JP2006505635A5 - - Google Patents

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  1. ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法であって、ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）
    Figure 2006505635
     の構造を有し、
    式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端において化合物（Ｌ）と反応するステップ、または
    式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端における化合物（Ｄ）との反応によって得ることができるヒドロキシアルキルデンプン誘導体と化合物（Ｌ）と反応するステップを含んでなり、
    前記化合物（Ｄ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端と反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1と、少なくとも１つの官能基Ｗを含み、
    前記化合物（Ｌ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1、または前記ヒドロキシアルキルデンプン誘導体中に含まれる官能基Ｗと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ2を含み、さらなる化合物（Ｍ）の官能基Ｙと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｘを含み、
    前記官能基Ｙが、アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、アセタール基、およびチオ基からなる群から選択され、
    化合物（Ｌ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの化学結合の形成、または化合物（Ｄ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの化学結合の形成が、前記官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応によってなされ、前記官能基Ｚ1が構造−ＮＨ−を含む
    ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法。
  2. Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素または２−ヒドロキシエチル基である請求項２に記載の方法。
  4. 前記ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  5. 前記Ｚ1が、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
    からなる群から選択される請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  6. 前記官能基Ｙが、アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、およびアセタール基からなる群から選択され、前記官能基Ｘが、構造−ＮＨ−を含む請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
  7. 前記Ｘが、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
    からなる群から選択される請求項６に記載の方法。
  8. 前記官能基Ｙが、−ＳＨであり、前記官能基Ｘが、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
    からなる群から選択される請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
  9. 前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、−ＳＨであり、前記官能基Ｚ2または前記官能基Ｗが、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
    らなる群から選択される請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
  10. 前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、活性化されたエステルまたは必要に応じて活性化されたエステルに変換されるカルボキシル基からなる群から選択され、前記官能基Ｚ2または前記官能基Ｗが、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
    からなる群から選択される請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
  11. 前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｄ）または化合物（Ｌ）との反応前に酸化されておらず、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）：
    Figure 2006505635
     の構造を有する請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
  12. 前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｄ）または化合物（Ｌ）との反応前に酸化されており、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（ＩＩａ）：
    Figure 2006505635
     および／または下記式（ＩＩｂ）：
    Figure 2006505635
     の構造を有する請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
  13. 前記還元末端が、アルカリヨウ素溶液によって酸化されている請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ヒドロキシアルキルデンプンを、官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させ、
    得られた反応生成物を、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、
    請求項１〜８および１１〜１３のいずれかに記載の方法。
  15. 前記ヒドロキシアルキルデンプンを、官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させ、
    化合物（Ｌ）を、前記ヒドロキシアルキルデンプンとの反応前に、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、
    請求項１〜８および１１〜１３のいずれかに記載の方法。
  16. 前記ヒドロキシアルキルデンプンを、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｄ）と反応させて第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られ、
    前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｚ2と、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｗとの反応を介して化合物（Ｌ）と反応させて第２のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られる、
    請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
  17. 前記第２のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記ヒドロキシアルキルデンプンを、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｚ1と、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｄ）と反応させて第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られ、
    前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｗと、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｚ2との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させ、
    化合物（Ｌ）を、前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体との反応前に、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
  19. 前記少なくとも１つのさらなる化合物（Ｍ）が、ポリペプチドである請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
  20. 前記ポリペプチドが、エリスロポエチンである請求項１９に記載の方法。
  21. ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができるヒドロキシアルキルデンプン誘導体であって、ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）
    Figure 2006505635
     の構造を有し、該製造方法が、
    式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端と化合物（Ｌ）を反応させるステップ、または
    式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端で化合物（Ｄ）との反応によって得ることができるヒドロキシアルキルデンプン誘導体と化合物（Ｌ）を反応させるステップを含み、
    前記化合物（Ｄ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端と反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1と、少なくとも１つの官能基Ｗを含み、
    前記化合物（Ｌ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1、または前記ヒドロキシアルキルデンプン誘導体中に含まれる官能基Ｗと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ2を含み、さらなる化合物（Ｍ）の官能基Ｙと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｘを含み、
    前記官能基Ｙが、アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、アセタール基、およびチオ基からなる群から選択され、
    化合物（Ｌ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの化学結合の形成、または化合物（Ｄ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの化学結合の形成が、前記官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応によってなされ、前記官能基Ｚ1が構造−ＮＨ−を含む
    ヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  22. Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である請求項２１に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  23. Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素または２−ヒドロキシエチル基である請求項２２に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  24. 前記ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項２１〜２３のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  25. 前記Ｚ1が、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
