 no es transesterificado,
mientras que sólo el palmitato de la posición 1 se transesterifica
para proporcionar un triglicérido que tiene ácido graso insaturado
\omega6, \omega9 u \omega3 en la posición 1, ácido palmítico
en la posición 2 y ácido docosahexaenoico en la posición 3. Más
especialmente, si se usa ácido araquidónico como dicho ácido graso
insaturado que será transesterificado, se obtiene un triglicérido
que tiene ácido araquidónico en la posición 1, ácido palmítico en
la posición 2 y ácido docosahexaenoico en la posición 3.
En la presente invención, puede usarse una lipasa
que actúa específicamente sobre las posiciones 1 y 3 del
triglicérido como catalizador. Aunque no hay limitaciones
específicas sobre dicha lipasa, ejemplos de la misma son la lipasa
producida por un microorganismo que pertenezca al género
Rhizopus, Rizomucor, Mucor, Penicillium, Aspergillus, Humicola,
o Fusarium, así como lipasa pancreática porcina. También pueden
usarse productos comercialmente disponibles para obtener dicha
lipasa.
Ejemplos de lipasa disponibles comercialmente son
la lipasa de Rhizopus delemar (Tanabe Pharmaceutical,
Dalipase), lipasa de Rhizomucor miehei (Novo Nordisk,
Ribozyme IM), lipasa de Aspergillus niger (Amano
Pharmaceutical, Lipase A), lipasa de Humicola lanuginosa
(Novo Nordisk, Lipolase), lipasa de Mucor javanicus (Amano
Pharmaceutical, Lipase M)y lipasa de Fusarium
heterosporum. Dichas lipasas pueden usarse en su forma nativa,
o en la forma de lipasa que ha sido inmovilizada en Cellite, resina
de intercambio iónico, o un portador cerámico.
La cantidad de agua añadida al sistema de la
reacción es extremadamente importante. La transesterificación no
avanza en ausencia absoluta de agua, mientras que, si la cantidad
de agua es excesiva, se produce hidrólisis, se reduce la tasa de
recuperación de triglicérido, o se produce la transferencia
espontánea del grupo acilo en un glicérido parcialmente acilado,
dando lugar a la transferencia del ácido graso saturado de la
posición 2 a la posición 1 ó 3. Así, al usar un enzima inmovilizado
que no tenga agua ligada, es eficaz activar primero el enzima
usando un sustrato al que se haya añadido agua antes de llevar a
cabo la reacción, y luego usar un sustrato al que no se añade agua
durante la reacción. Con el fin de activar el enzima en reacciones
por etapas debería usarse para pretratar el enzima un sustrato que
contenga agua a entre el 0 y el 1.000% (porcentaje en peso) de la
cantidad de enzima añadido, y en el caso de activación por un
método de columna, debería permitirse que un sustrato saturado de
agua fluyera continuamente a través de la columna.
Por ejemplo, la cantidad de agua en una reacción
por etapas para activar lipasa de Rhizopus delemar (Tanabe
Pharmaceutical, Dalipase) inmovilizada en Cellite o un portador
cerámico es de 10 a 200% (porcentaje en peso) de la cantidad de
enzima añadido. Sin embargo, la cantidad de agua requerida para la
activación de un enzima para la reacción de transesterificación está
muy influida por el tipo de enzima usado. Por ejemplo, el agua no
es un requisito sustancial si se usa lipasa de Rhizomucor
miehei (Novo Nordisk, Lipozyme IM), sino que, por el contrario,
ha de extraerse todo exceso de agua. El exceso de agua debería
extraerse hidrolizando un triglicérido que no perjudique la
reacción primaria para el sustrato.
La cantidad de lipasa usada en una reacción por
etapas puede determinarse de acuerdo con las condiciones de la
reacción. Aunque no hay limitaciones especiales sobre la cantidad
de lipasa, es adecuado de 1 a 30% (porcentaje en peso) de la mezcla
de la reacción es adecuado cuando se usa, por ejemplo, lipasa de
Rhizopus delemar o lipasa de Rhizomucor miehei
inmovilizada en Cellite o un portador cerámico.
La transesterificación en una reacción por etapas
se efectúa de acuerdo con el método descrito a continuación. A
saber, se añade un ácido graso insaturado \omega6, \omega9 u
\omega3 o un éster del mismo a un triglicérido que tiene un ácido
graso saturado de 16 a 18 átomos de carbono ligados en la posición
2. Ejemplos de ésteres de ácidos grasos que pueden usarse incluyen
ésteres de metilo, ésteres de etilo, ésteres de propilo y ésteres
de butilo. La relación entre triglicérido / ácido graso o
triglicérido / éster de ácido graso usados como materiales de
partida es, convenientemente, de 1:0,5-20. Una
cantidad adecuada de lipasa activada o deshidratada que actúe
específicamente sobre las posiciones 1 y 3 (normalmente 5.000 a
50.000 U/g; 1 U de lipasa es la cantidad de enzima que libera 1
\mumol de ácido graso por minuto usando aceite de oliva como
sustrato) se añade al sustrato, y a continuación se lleva a cabo la
transesterificación durante de 2 a 100 horas a 20 a 72ºC, mientras
se agita o sacude.
El referido enzima inmovilizado puede usarse
repetidamente. A saber, la reacción puede continuarse dejando el
enzima inmovilizado en el recipiente de reacción después de la
reacción y sustituyendo la mezcla de reacción por mezcla de
reacción recién preparada que comprenda sustrato. Además, para la
transesterificación por un método de columna, puede permitirse a una
mezcla de reacción que contenga sustrato fluir continuamente a una
velocidad de 0,05 a 20 ml/h por gramo de enzima.
Además, el contenido del triglicérido buscado
puede aumentarse efectuando la transesterificación repetidamente. A
saber, se permite que una lipasa que actúe específicamente sobre las
posiciones 1 y 3 del triglicérido actúe en presencia de un ácido
graso insaturado \omega6, \omega9 u \omega3 o un éster del
mismo para obtener una mezcla de reacción en la que los ácidos
grasos de las posiciones 1 y 3 son transesterificados para
proporcionar ácidos grasos insaturados \omega6, \omega9 y/u
\omega3.
A continuación, el triglicérido se purifica de
dicha mezcla de reacción de acuerdo con el método que se describirá
más adelante, y se efectúa otra vez la transesterificación con
ácido graso insaturado \omega6, \omega9 u \omega3 o un éster
usando dicho triglicérido purificado como material de partida. El
contenido del triglicérido buscado puede aumentarse drásticamente
repitiendo dicha transesterificación, y la transesterificación
debería repetirse preferiblemente de 2 a 5 veces.
