JP2006508177A - オルガノホスファイトの選択的合成 - Google Patents

Abstract

モノ−、およびジ−オルガノハロホスファイトを合成するための方法。

Description

本出願は、モノ−、ジ−およびトリ−オルガノホスファイトを合成するための方法に関する。

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許出願第１０／４５４，０４３号明細書（２００３年６月４日出願）の部分継続出願であるが、該出願はさらに、ヨアヒム・リッター（Ｊｏａｃｈｉｍ Ｒｉｔｔｅｒ）による米国特許仮出願第６０／４３０，４２６号明細書（２００２年１２月２日出願）の利益を主張するものである。

一般的な構造が（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）であるオルガノホスファイトは、数多くの商業的に重要な用途において使用されるが、そのような用途の例としては、抗酸化剤、安定剤、耐摩耗性添加剤、および各種触媒プロセスのための配位子などが挙げられる。オルガノホスファイトは一般に、ＰＸ_３（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とアルコールとから製造される。その反応は、段階的にＰＸ_３のＸをＲＯＨのＯＲに置換させることによって進め、モノ−、ジ−およびトリ−オルガノホスファイトエステル、たとえば、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２、（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸ、および（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）ならびに酸のＨＸが生成する。この酸は、物理的な分離手段または、有機もしくは無機塩基を使用した酸塩基反応の手段によって除去することができる。

（非特許文献１）および（非特許文献２）に記載されているオルガノホスファイトを製造するためにいくつかの方法が、ホスファイトの製法としては公知で、そこでは、容易に入手可能なＰＣｌ_３と対応するアルコールとを使用している。しかしながら、対応するホスホラスジクロリダイト（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（Ｃｌ_２）およびクロリダイト（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（Ｃｌ）、それぞれを得るための、アルコールによるＣｌの置換の選択性が一般に低い。そのために、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が同一のものは例外として、一般的な構造（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）の特定のホスファイトの形成が制限を受けて、収率が低くなる。いくつかの用途ではそのような低選択率であっても受容されるが、他の場合では、異なったＲ基を有する特定の構造への選択率が高いことが極めて望ましい。

（非特許文献１）がまとめているところでは、脂肪族または芳香族アルコールから、第２の置換反応を抑制してジクロリダイトを好適に形成させるためには、大過剰のＰＣｌ_３が必要であるとしているが、粗製のジクロリダイトを蒸留して過剰のＰＣｌ_３を分離することが不可欠となる。ジクロリダイトとアルコールとからクロリダイトを形成させるのも、同様に選択率が低く、手間のかかる蒸留による精製が必要である。

（特許文献１）には、ＰＣｌ（Ｏ−ｍ−トリル）_２のための高収率な合成方法が記載されているが、その選択率が低いために、ａ）副生物のジクロリダイトＰＣｌ_２（Ｏ−ｍ−トリル）とトリアリールホスファイトＰ（Ｏ−ｍ−トリル）_３から分離するための蒸留と、ｂ）その後の副生物のリサイクルと、からなる、時間のかかる方法をとる必要がある。

（特許文献２）から、クロリダイトとジクロリダイトを合成するためのより高い選択率が、段階的に保護基を使用する方法により達成できることが知られているが、この反応シーケンスでは、それぞれのＲＯ基を導入するために２つの追加の反応工程が必要であり、プロセス全体としてはかなりのコストアップとなってしまう。

ＰＣｌ_３とＲＯＨからクロリダイトおよび／またはジクロリダイトを形成させるための選択率は一般に、有機第３級アミンを等モル量で使用することによって、高くなる。たとえば、米国特許公報（特許文献３）には、アルキルホスホロジクロリダイトを製造する際に、酸捕捉剤として第３級アミンを使用することが記載されている。アミンとアルコールの混合物を、有機溶媒中の過剰のＰＣｌ_３に添加すると、対応するジクロリダイトがかなりの収率で得られる。しかしながら、クロリダイトの生成を抑制するためには、５倍量の過剰ＰＣｌ_３が必要である。さらに、その後でアンモニウム塩の濾過が必要で、蒸留によりＰＣｌ_３を除去しないと、混合ホスファイトが製造できない。濾過もＰＣｌ_３の蒸留も、顕著なコスト要因である。

米国特許公報（特許文献４）、および（特許文献５）における開示では、芳香族アルコール、ＰＣｌ_３、およびトリアルキルアミンから誘導されるホスホラスジクロリダイト（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（Ｃｌ_２）およびクロリダイト（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（Ｃｌ）の収率は、０℃未満の、０℃から−２０℃の間の温度を用いた場合のみ、満足できるものになる。低温が必要であり、またそのような温度範囲では生成混合物の粘度が高くなることから、運転コストの上昇とプロセスの複雑化が、著しいものとなる。

さらに、米国特許公報（特許文献４）には、ＰＣｌ_３とアリールアルコールを使用したオルガノジホスファイト化合物の選択的合成法も記載されている。しかしながら、その方法では、アルコールとして嵩高なオルト置換基を含むフェノールを使用した場合のみに受容可能な収率を与えるが、一般的な範囲の混合トリアリールホスファイトを、商業的に好ましい温度範囲で、高収率で得ることはできない。

国際公開第０１／３２６６６号パンフレット 国際公開第９６／２２９６８号パンフレット 米国特許第４，１２０，９１７号明細書 米国特許第６，０６９，２６７号明細書 ＥＰ１２３４８３１号明細書 ホウベン−ワイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、Ｂｄ．ＸＸＩＩ／２、ｐ．１２〜１７ページ（Ｇ．ティーメ・バーラグ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）、シュトゥットガルト（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、１９６４年） ホウベン−ワイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、追補Ｅ１巻、ｐ．４１３〜４２１（シュトゥットガルト（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９８２年）

一般式（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）のオルガノホスファイトを選択的に商業生産するためには、ＰＸ_３の中およびＲＯＰＸ_２の中のＸのアルコールによる置換が、商業的に実施可能な条件下で高選択率で起きるような方法が必要である。（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２、（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸおよび（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）を生産するための、低温に限定されることがなく商業的に実施可能で、高収率で、高度に選択率が高い方法があれば、望ましい。本明細書に記載する本発明が、そのような方法である。

本発明において、トリオルガノアミン（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）Ｎの存在下で、ＰＸ_３の中のＸをアルコールＲ^１ＯＨのＯＲ^１基によって置換する反応、および（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２のＸをアルコールＲ^２ＯＨのＯＲ^２基によって置換する反応により、それぞれモノ−およびジ−オルガノホスファイトエステル、たとえば、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２および（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸを形成させる場合の選択率が、トリオルガノアミンおよびそれぞれのアルコールの添加方法の影響を強く受けることが、見出された。化合物（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２を、ＰＸ_３、アルコールＲ^１ＯＨおよびトリオルガノアミン（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）Ｎの反応によって、より高い選択率で製造することができるようにしたり、また化合物（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸを、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２、アルコールＲ^２ＯＨおよびトリオルガノアミン（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）Ｎの反応によって、より高い選択率で製造することができるようにしたりするためには、トリオルガノアミンとそれぞれのアルコールを、（ｉ）（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２を製造するためのＰＸ_３、および（ｉｉ）（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸを製造するための（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２、に加える際に、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２を製造する場合には、ＰＸ_３へのトリオルガノアミンとアルコールＲ^１ＯＨの添加を、あるいは、（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸを製造する場合には、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２へのトリオルガノアミンとアルコールＲ^２ＯＨの添加を、トリオルガノアミンとそれぞれのアルコールの添加を別個ではあるが同時並行的に行うか、別個に且つ交互になるように行えばよい。反応混合物へのこの添加方法によって、トリオルガノアミンおよびそれぞれのアルコールを、低濃度で存在させ、それらのモル比が、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２を製造する場合ならばＰＸ_３と（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２に対して、また（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸを製造する場合ならば（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２と（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸに対して低くなるようにすることが可能となり、添加時間の大部分の間で、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２を製造する場合のＰＸ_３、（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸを製造する場合の（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２を過剰に使用する必要がなく、またアルコールおよびトリオルガノアミンのための溶媒を過剰に使用する必要もない。本発明の方法によれば、本分野で従来報告されていたものよりは、かなり高い反応温度も含めて広い温度範囲が可能となり、さらにより高い収率も可能となる。したがって、本発明は以下の方法である。

