CN100484909C - 有机亚磷酸酯的选择性合成 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种由三卤化磷、醇和有机叔胺选择性地合成三有机亚磷酸酯中间体包括单和二亚磷酸酯的方法，其中醇和有机叔胺通过以下方式加入：(a)分别地但同时并连续地，(b)分别地、同时地但不连续地，或(c)分别地、不连续地并以有机叔胺和醇的交替部分的方式。
Description
相关申请的交叉参考
本申请是Joachim Ritter在2003年6月4日提交的U.S.10/454,043的连续部分，而且要求了在2002年12月2日提交的临时申请60/430,426的利益。
发明领域
本申请涉及合成单、二和三有机亚磷酸酯的方法。
发明背景
结构通式(R1O)P(OR2)(OR3)的有机亚磷酸酯可用于许多商业上重要的用途，包括用作抗氧化剂、稳定剂、抗磨损添加剂，以及用作多种催化方法的配体。有机亚磷酸酯通常由PX3(X＝Cl、Br、I)和醇来制备。反应通过由ROH的OR逐步地取代PX3的X来完成，形成单、二和三有机亚磷酸酯如(R1O)PX2、(R1O)(R2O)PX、和(R1O)P(OR2)(OR3)以及HX酸.所述酸通过物理分离方法或利用有机或无机碱的酸碱反应来去除。
几种制备有机亚磷酸酯的方法描述在Houben-Weyl，Bd.XXII/212-17页，G.Thieme Verlag，Stuttgart 1964，以及增刊E1，413-421页Stuttgart，New York 1982中，利用可用的PCl3和相应的醇轻易地制备亚磷酸酯是已知的.然而，通过醇选择取代Cl分别得到相应的二氯亚磷酸酯(phosphorous dichloridite)(R1O)P(Cl2)和氯化亚磷酸酯(phosphorous chloridite)(R1O)(R2O)P(Cl)的选择性通常是低的。这将通式(R1O)P(OR2)(OR3)的任一具体的亚磷酸酯的形成限制到了低收率，除了当R1、R2和R3相同时.虽然对于一些用途，该低的选择性是可接受的，但是对于其他用途，则非常需要有不同R基团的具体结构的选择性。
在Houben-Weyl，Bd.XXII/2 12-17页，G.Thieme Verlag，Stuttgart 1964中，概括了需要使用过量的PCl3通过抑制第二取代反应由脂肪醇或芳香醇优选形成二氯化物(dichloridite)，必须经过粗二氯化物的蒸馏以分离过量的PCl3。类似地，由二氯化物和醇向氯化物(chloridite)的形成表现出低的选择性，需要通过蒸馏大量的纯化。
WO 01/32666描述了合成PCl(0-间甲苯基)2的高收率方法，但是，鉴于低的选择性，需要消耗两个步骤的时间，包括a)通过蒸馏由副产物二氯化物PCl2(O-间甲苯基)和三芳基亚磷酸酯P(O-间甲苯基)3中分离和b)随后的副产物再循环.
由W096/22968可知，对于氯化物和二氯化物的合成，较高的选择性可通过逐步地保护基方法来达到，然而，该反应顺序对于每个RO基团的引入需要两步额外的反应步骤，对整个方法增加了相当多的成本。
如果有机叔胺以等摩尔的量使用，由PCl3和ROH形成氯化物和/或二氯化物的选择性通常是高的。例如，US4,120,917描述了叔胺用作制备二氯化烷基亚磷酸酯的酸清除剂.胺和醇的混合物加入到过量PCl3的有机溶剂中，得到中等收率的相应的二氯化物。然而，需要五倍过量的PCl3来抑制氯化物的形成。此外，铵盐随后需要过滤，在得到混合的亚磷酸酯前PCl3必须通过蒸馏分出.过滤和PCl3蒸馏都是重要的成本因素.
US6,069,267和EP1234831公开了由芳香醇、PCl3、和三烷基胺得到二氯化物(R1O)P(Cl2)和氯化物(R1O)(OR2)P(Cl)的收率是令人满意的，只是温度需控制在0℃以下，在0℃到-20℃之间。低温和产物混合物在该温度范围内的粘度显著增加了操作成本和方法的复杂性。
另外，US6,069,267描述了利用PCl3和芳基醇选择性合成有机二亚磷酸酯化合物的方法。然而，该方法用含有体积大的邻位取代基的酚作醇只得到了可接受的收率，在经济上适合的温度范围内对于通常范围的混合的三芳基亚磷酸酯没有得到高的收率。
通式(R1O)P(OR2)(OR3)的有机亚磷酸酯的选择性商业制备需要在经济上可行的条件下高选择性地通过醇取代PX3和ROPX2中X的方法。目前需要高收率、高选择性的制备(R1O)PX2、(R1O)(R2O)PX和(R1O)P(OR2)(OR3)的方法，而且不限制于低温，同时在成本上又经济可行。此处所描述的本发明就是这样的一种方法。
发明概述
在本发明中，已经发现在有机叔胺(R’)(R”)(R”’)N的存在下，通过醇R1OH的OR1基团取代PX3的X的取代反应和通过醇R2OH的OR2基团取代(R1O)PX2的X的取代反应分别形成单或二有机亚磷酸酯如(R1O)PX2和(R1O)(R2O)PX的选择性强烈地取决于有机叔胺和各自醇的加入方法。如果有机叔胺和各自的醇加入到(i)制备(R1O)PX2的PX3中和(ii)制备(R1O)(R2O)PX的(R1O)PX2中，使得向用于制备(R1O)PX2的PX3中加入有机叔胺和醇R1OH，或向用于制备(R1O)(R2O)PX的(R1O)PX2中加入有机叔胺和醇R2OH，并且使有机叔胺和各自的醇以单独地但同时地加入的方式，或者单独地并交替部分地加入，那么通过PX3、醇R1OH和有机叔胺(R’)(R”)(R”’)N的反应可高选择性地制备化合物(R1O)PX2，通过(R1O)PX2、醇R2OH和有机叔胺(R’)(R”)(R”’)N的反应可高选择性地制备化合物(R1O)(R2O)PX。向反应混合物中的加入方法使得有机叔胺和各自的醇在加入过程的大部分时间内，相对于制备(R1O)PX2的PX3和(R1O)PX2以及制备(R1O)(R2O)PX的(R1O)PX2和(R1O)(R2O)PX以低的浓度和低的摩尔比存在，并且制备(R1O)PX2没有使用过量的PX3，制备(R1O)(R2O)PX没有使用过量的(R1O)PX2，或没有使用用于醇和有机叔胺的过量的溶剂。本发明方法提供了宽范围的反应温度包括明显较高的反应温度，和以前现有技术中报道的较高的收率。因此，本发明是：