En la transesterificación que usa una lipasa
inmovilizada convencional, un grupo acilo del ácido graso ligado en
la posición 2 de un glicérido parcialmente esterificado formado por
hidrólisis que se produce como reacción lateral se transfiere a
otra posición. En la presente invención, la hidrólisis puede
suprimirse casi completamente y la cantidad de glicérido
parcialmente esterificado formada es aproximadamente 1%,
solucionándose, así, el problema de la técnica anterior. Además, si
el contenido de agua contenido en el sustrato no es mayor de varios
miles de ppm, se puede ignorar la hidrólisis que se produce como
reacción lateral, y no es necesario un control exacto del contenido
de agua del sustrato.
Es más, a diferencia de la disminución de la
actividad del enzima después de varios usos en reacciones en
disolvente orgánico o reacciones a 50ºC o más que usan un enzima
inmovilizado en un proceso convencional, la inactivación del enzima
no se produce en un sistema de reacción de la presente invención, en
el que la reacción se lleva a cabo a 45ºC o menos, y no se usa
disolvente orgánico, lo que hace posible usar el enzima más de 20
veces en reacciones por etapas, y durante más de 100 días en
reacciones en columna.
Debido al uso de un sustrato simple en la
presente invención, los triglicéridos obtenidos en la reacción
comprenden unas pocas especies de moléculas. Por tanto, el
triglicérido buscado puede aislarse fácilmente por métodos
habituales tales como cromatografía líquida, destilación molecular,
fraccionamiento por membrana aguas abajo o superfraccionamiento al
vacío, o una combinación de los mismos. Los triglicéridos
fabricados en la presente invención son triglicéridos en los que se
liga ácido graso insaturado en las posiciones 1 y/o 3, y dichos
triglicéridos existen en forma de mezcla con glicéridos de partida
sin reaccionar, ácido graso insaturado sin reaccionar o éster del
mismo, y ácidos grasos o ésteres de los mismos liberados por
transesterificación desde las posiciones 1 y/o 3 del triglicérido de
partida formado.
Por tanto, la purificación del triglicérido
buscado, que tiene ácidos grasos insaturados ligados en las
posiciones 1 y/o 3 y un ácido graso saturado de 16 a 18 átomos de
carbono ligado en la posición 2, puede efectuarse por
desacidificación alcalina, destilación por vaporización, destilación
molecular, fraccionamiento por membrana aguas abajo,
superfraccionamiento al vacío, cromatografía de columna, extracción
por disolvente o separación de membrana, o una combinación de los
mismos, para extraer los referidos ácidos grasos liberados por la
transesterificación y los ácidos grasos sin reaccionar.
Dado que un triglicérido obtenido en la presente
invención que tenga un resto de ácido palmítico ligado en la
posición 2 y restos de ácido araquidónico y/o ácido
docosahexaenoico en las posiciones 1 y 3 se considera que tiene la
misma estructura de triglicérido que se encuentra en la leche
materna humana, puede usarse eficazmente para formulaciones para
prematuros, formulaciones para lactantes, suplementos lácteos, o
formulaciones para mujeres gestantes o lactantes. A saber, un
triglicérido de la presente invención que tenga ácido palmítico en
la posición 2 y ácido araquidónico y/o ácido docosahexaenoico en
las posiciones 1 y/o 3 puede añadirse al proceso de fabricación o al
producto acabado de una formulación tal como una formulación para
prematuros, formulación para lactantes o suplemento lácteo, una
formulación para obtener productos que se aproximan más aún a la
leche materna humana.
La presente invención no sólo proporciona
triglicéridos que tienen los mismos ácidos grasos insaturados
\omega6, \omega9 u \omega3 en las posiciones 1 y 3, que es la
misma estructura que la de los triglicéridos de la leche materna
humana y útil como fuente de ácidos grasos insaturados \omega6,
\omega9 y \omega3, sino también triglicéridos que tienen
distintos restos ácidos grasos insaturados \omega6, \omega9 u
\omega3 en las posiciones 1 y 3, tales como triglicérido que
tenga un ácido graso insaturado \omega6, tal como el ácido
araquidónico, en la posición 1, y un ácido graso insaturado
\omega3 tal como ácido docosahexaenoico en la posición 3, que es
más útil como fuente de ácidos grasos insaturados porque una
molécula de triglicérido proporciona dos ácidos grasos insaturados
diferentes.
Además de la formulación para administrar a
prematuros y lactantes, otros posibles usos de los triglicéridos de
la presente invención incluyen su adición a la leche, leche de
soja, y otros productos lácteos, así como su adición a productos
que usen aceites o grasas. Ejemplos de productos que usan aceites o
grasas son alimentos naturales tales como la carne, el pescado, los
aceites y grasas de frutos secos, la comida china, los fideos,
sopas y otros alimentos a los que se añade aceite o grasa durante su
preparación, comida japonesa frita, alimentos fritos, requesón de
soja frito, arroz frito, rosquillas, confitería frita y otros
alimentos en los que se usa aceite o grasa como medio de
calentamiento, mantequilla, margarina, mayonesa, aderezo de
ensalada, chocolate, fideos instantáneos, caramelo, galletas, helado
y otros alimentos aceitosos o alimentos a los que se añadan grasas
o aceites durante su elaboración, y bollos rellenos de dulce de soja
y otros alimentos sobre los que se rocíe aceite o grasa, o que se
revistan de aceite o grasa, durante la fase final de su
elaboración.
Otros ejemplos son pan, fideos, arroz,
confitería, alimentos elaborados a partir de los mismos, y otros
productos agrícolas, vino de arroz, vino de arroz medicinal y otros
alimentos fermentados, vino de arroz endulzado, vinagre, salsa de
soja, pasta de soja fermentada, aderezo de ensalada, yogur, jamón,
panceta, embutido, mayonesa y otros productos alimentarios
cárnicos, pescado prensado, marisco frito, pastel de pescado y
otros productos alimentarios marinos, y zumos de frutas, refrescos,
bebidas para deportistas, bebidas alcohólicas, té y otras
bebidas.
Además, en el caso de usarse como alimentos
saludables o alimentos funcionales, si bien la forma puede ser la de
las formas farmacéuticas indicadas más adelante o la de los
alimentos o bebidas indicados anteriormente, también pueden tener
una forma elaborada tal como la de alimentos líquidos naturales,
alimentos nutricionales semidigeridos, alimentos o bebidas
nutritivos componentes, que contengan proteínas (aunque proteínas
tales como la proteína láctea, proteína de soja, y albúmina de
clara de huevo, que tienen aminoácidos equilibrados y un alto valor
nutritivo, se usan comúnmente como fuentes de proteínas, también
pueden usarse sus productos de descomposición, oligopéptidos de la
clara del huevo, hidrolizados de soja, o mezclas de aminoácidos
individuales), azúcares, lípidos, oligoelementos, vitaminas,
emulgentes, aromas, etcétera.