式（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２の化合物を含む組成物を製造するための方法であって、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリールラジカル、またはＣ_３〜Ｃ_１８シクロアルキルラジカルであり、
ここで前記方法は：非プロトン性溶媒中に溶解させた所定量のＰＸ_３を含む第１の溶液を、（ｉ）所定量のアルコールＲ^１ＯＨ、および所定量のトリオルガノアミン（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）Ｎを含む第２の溶液、および（ｉｉ）所定量のトリオルガノアミンおよび所定量のアルコールを含む第３の溶液と接触させる工程を含み、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリールおよびＣ_４〜Ｃ_１８ヘテロアリールラジカルからなる群より選択され、そしてアルコールのトリオルガノアミンに対するモル比が５よりも大きく、トリオルガノアミンのアルコールに対するモル比が５よりも大きいことを特徴とする方法であり、
前記方法において、第１の溶液に第２および第３の溶液を別個に、以下のいずれかにより添加し、
（ａ）第２および第３の溶液のそれぞれを第１の溶液の中に、同時並行的かつ連続的に、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれが、ＰＸ_３に対して１時間あたり４モル当量以下となるような速度で、いずれの時点においても、添加したアルコールの全モル量が、添加したトリオルガノアミンの全モル量を、添加したトリオルガノアミンの全モル量の２５％以上超えないという条件で、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が第１の溶液に添加されるまで添加を続けるか；または
（ｂ）第２および第３の溶液のそれぞれを第１の溶液の中に、同時並行的かつ非連続的に、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれが、ＰＸ_３に対して１時間あたり４モル当量以下となるような速度で、アルコールが０．５モル当量以下しか含まれない第２の溶液の部分量として、そしてトリオルガノアミンが０．５モル当量以下しか含まれない第３の溶液の部分量として添加し、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が第１の溶液に添加されるまで添加を続けるか；または
（ｃ）第２および第３の溶液のそれぞれを第１の溶液の中に、非連続的に、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれが、ＰＸ_３に対して１時間あたり４モル当量以下となるような速度で、アルコールが０．５モル当量以下しか含まれない第２の溶液の部分量として、そしてトリオルガノアミンが０．５モル当量以下しか含まれない第３の溶液の部分量として添加し、トリオルガノアミンの部分量に続けてアルコールの部分量を添加するか、またはアルコールの部分量に続けてトリオルガノアミンの部分量を添加するかのいずれかを繰り返すことによって、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が第１の溶液に添加されるまで、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が第１の溶液に添加されるまで添加を続けるか、のいずれかで添加して、
選択可能な（ｂ）または（ｃ）のいずれかにおいては、一連の非連続的な添加の中で、添加が同時並行的であるか順次的であるかにかかわらず、添加したトリオルガノアミンと添加したアルコールとの間のモル差が、ＰＸ_３に対して、０．５当量を超えないという条件で、式Ｒ^１ＯＰＸ_２の化合物を含む組成物を製造する、
ことを特徴とする方法；および
式（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸの化合物を含む組成物を製造するための方法であって、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、およびＣ_３〜Ｃ_１８シクロアルキルラジカルからなる群より選択される、
前記方法は：
非プロトン性溶媒中に溶解させた所定量のＲ^１ＯＰＸ_２を含む第１の溶液を、（ｉ）所定量のアルコールＲ^２ＯＨ、および所定量のトリオルガノアミン（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）Ｎを含む第２の溶液、および（ｉｉ）所定量のトリオルガノアミンおよび所定量のアルコールを含む第３の溶液と接触させる工程を含み、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリールおよびＣ_４〜Ｃ_１８ヘテロアリールラジカルからなる群より選択され、そしてアルコールのトリオルガノアミンに対するモル比が５よりも大きく、トリオルガノアミンのアルコールに対するモル比が５よりも大きいことを特徴とする方法であり、
前記方法において、第１の溶液に第２および第３の溶液を別個に、以下のいずれかにより添加し、
（ａ）第２および第３の溶液のそれぞれを第１の溶液の中に、同時並行的かつ連続的に、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれが、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２に対して１時間あたり４モル当量以下となるような速度で、いずれの時点においても、添加したアルコールの全モル量が、添加したトリオルガノアミンの全モル量を、添加したトリオルガノアミンの全モル量の２５％以上超えないという条件で、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が第１の溶液に添加されるまで添加を続けるか；または
（ｂ）第２および第３の溶液のそれぞれを第１の溶液の中に、同時並行的かつ非連続的に、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれが、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２に対して１時間あたり４モル当量以下となるような速度で、アルコールが０．５モル当量以下しか含まれない第２の溶液の部分量として、そしてトリオルガノアミンが０．５モル当量以下しか含まれない第３の溶液の部分量として添加し、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が第１の溶液に添加されるまで添加を続けるか；または
（ｃ）第２および第３の溶液のそれぞれを第１の溶液の中に、非連続的に、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれが、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２に対して１時間あたり４モル当量以下となるような速度で、アルコールが０．５モル当量以下しか含まれない第２の溶液の部分量として、そしてトリオルガノアミンが０．５モル当量以下しか含まれない第３の溶液の部分量として添加し、トリオルガノアミンの部分量に続けてアルコールの部分量を添加するか、またはアルコールの部分量に続けてトリオルガノアミンの部分量を添加するかのいずれかを繰り返すことによって、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が第１の溶液に添加されるまで、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が第１の溶液に添加されるまで添加を続けるか、
のいずれかで添加して、
選択可能な（ｂ）または（ｃ）のいずれかにおいては、一連の非連続的な添加の中で、添加が同時並行的であるか順次的であるかにかかわらず、添加したトリオルガノアミンと添加したアルコールとの間のモル差が、Ｒ^１ＯＰＸ_２に対して、０．５当量を超えないという条件で、式（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸの化合物を含む組成物を製造する、
ことを特徴とする方法。

本発明は、化合物（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２、（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸ、（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）_２Ｐ、および（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）を合成するための方法を記載する（ここでＸは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され、ここでＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、およびＣ_３〜Ｃ_１８シクロアルキルラジカルからなる群より選択することができる）。

化合物（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２を合成するためには、非プロトン性溶媒に溶解させた所定量のＰＸ_３を含む第１の溶液を、（ｉ）所定量のアルコールＲ^１ＯＨ、および所定量のトリオルガノアミン（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）Ｎを含む第２の溶液（ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリールおよびＣ_４〜Ｃ_１８ヘテロアリールラジカルからなる群より選択され、そしてアルコールのトリオルガノアミンに対するモル比が５よりも大きい）、および（ｉｉ）所定量のトリオルガノアミンおよび所定量のアルコールを含む第３の溶液（ここでトリオルガノアミンのアルコールに対するモル比が５より大きい）と接触させ、式（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２の化合物を含む組成物を製造する。

化合物（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸを合成するためには、非プロトン性溶媒に溶解させた所定量のＲ^１ＯＰＸ_２を含む第１の溶液を、（ｉ）所定量のアルコールＲ^２ＯＨ、および所定量のトリオルガノアミン（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）Ｎを含む第２の溶液（ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリールおよびＣ_４〜Ｃ_１８ヘテロアリールラジカルからなる群より選択され、そしてアルコールのトリオルガノアミンに対するモル比が５よりも大きい）、および（ｉｉ）所定量のトリオルガノアミンおよび所定量のアルコールを含む第３の溶液（ここでトリオルガノアミンのアルコールに対するモル比が５よりも大きい）と接触させ、式（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸの化合物を含む組成物を製造する。

第２および第３の溶液を第１の溶液の中に、別個にではあるが、同時並行的かつ連続的に、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２を製造する場合にはＰＸ_３に対して、あるいは、（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸを製造する場合には（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２に対して、１時間あたり４モル当量以下となる速度で、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれを添加して、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が第１の溶液に添加されるまで添加を続けるが、ただし、いずれの時点においても、添加したアルコールの全モル量が、添加したトリオルガノアミンの全モル量を、添加したトリオルガノアミンの全モル量の２５％以上超えないようにする。

第２および第３の溶液を第１の溶液の中に、別個且つ同時並行的ではあるが非連続的に、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２を製造する場合にはＰＸ_３に対して、あるいは、（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸを製造する場合には（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２に対して、１時間あたり４モル当量以下となる速度で、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれを、アルコールが０．５モル当量以下しか含まれない第２の溶液の部分量として、そしてトリオルガノアミンが０．５モル当量以下しか含まれない第３の溶液の部分量として添加し、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が第１の溶液に添加されるまで添加を続ける。

第２および第３の溶液を第１の溶液の中に、別個且つ非連続的に、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２を製造する場合にはＰＸ_３に対して、あるいは、（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸを製造する場合には（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２に対して、１時間あたり４モル当量以下となる速度で、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれを、アルコールが０．５モル当量以下しか含まれない第２の溶液の部分量として、そしてトリオルガノアミンが０．５モル当量以下しか含まれない第３の溶液の部分量として添加し、トリオルガノアミンの部分量に続けてアルコールの部分量を添加するか、またはアルコールの部分量に続けてトリオルガノアミンの部分量を添加するかのいずれかを繰り返すことによって、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が第１の溶液に添加されるまで、アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が第１の溶液に添加されるまで添加を続ける。

非連続添加のための上述の選択可能ないずれにおいても、一連の非連続的な添加の中で、添加が同時並行的であるか順次的であるかにかかわらず、添加したトリオルガノアミンと添加したアルコールとの間のモル差が、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２を製造する場合はＰＸ_３に対して、あるいは（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸを製造する場合は（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２に対して、０．５当量を超えないようにする。