一种制备包含通式(R1O)PX2化合物的组合物的方法，其中X选自Cl、Br、和I，R1是C1-C18烷基、C6-C18芳基、或C3-C18环烷基，其中所述方法包括：包含预定量的溶解于非质子溶剂中的PX3的第一溶液与(i)包含预定量的醇R1OH和预定量的有机叔胺(R’)(R”)(R”’)N的第二溶液，其中R’、R”和R”’独立地选自C1-C18烷基、C6-C18芳基和C4-C18杂芳基，其中醇和有机叔胺的摩尔比大于5，和(ii)包含预定量的有机叔胺和预定量的醇，其中的有机叔胺与醇的摩尔比大于5的第三溶液相接触，在所述方法中，第二溶液和第三溶液分别地加入到第一溶液中，并且通过以下方式：
(a)第二溶液和第三溶液中的每一种同时并连续地加入到第一溶液中，相对于PX3，醇和有机叔胺中的每一种以每小时不高于4摩尔当量的速度加入，直到预定量的醇和有机叔胺的每一种加入到第一溶液中，条件是在任一给定的时间，所加入的醇的总摩尔量不超过所加入的有机叔胺的总摩尔量的125％；或者
(b)第二溶液和第三溶液中的每一种同时并且不连续地加入到第一溶液中，相对于PX3，醇和有机叔胺中的每一种以每小时不高于4摩尔当量的速度，并且以含有不多于0.5摩尔当量的醇的第二溶液的等分试样和含有不多于0.5摩尔当量的有机叔胺的第三溶液的等分试样加入，直到预定量的醇和有机叔胺的每一种加入到第一溶液中；或者
(c)第二溶液和第三溶液中的每一种不连续地加入到第一溶液中，相对于PX3，醇和有机叔胺中的每一种以每小时不高于4摩尔当量的速度，并且以只含有不多于0.5摩尔当量的醇的第二溶液的等分试样和含有不多于0.5摩尔当量的有机叔胺的第三溶液的等分试样加入，直到预定量的醇和有机叔胺中的每一种加入到第一溶液中，通过重复地加入等分试样的有机叔胺之后相继地加入等分试样的醇，或加入等分试样的醇之后加入等分试样的有机叔胺，直到预定量的醇和有机叔胺中的每一种加入到第一溶液中；
为了得到包含通式(R1O)PX2化合物的组合物，条件是在选择性的(b)或(c)的任一个中，对于任一给定的加入方式，不管是同时地还是相继地，在一系列不连续的加入方式中，所加入的有机叔胺与所加入的醇的摩尔差相对于PX3不超过0.5当量；和
一种制备包含通式(R1O)(R2O)PX化合物的组合物的方法，其中X选自Cl、Br、和I，R1和R2独立地选自C1-C18烷基、C6-C18芳基、和C3-C18环烷基，其中所述方法包括：包含预定量的溶解于非质子溶剂中的R1OPX2的第一溶液与(i)包含预定量的醇R2OH和预定量的有机叔胺(R’)(R”)(R”’)N的第二溶液，其中R’、R”和R”’独立地选自C1-C18烷基、C6-C18芳基和C4-C18杂芳基，其中醇和有机叔胺的摩尔比大于5，和(ii)包含预定量的有机叔胺和预定量的醇，其中的有机叔胺与醇的摩尔比大于5的第三溶液相接触，在所述方法中，第二溶液和第三溶液分别地加入到第一溶液中，并且通过以下方式：
(a)第二溶液和第三溶液中的每一种同时并连续地加入到第一溶液中，相对于(R1O)PX2，醇和有机叔胺中的每一种以每小时不高于4摩尔当量的速度加入，直到预定量的醇和有机叔胺的每一种加入到第一溶液中，条件是在任一给定的时间，所加入的醇的总摩尔量不超过所加入的有机叔胺的总摩尔量的125％；或者
(b)第二溶液和第三溶液中的每一种同时并且不连续地加入到第一溶液中，相对于(R1O)PX2，醇和有机叔胺中的每一种以每小时不高于4摩尔当量的速度，并且以含有不多于0.5摩尔当量的醇的第二溶液的等分试样和含有不多于0.5摩尔当量的有机叔胺的第三溶液的等分试样加入，直到预定量的醇和有机叔胺的每一种加入到第一溶液中；或者
(c)第二溶液和第三溶液中的每一种不连续地加入到第一溶液中，相对于(R1O)PX2，醇和有机叔胺中的每一种以每小时不高于4摩尔当量的速度，并且以含有不多于0.5摩尔当量的醇的第二溶液的等分试样和含有不多于0.5摩尔当量的有机叔胺的第三溶液的等分试样加入，直到预定量的醇和有机叔胺中的每一种加入到第一溶液中，通过重复地加入等分试样的有机叔胺之后相继地加入等分试样的醇，或加入等分试样的醇之后加入等分试样的有机叔胺，直到预定量的醇和有机叔胺中的每一种加入到第一溶液中；
为了得到包含通式(R1O)(R2O)PX化合物的组合物，条件是在选择性的(b)或(c)的任一个中，对于任一给定的加入方式，不管是同时的还是相继的，在一系列不连续的加入方式中，所加入的有机叔胺与所加入的醇的摩尔差相对于(R1O)PX2不超过0.5当量。
详细描述
本发明描述了合成(R1O)PX2、(R1O)(R2O)PX、和(R1O)P(OR2)(OR3)化合物的方法，其中X选自Cl、Br、和I，R1、R2、和R3可独立地选自C1-C18烷基、C6-C18芳基、和C3-C18环烷基。
对于化合物(R1O)PX2的合成，包含预定量的溶解于非质子溶剂中的PX3的第一溶液与(i)包含预定量的醇R1OH和预定量的有机叔胺(R’)(R”)(R”’)N的第二溶液，其中R’、R”和R”’独立地选自C1-C18烷基、C6-C18芳基和C4-C18杂芳基，其中醇和有机叔胺的摩尔比大于5，和(ii)包含预定量的有机叔胺和预定量的醇，其中的有机叔胺与醇的摩尔比大于5的第三溶液相接触，得到包含通式(R1O)PX2化合物的组合物.