Los productos alimentarios y bebidas de la
presente invención pueden elaborarse y producirse de acuerdo con
métodos de producción ordinarios añadiendo una cantidad prescrita
de triglicérido de la presente invención. La cantidad de la adición
varía de acuerdo con la forma farmacéutica, la forma del producto
alimentario y las propiedades físicas. Si bien la cantidad añadida
es preferiblemente de 0,01 a 50% en general, no hay limitaciones
especiales sobre dicha cantidad. Además, en el caso de su ingesta
como alimento saludable o alimento funcional, el triglicérido de la
presente invención puede administrarse a pacientes en la forma de
alimento funcional elaborado in situ añadiendo un
triglicérido novedoso de la presente invención durante la
elaboración de los alimentos hospitalarios bajo la supervisión de un
nutricionista de acuerdo con el régimen dietético prescrito por un
facultativo basado en la función fisiológica y concentración de los
ácidos grasos altamente insaturados ligados en las posiciones 1 y 3
del triglicérido de la presente invención.
En el caso de usar el triglicérido de la presente
invención como producto farmacéutico, la forma de administración
puede ser cualquier forma siempre que la administración oral o
parenteral se efectúe adecuadamente, ejemplos de tales formas son
soluciones para inyección, soluciones para transfusión, polvos,
gránulos, comprimidos, cápsulas, píldoras de cobertura entérica,
pastillas, preparados líquidos internos, suspensiones, emulsiones,
jarabes, preparados líquidos externos, apósitos, gotas nasales,
inhaladores, ungüentos, lociones y supositorios. Dichas formas
pueden usarse o bien solas o en combinación, de acuerdo con los
síntomas.
Cada una de dichas preparaciones puede prepararse
usando un auxiliar conocido que pueda usarse normalmente en el
campo de la preparación farmacéutica, incluidos, vehículos,
aglutinantes, antisépticos, estabilizadores, agentes de
descomposición, lubricantes y correctores, preparándose el fármaco
primario según el objetivo de acuerdo con métodos habituales.
Aunque la dosis varía según el objetivo de la
administración, los ácidos grasos ligados en las posiciones 1 y 3
del triglicérido (actividad fisiológica, concentración, etc.) y el
estado del paciente que recibe la administración (sexo, edad, peso
corporal, etc.), la dosis normal para adultos en el caso de
administración oral es de 0,01 mg a 10 g, preferiblemente de 0,1 mg
a 2 g, y más preferiblemente de 1 mg a 200 mg por día como cantidad
total de lípido estructurado de la presente invención, y en el caso
de administración parenteral, de 0,001 mg a 1 g, preferiblemente de
0,01 mg a 200 mg, y más preferiblemente de 0,1 mg a 100 mg por día
como cantidad total de lípido estructurado de la presente
invención, y dichas dosis pueden ajustarse convenientemente dentro
de los intervalos referidos.
Asimismo, el triglicérido de la presente
invención puede ser un triglicérido que no haya sido aislado o
sintetizado previamente, y puede usarse como una sustancia estándar
analítica.
A continuación se ofrece una explicación
detallada de la presente invención por medio de sus ejemplos.
Asimismo, los ácidos grasos y triglicéridos se
indican con las siguientes abreviaturas en los presentes ejemplos
por motivos de comodidad. En primer lugar, se usan las siguientes
como abreviaturas de un sola letra que representan ácidos grasos:
8: ácido caprílico, P: ácido palmítico, A: ácido araquidónico, M:
ácido de Mead, D: ácido docosahexaenoico. A continuación se
describen los triglicéridos con tres letras, que constan de una
abreviatura de una sola letra que representa el ácido graso ligado
en la posición 1, una abreviatura de una sola letra que representa
el ácido graso ligado en la posición 2, y una abreviatura de una
sola letra que representa el ácido grado ligado en la posición 3.
Así, la estructura de los triglicéridos se describe según se muestra
en el siguiente ejemplo: 8P8 (triglicérido que tiene ácido
caprílico ligado en la posición 1, ácido palmítico ligado en la
posición 2, y ácido caprílico ligado en la posición 3).
Usando una mezcla de sustrato de tripalmitina
(PPP) y ácido caprílico 1:2 (peso/peso), se colocó una mezcla de
reacción que comprendía 10,5 g de dicha mezcla de sustrato y 1,2 g
de lipasa inmovilizada de Rhizomucor miehei (Novo Nordisk,
Lipozyme IM60) en un frasco de tapa de rosca y se incubó mientras se
agitaba (140 veces/minuto) durante 48 horas a 50ºC. Después de la
reacción, la mezcla de reacción fue sustituida por una mezcla de
sustrato nueva, dejándose sólo el enzima inmovilizado, y se llevó a
cabo la siguiente reacción en las mismas condiciones. La reacción
se llevó a cabo durante 4 ciclos, usando repetidamente el mismo
enzima inmovilizado, y se recogieron las respectivas mezclas de
reacción.
Se añadieron 70 ml de KOH 0,5 N (solución en
etanol al 20%) a cada mezcla de reacción (10,5 g) y después de
extraer la fracción de glicérido con 100 ml de hexano, se eliminó
el disolvente con un evaporador y se recuperó el glicérido. Como
consecuencia del análisis de la composición del glicérido con
Iyatroscan (Yatron), aunque un 8% de diglicérido estaba contenido
en el producto del primer ciclo de reacción, el contenido de
glicéridos parcialmente esterificados de los glicéridos del segundo
ciclo de reacción y posteriores resultó ser 1% o menor. La
composición de ácido graso de las fracciones glicérido de los ciclos
de reacción 2º a 4º fue de 45,1% de ácido caprílico y 54,9% de
ácido palmítico.
La transesterificación se repitió usando las
fracciones de glicérido de los ciclos de reacción 2º a 4º como
material inicial con el fin de aumentar la proporción de
intercambio de ácido caprílico. Se añadieron 3,5 g del glicérido
preparado y 7 g de ácido caprílico al Lipozyme IM60 (1,2g) usado en
la referida reacción, después de lo cual se llevó a cabo la
reacción mientras se agitaba durante 48 horas a 30ºC (5º ciclo).