上述の方法によって製造した式（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２の化合物を含む組成物は、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２を製造するための第１の溶液として使用することができる。ＰＸ_３と、アルコールＲ^１ＯＨおよび各種のトリオルガノアミンとを、上述の方法とは異なった方法により反応させて得られた生成物を使用することも可能である。たとえば、従来技術に記載されているより選択性の低い方法で調整し非プロトン性溶媒に溶解させた、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２もまた、使用することができる。

上述の方法を、ＰＸ_３のＸをポリアルコールによって連続的に置換して、一般式Ａ（ＯＰＸ_２）_ｎ、Ｂ［（Ｒ^１Ｏ）（Ｘ）ＰＯ］_ｎなどの反応生成物を得るためにも使用することができる（ここでＡおよびＢは、独立して、Ｃ_２〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１８シクロアルキル、およびＣ_６〜Ｃ_１８アリールの（ｎ＝２、ｎ＝３およびｎ＝４に対応する）ジ−、トリ−またはテトラ−ラジカルからなる群より選択することができる）。

トリオルガノアミンとアルコールを別個に加えて、反応生成物が形成されている段階では、反応混合物中にそれらの原料の濃度が低くなるようにすることが、極めて重要である。さらに、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２を製造する場合にはＰＸ_３および（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２に対して、そして、（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸを製造する場合には（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２および（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸに対しての、トリオルガノアミンおよびアルコールの濃度を、添加時間の大部分の間では、低くしておくこともまた重要である。このことは、上述の方法において達成することが可能であるが、たとえば、トリオルガノアミンとアルコールを、別個且つ同時並行的に、連続的・非連続的のいずれで添加してもよいし、あるいは、別個且つ非連続的に、トリオルガノアミンとアルコールの一方を少量、次いで他方を少量と、繰り返しながら添加してもよい。連続的、非連続的のいずれであっても、別個且つ同時並行的な添加は、直接反応容器の異なる位置の取り付けられるか、あるいは外部循環配管に取り付けられた、トリオルガノアミンとアルコールのそれぞれのための、１つまたは複数のフィードラインを使用することによって行うことができる。トリオルガノアミンとアルコールの一方、それに続けて他方を少量ずつ、別個で、非連続的な繰り返し添加を行う方法では、その添加を、トリオルガノアミンの少量部分の添加から始める方法が好ましい。この添加のやり方では、少なくとも２回の交互の添加を用いるのがより好ましい。別個ではあるが同時並行的に添加する方法が、最も好ましい。

Ｐに付加しているＸの当量あたりに添加する、それぞれのアルコール性ＯＨ基の好適量は、生成物の分布にとっては重要であり、置換反応における基質の個々の選択性および、対応するホスファイトの目標とする分布によって決まってくる。リンに結合したＸ基のモル当量あたり、０．８〜１．２モル当量のアルコール性ＯＨ基とするのが、通常好ましい。置換させるリンに結合したＸ基あたり、１．００〜１．０５モル当量のアルコール性ＯＨ基とするのがより好ましいが、この範囲に限定される訳ではない。

添加したトリオルガノアミンとアルコールの間の比率が、この方法でのどの時点をとったとしても、Ｒ^１ＯまたはＲ^２ＯによるＸの置換反応における選択率にとって重要である。ポリアルコールの場合、それぞれのアルコール性ＯＨ基が、Ｘの置換反応におけるＯＨのモル当量を表す。添加したトリオルガノアミンのモル当量と、アルコール性ＯＨ基のモル当量との間の量の差を、添加のどの時点をとったとしても、０．０〜１．０当量の間に維持するのが好ましい。この方法でのより好ましいやり方では、添加したトリオルガノアミンのモル当量と、アルコール性ＯＨ基のモル当量との間の量の差を、添加のどの時点をとったとしても、０．０〜０．０５当量の間に維持する。さらに、添加したトリオルガノアミンのモル当量の量が、アルコール性ＯＨ基のモル当量の量よりも、添加のどの時点をとったとしても、０．０〜０．０５当量だけ多いのが好ましい。本発明の最も好ましいやり方では、トリオルガノアミンとアルコールを、別個ではあるが同時並行的な方法で、等モル量で添加して、それにより、どの時点をとったとしても、添加したアルコール性ＯＨ基のモル当量の量が、添加したトリオルガノアミンのモル当量の量を超えないようにする。

上記の方法により製造した式（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸの化合物を含む組成物を、さらなる量のアルコールＲ^２ＯＨおよびトリオルガノアミンと接触させて、式（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）_２Ｐの化合物を含む生成物を得ることもできる。上記の方法により製造した式（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸの化合物を含む組成物を、アルコールＲ^３ＯＨおよびトリオルガノアミンと接触させて、式（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）の化合物を含む生成物を得ることもできる。

アルコールおよびトリオルガノアミンを添加している間は、当業者には公知の方法をもちいて、良好な撹拌をあたえることが、充分に熱を除去し、そしてトリオルガノアミンまたはアルコールの濃度が高い領域を作らないようにするためには、重要である。本発明は、混合化合物、たとえば、化合物（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）_２Ｐと（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）とを製造する場合に、特に有効である。アルコールとトリオルガノアミンとを同時並行的に添加している際には、どの時点であっても、アルコールの種類に応じて、アルコールのフィード量を変化させることができる。混合ホスファイトの（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸは、最初に、アルコールＲ^１ＯＨのほぼ１当量とトリオルガノアミンとを、別個且つ同時並行的に添加し、それに続けて、アルコールＲ^２ＯＨのほぼ１当量とトリオルガノアミンとを添加することによって、高い選択率で合成することができる。

リン反応剤と、生成物の加水分解を最小限に抑えるためには、本発明の方法において使用するトリオルガノアミンの（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）Ｎは、可能な限り乾燥させておくべきであり、それらは、脂肪族、芳香族およびヘテロ芳香族アミンまたはそれらの組合せからなる群より独立して選択される。使用するトリオルガノアミンは、置換されていても、置換されていなくてもよい。しかしながら、ホスファイト生成物の望ましくない転位反応を避けるために、対応するトリオルガノ−アンモニウム塩が、その反応媒体の中で酸反応性を示すことないようにするのが好ましい。好適なアミンは、トリアルキルアミンからなる群から選択されるアミンである（ここでアルキル基は、直鎖状、分枝状または環状であり、１〜１２個の炭素原子を有し、互いに結合していてもよい）。トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルプロピルアミンおよびジメチルイソプロピルアミンの群から選択されるアミンがより好ましい。

非プロトン性溶媒が好適であるが、ただし、それらは、ＰＸ_３、トリオルガノアミン、アルコールおよびトリオルガノ−アンモニウム塩と反応してはならない。解離したトリオルガノアンモニウム塩に伴う酸度が、望ましくない転位反応の原因となり得るような場合には、溶媒が、反応の間に生成するトリオルガノアンモニウム塩を溶解させる能力を有していてはならない。さらに、所望する反応温度よりも低い融点を有する溶媒が好ましい。好適な溶媒は、非プロトン性有機溶媒またはそれらの混合物の群から選択される。脂肪族および芳香族溶媒の群から選択される溶媒または溶媒混合物が、より好ましい。溶媒または溶媒混合物で最も好ましいのは、トルエン、キシレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタリンおよびエチルベンゼンからなる群より選択される芳香族溶媒である。

トリオルガノアミンとアルコールの添加速度は一般に、その装置の混合および冷却能力によって制限される。実際の添加時間は、１５分から１２時間迄の範囲である。好ましい範囲は、１〜６時間である。

反応剤と生成物の濃度は一般に、生成するトリオルガノアミン・ＨＸのスラリーを効果的に混合できる能力によって制限される。リン系化合物、トリオルガノアミン、およびアルコールの濃度は独立して選択できるが、ただし、本明細書に記載される上記および下記のプロセス条件が維持される限りにおいては、密度と溶解性のみによって制限を受ける。アルコールとアミンは、無希釈でフィードしても、あるいは溶媒で希釈してフィードしてもよい。アルコールのフィードの中にトリオルガノアミンを含んでいてもよいし、またトリオルガノアミンのフィードの中にアルコールを含んでいてもよいが、アルコールフィードの場合には、アルコールのトリオルガノアミンに対するモル比が、５を超える、好ましくは９を超えるようにすべきであり、トリオルガノアミンフィードの場合には、トリオルガノアミンのアルコールに対するモル比が、５を超える、好ましくは９を超えるようにすべきである。アルコールを含むフィードにはトリオルガノアミンを含まず、トリオルガノアミンを含むフィードにはアルコールを含まないようにするのが、最も好ましい。トリオルガノアミンとアルコールのフィードにおける好適な濃度範囲は、フィード溶液中で１〜４モル／Ｌである。反応器中でのリン含有生成物の最終的な濃度は、約１％〜３５％の範囲とすることができる。反応器中のリン含有生成物の濃度は、７％〜２５重量％の範囲とするのが好ましい。

本発明の方法において、溶媒、トリオルガノアミン、アルコールおよび反応容器中の水分は、所望のモノホスファイト、ジホスファイトおよびトリホスファイト生成物の収率を下げる可能性がある。従って、溶媒、反応剤、および容器の中の水分含量を、経済的な観点から許容可能な収率が得られるまで低下させ、反応を不活性雰囲気下で実施する必要がある。