对于化合物(R1O)(R2O)PX的合成，包含预定量的溶解于非质子溶剂中的R1OPX2的第一溶液与(i)包含预定量的醇R2OH和预定量的有机叔胺(R’)(R”)(R”’)N的第二溶液，其中R’、R”和R”’独立地选自C1-C18烷基、C6-C18芳基和C4-C18杂芳基，其中醇和有机叔胺的摩尔比大于5，和(ii)包含预定量的有机叔胺和预定量的醇，其中的有机叔胺与醇的摩尔比大于5的第三溶液相接触，得到包含通式(R1O)(R2O)PX化合物的组合物。
第二溶液和第三溶液可分别地但同时或连续地加入到第一溶液中，以相对于制备(R1O)PX2的PX3，或相对于制备(R1O)(R2O)PX的(R1O)PX2，醇和有机叔胺中的每一种以每小时不高于4摩尔当量的速度加入，直到预定量的醇和有机叔胺的每一种加入到第一溶液中，条件是在任一给定的时间，所加入的醇的总摩尔量不超过所加入的有机叔胺的总摩尔量的125％。
第二溶液和第三溶液可分别地同时但不连续地加入到第一溶液中，以相对于制备(R1O)PX2的PX3，或相对于制备(R1O)(R2O)PX的(R1O)PX2，醇和有机叔胺中的每一种以每小时不高于4摩尔当量的速度，以含有不多于0.5摩尔当量的醇的第二溶液的等分试样和含有不多于0.5摩尔当量的有机叔胺的第三溶液的等分试样加入，直到预定量的醇和有机叔胺的每一种加入到第一溶液中。
第二溶液和第三溶液可分别地和不连续地加入到第一溶液中，以相对于制备(R1O)PX2的PX3，或相对于制备(R1O)(R2O)PX的(R1O)PX2，醇和有机叔胺中的每一种以每小时不高于4摩尔当量的速度，并且以含有不多于0.5摩尔当量的醇的第二溶液的等分试样和含有不多于0.5摩尔当量的有机叔胺的第三溶液的等分试样加入，直到预定量的醇和有机叔胺的每一种加入到第一溶液中，通过重复地加入有机叔胺的等分试样之后相继地加入醇的等分试样，或加入醇的等分试样之后加入有机叔胺的等分试样，直到预定量的醇和有机叔胺中的每一种加入到第一溶液中；
对于不连续的加入方式，在上文可选的任一方式中，对于任一给定的加入方式，不管是同时地还是相继地，在一系列不连续的加入方式中，所加入的有机叔胺与所加入的醇的摩尔差相对于制备(R1O)PX2的PX3，或相对于制备(R1O)(R2O)PX的(R1O)PX2不超过0.5当量。
通过上文所述方法制备的包含通式(R1O)PX2化合物的组合物可用作制备(R1O)PX2的第一溶液。我们可以使用通过不同于上文所述的方法制备PX3与醇R1OH和任一有机叔胺反应的产物。例如，也可使用现有技术中描述的较小选择性的方法进行制备(R1O)PX2，并溶解于非质子溶剂中。
可使用上文的方法用于将多元醇连续地取代PX3中的X，得到通式A(OPX2)n、B[(R1O)(X)PO]n等的产物，其中A和B可独立地选自C2-C18烷基、C3-C18环烷基、和对应于n＝2、n＝3和n＝4的C6-C18芳基二、三或四基。
有机叔胺和醇分别加入并且在产物形成的反应混合物中以两种物质表现出低浓度的方式加入是关键的。此外重要的是，在加入的大部分时间内，有机叔胺和醇的浓度相对于制备(R1O)PX2的PX3和(R1O)PX2以及制备(R1O)(R2O)PX的(R1O)PX2和(R1O)(R2O)PX是低的。这可以通过上文所述的方法来达到，例如通过分别地和同时地包括连续地和不连续地加入有机叔胺和醇，或通过分别地和不连续地重复加入有机叔胺和醇其中之一的较少部分的等分试样之后加入另一种的较少部分的等分试样.分别地和同时地，包括连续地和不连续地加入对于有机叔胺和醇的每一种来说可利用一个或多个分离的原料输送管线来完成，有机叔胺和醇可在不同的位置直接连到反应器上，或通过外部的循环管连接.在分别地和不连续地重复加入有机叔胺和醇其中之一的等分试样之后再加入另一种的等分试样的优选的方式中，从加入有机叔胺的等分试样部分开始。在该加入方式的更优选的方案中，使用至少两种交替的加入方式。最优选的是分别地但同时的加入方式。
对于每当量的连接在P上的X，所加入的每种醇OH基的优选量对于产物分配是重要的，取决于在取代反应中底物的各自的选择性以及相应的亚磷酸酯的分配目标.通常，对于每摩尔当量的磷连接的X基，0.8-1.2摩尔当量的醇OH基是适合的。更优选地但非限制地是对于每摩尔当量的所要取代的磷连接的X基，需要1.00-1.05摩尔当量的醇OH基。
在该方法的任一给定的时间，所加入的有机叔胺和醇的比率对于R1O或R2O取代X的取代反应的选择性是重要的.对于多元醇，每个醇OH基在X的取代反应中代表1摩尔当量的OH.优选地保持所加入的有机叔胺的摩尔当量与醇OH基的摩尔当量的量差在任一给定的加入时间内为0.0-1.0当量。在该方法的更优选的方案中，所加入的有机叔胺的摩尔当量与醇OH基的摩尔当量的量差在任一给定的加入时间内保持在0.0-0.05当量。此外，优选地保持所加入的有机叔胺的摩尔当量在任一给定的加入时间内超过所加入的醇OH基的摩尔当量0.0-0.05当量。在本发明最优选的方案中，有机叔胺和醇以分别地但同时的方式以等摩尔量加入，并且使得所加入的醇OH基的摩尔当量在任一给定时间内不超过所加入的有机叔胺的摩尔当量。
通过上文所述方法制备的包含通式(R1O)(R2O)PX化合物的组合物，可通过用额外量的醇R2OH和有机叔胺接触来制备包含通式(R1O)(R2O)2P化合物的产物。通过上文所述方法制备的包含通式(R1O)(R2O)PX化合物的组合物，可通过用醇R3OH和有机叔胺接触来制备包含通式(R1O)P(R2O)(OR3)化合物的产物。
在醇和有机叔胺的加入过程中，利用本领域技术人员已知的方法进行良好的搅拌对于充分地分散热量和避免高浓度的有机叔胺或醇区域是重要的。本发明特别用于混合的化合物如化合物(R1O)(R2O)2P和(R1O)P(R2O)(OR3)的制备.在醇和有机叔胺同时加入的任一给定的时间，醇原料可更换为不同的醇。通过首先分别地和同时地加入大约1当量的醇R3OH和有机叔胺，之后加入大约1当量的醇R2OH和有机叔胺，混合的亚磷酸酯，(R1O)(R2O)PX可被高选择性地合成.
在本发明方法中使用的有机叔胺(R’)(R”)(R”’)N应该是无水的，以尽可能的减少磷反应物和产物的水解，该有机叔胺独立地选自脂肪胺、芳香胺和杂芳香胺，或它们的组合.所使用的有机叔胺可以是被取代的或未被取代的。但是，优选地，其相应的有机叔铵盐在反应介质中表现出非酸性反应，以避免亚磷酸酯产物的不需要的重排反应。优选的胺选自三烷基胺，其中的烷基是直链的、支链的或环状的，具有1-12个碳原子，可连在一起.更优选的胺选自三甲基胺、二甲基乙胺、二乙基甲胺、三乙胺、二甲基丙胺和二甲基异丙胺.
非质子溶剂是适合的，只要它们不与PX3、有机叔胺、醇和有机叔铵盐反应。如果与游离的有机叔铵盐有关的酸性可导致不需要的重排反应，那么该溶剂不具有溶解在反应中产生的有机叔铵盐的能力.此外，熔点低于所需反应温度的溶剂是优选的.优选的溶剂选自有机非质子溶剂或其混合物.更优选的是脂肪和芳香溶剂或其混合物。最优选的溶剂或溶剂混合物是选自甲苯、二甲苯、1，2，3，4-四氢化萘(tetrahydronaphtaline)和乙苯的芳香溶剂.
三有机铵和醇的加入速度通常受设备的混合和冷却能力的限制。实用的加入时间为15分钟至12小时。优选的范围为1-6小时。
反应物和产物浓度通常受有效地混合所得的有机叔胺-HX浆状物的能力的限制.磷物种、有机叔胺、和醇的浓度可独立地选择为仅受密度和溶解度的限制，只要维持此处所述的上文和下文所述的方法条件。醇和胺可以用纯原料或用溶剂稀释。醇原料可含有有机叔胺，有机叔胺原料可含有醇，然而，对于醇原料，醇与有机叔胺的摩尔比应大于5，优选大于9，对于有机叔胺原料，有机叔胺与醇的摩尔比应大于5，优选大于9.最优选的是含有醇的原料不含有机叔胺，含有有机叔胺的原料不含醇.有机叔胺和醇原料的优选的浓度范围在原料溶液中为1-4mol/l。含磷产物在反应器中的最后浓度可以为约1％-35％。含磷产物在反应器中的优选的浓度为7％-25％重量。
在本发明方法中，溶剂、有机叔胺、醇、和反应器中的水可降低所要的单亚磷酸酯、二亚磷酸酯、和三亚磷酸酯产物的收率.因此，需要减少溶剂、试剂、和反应器中的水含量至基于经济考虑得到可接受的收率并且在惰性气体中进行反应的浓度。
适合的PX3化合物是其中的X在有机叔胺的存在下能够与醇进行交换反应形成P-0键和HX-有机叔胺盐的化合物。X优选地是Cl、Br、I。最优选地是Cl.