Después de la reacción, se sustituyó la mezcla de reacción por una
mezcla de sustrato nueva y la reacción se llevó a cabo otra vez
bajo las mismas condiciones (6º ciclo). Las fracciones de glicérido
se recuperaron de las mezclas de reacción 5ª y 6ª por extracción
con hexano (total 4,8 g). La composición de ácidos grasos de la
fracción glicérido resultante (% en moles) fue de 64,2% de ácido
caprílico y 35,8% de ácido palmítico. Los glicéridos parcialmente
esterificados contenidos en dicha fracción glicérido 8P8 ascendían
al 1% o menos, y como consecuencia de analizar con una columna ODS
(Wakosil-II 3C18, 4,6 x 150 mm, dos columnas) usando
acetona/acetonitrilo (1:1, vol./vol.) como solvente de elución, se
determinó que la pureza del 8P8 era del 93%.
Se llevó a cabo otra vez la transesterificación
(7º ciclo) durante 48 horas a 30ºC usando el 8P8 resultante (3,5 g)
y 7 g de ácido araquidónico (pureza: 90%) como materiales
iniciales, con el Lipozyme IM60 usado en las referidas reacciones.
Después de la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con hexano
bajo condiciones alcalinas para obtener una fracción glicérido (4,8
g). Cuando se analizó la composición de ácidos grasos de la
fracción glicérido, los contenidos de ácido caprílico, ácido
palmítico, ácido \gamma-linolénico y ácido
araquidónico eran de 38,5, 23,1, 2,4 y 34,0% en moles,
respectivamente. Como consecuencia del fraccionamiento de dicho
glicérido por cromatografía líquida de alto rendimiento usando
acetona/acetonitrilo (1:1, vol/vol) como disolvente de elución y
una columna ODS (SH-345-5, 20 x 500
mm, YMC), las cantidades de 8PA y APA resultaron 0,72 y 0,44 g,
respectivamente.
Se preparó 8P8 llevando a cabo la reacción a una
escala 100 veces mayor que en el método descrito en el Ejemplo 1, y
se usó como material inicial.
Se inmovilizó lipasa de Rhizopus delemar
(Tanabe Pharmaceutical, Talipase) en un portador cerámico
(SM-10, NGK) de acuerdo con el método descrito en J.
Ferment. Bioeng., 81, 299-303 (1996). Después de
llenar una columna con 10 g del enzima inmovilizado (31.000 U/g),
se permitió fluir 100 ml de una mezcla 1:2 (peso/peso) de aceite de
soja hidratado y ácido caprílico a un caudal de 3 ml/h a 30ºC para
activar el enzima inmovilizado.
A continuación, se permitió fluir 50 ml de aceite
de soja sin agua y después de eliminar el exceso de agua se sometió
a transesterificación una mezcla 1:4 (peso/peso) de 8P8 y éster
etílico de ácido araquidónico (pureza: 90%) mientras se le permitía
fluir bajo las mismas condiciones. Se destilaron 100 g de mezcla de
reacción a vacío elevado, y después de recoger la fracción glicérido
como residuo, se extrajo ésta con hexano bajo condiciones alcalinas
de acuerdo con el Ejemplo 1. A continuación se extrajo el
disolvente con un evaporador para obtener 35,7 g de extracto de
hexano. Cuando la relación de composición de triglicérido y éster
de ácido graso contenidos en ese extracto de hexano se analizó con
Iyatroscan, se halló que la relación era de 91:9. Además, como
consecuencia del análisis de la composición de ácidos grasos, los
contenidos de ácido caprílico, ácido palmítico, ácido
\gamma-linolénico, ácido
dihomo-\gamma-linolénico y ácido
araquidónico resultó ser de 24,4; 34,5; 1,5; 2,6; y 37,0% en moles,
respectivamente.
Con el fin de eliminar el exceso de agua
contenido en la lipasa inmovilizada de Rhizomucor miehei
(Novo Nordisk, Lipozyme IM60) usada en el Ejemplo 1, se colocaron
100 ml de una mezcla de reacción que comprendía 12 g de dicho enzima
inmovilizado y 60 g de SUNTGA-25 (Suntory) en un
frasco de tapa de rosca y se dejaron reaccionar mientras se agitaba
durante 48 horas a 30ºC (1º ciclo). Después de dejar sólo el enzima
inmovilizado, añadiendo el 8P8 (12 g) preparado en el Ejemplo 2 y
48 g éster etílico de ácido de Mead (pureza: 90%), y sustituyendo
completamente el espacio superior del frasco por nitrógeno, se llevó
a cabo la transesterificación dos veces mientras se agitaba durante
72 horas a 30ºC (2º y 3º ciclos).
Después de la reacción, se combinaron las mezclas
de reacción de los ciclos 2º y 3º y se usaron del mismo modo que en
el Ejemplo 2 100 g de la mezcla de reacción combinada para
recuperar la fracción glicérido como residuo después de destilar a
vacío elevado. A continuación, después de extraer con hexano bajo
condiciones alcalinas de acuerdo con el Ejemplo 1, se eliminó el
hexano con un evaporador para obtener 24,1 g de fracción glicérido.
Cuando la relación de composición de triglicérido y éster de ácido
graso contenidos en esta fracción se analizó con Iyatroscan, se
halló que era de 92:8. Cuando se cuantificaron los contenidos de
éster de ácido graso y cada triglicérido a partir del área de
máximos de un refractómetro diferencial efectuando cromatografía
líquida de alta resolución de acuerdo con el Ejemplo 1, se
determinó que el contenido de MPM era de 12,0%.
La composición de ácidos grasos de dicha fracción
comprendía ácido caprílico, ácido palmítico y ácido de Mead a 31,2;
35,7 y 33,1% en moles, respectivamente.
El triglicérido transesterificado resultante se
transesterificó adicionalmente con éster etílico de ácido de Mead
para aumentar la proporción de intercambio de éster. Se añadieron
12 g de triglicérido transesterificado y 48 g de éster etílico de
ácido de Mead al referido enzima inmovilizado y se hicieron
reaccionar mientras se agitaba durante 72 horas a 30ºC (4º ciclo).
Después de la reacción, se destilaron 55 g de la mezcla de reacción
usando el método descrito anteriormente para obtener 12,3 g de
fracción glicérido. La composición de ácidos grasos de dicha
fracción comprendía ácido caprílico, ácido palmítico y ácido de Mead
a 5,2; 38,6 y 56,1% en moles, respectivamente.