好適なＰＸ_３化合物とは、Ｘがトリオルガノアミンの存在下でアルコールと交換反応して、Ｐ−Ｏ結合と、ＨＸ・トリオルガノアミンの塩を形成できるようなものである。Ｘとして好適な基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである。Ｃｌが最も好ましい。

原理的には、塩基の存在下でＰＸ_３と反応することが可能なアルコールはすべて、本発明のための基質として適している。芳香族、さらには脂肪族アルコールは、上述の反応を適用する限りでは、ＰＸ_３および（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２との置換反応において、顕著に高い選択性を示す。好適なアルコールの例を非限定的に挙げれば、第１級、第２級および第３級脂肪族アルコールで、ジオールやポリオールも含む。非限定的な例としてはさらに、置換および非置換のフェノール、ナフトール、ヒドロキシフェナントレンおよびヒドロキシアントラセン、ヒドロキシ置換した複素芳香族化合物の群からの、芳香族アルコール、ジオールおよびポリオールが挙げられる。

ＰＸ_３中のＸに所定の置換をさせるための好適な反応温度は、アルコールの構造的および電子的な性質と、対応する生成物の分解温度とによって、決まってくる。しかしながら、本発明は、従来技術のところで既に述べたような低温に限定されるわけではない。芳香族アルコールは、最高では５５℃にもなる広い温度範囲で、対応するホスホロジクロリダイトおよびクロリダイトへの良好な選択率を与える。ほとんどの場合において、立体的に障害のあるアルコール、たとえばオルト−置換フェノールは、立体障害の少ないアルコール、たとえば、非置換や、オルト−置換のないメタ−またはパラ−置換芳香族アルコールに比較して、対応するジクロリダイトおよびクロリダイトを、より良好な収率で与える。アルコールの反応性が低い場合には、添加速度と同等またはそれより早い反応速度を得るのに充分な、反応温度とするのが好ましい。商業的な運転では、達成可能な温度範囲は、利用できる装置の限度に従うので、−２５℃より高い温度とするのが、一般に好ましい。この方法のための好ましい温度は、−２５℃〜＋６５℃であるが、この温度範囲に限定される訳ではない。

この反応は、圧力の影響はあまり受けず、実用上の条件だけからの制限を受ける。実務的な理由から、好適な反応圧力は、１０ｐｓｉａ（６９ｋＰａ）〜５０ｐｓｉａ（３４５ｋＰａ）の範囲である。

上述の方法により形成される化合物の（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２および（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸは、同一の反応器または別な反応器の中で、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２または（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸの残っているＸを、１つまたは複数の、ＯＲ^２、ＯＲ^３、ＳＲ^４、ＳＲ^５、ＮＲ^６Ｒ^７、およびＮＲ^８Ｒ^９基に置き換えることによって、それぞれ対応するホスファイトの（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）および（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）_２Ｐ、チオホスファイトの（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（ＳＲ^４）、（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＳＲ^４）（ＳＲ^５）、またはアミダイトの（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（ＮＲ^６Ｒ^７）、（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＮＲ^６Ｒ^７）（ＮＲ^８Ｒ^９）に都合よく転換させることができる（ここでＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、およびＣ_３〜Ｃ_１８シクロアルキルラジカルからなる群より選択される）。化合物（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸを加水分解して、（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＯＨとすることができる。（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）の場合には、この反応生成物は、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２に対して、約１モル当量のトリオルガノアミン、それに続けて１当量のアルコールＲ^３ＯＨを添加することによって、得ることができる。（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）_２の場合には、この反応生成物は、（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸに対して、約２モル当量のトリオルガノアミン、それに続けて２当量のアルコールＨＯＲ^２を添加することによって、得ることができる。（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２および（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸを形成させる場合とは対照的に、（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）および先に述べた誘導体に転換させるためには、アルコールとアミンを、所望によっては、混合物としてフィードすることもできる。同様にして、チオホスファイトたとえば、（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（ＳＲ^４）、（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＳＲ^４）（ＳＲ^５）、およびアミダイトたとえば、（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＯＲ^２）（ＮＲ^６Ｒ^７）、（Ｒ^１Ｏ）Ｐ（ＮＲ^６Ｒ^７）（ＮＲ^８Ｒ^９）は、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２または（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸと、それぞれ第２級アミンおよびチオールとから、製造することができる。

本明細書に記載した方法は、連続法としても実施することが可能であり、その際には、トリオルガノアミンとアルコールは同時並行的ではあるが別個に、連続タイプの反応器、たとえば連続流撹拌槽反応器（ＣＳＴＲ）の中へ添加する。同時にＰＸ_３を、トリオルガノアミンとは別個または共に添加し、トリオルガノアミンとアルコールを別個且つ同時並行的にフィードする。本発明のこの実施態様は、改良された混合および伝熱性を備えた、より小型の反応容積で実施できるという利点を有している。連続法のより好ましい変法においては、直列に並べた２〜１０基のＣＳＴＲを使用するが、ここで、ＰＸ_３は第１の反応器にのみフィードし、トリオルガノアミンとアルコールは、それに続くそれぞれの反応器の中に分散して、別個且つ同時並行的にフィードする。連続反応器の最も好適な例では、プラグフロー反応器を使用するが、そこでは、ＰＸ_３をプラグフロー反応器の入口部分にフィードし、トリオルガノアミンとアルコールは、そのプラグフロー反応器の長さ方向に設けた、複数のフィードポートを通して、同時並行的ではあるが別個に、等モルの割合で添加する。

ホスホロクロリダイトおよびホスホロジクロリダイトの構造：

実施例１、１５、１８および２４では、立体障害の少ない芳香族アルコール（ＡｒＯＨ）から誘導したクロリダイトおよびジクロリダイトが高い選択率で製造できることを示している。^３１Ｐ ＮＭＲの化学シフトδ（７５ＭＨｚ）はすべて、トリフェニルホスフィンオキシド（δ：２５．６）を基準にしたｐｐｍで表している。特に記さない限り、^３１Ｐ ＮＭＲ用のサンプルはすべて、反応容積０．４ｍＬをＣ_６Ｄ_６中０．１モル濃度のトリフェニルホスフィンオキシド０．８ｍＬと混合することにより調製した。反応およびサンプリング手順はすべて、空気および水分を遮断した条件下で実施した。

（実施例１：ホスホロクロリダイト１ａおよびホスホロジクロリダイト２ａの合成）
５０ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んでおいた、温度調節した２５０ｍＬのバッフル付きフラスコの中に、激しく撹拌しながら、２５ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）溶液、および、２５ｍＬの２．０モル濃度のｏ−クレゾール（トルエン中）溶液を、別個且つ同時並行的に、２連のシリンジポンプを用いて９０分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ａ（δ：１８２．７）に、９７％の選択率で、きれいに転換されていることがわかった。それぞれ２．０モル濃度のトリエチルアミン溶液（トルエン中）および２．０モル濃度のｏ−クレゾール溶液（トルエン中）の第２の２５ｍＬを、別個且つ同時並行的に、２連のシリンジポンプを用いて９０分かけて添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ａ（δ：１６１．９）に、９１％の総合選択率で、きれいに転換されていることがわかった。

（実施例２〜５）：
１ａおよび２ａの収率に対する、−１５℃から＋１５℃の間での、温度の効果を示す。これらの実施例は、温度を変化させた以外は、実施例１と同様の条件で実施した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から得られた結果を、表１に示す。

（表１：温度範囲−１５℃〜＋１５℃における、１ａおよび２ａの収率におよぼす温度の影響）
これらの実施例はすべて、温度を変化させた以外は、実施例１と同様の条件で実施した。結果は^３１Ｐ ＮＭＲ分析から得られたもので、反応混合物中のそれぞれの成分のモル当量分率として表している。

（実施例６〜１０）：
１ａおよび２ａの収率に対する、−２０℃から＋５５℃の間での、温度の効果を示す。これらの実施例はすべて、温度を変化させた以外は、実施例６と同様の条件で実施した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から得られた結果を、表２に示す。

（実施例６：ホスホロクロリダイト１ａおよびホスホロジクロリダイト２ａの合成）
２００ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んだ、オーバーヘッド撹拌器を取り付け、温度調節した５００ｍＬバッフルおよびジャケット付きガラス反応器の中に、激しく撹拌しながら、１００ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）の溶液と、１００ｍＬの２．０モル濃度のｏ−クレゾール（トルエン中）溶液とを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて、４５分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−２０℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ａに、９４％の選択率で、きれいに転換されていることがわかった。それぞれ２．０モル濃度のトリエチルアミン溶液（トルエン中）および２．０モル濃度のｏ−クレゾール溶液（トルエン中）の第２の１００ｍＬを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて４５分かけて添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイトに、９３％の総合選択率で、きれいに転換されていることがわかった。

（表２：温度範囲−２０℃〜＋５５℃における、１ａおよび２ａの収率のおよぼす温度の影響）
これらの実施例はすべて、温度を変化させた以外は、実施例６と同様の条件で実施した。結果は^３１Ｐ ＮＭＲ分析から得られたもので、反応混合物中のそれぞれの成分のモル当量分率として表している。