原则上，在碱的存在下能够与PX3反应的所有的醇都是本发明的适合的底物。如果使用上述的方法，芳香醇和脂肪醇在与PX3和(R1O)PX2的取代反应中表现出显著高的选择性。对于适合的醇非排除性的实例是伯脂肪醇、仲脂肪醇和叔脂肪醇，包括二元醇和多元醇.另外的非排除性的实例包括来自取代和未取代的苯酚、萘酚、羟基菲和羟基蒽、羟基取代的杂芳香化合物的芳香醇、二元醇和多元醇.
对于PX3中X的给定的取代，优选的反应温度取决于醇的立体和电子特性以及相应产物的分解温度.然而，本发明不限制于以前在现有技术中所描述的低温度范围。芳香醇在宽的温度范围内甚至在55℃，对相应的二氯亚磷酸酯和氯化亚磷酸酯具有良好的选择性。在大多数情况下，位阻要求高的醇如邻位取代的苯酚与较小位阻的醇如缺少邻位取代的未取代或间位和对位取代的芳香醇相比，得到较高收率的相应的二氯化物和氯化物。如果醇的反应性低，反应温度高到能够使得反应速度等于或快于加入速度是优选的.因为在商业操作中，可达到的温度范围受限于可用的设备，所以，高于-25℃的温度一般是优选的。本方法的优选的但非限定性的温度范围是-25℃至+65℃.
该反应对于压力是相对敏感的，仅受限于实际需要考虑的事项。由于实用原因，优选的反应压力为10psia(69kPa)至50psia(345kPa).
通过上文所述方法形成的化合物(R1O)PX2和(R1O)(R2O)PX可在同一或不同的容器中，轻易地通过用选自OR2、OR3、SR4、SR5、NR6R7、和NR8R9的一个或多个基团取代(R1O)PX2或(R1O)(R2O)PX中剩余的X分别转化为相应的亚磷酸酯(R1O)P(OR2)(OR3)和(R1O)(R2O)2P，硫代亚磷酸酯(R1O)P(OR2)(SR4)、(R1O)P(SR4)(SR5)，或亚磷酰胺(amidite)(R1O)P(OR2)(NR6R7)、(R1O)P(NR6R7)(NR8R9)，其中的R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9可独立地选自C1-C18烷基、C6-C18芳基、和C3-C18环烷基。化合物(R1O)(R2O)PX可水解为(R1O)(R2O)POH。对于(R1O)P(OR2)(OR3)，该反应产物可通过向(R1O)PX2中加入约1摩尔当量的有机叔胺之后加入1摩尔当量的R3OH来获得。对于(R1O)P(OR2)2，该反应产物可通过向(R1O)(R2O)PX中加入约2摩尔当量的有机叔胺之后加入2摩尔当量的醇HOR2来获得。与(R1O)PX2和(R1O)(R2O)PX的形成相比，对于上文所述的转化为(R1O)P(OR2)(OR3)和衍生物，如果需要，醇和胺可以混合物的形式来提供。相似地，硫代亚磷酸酯如(R1O)P(OR2)(SR4)、(R1O)P(SR4)(SR5)，和亚磷酰胺如(R1O)P(OR2)(NR6R7)、(R1O)P(NR6R7)(NR8R9)可分别由(R1O)PX2或(R1O)(R2O)PX与仲胺和硫醇来制备.
此处所述的方法可作为连续的方法来进行，由此有机叔胺和醇同时但是分别地加入到连续型反应器如连续流动搅拌釜式反应器(CSTR)中.同时，PX3与有机叔胺分别地或一起加入，有机叔胺和醇分别地并同时加入。本发明的实施方案具有反应体积较小、提高混合和热传递效果的优点。在连续方法的更优选的方案中，使用一连串的2-10个CSTR，从而PX3只加入到第一反应器中，有机叔胺和醇分别地并且同时分批地加入到每个随后的反应器中。在连续反应器的最优选的方案中使用活塞流反应器，其中PX3加入到活塞流反应器开始的入口端，有机叔胺和醇同时但是分别地以等摩尔部分加入到沿活塞流反应器长度的多个入口端.
实施例
氯化亚磷酸酯和二氯亚磷酸酯的结构如下：
实施例1、15、18和24显示，由几乎没有位阻的芳香醇(ArOH)衍生的氯化物和二氯化物可高选择性地制备。所有的31P NMR化学位移δ(75MHz)参照氧化三苯膦(δ 25.6)以ppm表示。除非有其他注明，所有的31P NMR样品都是在C6D6中混合0.4ml反应体积与0.8ml的0.1摩尔的氧化三苯膦制备的。所有的反应和取样方法都在排除空气和湿度的条件下进行。
实施例1：氯化亚磷酸酯1a和二氯亚磷酸酯2a的合成
在控温的250ml隔板式烧瓶中加入50ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液，在剧烈搅拌的条件下，通过两个注射器泵90分钟的时间内分别地并且同时地加入25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和25ml的2.0摩尔邻甲酚的甲苯溶液。在加入过程中，反应温度维持在-5℃。31P NMR分析显示以97％的选择性完全转化为相应的二氯化物2a(δ 182.7)。第二个25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和25ml的2.0摩尔邻甲酚的甲苯溶液通过两个注射器泵在90分钟内分别地并同时地加入。31PNMR分析显示以91％的总选择性完全转化为相应的氯化物1a(δ161.9).
实施例2-5：证明了在-15℃至+15℃间温度对1a和2a收率的影响。这些实施例在与实施例1相同的条件下进行，只是温度不同。由31P NMR分析得到的结果如表1所示.
表1：在-15℃至+15℃的范围内温度对1a和2a收率的影响。
所有的实施例都在与实施例1相同的条件下进行，只是温度不同。结果由31P NMR分析得出，并以反应混合物中每种组分的摩尔当量分数给出。
实施例6-10：证明了在-20℃至+55℃间温度对1a和2a收率的影响。所有的实施例都在与实施例6相同的条件下进行，只是温度不同。由31P NMR分析得到的结果如表2所示。
实施例6：氯化亚磷酸酯1a和二氯亚磷酸酯2a的合成
在控温的500ml隔板式、夹套式、头部具有搅拌器的玻璃反应器中加入200ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液，在剧烈搅拌的条件下，通过蠕动泵45分钟的时间内分别地和同时地加入100ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和100ml的2.0摩尔邻甲酚的甲苯溶液。在加入过程中，反应温度维持在-20℃。31P NMR分析显示以94％的选择性完全转化为相应的二氯化物2a。第二个100ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和100ml的2.0摩尔邻甲酚的甲苯溶液通过蠕动泵在45分钟内分别地并同时地加入。31P NMR分析显示以93％的总选择性完全转化为相应的氯化物。
表2：在-20℃至+55℃的范围内温度对1a和2a收率的影响.
所有的实施例都在与实施例6相同的条件下进行，只是温度不同。结果由31P NMR分析得出，并以反应混合物中每种组分的摩尔当量分数给出。
实施例11：与实施例9相比，该实施例在表3中显示了反应物增加到两倍浓度对1a和2a收率的影响。
在控温的500ml隔板式、夹套式、头部具有搅拌器的玻璃反应器中加入200ml的2.0摩尔PCl3的甲苯溶液，在剧烈搅拌的条件下，通过蠕动泵80分钟的时间内分别地和同时地加入100ml的4.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和100ml的4.0摩尔邻甲酚的甲苯溶液。在加入过程中，反应温度维持在35℃。31P NMR分析显示以91％的选择性完全转化为相应的二氯化物2a。第二个100ml的4.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和100ml的4.0摩尔邻甲酚的甲苯溶液通过蠕动泵在80分钟内分别地并同时地加入。31P NMR分析显示以90％的总选择性完全转化为相应的氯化物1a.