Con el fin de extraer el exceso de agua contenido
en la lipasa inmovilizada de Rhizomucor miehei (Novo Nordisk,
Lipozyme IM60) usada en el Ejemplo 1, se colocó una mezcla de
reacción que comprendía 2 g de dicho enzima inmovilizado y 10 g de
SUNTGA-25 (Suntory) en un frasco de tapa de rosca de
20 ml y se hizo reaccionar mientras se agitaba durante 48 horas a
30ºC (1º ciclo). Mientras se dejaba sólo elenzima inmovilizado en
el recipiente de reacción, se añadieron 8P8 (12 g) preparado en el
Ejemplo 2 y 8 g de mezcla de ácido graso obtenida por hidrólisis de
SUNTGA-25, a lo que siguió la sustitución completa
por nitrógeno y la transesterificación mientras se agitaba durante
48 horas a 30ºC (2º y 5º ciclos). Después de la reacción, los
glicéridos extraídos con hexano de las mezclas de reacción de los
ciclos 2º a 5º se combinaron y usaron como sustrato para una
transesterificación adicional.
Se añadieron 2 g de triglicérido
transesterificado y 10 g de la mezcla de ácido grado obtenida del
SUNTGA-25 al recipiente de reacción que contenía el
referido enzima inmovilizado y se hizo reaccionar mientras se
agitaba durante 48 horas a 30ºC (6º y 7º ciclos). Las fracciones
glicérido se extrajeron de las mezclas de reacción de los ciclos 6º
y 7º y a continuación se hizo reaccionar nuevamente de modo similar
usándolas como sustrato de la transesterificación (8º ciclo). Se
analizó la composición de ácidos grasos de triglicérido obtenida al
repetir tres veces la transesterificación, así como la composición
de ácidos grasos ligados en las posiciones 1 y 3 y en la posición
2. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1.
(unidades: % en
moles)
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|}\hline
Tipos de ácido \+\multicolumn{3}{|l|}{Lípidos estructurados
novedosos}\\\dddcline{2}{4} graso \+ Total \+ Posiciones 1, 3 \+
Posición 2 \\\hline 8:0 \+ 9 \+ 9 \+ 2 \\\hline 16:0 \+ 34 \+
6 \+ 96 \\\hline 18:1 (n-9) \+ 11 \+ 16 \+ 0
\\\hline 18:2 (n-6) \+ 15 \+ 22 \+ 1 \\\hline
18:3 (n-6) \+ 2 \+ 3 \+ 1 \\\hline 20:3
(n-6) \+ 1 \+ 3 \+ 0 \\\hline 20:4
(n-6) \+ 15 \+ 23 \+ 0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
La proporción de APA de todos los triglicéridos
de la leche materna humana se analizó por cromatografía líquida de
alta resolución usando el APA obtenido en el Ejemplo 1 como patrón
de referencia. Se usó un detector de dispersión de luz por
evaporación (DDL31, EUROSEP Instruments) como detector, junto una
columna ODS (Cosmosil, 4,6 x 250 mm, Nakaraitesk) y se usó como
eluyente un gradiente de acetona/acetonitrilo (1:1, vol/vol) hasta
100% de acetona. Como consecuencia, se confirmó que la proporción
de APA de todos los triglicéridos de la leche materna humana era de
0,1 a 0,6 de porcentaje en peso. Sobre la base del contenido de
ácido araquidónico de la leche materna humana (aproximadamente 0,5 a
1,0%, sobre la base de la relación en peso de los aceites o grasas
de la leche materna humana), se consideró que entre el 10 y el 50%
del ácido araquidónico de la leche materna humana estaba presente en
forma de APA.
Se preparó una formulación que contenía
triglicérido del tipo de la leche materna humana mezclando 0,3 g de
lípido estructurado novedoso obtenido en el Ejemplo 1 (APA o 8PA)
en 100 g de leche en polvo. La proporción de ácido araquidónico a
total de ácidos grasos de dicha formulación era de 0,8% en el caso
de mezclar en APA y del 0,4% en el caso de mezclar en 8PA.
400 g de la presente preparación de triglicérido
preparados en volumen grande de acuerdo con el mismo procedimiento
del Ejemplo 4 y purificados, 48 g de lecitina de yema de huevo
purificada, 20 g de ácido oleico, 100 g de glicerina concentrada y
40 ml de hidróxido de sodio 0,1 N se dispersaron con un
homogeneizador, y se añadió agua destilada para inyección al
homogeneizado hasta obtener un volumen líquido total de 4 litros.
La mezcla así obtenida se emulsionó con un emulgente pulverizado a
alta presión para preparar una emulsión lípida. Después de
introducir partes alícuotas de 200 ml de dicha emulsión lípida en
bolsas de plástico, las bolsas de plástico se esterilizaron usando
vapor a alta presión durante 20 minutos a 121ºC para obtener un
agente de transfusión lípido.
La preparación de triglicéridos obtenida en el
Ejemplo 3 se formuló en forma de preparación de inyección
emulsionada de acuerdo con métodos habituales. El contenido de la
preparación de triglicéridos de la preparación de inyección
emulsionada era del 10% (peso/volumen). Se añadió 1,2%
(peso/volumen) de lecitina de yema de huevo como emulgente, y la
presión osmótica se ajustó con glicerina para que fuera isotónica
con la sangre.