（実施例１１）：
この実施例では、表３の実施例９と対比させて、反応剤の濃度を２倍にした場合の、１ａおよび２ａの収率におよぼす効果を示す。

２００ｍＬの２．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んだ、オーバーヘッド撹拌器を取り付け、温度調節した５００ｍＬバッフルおよびジャケット付きガラス反応器の中に、激しく撹拌しながら、１００ｍＬの４．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）の溶液と、１００ｍＬの４．０モル濃度のｏ−クレゾール（トルエン中）溶液とを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて、８０分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を３５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ａに、９１％の選択率で、きれいに転換されていることがわかった。それぞれ４．０モル濃度のトリエチルアミン溶液（トルエン中）および４．０モル濃度のｏ−クレゾール溶液（トルエン中）の第２の１００ｍＬを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて８０分かけて添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ａに、９０％の総合選択率で、きれいに転換されていることがわかった。

（表３：実施例９と対比した、反応剤濃度を２倍にした場合の、１ａおよび２ａの収率におよぼす効果）
結果は^３１Ｐ ＮＭＲ分析から得られたもので、反応混合物中のそれぞれの成分のモル当量分率として表している。

（実施例１２〜１４）：
１ａおよび２ａの収率におよぼす、フィード速度の効果を示す。結果を表４に示す。これらの実施例は、フィード速度を変化させた以外は、実施例１と同様の条件で実施した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から得られた結果を、表４に示す。

（表４：フィード速度の、１ａおよび２ａの収率におよぼす効果）
これらの実施例は、フィード速度を変化させた以外は、実施例１と同様の条件で実施した。結果は^３１Ｐ ＮＭＲ分析から得られたもので、反応混合物中のそれぞれの成分のモル当量分率として表している。

（実施例１５：ホスホロクロリダイト１ｂおよびホスホロジクロリダイト２ｂの合成）
５０ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んでおいた、温度調節した２５０ｍＬのバッフル付きフラスコの中に、激しく撹拌しながら、２５ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）溶液、および、２５ｍＬの２．０モル濃度の２，４−キシレノール（トルエン中）溶液を、別個且つ同時並行的に、２連のシリンジポンプを用いて９０分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ｂ（δ：１８３．０）に、９８％の選択率で、きれいに転換されていることがわかった。それぞれ２．０モル濃度のトリエチルアミン溶液（トルエン中）および２．０モル濃度の２，４−キシレノール溶液（トルエン中）の別な２６ｍＬを、別個且つ同時並行的に、２連のシリンジポンプを用いて９０分かけて添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ｂ（δ：１６２．３）に、９３％の総合選択率で、きれいに転換されていることがわかった。

（実施例１６および１７）：
ホスホロクロリダイト１ｂおよびホスホロジクロリダイト２ｂの合成は、０．４モルＰＣｌ_３スケールの場合の、−５℃および＋３５℃における収率におよぼす温度の影響を示す。

（実施例１６）
４００ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んだ、オーバーヘッド撹拌器を取り付け、温度調節した２０００ｍＬバッフルおよびジャケット付きガラス反応器の中に、激しく撹拌しながら、２００ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）の溶液と、２００ｍＬの２．０モル濃度の２，４−ジメチルフェノール（トルエン中）溶液とを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて、１３３分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ｂに、９６％の選択率で、きれいに転換されていることがわかった。それぞれ２．０モル濃度のトリエチルアミン溶液（トルエン中）および２．０モル濃度の２，４−ジメチルフェノール溶液（トルエン中）の第２の２００ｍＬを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて１３３分かけて添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ｂに、９４％の総合選択率で、きれいに転換されていることがわかった。

（実施例１７）
４００ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んだ、オーバーヘッド撹拌器を取り付け、温度調節した２０００ｍＬバッフルおよびジャケット付きガラス反応器の中に、激しく撹拌しながら、２００ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）の溶液と、２００ｍＬの２．０モル濃度の２，４−ジメチルフェノール（トルエン中）溶液とを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて、８５分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を＋３５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ｂに、９２％の選択率で、きれいに転換されていることがわかった。それぞれ２．０モル濃度のトリエチルアミン溶液（トルエン中）および２．０モル濃度の２，４−ジメチルフェノール溶液（トルエン中）の第２の２０６ｍＬを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて８８分かけて添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ｂに、９５％の総合選択率で、きれいに転換されていることがわかった。

（実施例１８：ホスホロクロリダイト１ｃおよびホスホロジクロリダイト２ｃの合成）
５０ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んでおいた、温度調節した２５０ｍＬのバッフル付きフラスコの中に、激しく撹拌しながら、２６ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）溶液、および、２６ｍＬの２．０モル濃度のｏ−エチルフェノール（トルエン中）溶液を、別個且つ同時並行的に、２連のシリンジポンプを用いて９０分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ｃ（δ：１８３．２）に、９６％の選択率で、きれいに転換されていることがわかった。それぞれ２．０モル濃度のトリエチルアミン溶液（トルエン中）および２．０モル濃度のｏ−エチルフェノール溶液（トルエン中）の別の２４．０ｍＬを、別個且つ同時並行的に、２連のシリンジポンプを用いて９０分かけて添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ｃ（δ：１６１．５）に、９３％の総合選択率で、きれいに転換されていることがわかった。

（実施例１９）：
この実施例では、添加工程の間に、添加したアルコールの量が添加したトリオルガノアミンの量よりも多くなると、ジクロリダイト２ｃの合成の際の、ＰＣｌ_３におけるクロリドのフェノラートによる置換反応の選択率が顕著に低下することを示す。

５０ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んでおいた、温度調節した２５０ｍＬのバッフル付きフラスコの中に、激しく撹拌しながら、２５ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）溶液、および、２５ｍＬの２．５モル濃度のｏ−エチルフェノール（トルエン中）溶液を、別個且つ同時並行的に、２連のシリンジポンプを用いて９０分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ｃに、８２％の選択率で、転換されていることがわかったが、これは、実施例１８に比較すると選択率が１４％低下している。

（実施例２０：混合ホスホロクロリダイト１ｄおよびホスホロジクロリダイト２ｂの合成）
この実施例では、立体障害の少ない芳香族アルコール（ＡｒＯＨ）から誘導した混合クロリダイトが、最終的なクロリダイト濃度が０．１６７モル／Ｌに達する、高い選択率で製造できることを示す。

６０ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）と０．６ｍＬの１．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）の溶液を、オーバーヘッド撹拌器を取り付け、温度調節した１０００ｍＬバッフル付きフラスコの中に仕込んだ。激しく撹拌しながら、５９ｍＬの１．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）溶液、および、５９ｍＬの１．０モル濃度の２，４−キシレノール（トルエン中）溶液を、別個且つ同時並行的に、２台のペリスタポンプを用いて、１．５ｍＬ／分の速度で添加した。添加をしている間、その反応温度を−１０℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ｂに、９６％の選択率で、きれいに転換されていることがわかった。次いで、１．０モル濃度のトリエチルアミン溶液（トルエン中）および１．０モル濃度のｏ−エチルフェノール溶液（トルエン中）それぞれ５９．０ｍＬを、別個且つ同時並行的に、２台のペリスタポンプを用いて、１．５ｍＬ／分の速度で添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応する混合クロリダイト１ｄ（δ：１６２．５）に、９５％の総合選択率で、きれいに転換されていることがわかった。

（実施例２１：混合ホスホロクロリダイト１ｄおよびホスホロジクロリダイト２ｃの合成）
この実施例では、立体障害の少ない芳香族アルコールから誘導した混合クロリダイトが、最終的なクロリダイト濃度が０．３３３モル／Ｌに達する、高い選択率で製造できることを示す。

２００ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）と２．０ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）を仕込んだ、オーバーヘッド撹拌器を取り付け、温度調節した１０００ｍＬバッフル付きフラスコの中に、激しい撹拌下に、９８ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）溶液と９８ｍＬの２．０モル濃度のｏ−エチルフェノールの溶液（トルエン中）とを、別個且つ同時並行的に、２台のペリスタポンプを用いて、２．０ｍＬ／分の速度で添加した。添加をしている間、その反応温度を−１０℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ｃに、９５％の選択率で、きれいに転換されていることがわかった。次いで、２．０モル濃度のトリエチルアミン溶液（トルエン中）と２．０モル濃度の２，４−キシレノール溶液（トルエン中）のそれぞれ９８ｍＬを、別個且つ同時並行的に、２台のペリスタポンプを用いて、２ｍＬ／分の速度で添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応する混合クロリダイト１ｄに、９６％の総合選択率で、きれいに転換されていることがわかった。

（実施例２２：混合ホスホロクロリダイト１ｇおよびホスホロジクロリダイト２ｄの合成）
この実施例では、立体障害の少ない芳香族アルコールから誘導した混合クロリダイトが、最終的なクロリダイト濃度が０．３３３モル／Ｌに達する、高い選択率で製造できることを示す。