表3：与实施例9相比，反应物增加到两倍浓度对1a和2a收率的影响.
结果由31P NMR分析得出，并以反应混合物中每种组分的摩尔当量分数给出。
实施例12-14：证明了加料速度对1a和2a收率的影响。结果在表4中给出。这些实施例在与实施例1在相同的条件下进行，只是加料速度不同.由31P NMR分析得到的结果如表4所示。
表4：加料速度对1a和2a收率的影响。
这些实施例在与实施例1在相同的条件下进行，只是加料速度不同。结果由31P NMR分析得出，并以反应混合物中每种组分的摩尔当量分数给出。
实施例15：氯化亚磷酸酯1b和二氯亚磷酸酯2b的合成。
在控温的250ml隔板式烧瓶中加入50ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液，在剧烈搅拌的条件下，通过两个注射器泵90分钟的时间内分别地并且同时地加入25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和25ml的2.0摩尔2，4-二甲苯酚的甲苯溶液。在加入过程中，反应温度维持在-5℃。31P NMR分析显示以98％的选择性完全转化为相应的二氯化物2b(δ183.0)。另一个26ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和26ml的2.0摩尔2，4-二甲苯酚的甲苯溶液通过两个注射器泵在90分钟内分别地并同时地加入。31P NMR分析显示以93％的总选择性完全转化为相应的氯化物1b(δ 162.3).
实施例16和17：氯化亚磷酸酯1b和二氯亚磷酸酯2b的合成证明了0.4摩尔PCl3在-5℃至+35℃的范围内温度对收率的影响。
实施例16：在控温的2000ml隔板式、夹套式、头部具有搅拌器的玻璃反应器中加入400ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液，在剧烈搅拌的条件下，通过蠕动泵133分钟的时间内分别地和同时地加入200ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和200ml的2.0摩尔2，4-二甲苯酚的甲苯溶液。在加入过程中，反应温度维持在-5℃。31P NMR分析显示以96％的选择性完全转化为相应的二氯化物2b.第二个200ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和200ml的2.0摩尔2，4-二甲苯酚的甲苯溶液通过蠕动泵在133分钟内分别地并同时地加入。31P NMR分析显示以94％的总选择性完全转化为相应的氯化物1b。
实施例17：在控温的2000ml隔板式、夹套式、头部具有搅拌器的玻璃反应器中加入400ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液，在剧烈搅拌的条件下，通过蠕动泵85分钟的时间内分别地和同时地加入200ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和200ml的2.0摩尔2，4-二甲苯酚的甲苯溶液。在加入过程中，反应温度维持在+35℃。31PNMR分析显示以92％的选择性完全转化为相应的二氯化物2b。第二个206ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和206ml的2.0摩尔2，4-二甲苯酚的甲苯溶液通过蠕动泵在88分钟内分别地并同时地加入。31P NMR分析显示以95％的总选择性完全转化为相应的氯化物1b。
实施例18：氯化亚磷酸酯1c和二氯亚磷酸酯2c的合成。
在控温的250ml隔板式烧瓶中加入50ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液，在剧烈搅拌的条件下，通过两个注射器泵90分钟的时间内分别地并且同时地加入26ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和26ml的2.0摩尔邻乙基苯酚的甲苯溶液.在加入过程中，反应温度维持在-5℃.31PNMR分析显示以96％的选择性完全转化为相应的二氯化物2c(δ183.2)。另一24.0ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和24.0ml的2.0摩尔邻乙基苯酚的甲苯溶液通过两个注射器泵在90分钟内分别地并同时地加入。31P NMR分析显示以93％的总选择性完全转化为相应的氯化物1c(δ 161.5)。
实施例19：该实施例显示，如果在加入过程中所加入的醇的量超过所加入的有机叔胺的量，在二氯化物2c的合成中，氯化物在PCl3中被苯酚盐取代的取代反应的选择性显著地降低。
在控温的250ml隔板式烧瓶中加入50ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液，在剧烈搅拌的条件下，通过两个注射器泵90分钟的时间内分别地并且同时地加入25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和25ml的2.5摩尔邻乙基苯酚的甲苯溶液。在加入过程中，反应温度维持在-5℃。31PNMR分析显示以82％的选择性转化为相应的二氯化物2c。与实施例18相比，选择性减少了14％。
实施例20：混合的氯化亚磷酸酯1d和二氯亚磷酸酯2b的合成。该实施例显示，由几乎没有位阻的芳香醇(ArOH)得到的混合的氯化物可高选择性地进行制备，最后氯化物浓度达到0.167mol/l。
60ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液和0.6ml的1.0摩尔三乙胺的甲苯溶液加入到控温的1000ml隔板式配有头部搅拌器的烧瓶中。在剧烈搅拌的条件下，以1.5ml/分钟通过两个蠕动泵分别地并且同时地加入59ml的1.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和59ml的1.0摩尔2，4-二甲苯酚的甲苯溶液。在加入过程中，反应温度维持在-10℃.31P NMR分析显示以96％的选择性完全转化为相应的二氯化物2b。然后，59.0ml的1.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和59.0ml的1.0摩尔邻乙基苯酚的甲苯溶液通过两个蠕动泵以1.5ml/分钟分别地并同时地加入.31P NMR分析显示以95％的总选择性完全转化为相应的混合的氯化物1d(δ 162.5)。
实施例21：混合的氯化亚磷酸酯1d和二氯亚磷酸酯2c的合成。该实施例显示，由几乎没有位阻的芳香醇衍生的混合的氯化物可高选择性地制备，最后氯化物浓度达到0.333mol/1.
在控温的1000ml隔板式配有头部搅拌器的烧瓶中加入200ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液和2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液，在剧烈搅拌的条件下，通过两个蠕动泵以2.0ml/分钟分别地并且同时地加入98ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和98ml的2.0摩尔邻乙基苯酚的甲苯溶液。在加入过程中，反应温度维持在-10℃。31P NMR分析显示以95％的选择性完全转化为相应的二氯化物2c。然后，通过两个蠕动泵以2.0ml/分钟分别地并且同时地加入98ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和98ml的2.0摩尔2，4-二甲苯酚的甲苯溶液。31P NMR分析显示以96％的总选择性完全转化为相应的混合的氯化物1d。
实施例22：混合的氯化亚磷酸酯1g和二氯亚磷酸酯2d的合成。该实施例显示，由几乎没有位阻的芳香醇衍生的混合的氯化物可高选择性地进行制备，最后氯化物浓度达到0.333mol/l。
在控温的1000ml隔板式具有头部搅拌器的玻璃反应器中加入200ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液和2ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液。在剧烈搅拌的条件下，通过两个蠕动泵50分钟的时间内分别地并且同时地加入100ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和100ml的2.0摩尔百里酚的甲苯溶液。在加入过程中，反应温度维持在-10℃。31P NMR分析显示以95％的选择性完全转化为相应的二氯化物2d(δ 181.2)。然后，100ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和100ml的2.0摩尔2，4-二甲苯酚的甲苯溶液通过两个注射器泵在50分钟内分别地并同时地加入。31P NMR分析显示以96％的总选择性完全转化为相应的氯化物1g(δ 159.9).