Se asignaron aleatoriamente cerdos machos recién
nacidos (peso corporal > 1 kg) a cuatro grupos de 6 animales
(asignándose los hermanos a grupos diferentes). Todos los grupos se
criaron con la formulación. Los cuatro grupos constaban de un
grupo en el que no se añadió a la formulación el triglicérido que
contenía ácido araquidónico (grupo de la formulación), un grupo en
el que se añadió SUNTGA-25 (Suntory) a la
formulación en forma de ácido araquidónico que contenía
triglicérido a una concentración de 1 g/litro (grupo SUN), un grupo
en el que el APA obtenido por el método del Ejemplo 1 se añadió a
la formulación a una concentración de 0,4 g/litro (grupo APA), y un
grupo en el que el 8PA obtenido por el método del Ejemplo 1 se
añadió a la formulación a una concentración de 0,82 g/litro (grupo
8PA). Los grupos SUN, APA y 8PA se ajustaron de modo que la
cantidad de ácido araquidónico de la formulación fuera
aproximadamente igual. En la Tabla 2 se indica la composición de
todos los ácidos grasos de SUNTGA-25 (abreviado SUN
en la Tabla), APA y 8PA, junto con la composición de ácidos grasos
en la posición 2 del triglicérido 1.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|l|l|l|}\hline
Ácido \+\multicolumn{3}{|l|}{Total ácidos grasos
}\+\multicolumn{3}{|l|}{Ácidos grasos en la posición 2}\\ graso
\+\multicolumn{3}{|l|}{}\+\multicolumn{3}{|l|}{ }\\\hline
\+ SUN \+ APA \+ 8PA \+ SUN \+ APA \+ 8PA \\\hline 8:0 \+ 0
\+ 0 \+ 33,3 \+ 0 \+ 0 \+ 0 \\\hline 14:0 \+ 0,4 \+ 0 \+ 0
\+ 0 \+ 0 \+ 0 \\\hline 16:0 \+ 15,0 \+ 33,3 \+ 33,3 \+ 0,9
\+ 100,0 \+ 100,0 \\\hline 18:0 \+ 6,4 \+ 0 \+ 0 \+ 0 \+ 0
\+ 0 \\\hline 18:1 n - 9 \+ 14,3 \+ 0 \+ 0 \+
12,4 \+ 0 \+ 0 \\\hline 18:2 n - 6 \+ 25,1 \+ 0
\+ 0 \+ 36,0 \+ 0 \+ 0 \\\hline 18:3 n - 6 \+ 2,2
\+ 0 \+ 0 \+ 2,7 \+ 0 \+ 0 \\\hline 20:0 \+ 0,5 \+ 0 \+ 0
\+ 0,5 \+ 0 \+ 0 \\\hline 20:3 n - 6 \+ 3,1 \+ 0
\+ 0 \+ 3,6 \+ 0 \+ 0 \\\hline 20:4 n - 6 \+ 27,1
\+ 66,7 \+ 33,4 \+ 36,5 \+ 0 \+ 0 \\\hline 22:0 \+ 2,0 \+ 0
\+ 0 \+ 1,3 \+ 0 \+ 0 \\\hline 24:0 \+ 3,9 \+ 0 \+ 0 \+ 6,1
\+ 0 \+ 0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Los ácidos grasos se indican como (número de
átomos de carbono : número de enlaces dobles) y se representan como:
16:0 ácido palmítico, 18:0 ácido esteárico, 18:1
n-9 ácido oleico, 18:2 n-6 ácido
linoleico, 18:3 n-6 ácido
\gamma-linolénico, 20:3 n-6 ácido
dihomo-\gamma-linolénico, 20:4
n-6 ácido araquidónico.
Después de mantener en ayunas a los animales
durante de 10 a 12 horas, en el 18º día de la dosificación, se
recogieron muestras de sangre, y se extirpó el hígado y los
pulmones (que se conservaron a -80ºC hasta su análisis). Las
composiciones de ácidos grasos del plasma y el hígado resultaron
afectadas por los ácidos grasos presentes en las formulaciones, y
cuando se compararon los grupos de las formulaciones, aunque el
contenido de ácido araquidónico de los grupos SUN, APA y 8PA fue
superior, no se observaron diferencias significativas entre dichos
grupos en lo que respecta al contenido de ácido araquidónico. Se
cree que ello es debido a que los tejidos usados fueron afectados
directamente por los ácidos grasos dietéticos. Por tanto, se
analizó la composición de ácidos grasos del fosfolípido de los
pulmones. Dichos resultados se muestran en la Tabla 3.
(Tabla pasa a la página
siguiente)
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|l|}\hline
Ácido graso \+\multicolumn{4}{|l|}{Composición de ácidos grasos
del fosfolípido pulmonar}\\\hline \+ Grupo de \+ Grupo SUN \+
Grupo APA \+ Grupo 8PA \\ \+ formulación \+ \+ \+ \\\hline 16:0
\+ 31,0 \pm 0,5 \+ 29,2 \pm 0,3 \+ 30,3 \pm 0,4 \+ 32,7 \pm 0,5
\\\hline 18:0 \+ 13,4 \pm 0,2 \+ 13,2 \pm 0,3 \+ 11,6 \pm 0,5
\+ 12,5 \pm 0,4 \\\hline 18:1 n-9 \+ 23,7 \pm 0,5
\+ 23,0 \pm 0,2 \+ 22,8 \pm 0,4 \+ 23,1 \pm 0,3 \\\hline 18:2
n-6 \+ 12,1 \pm 0,3 \+ 12,7 \pm 0,2 \+
12,4 \pm 0,3 \+ 12,6 \pm 0,2 \\\hline 20:4 n-6 \+
8,1 \pm 0,2 \+ 9,1 \pm 0,1 \+ 10,5 \pm 0,3 \+ 10,2 \pm 0,2
\\\hline 22:5 n-3 \+ 2,2 \pm 0,1 \+ 2,1 \pm 0,1
\+ 2,4 \pm 0,2 \+ 1,9 \pm 0,1 \\\hline 22:6 n-3
\+ 0,8 \pm 0,1 \+ 0,7 \pm 0,1 \+ 0,8 \pm 0,1 \+ 0,8 \pm 0,1
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
No hubo diferencias significativas en las
proporciones de ácido araquidónico en la composición de ácido graso
del fosfolípido pulmonar. La proporción de ácido araquidónico entre
los fosfolípidos del grupo SUN puede predecirse que sea mayor que
en el grupo de la formulación. Sin embargo, a pesar de contener la
misma cantidad de ácido araquidónico, las proporciones de ácido
araquidónico entre los fosfolípidos pulmonares de los grupos APA y
8PA fueron significativamente mayores que en el grupo SUN. Este
resultado se considera que es debido a las características
posicionales del triglicérido lípido estructurado de la presente
invención.
Claims (36)
1. Un triglicérido representado por la siguiente
fórmula general (I):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{1} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (I)\cr |\cr
CH _{2} O-R ^{2} \cr}
donde R^{1} y R^{2} son grupos acilo, que
pueden estar oxidados, de ácidos grasos insaturados que tienen de
18 a 22 átomos de carbono, y n representa un número entero de 14 a
16,
caracterizado porque el ácido graso
insaturado que tiene de 18 a 22 átomos de carbono se selecciona
entre:
ácido 9,12-octadecadienoico
(ácido linoleico) 18:2,
\omega6
ácido 6,9,12-octadecatrienoico
(ácido \gamma-linolénico) 18:3,
\omega6
ácido 8,11,14-eicosatrienoico
(ácido dihomo-\gamma-linolénico)
20:3,
\omega6
ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico
(ácido araquidónico) 20:4,
\omega6
ácido
7,10,13,16-docosatetraenoico 22:4,
\omega6
ácido
4,7,10,13,16-docosapentaenoico 22:5,
\omega6
ácido 6,9-octadecadienoico 18:2,
\omega9
ácido 8,11-eicosadienoico 20:2,
\omega9
ácido 5,8,11-eicosatrienoico
(ácido de Mead) 20:3,
\omega9
ácido 9,12,15-octadecatrienoico
(ácido \alpha-linolénico) 18:3,
\omega3
ácido
6,9,12,15-octadecatetraenoico (ácido estearidónico)
18:4,
\omega3
ácido 11,14,17-eicosatrienoico
(ácido dihomo-\alpha-linolénico)
20:3,
\omega3
ácido
8,11,14,17-eicosatetraenoico 20:4,
\omega3
ácido
5,8,11,14,17-eicosapentaenoico 20:5,
\omega3
ácido
7,10,13,16,19-docosapentaenoico 22:5, \omega3,
y
ácido
4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico 22:6,
\omega3.