オーバーヘッド撹拌器を取り付け、温度調節した１０００ｍＬバッフル付きガラス反応器フラスコの中へ、２００ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）および２ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）を仕込んだ。激しく撹拌しながら１００ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）溶液、および１００ｍＬの２．０モル濃度のチモール（トルエン中）の溶液を、別個且つ同時並行的に、２台のペリスタポンプを用いて５０分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−１０℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ｄ（δ：１８１．２）に、９５％の選択率で、きれいに転換されていることがわかった。次いで、それぞれ２．０モル濃度のトリエチルアミン溶液（トルエン中）１００ｍＬおよび２．０モル濃度の２，４−キシレノール溶液（トルエン中）１００ｍＬを、別個且つ同時並行的に、２連のシリンジポンプを用いて５０分かけて添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ｇ（δ：１５９．９）に、９６％の総合選択率で、きれいに転換されていることがわかった。

（実施例２３：ホスホロクロリダイト１ｅおよびホスホロジクロリダイト２ｅの合成）
この実施例では、脂肪族のホスホロクロリダイトとホスホロジクロリダイトが、良好な選択率で製造できることを示す。

温度調節した３００ｍＬのバッフル付き丸底フラスコの中に、２５ｍＬの２．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）溶液を仕込んだ。激しく撹拌しながら、２５ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）溶液、および２５ｍＬの２．０モル濃度のエチルアルコール（トルエン中）溶液を、別個且つ同時並行的に、２連のシリンジポンプを用いて１００分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−１０℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ｅに、９４％の選択率で、転換されていることがわかった。それぞれ２．０モル濃度のトリエチルアミン溶液（トルエン中）および２．０モル濃度のエチルアルコール溶液（トルエン中）の別の２５ｍＬを、別個且つ同時並行的に、２連のシリンジポンプを用いて１００分かけて添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ｅに、７０％の総合選択率で、転換されていることがわかった。それぞれ２．０モル濃度のトリエチルアミン溶液（トルエン中）および２．０モル濃度のエチルアルコール溶液（トルエン中）の別の４．７ｍＬを、別個且つ同時並行的に、２連のシリンジポンプを用いて添加した。最終的な生成物の分布は、８２％ホスホロクロリダイト１ｅと、１８％トリエチルホスファイトになった。塩化エチルは形成されていなかった。

（実施例２４：ホスホロクロリダイト１ｆおよびホスホロジクロリダイト２ｆの合成）
この実施例では、オルト−置換基を持たないフェノールから誘導されるホスホロクロリダイトおよびホスホロジクロリダイトが、良好な選択率で製造できることを示す。

温度調節した３００ｍＬのバッフル付き丸底フラスコの中に、２５ｍＬの２．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んだ。激しく撹拌しながら、２５ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）溶液、および２５ｍＬの２．０モル濃度のフェノール（トルエン中）溶液を、別個且つ同時並行的に、２連のシリンジポンプを用いて１００分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−１０℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、ジクロリダイト２ｆに、９２％の選択率で、転換されていることがわかった。それぞれ２．０モル濃度のトリエチルアミン溶液（トルエン中）および２．０モル濃度のフェノール溶液（トルエン中）の第２の追加の２５ｍＬを、別個且つ同時並行的に、２連のシリンジポンプを用いて１００分かけて添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ｆに、８０％の総合選択率で、転換されていることがわかった。

（実施例２５〜４０：混合ホスファイトの合成）
これらの実施例では、実施例１、１８、２１および２３において記述した方法に従って合成された、ホスホロクロリダイト１ａ、１ｃ、１ｄおよび１ｅからの、混合芳香族および脂肪族ホスファイトの選択的合成を示す。

実施例１、１８、２１および２３で調整した、トルエン中の対応する粗製ホスホロクロリダイトとトリエチルアンモニウムクロリドのトルエン懸濁液の１ｇずつに、約１．２当量の２．０モル濃度のＮＥｔ_３（トルエン中）を添加した。その混合物を５℃で撹拌しながら、１．０当量のそれぞれのアルコールまたは０．５当量のそれぞれのジオールを添加した。この生成物の懸濁液の内の、０．４ｍＬの反応容積を、０．８ｍＬの０．１モル濃度のトリフェニルホスフィンオキシド（Ｃ_６Ｄ_６中）と合体させ、その混合物を^３１Ｐ ＮＭＲにより分析した。結果を表５に示す。ＮＭＲの化学シフトはすべて、トリフェニルホスフィンオキシド（δ：２５．６）を基準にしたｐｐｍで表している。

（表５：混合ホスファイト、（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）（Ｒ^３Ｏ）Ｐおよび（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）_２Ｐの合成収率）
結果は^３１Ｐ ＮＭＲ分析から得られたもので、反応混合物中のそれぞれの成分のモル当量分率として表している。

（比較例）
（比較例Ａ：ＰＣｌ_３にトリオルガノアミンとアルコールの混合物を０．６７モル当量／時間の速度で添加する条件下での、ホスホロクロリダイト１ａおよびホスホロジクロリダイト２ａの合成）
温度調節した２５０ｍＬバッフル付きフラスコに、５０ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んだ。激しく撹拌しながら、２５ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）と２５ｍＬの２．０モル濃度のｏ−クレゾール（トルエン中）の混合物を、単一のシリンジポンプを用いて９０分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ａに、わずか１６％の選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ＰＣｌ_３ ５６％；ジクロリダイト７％；クロリダイト９％；トリアリールホスファイト２８％であった。激しく撹拌しながら、２５ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）と２５ｍＬの２．０モル濃度のｏ−クレゾール（トルエン中）のもう１つの混合物を、単一のシリンジポンプを用いて９０分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ａに、わずか１４％の総合選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ＰＣｌ_３ ２１％；ジクロリダイト７％；クロリダイト１４％；トリアリールホスファイト５８％であった。

（比較例Ｂ：ＰＣｌ_３にトリオルガノアミンとアルコールの混合物を０．３モル当量／時間の速度で添加する条件下での、ホスホロクロリダイト１ａおよびホスホロジクロリダイト２ａの合成）
温度調節した３００ｍＬのバッフル付き丸底フラスコの中に、２５ｍＬの２．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んだ。激しく撹拌しながら、２５ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）と２５ｍＬの２．０モル濃度のｏ−クレゾール（トルエン中）の混合物を、単一のシリンジポンプを用いて２００分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ａに、わずか１４％の選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ＰＣｌ_３ ５７％；ジクロリダイト６％；クロリダイト１０％；そしてトリアリールホスファイト２８％であった。激しく撹拌しながら、２５ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）と２５ｍＬの２．０モル濃度のｏ−クレゾール（トルエン中）のもう１つの混合物を、単一のシリンジポンプを用いて２００分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ａに、わずか１７％の総合選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ＰＣｌ_３ １８％；ジクロリダイト９％；クロリダイト１７％；そしてトリアリールホスファイト５６％であった。

（比較例Ｃ：１当量のＰＣｌ_３と２当量のアルコールの混合物に２モル当量のトリオルガノアミンを添加する条件下での、ホスホロクロリダイト１ａおよびホスホロジクロリダイト２ａの合成）
温度調節した３００ｍＬのバッフル付き丸底フラスコに、いずれもトルエン中に溶解させた、５０ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３と５０ｍＬの２．０モル濃度のｏ−クレゾールの混合物を仕込んだ。２５ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）溶液を、激しく撹拌しながら、単一のシリンジポンプを用いて１００分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ａに、わずか５１％の選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ＰＣｌ_３ １０％；ジクロリダイト４６％；クロリダイト２９％；トリアリールホスファイト１５％であった。２５ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）液をもう１度、激しく撹拌しながら、単一のシリンジポンプを用いて１００分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ａに、わずか６８％の総合選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ジクロリダイト１４％、クロリダイト６８％、そしてトリアリールホスファイト１８％であった。

（表６：実施例２に示したような同時並行的ではあるが別個に添加する手順の場合と、比較例Ａ〜Ｃに示したような他の手順の場合とにおける、１ａおよび２ａの収率の比較）

比較例Ｄ〜Ｇでは、連続的ではあるが別個に添加する成分ＡとＢの中でのＮＥｔ_３対ＡｒＯＨのプレミックス比が、ホスホロクロリダイト１ａおよびホスホロジクロリダイト２ａへの転化における選択率におよぼす影響を示す。分布（Ｄｉｓ）は、反応混合物中のそれぞれの成分、ホスホロクロリダイト１ａ、ホスホロジクロリダイト２ａ、ＰＣｌ_３およびトリアリールホスファイト（（ｏ−トリル−Ｏ）_３Ｐ）のモル当量分率をパーセントで表したものである。２ａへの選択率は、次式で計算される：Ｓｅｌ_（２ａ）＝Ｄｉｓ％_（２ａ）／｛（Ｄｉｓ％_（２ａ）＋Ｄｉｓ％_（１ａ）＋Ｄｉｓ％_{（トリアリールホスファイト）}}。１ａへの総合選択率は、次式で計算される：Ｓｅｌ_（１ａ）＝Ｄｉｓ％_（１ａ）／｛（Ｄｉｓ％_（１ａ）＋Ｄｉｓ％_（２ａ）＋Ｄｉｓ％_{（トリアリールホスファイト）}｝。