实施例23：氯化亚磷酸酯1e和二氯亚磷酸酯2e的合成。该实施例显示，脂肪族氯化亚磷酸酯和二氯亚磷酸酯可以良好的选择性来制备。
在控温的300ml隔板式圆底烧瓶中加入25ml的2.0摩尔PCl3的甲苯溶液。在剧烈搅拌的条件下，通过两个注射器泵100分钟的时间内分别地并且同时地加入25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和25ml的2.0摩尔乙醇的甲苯溶液。在加入过程中，反应温度维持在-10℃。31P NMR分析显示以94％的选择性转化为相应的二氯化物2e。另一25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和25ml的2.0摩尔乙醇的甲苯溶液通过两个注射器泵在100分钟内分别地并同时地加入。31P NMR分析显示以70％的总选择性转化为相应的氯化物1e.另一47ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和47ml的2.0摩尔乙醇的甲苯溶液通过两个注射器泵分别地并同时地加入。最后的产物分配为82％的氯化亚磷酸酯1e和18％的三乙基亚磷酸酯。没有形成氯乙烷。
实施例24：氯化亚磷酸酯1f和二氯亚磷酸酯2f的合成。该实施例显示，由没有邻位取代基的苯酚衍生的氯化亚磷酸酯和二氯亚磷酸酯可以良好的选择性来制备.
在控温的300ml隔板式圆底烧瓶中加入25ml的2.0摩尔PCl3的甲苯溶液。在剧烈搅拌的条件下，通过两个注射器泵100分钟的时间内分别地并且同时地加入25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和25ml的2.0摩尔苯酚的甲苯溶液。在加入过程中，反应温度维持在-10℃。31P NMR分析显示以92％的选择性转化为相应的二氯化物2f。第二个25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和25ml的2.0摩尔苯酚的甲苯溶液通过两个注射器泵在100分钟的时间内分别地并同时地加入。31P NMR分析显示以80％的总选择性转化为相应的氯化物1f.
实施例25-40：混合的亚磷酸酯的合成。这些实施例显示了来自实施例1、18、21和23所述合成的氯化亚磷酸酯1a、1c、1d和1e的混合的芳香和脂肪亚磷酸酯的选择性合成。
向1g等分试样的如实施例1、18、21和23中制备的相应的粗氯化亚磷酸酯和氯化三乙胺在甲苯中的悬浮液中加入约1.2当量的2.0摩尔NEt3的甲苯溶液.该混合物在5℃搅拌，加入1.0当量的各自的醇或0.5当量的各自的二元醇。在该产物悬浮液中，0.4ml的反应体积在C6D6中与0.8ml的0.1摩尔氧化三苯膦混合，该混合物通过31P NMR进行分析.结果在表5中给出.所有的NMR化学位移参照氧化三苯膦(δ 25.6)以ppm给出。
表5：合成混合的亚磷酸酯(R1O)(R2O)(R3O)P和(R1O)(R2O)2P的收率。
结果由31P NMR分析得出，并以反应混合物中每种组分的摩尔当量分数给出。
表5续
表5续
表5续
表5续
表5续
对比实施例
对比实施例A：在有机叔胺和醇的混合物以0.67摩尔当量/小时加入到PCl3中的条件下，氯化亚磷酸酯1a和二氯亚磷酸酯2a的合成。
在控温的250ml隔板式圆底烧瓶中加入50ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液.在剧烈搅拌的条件下，通过一个注射器泵90分钟的时间内加入25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和25ml的2.0摩尔邻甲酚的甲苯溶液的混合物。在加入过程中，反应温度维持在-5℃.31P NMR分析显示只以16％的选择性转化为相应的二氯化物2a。分配为PCl3 56％；二氯化物7％；氯化物9％；三芳基亚磷酸酯28％。另一个25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和25ml的2.0摩尔邻甲酚的甲苯溶液的混合物在剧烈搅拌的条件下通过一个注射器泵在90分钟内加入。在加入过程中，反应温度维持在-5℃。31P NMR分析显示只以14％的总选择性转化为相应的氯化物1a。分配为PCl3 21％；二氯化物7％；氯化物14％；三芳基亚磷酸酯58％.
对比实施例B：在有机叔胺和醇的混合物以0.3摩尔当量/小时加入到PCl3中的条件下氯化亚磷酸酯1a和二氯亚磷酸酯2a的合成。
在控温的300ml隔板式圆底烧瓶中加入25ml的2.0摩尔PCl3的甲苯溶液.在剧烈搅拌的条件下，通过一个注射器泵200分钟的时间内加入25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和25ml的2.0摩尔邻甲酚的甲苯溶液的混合物。在加入过程中，反应温度维持在-5℃.31P NMR分析显示只以14％的选择性转化为相应的二氯化物2a。分配为PCl3 57％；二氯化物6％；氯化物10％；和三芳基亚磷酸酯28％。另一个25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和25ml的2.0摩尔邻甲酚的甲苯溶液的混合物在剧烈搅拌的条件下通过一个注射器泵在200分钟内加入。在加入过程中，反应温度维持在-5℃.31P NMR分析显示只以17％的总选择性转化为相应的氯化物1a。分配为PCl3 18％；二氯化物9％；氯化物17％；和三芳基亚磷酸酯56％。
对比实施例C：在2摩尔当量的有机叔胺加入到1摩尔当量PCl3和2摩尔当量醇的混合物中的条件下氯化亚磷酸酯1a和二氯亚磷酸酯2a的合成。
在控温的300ml隔板式圆底烧瓶中加入50ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液和50ml的2.0摩尔邻甲酚的甲苯溶液的混合物。在剧烈搅拌的条件下，通过一个注射器泵100分钟的时间内加入25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液。在加入过程中，反应温度维持在-5℃。31P NMR分析显示只以51％的选择性转化为相应的二氯化物2a.分配为PCl3 10％；二氯化物46％；氯化物29％；三芳基亚磷酸酯15％。另一个25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液在剧烈搅拌的条件下通过一个注射器泵在100分钟内加入。在加入过程中，反应温度维持在-5℃.31P NMR分析显示只以68％的总选择性转化为相应的氯化物1a。分配为二氯化物14％；氯化物68％；和三芳基亚磷酸酯18％。
表6：对于实施例2给出的同时但分别地加入的方法与对比实施例A-C给出的其他方法的1a和2a收率的比较.