2. Un triglicérido según la reivindicación 1, en
el que el grupo acilo R^{1} y el grupo acilo R^{2} son
diferentes.
3. Un triglicérido representado por la siguiente
fórmula general (II):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{3} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (II)\cr |\cr
CH _{2} O-CO-(CH _{2} ) _{m} -CH _{3} \cr}
donde R^{3} representa un grupo acilo, que
puede estar oxidado, de un ácido graso insaturado \omega6,
\omega9 u \omega3 que tiene 18 a 22 átomos de carbono, y n
representa un número entero de 14 a 16, y m representa un número
entero de 2 a
16,
caracterizado porque el ácido graso
insaturado que tiene 18 a 22 átomos de carbono se selecciona
entre:
\newpage
ácido 9,12-octadecadienoico
(ácido linoleico) 18:2,
\omega6
ácido 6,9,12-octadecatrienoico
(ácido \gamma-linolénico) 18:3,
\omega6
ácido 8,11,14-eicosatrienoico
(ácido dihomo-\gamma-linolénico)
20:3,
\omega6
ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico
(ácido araquidónico) 20:4,
\omega6
ácido
7,10,13,16-docosatetraenoico 22:4,
\omega6
ácido
4,7,10,13,16-docosapentaenoico 22:5,
\omega6
ácido 6,9-octadecadienoico 18:2,
\omega9
ácido 8,11-eicosadienoico 20:2,
\omega9
ácido 5,8,11-eicosatrienoico
(ácido de Mead) 20:3,
\omega9
ácido 9,12,15-octadecatrienoico
(ácido \alpha-linolénico) 18:3,
\omega3
ácido
6,9,12,15-octadecatetraenoico (ácido estearidónico)
18:4,
\omega3
ácido 11,14,17-eicosatrienoico
(ácido dihomo-\alpha-linolénico)
20:3,
\omega3
ácido
8,11,14,17-eicosatetraenoico 20:4,
\omega3
ácido
5,8,11,14,17-eicosapentaenoico 20:5,
\omega3
ácido
7,10,13,16,19-docosapentaenoico 22:5, \omega3,
y
ácido
4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico 22:6,
\omega3.
4. Un triglicérido según la reivindicación 1, 2 ó
3, en el que un grupo acilo oxidado es un grupo acilo hidroxilado,
epoxidado o hidroxiepoxidado.
5. Un triglicérido según la reivindicación 1, 2 ó
3, seleccionado entre:
triglicérido de
1,3-diaraquidonil-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-araquidonil-3-docosahexaenoil-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-araquidonil-3-octanoil-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-(dihomo-\gamma-linolenil)-3-docosahexaenoil-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-docosahexaenoil-3-octanoil-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-araquidonil-3-(dihomo-\gamma-linolenil)-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-(dihomo-\gamma-linolenil)-3-octanoil-2-palmitoilo,
triglicérido de
1,3-bis(dihomo-\gamma-linolenil)-2-palmitoilo,
triglicérido de 1,3-bis
(5,8,11-eicosatrienoil)-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-(5,8,11-eicosatrienoil)-3-octanoil-2-palmitoilo,
triglicérido de
1-araquidonil-3-(5,8,11-eicosatrienoil)-2-palmitoilo,
y
triglicérido de
1-docosahexaenoil-3-(5,8,11-eicosatrienoil)-2-palmitoilo.
6. Un producto alimentario que contiene un
triglicérido representado por la siguiente fórmula general (I):
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{1} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (I)\cr |\cr
CH _{2} O-R ^{2} \cr}
donde R^{1} y R^{2} son grupos acilo, que
pueden estar oxidados, de ácidos grasos insaturados que tienen de
18 a 22 átomos de carbono, y n representa un número entero de 14 a
16, y al menos uno de R^{1} y R^{2} es un ácido graso
insaturado \omega6, \omega9 u
\omega3.
7. Un producto alimentario según la
reivindicación 6, en el que el grupo acilo R^{1} y el grupo acilo
R^{2} del triglicérido son diferentes.
8. Un producto alimentario que contiene un
triglicérido representado por la siguiente fórmula general
(II):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{3} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (II)\cr |\cr
CH _{2} O-CO-(CH _{2} ) _{m} -CH _{3} \cr}
donde R^{3} representa un grupo acilo, que
puede estar oxidado, de un ácido graso insaturado \omega6,
\omega9 u \omega3 que tiene de 18 a 22 átomos de carbono, n
representa un número entero de 14 a 16, y m representa un número
entero de 2 a
16.
9. Un producto alimentario según una cualquiera
de las reivindicaciones 6 a 8, en el que cualquier grupo acilo
oxidado del triglicérido es un grupo acilo hidroxilado, epoxidado o
hidroxiepoxidado.
10. Un producto alimentario que contiene un
triglicérido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5.
11. Un producto alimentario según una cualquiera
de las reivindicaciones 6 a 10, que es un alimento funcional,
alimento suplementario nutricional, formulación para prematuros,
formulación para lactantes, alimento para bebés, alimento para el
embarazo o alimento para personas mayores.
12. Un sustituto de la leche humana que contiene
un triglicérido representado por la siguiente fórmula general
(I):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{1} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (I)\cr |\cr
CH _{2} O-R ^{2} \cr}
donde R^{1} y R^{2} son grupos acilo que
pueden estar oxidados, de ácidos grasos insaturados que tienen de
18 a 22 átomos de carbono, y n representa un número entero de 14 a
16, y al menos uno de R^{1} y R^{2} es un ácido graso
insaturado \omega6, \omega9 u
\omega3.
13. Un sustituto de la leche humana según la
reivindicación 12, en el que el grupo acilo R^{1} y el grupo
acilo R^{2} del triglicérido son diferentes.
14. Un sustituto de la leche humana que contiene
un triglicérido representado por la siguiente fórmula general
(II):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{1} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (II)\cr |\cr
CH _{2} O-CO-(CH _{2} ) _{m} -CH _{3} \cr}
donde R^{3} representa un grupo acilo, que
puede estar oxidado, de un ácido graso insaturado \omega6,
\omega9 u \omega3 que tiene de 18 a 22 átomos de carbono y n
representa un número entero de 14 a 16 y m representa un número
entero de 2 a
16.
15. Un sustituto de la leche humana según una
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que cualquier
grupo acilo oxidado del triglicérido es un grupo acilo hidroxilado,
epoxidado o hidroxiepoxidado.