（比較例Ｄ）
オーバーヘッド撹拌器を取り付け、温度調節した５００ｍＬバッフルおよびジャケット付きガラス反応器に、２００ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んだ。第１の溶液（Ａ）は、０．２モルのトリエチルアミンと０．２モルのｏ−クレゾールを混合し、その混合物をトルエンで希釈して全量を２００ｍＬにすることにより、調製した。第２の溶液（Ｂ）は、０．２モルのｏ−クレゾールと０．２モルのトリエチルアミンを混合し、その混合物をトルエンで希釈して全量を２００ｍＬにすることにより、調製した。次いで、激しく撹拌しながら、１００ｍＬの溶液Ａと１００ｍＬの溶液Ｂを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて４５分かけて、添加した。添加をしている間、その反応温度を５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ａに、１３％の選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ＰＣｌ_３ ５６％；ジクロリダイト２ａ ９％；クロリダイト１ａ １０％；トリアリールホスファイト２０％であった。次いで、激しく撹拌しながら、第２の、１００ｍＬの溶液Ａと１００ｍＬの溶液Ｂを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて４５分かけて、添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ａに、１９％の総合選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ＰＣｌ_３ １８％；ジクロリダイト２ａ １１％；クロリダイト１ａ １６％；トリアリールホスファイト５５％であった。

（比較例Ｅ）
オーバーヘッド撹拌器を取り付け、温度調節した５００ｍＬバッフルおよびジャケット付きガラス反応器に、２００ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んだ。第１の溶液（Ａ）は、０．３２モルのトリエチルアミンと０．０８モルのｏ−クレゾールを混合し、その混合物をトルエンで希釈して全量を２００ｍＬにすることにより、調製した。第２の溶液（Ｂ）は、０．３２モルのｏ−クレゾールと０．０８モルのトリエチルアミンを混合し、その混合物をトルエンで希釈して全量を２００ｍＬにすることにより、調製した。次いで、激しく撹拌しながら、１００ｍＬの溶液Ａと１００ｍＬの溶液Ｂを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて４５分かけて、添加した。添加をしている間、その反応温度を５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ａに、７４％の選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ＰＣｌ_３ ２３％；ジクロリダイト２ａ ５７％；クロリダイト１ａ １０％；トリアリールホスファイト１０％であった。次いで、激しく撹拌しながら、第２の、１００ｍＬの溶液Ａと１００ｍＬの溶液Ｂを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて４５分かけて、添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ａに、５２％の総合選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ジクロリダイト２ａ ２１％；クロリダイト１ａ ５２％；トリアリールホスファイト２７％であった。

（比較例Ｆ）
オーバーヘッド撹拌器を取り付け、温度調節した５００ｍＬバッフルおよびジャケット付きガラス反応器に、２００ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んだ。第１の溶液（Ａ）は、０．３６モルのトリエチルアミンと０．０４モルのｏ−クレゾールを混合し、その混合物をトルエンで希釈して全量を２００ｍＬにすることにより、調製した。第２の溶液（Ｂ）は、０．３６モルのｏ−クレゾールと０．０４モルのトリエチルアミンを混合し、その混合物をトルエンで希釈して全量を２００ｍＬにすることにより、調製した。次いで、激しく撹拌しながら、１００ｍＬの溶液Ａと１００ｍＬの溶液Ｂを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて４５分かけて、添加した。添加をしている間、その反応温度を５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ａに、８８％の選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ＰＣｌ_３ １２％；ジクロリダイト２ａ ７７％；クロリダイト１ａ ８％；トリアリールホスファイト３％であった。次いで、激しく撹拌しながら、第２の、１００ｍＬの溶液Ａと１００ｍＬの溶液Ｂを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて４５分かけて、添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ａに、７９％の総合選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ジクロリダイト２ａ ９％；クロリダイト１ａ ７９％；トリアリールホスファイト１３％であった。

（比較例Ｇ）
オーバーヘッド撹拌器を取り付け、温度調節した５００ｍＬバッフルおよびジャケット付きガラス反応器に、２００ｍＬの１．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んだ。第１の溶液（Ａ）は、０．４モルのトリエチルアミンにトルエンを混合して、全量を２００ｍＬとすることにより、調製した。第２の溶液（Ｂ）は、０．４モルのｏ−クレゾールにトルエンを混合して、全量を２００ｍＬとすることにより、調製した。次いで、激しく撹拌しながら、１００ｍＬの溶液Ａと１００ｍＬの溶液Ｂを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて４５分かけて、添加した。添加をしている間、その反応温度を５℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ａに、９７％の選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ＰＣｌ_３ ４％；ジクロリダイト２ａ ９３％；クロリダイト１ａ ３％；トリアリールホスファイト０％であった。次いで、激しく撹拌しながら、第２の、１００ｍＬの溶液Ａと１００ｍＬの溶液Ｂを、別個且つ同時並行的に、ペリスタポンプを用いて４５分かけて、添加した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ａに、９２％の総合選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ジクロリダイト２ａ ４％；クロリダイト１ａ ９２％；トリアリールホスファイト４％であった。

（表７：例Ｄ〜Ｇに示したような、連続的ではあるが別個に添加する成分ＡおよびＢにおけるＮＥｔ_３対ＡｒＯＨのプレミックス比に依存する、同時並行的ではあるが別個に添加する手順での、１ａおよび２ａへの選択率（Ｓｅｌ）および収率の比較）

（比較例Ｈ：２モル当量のトリオルガノアミンを、１モル当量のＰＣｌ_３と２モル当量のエチルアルコールの混合物に添加する条件下での、ホスホロクロリダイト１ｅおよびホスホロジクロリダイト２ｅの合成）
温度調節した３００ｍＬのバッフル付き丸底フラスコに、２５ｍＬの２．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）の溶液を仕込み、−２０℃に冷却した５０ｍＬの２．０モル濃度のエチルアルコール（トルエン中）の溶液と混合した。激しく撹拌しながら、２５ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）溶液を、単一のシリンジポンプを用いて１００分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−１０℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ｅに、わずか４８％の選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ジクロリダイト４８％、クロリダイト２４％、そして、塩化エチル生成の副生物としての（ＥｔＯ）_２ＰＯ（Ｈ）（δ：４．１）２８％であった。また別な２５ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）溶液を、単一のシリンジポンプを用いて１００分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−１０℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ｅに、２５％の総合選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ジクロリダイト４６％、クロリダイト２５％、そして、塩化エチル生成の副生物としての（ＥｔＯ）_２ＰＯ（Ｈ）２９％であった。

（比較例Ｉ：トリオルガノアミンおよびアルコールそれぞれ２モル当量の混合物を１当量のＰＣｌ_３に添加する条件下での、ホスホロクロリダイト１ｅおよびホスホロジクロリダイト２ｅの合成）
温度調節した３００ｍＬのバッフル付き丸底フラスコの中に、２５ｍＬの２．０モル濃度のＰＣｌ_３（トルエン中）を仕込んだ。激しく撹拌しながら、２５ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）と２５ｍＬの２．０モル濃度のエチルアルコール（トルエン中）の混合物を、単一のシリンジポンプを用いて２００分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−１０℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するジクロリダイト２ｅに、２６％の選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ＰＣｌ_３ ６１％、ジクロリダイト１０％、クロリダイト１３％、そしてトリエチルホスファイト１６％であった。激しく撹拌しながら、いずれも２５ｍＬの２．０モル濃度のトリエチルアミン（トルエン中）と２．０モル濃度のエチルアルコール（トルエン中）の第２の混合物を、単一のシリンジポンプを用いて２００分かけて添加した。添加をしている間、その反応温度を−１０℃に維持した。^３１Ｐ ＮＭＲの分析から、対応するクロリダイト１ｅに、３１％の総合選択率で、転換されていることがわかった。その分布は、ＰＣｌ_３ １８％、ジクロリダイト１５％、クロリダイト３１％、そしてトリエチルホスファイト３５％であった。

（表８：実施例２３に示したような同時並行的ではあるが別個に添加する手順の場合と、比較例ＨおよびＩに示したような他の手順の場合とにおける、１ｅおよび２ｅの収率の比較）

Claims (23)