对比实施例D-G显示了在连续地但分别地加入组分A和B中，Net3与ArOH的预混合比对向氯化亚磷酸酯1a和二氯亚磷酸酯2a转化选择性的影响。分配(Dis)代表了在反应混合物中每种组分的摩尔当量分数，氯化亚磷酸酯1a、二氯亚磷酸酯2a、PCl3和三芳基亚磷酸酯((邻甲苯基-O)3)P以百分比给出。对2a的选择性计算为Sel(2a)＝Dis％(2a)/(Dis％(2a)+Dis％(1a)+Dis％(三芳基亚磷酸酯))。对1a的总选择性计算为Sel(1a)＝Dis％(1a)/(Dis％(1a)+Dis％(2a)+Dis％(三芳基亚磷酸酯))。
对比实施例D
在控温的500ml隔板式、夹套式、头部具有搅拌器的玻璃反应器中加入200ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液。第一溶液(A)通过混合0.2摩尔三乙胺和0.2摩尔邻甲酚并用甲苯稀释该混合物至总体积为200ml来制备。第二溶液(B)通过混合0.2摩尔邻甲酚和0.2摩尔三乙胺并用甲苯稀释该混合物至总体积为200ml来制备.随后在剧烈搅拌的条件下，通过蠕动泵45分钟的时间内分别地并同时地加入100ml的溶液A和100ml的溶液B.在加入过程中，反应温度维持在5℃。31PNMR分析显示以13％的选择性转化为相应的二氯化物2a。分配为PCl356％；二氯化物2a 9％；氯化物1a 10％；三芳基亚磷酸酯20％。随后第二个100ml的溶液A和100ml的溶液B通过蠕动泵在剧烈搅拌的条件下45分钟的时间内分别地并同时地加入。31P NMR分析显示以19％的总选择性转化为相应的氯化物1a。分配为PCl3 18％；二氯化物2a 11％；氯化物1a 16％；三芳基亚磷酸酯55％。
对比实施例E
在控温的500ml隔板式、夹套式、头部具有搅拌器的玻璃反应器中加入200ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液.第一溶液(A)通过混合0.32摩尔三乙胺和0.08摩尔邻甲酚并用甲苯稀释该混合物至总体积为200ml来制备。第二溶液(B)通过混合0.32摩尔邻甲酚和0.08摩尔三乙胺并用甲苯稀释该混合物至总体积为200ml来制备。随后在剧烈搅拌的条件下，通过蠕动泵45分钟的时间内分别地并同时地加入100ml的溶液A和100ml的溶液B.在加入过程中，反应温度维持在5℃。31P NMR分析显示以74％的选择性转化为相应的二氯化物2a。分配为PCI3 23％；二氯化物2a 57％；氯化物1a 10％；三芳基亚磷酸酯10％。随后在剧烈搅拌的条件下，第二个100ml的溶液A和100ml的溶液B通过蠕动泵45分钟的时间内分别地并同时地加入。31P NMR分析显示以52％的总选择性转化为相应的氯化物1a。分配为二氯化物2a 21％；氯化物1a 52％；三芳基亚磷酸酯27％.
对比实施例F
在控温的500ml隔板式、夹套式、头部具有搅拌器的玻璃反应器中加入200ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液。第一溶液(A)通过混合0.36摩尔三乙胺和0.04摩尔邻甲酚并用甲苯稀释该混合物至总体积为200ml来制备。第二溶液(B)通过混合0.36摩尔邻甲酚和0.04摩尔三乙胺并用甲苯稀释该混合物至总体积为200ml来制备。随后在剧烈搅拌的条件下，通过蠕动泵45分钟的时间内分别地并同时地加入100ml的溶液A和100ml的溶液B。在加入过程中，反应温度维持在5℃.31P NMR分析显示以88％的选择性转化为相应的二氯化物2a.分配为PCl3 12％；二氯化物2a 77％；氯化物1a 8％；三芳基亚磷酸酯3％。随后在剧烈搅拌的条件下，第二个100ml的溶液A和100ml的溶液B通过蠕动泵45分钟的时间内分别地并同时地加入。31P NMR分析显示以79％的总选择性转化为相应的氯化物1a。分配为二氯化物2a 9％；氯化物1a 79％；三芳基亚磷酸酯13％.
对比实施例G
在控温的500ml隔板式、夹套式、头部具有搅拌器的玻璃反应器中加入200ml的1.0摩尔PCl3的甲苯溶液。第一溶液(A)通过用甲苯混合0.4摩尔三乙胺至总体积为200ml来制备.第二溶液(B)通过用甲苯混合0.4摩尔邻甲酚至总体积为200ml来制备。随后在剧烈搅拌的条件下，通过蠕动泵45分钟的时间内分别地并同时地加入100ml的溶液A和100ml的溶液B.在加入过程中，反应温度维持在5℃。31PNMR分析显示以97％的选择性转化为相应的二氯化物2a.分配为PCl34％；二氯化物2a 93％；氯化物1a 3％；三芳基亚磷酸酯0％。随后在剧烈搅拌的条件下，第二个100ml的溶液A和100ml的溶液B通过蠕动泵45分钟的时间内分别地并同时地加入。31P NMR分析显示以92％的总选择性转化为相应的氯化物1a。分配为二氯化物2a 4％；氯化物1a 92％；三芳基亚磷酸酯4％。
表7：实施例D-G给出的在连续地但分别地加入组分A和B中，对于取决于NEt3与ArOH预混合比的同时但分别的加入方法，1a和2a的选择性(Sel)和收率的比较.
对比实施例H：在2摩尔当量的有机叔胺加入到1摩尔当量PCl3和2摩尔当量乙醇的混合物中的条件下氯化亚磷酸酯1e和二氯亚磷酸酯2e的合成。
在控温的300ml隔板式圆底烧瓶中加入25ml的2.0摩尔PCl3的甲苯溶液，并与-20℃冷的50ml的2.0摩尔乙醇的甲苯溶液混合。在剧烈搅拌的条件下，通过一个注射器泵100分钟的时间内加入25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液。在加入过程中，反应温度维持在-10℃.31P NMR分析显示只以48％的选择性转化为相应的二氯化物2e。分配为二氯化物48％，氯化物24％，和28％(EtO)2PO(H)(δ 4.1)作为氯乙烷形成的副产物.另一个25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液通过一个注射器泵在100分钟内加入.在加入过程中，反应温度维持在-10℃。31P NMR分析显示以25％的总选择性转化为相应的氯化物1e.分配为二氯化物46％；氯化物25％；和29％(EtO)2PO(H)作为氯乙烷形成的副产物。
对比实施例I：在2摩尔当量的有机叔胺和2摩尔当量的醇的混合物加入到1摩尔当量PCl3中的条件下氯化亚磷酸酯1e和二氯亚磷酸酯2e的合成。
在控温的300ml隔板式圆底烧瓶中加入25ml的2.0摩尔PCl3的甲苯溶液。在剧烈搅拌的条件下，通过一个注射器泵200分钟的时间内加入25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和25ml的2.0摩尔乙醇的甲苯溶液的混合物。在加入过程中，反应温度维持在-10℃。31P NMR分析显示以26％的选择性转化为相应的二氯化物2e.分配为PCl3 61％，二氯化物10％，氯化物13％和三乙基亚磷酸酯16％。另一个25ml的2.0摩尔三乙胺的甲苯溶液和25ml的2.0摩尔乙醇的甲苯溶液的混合物通过一个注射器泵在200分钟内加入。在加入过程中，反应温度维持在-10℃。31P NMR分析显示以31％的总选择性转化为相应的氯化物1e。分配为PCl3 18％，二氯化物15％，氯化物31％和三乙基亚磷酸酯35％.
表8：通过在实施例23中给出的同时但分别地加入方法和实施例H和I中给出的其他方法，1e和2e的收率比较.