16. Un sustituto de la leche humana que contiene
triglicérido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5.
17. Comida para animales que contiene
triglicérido representado por la siguiente fórmula general (I):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{1} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (I)\cr |\cr
CH _{2} O-R ^{2} \cr}
donde R^{1} y R^{2} son grupos acilo que
pueden estar oxidados, de ácidos grasos insaturados que tienen de
18 a 22 átomos de carbono, y n representa un número entero de 14 a
16, y al menos uno de R^{1} y R^{2} es un ácido graso
insaturado \omega6, \omega9 u
\omega3.
18. Comida para animales según la reivindicación
17, en la que el grupo acilo R^{1} y el grupo acilo R^{2} del
triglicérido son diferentes.
19. Comida para animales que contiene
triglicérido representado por la siguiente fórmula general
(II):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{1} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (II)\cr |\cr
CH _{2} O-CO-(CH _{2} ) _{m} -CH _{3} \cr}
donde R^{3} representa un grupo acilo, que
puede estar oxidado, de un ácido graso insaturado \omega6,
\omega9 u \omega3 que tiene de 18 a 22 átomos de carbono y n
representa un número entero de 14 a 16 y m representa un número
entero de 2 a
16.
20. Comida para animales según una cualquiera de
las reivindicaciones 17 a 19, en la que cualquier grupo acilo
oxidado del triglicérido es un grupo acilo hidroxilado, epoxidado o
hidroxiepoxidado.
21. Comida para animales que contiene un
triglicérido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5.
22. Un producto nutricional terapéutico que
contiene al menos un triglicérido representado por la siguiente
fórmula general (I):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{1} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (I)\cr |\cr
CH _{2} O-R ^{2} \cr}
donde R^{1} y R^{2} son grupos acilo, que
pueden estar oxidados, de ácidos grasos insaturados que tienen de
18 a 22 átomos de carbono, y n representa un número entero de 14 a
16, y al menos uno de R^{1} y R^{2} es un ácido graso
insaturado \omega6, \omega9 u
\omega3,
y un portador neutral apto para administración
oral, intraintestinal o parenteral.
23. Un producto nutricional terapéutico según la
reivindicación 22, en el que el grupo acilo R^{1} y el grupo
acilo R^{2} del triglicérido son diferentes.
24. Un producto nutricional terapéutico que
contiene al menos un triglicérido representado por la siguiente
fórmula general (II):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{3} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (II)\cr |\cr
CH _{2} O-CO-(CH _{2} ) _{m} -CH _{3} \cr}
donde R^{3} representa un grupo acilo, que
puede estar oxidado, de un ácido graso insaturado \omega6,
\omega9 u \omega3 que tiene de 18 a 22 átomos de carbono y n
representa un número entero de 14 a 16 y m representa un número
entero de 2 a
16,
y un portador neutro apto para administración
oral, intraintestinal o
parenteral.
25. Un producto nutricional terapéutico según una
cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en el que cualquier
grupo acilo oxidado del triglicérido es un grupo acilo hidroxilado,
epoxidado o hidroxiepoxidado.
26. un producto nutricional terapéutico que
contiene al menos un triglicérido según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, y un portador neutro apto para
administración oral, intraintestinal o parenteral.
27. Una preparación farmacéutica que contiene al
menos un triglicérido representado por la siguiente fórmula general
(I):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{1} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (I)\cr |\cr
CH _{2} O-R ^{2} \cr}
donde R^{1} y R^{2} son grupos acilo, que
pueden estar oxidados, de ácidos grasos insaturados que tienen de
18 a 22 átomos de carbono, y n representa un número entero de 14 a
16, y al menos uno de R^{1} y R^{2} es un ácido graso
insaturado \omega6, \omega9 u
\omega3.
28. Una preparación farmacéutica según la
reivindicación 27, en la que el grupo acilo R^{1} y el grupo
acilo R^{2} del triglicérido son diferentes.
29. Una preparación farmacéutica que contiene al
menos un triglicérido representado por la siguiente fórmula general
(II):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{3} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (I)\cr |\cr
CH _{2} O-CO-(CH _{2} ) _{m} -CH _{3} \cr}
donde R^{3} representa un grupo acilo, que
puede estar oxidado, de un ácido graso insaturado \omega6,
\omega9 u \omega3 que tiene de 18 a 22 átomos de carbono y n
representa un número entero de 14 a 16 y m representa un número
entero de 2 a
16.
30. Una preparación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en la que cualquier
grupo acilo oxidado del triglicérido es un grupo acilo hidroxilado,
epoxidado, o hidroxiepoxidado.
31. Una preparación farmacéutica que contiene al
menos un triglicérido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5.
32. Un reactivo analítico estándar que comprende
triglicérido representado por la siguiente fórmula general (I):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{1} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (I)\cr |\cr
CH _{2} O-R ^{2} \cr}
donde R^{1} y R^{2} son grupos acilo, que
pueden estar oxidados, de ácidos grasos insaturados que tienen de
18 a 22 átomos de carbono, y n representa un número entero de 14 a
16, y al menos uno de R^{1} y R^{2} es un ácido graso
insaturado \omega6, \omega9 u
\omega3.
33. Un reactivo analítico estándar según la
reivindicación 32, en el que el grupo acilo R^{1} y el grupo
acilo R^{2} del triglicérido son diferentes.
34. Un reactivo analítico estándar que comprende
un triglicérido representado por la siguiente fórmula general
(II):
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CH _{2} O-R ^{3} \cr |\cr
CHO-CO-(CH _{2} ) _{n} -CH _{3}
\qquad \qquad (II)\cr |\cr
CH _{2} O-CO-(CH _{2} ) _{m} -CH _{3} \cr}
donde R^{3} representa un grupo acilo, que
puede estar oxidado, de un ácido graso insaturado \omega6,
\omega9 u \omega3 que tiene de 18 a 22 átomos de carbono y n
representa un número entero de 14 a 16 y m representa un número
entero de 2 a
16.
35. Un reactivo analítico estándar según una
cualquiera de las reivindicaciones 32 a 34, en el que cualquier
grupo acilo oxidado del triglicérido es un grupo acilo hidroxilado,
epoxidado o hidroxiepoxidado.
36. Un reactivo analítico estándar que comprende
triglicérido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17301798A JP4175698B2 (ja) | 1998-06-19 | 1998-06-19 | 新規なトリグリセリド及びそれを含む組成物 |
| JP17301798 | 1998-06-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2197582T3 true ES2197582T3 (es) | 2004-01-01 |
Family
ID=15952669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99304789T Expired - Lifetime ES2197582T3 (es) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | Nuevo triglicerido y composiciones que lo contienen. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
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