1. 式（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２の化合物を含む組成物を製造するための方法であって、
   Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリールラジカル、またはＣ_３〜Ｃ_１８シクロアルキルラジカルであり、
   前記方法は：
   非プロトン性溶媒中に溶解させた所定量のＰＸ_３を含む第１の溶液を、
   （ｉ）所定量のアルコールＲ^１ＯＨ、および所定量のトリオルガノアミン（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）Ｎを含む第２の溶液、および
   （ｉｉ）所定量の前記トリオルガノアミンおよび所定量の前記アルコールを含む第３の溶液と接触させる工程を含み、
   Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリールおよびＣ_４〜Ｃ_１８ヘテロアリールラジカルからなる群より選択され、そして前記アルコールの前記トリオルガノアミンに対するモル比が５よりも大きく、前記トリオルガノアミンの前記アルコールに対するモル比が５よりも大きいことを特徴とする方法であり、
   前記方法において、前記第１の溶液に前記第２および第３の溶液を別個に、以下の
   （ａ）前記第２および第３の溶液のそれぞれを前記第１の溶液の中に、同時並行的かつ連続的に、前記アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれが、ＰＸ_３に対して１時間あたり４モル当量以下となるような速度で、いずれの時点においても、添加したアルコールの全モル量が、添加したトリオルガノアミンの全モル量を、前記添加したトリオルガノアミンの全モル量の２５％以上超えないという条件で、前記アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が前記第１の溶液に添加されるまで添加を続けるか；または
   （ｂ）前記第２および第３の溶液のそれぞれを前記第１の溶液の中に、同時並行的かつ非連続的に、前記アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれが、ＰＸ_３に対して１時間あたり４モル当量以下となるような速度で、アルコールが０．５モル当量以下しか含まれない前記第２の溶液の部分量として、そしてトリオルガノアミンが０．５モル当量以下しか含まれない前記第３の溶液の部分量として添加し、前記アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が前記第１の溶液に添加されるまで添加を続けるか；または
   （ｃ）前記第２および第３の溶液のそれぞれを前記第１の溶液の中に、非連続的に、前記アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれが、ＰＸ_３に対して１時間あたり４モル当量以下となるような速度で、アルコールが０．５モル当量以下しか含まれない前記第２の溶液の部分量として、そしてトリオルガノアミンが０．５モル当量以下しか含まれない前記第３の溶液の部分量として添加し、トリオルガノアミンの部分量に続けてアルコールの部分量を添加するか、またはアルコールの部分量に続けてトリオルガノアミンの部分量を添加するかのいずれかを繰り返すことによって、前記アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が前記第１の溶液に添加されるまで、前記アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が前記第１の溶液に添加されるまで添加を続けるか、
   のいずれかで添加して、
   選択可能な（ｂ）または（ｃ）のいずれかにおいては、一連の非連続的な添加の中で、添加が同時並行的であるか順次的であるかにかかわらず、添加したトリオルガノアミンと添加したアルコールとの間のモル差が、ＰＸ_３に対して、０．５当量を超えないという条件で、式Ｒ^１ＯＰＸ_２の化合物を含む組成物を製造する、
   ことを特徴とする方法。
2. 前記第２の溶液におけるアルコールの、トリオルガノアミンに対するモル比が無限大であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記第３の溶液におけるトリオルガノアミンの、アルコールに対するモル比が無限大であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. 前記第２の溶液におけるアルコールの、トリオルガノアミンに対するモル比が無限大であり、かつ、前記第３の溶液におけるトリオルガノアミンの、アルコールに対するモル比が無限大であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
5. 前記請求項４に記載の方法の開始から添加の終了までにおける、添加した全トリオルガノアミンの、添加した全アルコールに対するモル比が、１〜１．１であり、そして、所定量のＰＸ_３の、添加した全アルコール量に対するモル比が、０．８〜１．２であることを特徴とする方法。
6. 選択可能な（ａ）および（ｂ）において、いずれの時点においても添加されたアルコールのモル量が、その時点において添加されたトリオルガノアミンのモル量を超えず、それにより、すべての時点において前記反応に非酸性環境を与えることを特徴とする請求項５に記載の方法。
7. 選択可能な（ｃ）において、トリオルガノアミンの部分量を最初に添加し、その後にアルコールの部分量を添加することを特徴とする請求項５に記載の方法。
8. 前記トリオルガノアミンが、トリアルキルアミンまたは置換もしくは非置換の複素芳香族アミンであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
9. 前記トリアルキルアミンが、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルプロピルアミン、およびジメチルイソプロピルアミンからなる群より選択されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
10. 前記トリアルキルアミンがトリエチルアミンであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
11. 式（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸの化合物を含む組成物を製造するための方法であって、
    Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、およびＣ_３〜Ｃ_１８シクロアルキルラジカルからなる群より選択され、
    前記方法は：
    非プロトン性溶媒中に溶解させた所定量のＲ^１ＯＰＸ_２を含む第１の溶液を、
    （ｉ）所定量のアルコールＲ^２ＯＨ、および所定量のトリオルガノアミン（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）Ｎを含む第２の溶液、および
    （ｉｉ）所定量の前記トリオルガノアミンおよび所定量の前記アルコールを含む第３の溶液と接触させる工程を含み、
    Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリールおよびＣ_４〜Ｃ_１８ヘテロアリールラジカルからなる群より選択され、そして前記アルコールの前記トリオルガノアミンに対するモル比が５よりも大きく、前記トリオルガノアミンの前記アルコールに対するモル比が５よりも大きいことを特徴とする方法であり、
    前記方法において、前記第１の溶液に前記第２および第３の溶液を別個に、以下の、
    （ａ）前記第２および第３の溶液のそれぞれを前記第１の溶液の中に、同時並行的かつ連続的に、前記アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれが、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２に対して１時間あたり４モル当量以下となるような速度で、いずれの時点においても、添加したアルコールの全モル量が、添加したトリオルガノアミンの全モル量を、前記添加したトリオルガノアミンの全モル量の２５％以上超えないという条件で、前記アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が前記第１の溶液に添加されるまで添加を続けるか；または
    （ｂ）前記第２および第３の溶液のそれぞれを前記第１の溶液の中に、同時並行的かつ非連続的に、前記アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれが、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２に対して１時間あたり４モル当量以下となるような速度で、アルコールが０．５モル当量以下しか含まれない前記第２の溶液の部分量として、そしてトリオルガノアミンが０．５モル当量以下しか含まれない前記第３の溶液の部分量として添加し、前記アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が前記第１の溶液に添加されるまで添加を続けるか；または
    （ｃ）前記第２および第３の溶液のそれぞれを前記第１の溶液の中に、非連続的に、前記アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれが、（Ｒ^１Ｏ）ＰＸ_２に対して１時間あたり４モル当量以下となるような速度で、アルコールが０．５モル当量以下しか含まれない前記第２の溶液の部分量として、そしてトリオルガノアミンが０．５モル当量以下しか含まれない前記第３の溶液の部分量として添加し、トリオルガノアミンの部分量に続けてアルコールの部分量を添加するか、またはアルコールの部分量に続けてトリオルガノアミンの部分量を添加するかのいずれかを繰り返すことによって、前記アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が前記第１の溶液に添加されるまで、前記アルコールおよびトリオルガノアミンのそれぞれの所定量が前記第１の溶液に添加されるまで添加を続けるか、のいずれかで添加して、
    選択可能な（ｂ）または（ｃ）のいずれかにおいては、一連の非連続的な添加の中で、添加が同時並行的であるか順次的であるかにかかわらず、添加したトリオルガノアミンと添加したアルコールとの間のモル差が、Ｒ^１ＯＰＸ_２に対して、０．５当量を超えないという条件で、式（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸの化合物を含む組成物を製造する、
    ことを特徴とする方法。
12. 前記第２の溶液におけるアルコールの、トリオルガノアミンに対するモル比が無限大であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
13. 前記第３の溶液におけるトリオルガノアミンの、アルコールに対するモル比が無限大であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
14. 前記第２の溶液におけるアルコールの、トリオルガノアミンに対するモル比が無限大であり、かつ、前記第３の溶液におけるトリオルガノアミンの、アルコールに対するモル比が無限大であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
15. 前記方法の開始から添加の終了までにおける、添加した全トリオルガノアミンの、添加した全アルコールに対するモル比が、１〜１．１であり、そして、所定量のＲ^１ＯＰＸ_２の添加した全アルコール量に対するモル比が、０．８〜１．２であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
16. 選択可能な（ａ）および（ｂ）において、いずれの時点においても添加されたアルコールのモル量が、その時点において添加されたトリオルガノアミンのモル量を超えず、それにより、すべての時点において前記反応に非酸性環境を与えることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
17. 選択可能な（ｃ）において、トリオルガノアミンの部分量を最初に添加し、その後にアルコールの部分量を添加することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
18. 前記トリオルガノアミンが、トリアルキルアミンまたは置換もしくは非置換の複素芳香族アミンであることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
19. 前記トリアルキルアミンが、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルプロピルアミン、およびジメチルイソプロピルアミンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
20. 前記トリアルキルアミンがトリエチルアミンであることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
21. 所定量の、式（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）ＰＸの化合物を含む組成物を、
    （ｉ）所定量のアルコールＲ^３ＯＨを含む第４の溶液と、
    （ｉｉ）所定量の前記トリオルガノアミンを含む第５の溶液と、
    に接触させ、式（Ｒ^１Ｏ）（Ｒ^２Ｏ）Ｐ（ＯＲ^３）の化合物を含む組成物を製造する請求項１１に記載の方法であって、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、およびＣ_３〜Ｃ_１８シクロアルキルラジカルからなる群より選択されることを特徴とする方法。
22. Ｒ^３がＲ^２と同一であることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
23. Ｒ^２がＲ^１と同一であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。