Claims (23)
1.一种制备包含通式(R1O)PX2化合物的组合物的方法，其中X选自Cl、Br和I，R1是C1-C18烷基、C6-C18芳基或C3-C18环烷基，其中所述方法包括：包含预定量的溶解于非质子溶剂中的PX3的第一溶液与(i)包含预定量的R1OH和预定量的有机叔胺(R’)(R”)(R)N的第二溶液，其中R’、R”和R独立地选自C1-C18烷基、C6-C18芳基和C4-C18杂芳基，其中R1OH和有机叔胺的摩尔比大于5，和(ii)包含预定量的有机叔胺和预定量的R1OH，其中的有机叔胺与R1OH的摩尔比大于5的第三溶液相接触，在所述方法中，第二溶液和第三溶液分别地加入到第溶液中，并且通过以下方式：
(a)第二溶液和第三溶液的每一种同时并连续地加入到第一溶液中，相对于PX3，R1OH和有机叔胺的每一种以每小时不高于4摩尔当量的速度加入，直到预定量的R1OH和有机叔胺的每一种加入到第一溶液中，条件是在任一给定的时间，所加R1OH的总摩尔量不超过所加有机叔胺的总摩尔量的125％；或者
(b)第二溶液和第三溶液中的每一种同时并且不连续地加入到第一溶液中，相对于PX3，R1OH和有机叔胺中的每一种以每小时不高于4摩尔当量的速度，并且以含有不多于0.5摩尔当量的R1OH的第二溶液的等分试样和含有不多于0.5摩尔当量的有机叔胺的第三溶液的等分试样加入，直到预定量的R1OH和有机叔胺的每一种加入到第一溶液中；或者
(c)第二溶液和第三溶液中的每一种不连续地加入到第一溶液中，相对于PX3，R1OH和有机叔胺中的每一种以每小时不高于4摩尔当量的速度，并且以含有不多于0.5摩尔当量的R1OH的第二溶液的等分试样和含有不多于0.5摩尔当量的有机叔胺的第三溶液的等分试样加入，直到预定量的R1OH和有机叔胺中的每一种加入到第一溶液中，通过重复地加入等分试样的有机叔胺之后相继地加入等分试样的R1OH，或加入等分试样的R1OH之后加入等分试样的有机叔胺，直到预定量的R1OH和有机叔胺中的每一种加入到第一溶液中；
得到包含通式(R1O)PX2化合物的组合物，条件是在选择性的(b)或(c)的任一个中，对于任一给定的加入方式，不管是同时的还是相继地，在一系列不连续的加入方式中，所加入的有机叔胺与所加入的R1OH的摩尔差相对于PX3不超过0.5当量。
2.权利要求1的方法，其中第二溶液包含R1OH而不包含有机叔胺。
3.权利要求1的方法，其中第三溶液包含有机叔胺而不包含R1OH。
4.权利要求1的方法，其中第二溶液包含R1OH而不包含有机叔胺，并且第三溶液包含有机叔胺而不包含R1OH。
5.权利要求4的方法，其中从该方法开始直到加入结束所加入的总有机叔胺与所加入的总R1OH的摩尔比为1-1.1，预定量的PX3与所加入的R1OH总量的摩尔比为0.8-1.2。
6.权利要求5的方法，其中在可选择的(a)和(b)中，在任一给定的时间，所加入的R1OH的摩尔量不超过此时所加入的有机叔胺的摩尔量。
7.权利要求5的方法，其中在可选择的(c)中，首先加入等分试样的有机叔胺，之后加入等分试样的R1OH。
8.权利要求5的方法，其中的有机叔胺是三烷基胺或被取代的或未被取代的杂芳香胺。
9.权利要求8的方法，其中的三烷基胺选自三甲基胺、二甲基乙胺、二乙基甲胺、三乙胺、二甲基丙胺和二甲基异丙胺。
10.权利要求9的方法，其中三烷基胺是三乙胺。
11.一种制备包含通式(R1O)(R2O)PX化合物的组合物的方法，其中X选自Cl、Br和I，R1和R2独立地选自C1-C18烷基、C6-C18芳基和C3-C18环烷基，其中所述方法包括：包含预定量的溶解于非质子溶剂中的R1OPX2的第一溶液与(i)包含预定量的R2OH和预定量的有机叔胺(R’)(R”)(R)N的第二溶液，其中R’、R”和R独立地选自C1-C18烷基、C6-C18芳基和C4-C18杂芳基，其中R2OH和有机叔胺的摩尔比大于5，和(ii)包含预定量的有机叔胺和预定量的R2OH，其中的有机叔胺与R2OH的摩尔比大于5的第三溶液相接触，在所述方法中，第二溶液和第三溶液分别地加入到第一溶液中，并且通过以下方式：
(a)第二溶液和第三溶液中的每一种同时并连续地加入到第一溶液中，相对于(R1O)PX2，R2OH和有机叔胺中的每一种以每小时不高于4摩尔当量的速度加入，直到预定量的R2OH和有机叔胺的每一种加入到第一溶液中，条件是在任一给定的时间，所加入的R2OH的总摩尔量不超过所加入的有机叔胺的总摩尔量的125％；或者
(b)第二溶液和第三溶液中的每一种同时并且不连续地加入到第一溶液中，相对于(R1O)PX2，R2OH和有机叔胺中的每一种以每小时不高于4摩尔当量的速度，并且以含有不多于0.5摩尔当量的R2OH的第二溶液的等分试样和含有不多于0.5摩尔当量的有机叔胺的第三溶液的等分试样加入，直到预定量的R2OH和有机叔胺的每一种加入到第一溶液中；或者
(e)第二溶液和第三溶液中的每一种不连续地加入到第一溶液中，相对于(R1O)PX2，R2OH和有机叔胺中的每一种以每小时不高于4摩尔当量的速度，并且以含有不多于0.5摩尔当量的R2OH的第二溶液的等分试样和含有不多于0.5摩尔当量的有机叔胺的第三溶液的等分试样加入，直到预定量的R2OH和有机叔胺中的每一种加入到第一溶液中，通过重复地加入等分试样的有机叔胺之后相继地加入等分试样的R2OH，或加入等分试样的R2OH之后加入等分试样的有机叔胺，直到预定量的R2OH和有机叔胺中的每一种加入到第一溶液中；
得到包含通式(R1O)(R2O)PX化合物的组合物，条件是在选择性的(b)或(c)的任一个中，时于任一给定的加入方式，不管是同时的还是相继地，在一系列不连续的加入方式中，所加入的有机叔胺与所加入的R2OH的摩尔差相对于(R1O)PX2不超过0.5当量。
12.权利要求11的方法，其中第二溶液包含R2OH而不包含有机叔胺。
13.权利要求11的方法，其中第三溶液包含有机叔胺而不包含R2OH。
14.权利要求11的方法，其中第二溶液包含R2OH而不包含有机叔胺，第三溶液包含有机叔胺而不包含R2OH。
15.权利要求14的方法，其中从该方法开始直到加入结束所加入的总有机叔胺与所加入的总R2OH的摩尔比为1-1.1，预定量的(R1O)PX2与所加入的R2OH总量的摩尔比为0.8-1.2。
16.权利要求15的方法，其中在可选择的(a)和(b)中，在任一给定的时间，所加入的R2OH的摩尔量不超过此时所加入的有机叔胺的摩尔量。
17.权利要求15的方法，其中在可选择的(c)中，首先加入等分试样的有机叔胺，之后加入等分试样的R2OH。
18.权利要求15的方法，其中的有机叔胺是三烷基胺或被取代的或未被取代的杂芳香胺。
19.权利要求18的方法，其中的三烷基胺选自三甲基胺、二甲基乙胺、二乙基甲胺、三乙胺、二甲基丙胺和二甲基异丙胺。
20.权利要求19的方法，其中三烷基胺是三乙胺。
21.权利要求11的方法，还包括预定量的包含通式(R1O)(R2O)PX化合物的组合物与(i)包含预定量的R3OH的第四溶液，其中R1、R2和R3选自C1-C18烷基、C6-C18芳基和C3-C18环烷基，和(ii)包含预定量的有机叔胺的第五溶液接触，得到包含通式(R1O)(R2O)P(OR3)化合物的组合物。
22.权利要求21的方法，其中R3与R2相同。
23.权利要求22的方法，其中R2与R1相同。
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2003
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