    からなる群から選択される請求項２１〜２４のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  26. 前記官能基Ｙが、アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、およびアセタール基からなる群から選択され、前記官能基Ｘが、構造−ＮＨ−を含む請求項２１〜２５のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  27. 前記Ｘが、
    Figure 2006505635
    Figure 2006505635
     （上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
    からなる群から選択される請求項２６に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  28. 前記官能基Ｙが、−ＳＨであり、前記官能基Ｘが、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
    からなる群から選択される請求項２１〜２５のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  29. 前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、−ＳＨであり、前記官能基Ｚ2または前記官能基Ｗが、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
    からなる群から選択される請求項２１〜２８のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  30. 前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、活性化されたエステルまたは必要に応じて活性化されたエステルに変換されるカルボキシル基からなる群から選択され、前記官能基Ｚ2または前記官能基Ｗが、
    Figure 2006505635
    Figure 2006505635
     （上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
    からなる群から選択される、請求項２１〜２８のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  31. 前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｄ）または化合物（Ｌ）との反応前に酸化されておらず、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）：
    Figure 2006505635
     の構造を有する請求項２１〜３０のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  32. 前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｄ）または化合物（Ｌ）との反応前に酸化されており、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（ＩＩａ）：
    Figure 2006505635
     および／または下記式（ＩＩｂ）：
    Figure 2006505635
     の構造を有する請求項２１〜３０のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  33. 前記還元末端が、アルカリヨウ素溶液によって酸化されている請求項３２に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  34. 前記ヒドロキシアルキルデンプンを、官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させ、
    得られた反応生成物を化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、
    請求項２１〜２８および請求項３１〜３３のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  35. 前記ヒドロキシアルキルデンプンを、官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させ、
    化合物（Ｌ）を、前記ヒドロキシアルキルデンプンとの反応前に、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、さらなる化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、
    請求項２１〜２８および３１〜３３のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  36. 前記ヒドロキシアルキルデンプンを、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｄ）と反応させて第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られ、
    前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｚ2と化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｗとの反応を介して化合物（Ｌ）と反応させて第２のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られる、
    請求項２１〜３３のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  37. 前記第２のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、請求項３６に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  38. 前記ヒドロキシアルキルデンプンを、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｄ）と反応させて第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られ、
    前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｗおよび化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｚ2との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させ、
    化合物（Ｌ）を、前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体との反応前に、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、
    請求項２１〜３３のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  39. 前記少なくとも１つのさらなる化合物（Ｍ）が、ポリペプチドである請求項２１〜３８のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  40. 前記ポリペプチドが、エリスロポエチンである請求項３９に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
  41. ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができるヒドロキシアルキルデンプン誘導体を治療有効量含む薬学的組成物であって、ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）：
    Figure 2006505635
     の構造を有し、該製造方法が、
    式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端と化合物（Ｌ）を反応させるステップ、または
    式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端と化合物（Ｄ）との反応によって得ることができるヒドロキシアルキルデンプン誘導体と、化合物（Ｌ）を反応させるステップを含んでなり、
    前記化合物（Ｄ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端と反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1と、少なくとも１つの官能基Ｗを含み、
    前記化合物（Ｌ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1、または前記ヒドロキシアルキルデンプン誘導体中に含まれる官能基Ｗと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ2を含み、さらなる化合物（Ｍ）の官能基Ｙと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｘを含み、
    前記官能基Ｙが、アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、アセタール基、またはチオ基からなる群から選択され、
    前記ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法が、ヒドロキシアルキルデンプンと、化合物（Ｌ）と、必要に応じて化合物（Ｄ）を含む反応生成物をさらなる化合物（Ｍ）と反応させるステップをさらに含んでなり、少なくとも１つの前記さらなる化合物がポリペプチドであり、
    化合物（Ｌ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの化学結合の形成、または化合物（Ｄ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの化学結合の形成が、前記官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応によってなされ、前記官能基Ｚ1が構造−ＮＨ−を含む
    薬学的組成物。
  42. 前記ポリペプチドが、ＡＴ ＩＩＩである請求項４１に記載の薬学的組成物。
  43. 前記ポリペプチドが、エリスロポエチンである請求項４１に記載の薬学的組成物。
  44. 前記官能基Ｙが、−ＳＨであり、前記化合物（Ｌ）が、一般式Ｚ1−Ｌ'−Ｘの化合物であり、前記官能基Ｚ1が、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
    からなる群から選択され、前記官能基Ｘが、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
    からなる群から選択され、Ｌ'はＺ1およびＸと架橋する有機鎖であるか、またはＬ'は存在しない、請求項４１〜４３のいずれかに記載の薬学的組成物。
  45. 前記官能基Ｙが、アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、およびアセタール基からなる群から選択され、前記化合物（Ｌ）が、一般式Ｚ1−Ｌ'−Ｘの化合物であり、前記官能基Ｚ1が、
    Figure 2006505635
    Figure 2006505635
     （上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、アルカリール、またはシクロアルキルアリールである。）
    からなる群から選択され、前記官能基Ｘが、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
    からなる群から選択され、Ｌ'はＺ1およびＸと架橋する有機鎖であるか、またはＬ'は存在しない、請求項４１〜４３のいずれかに記載の薬学的組成物。
  46. 前記官能基Ｙが、−ＳＨであり、前記化合物（Ｄ）が、一般式Ｚ1−Ｄ'−Ｗの化合物であり、前記化合物（Ｌ）が、一般式Ｚ2−Ｌ'−Ｘの化合物であり、前記官能基Ｚ1が、
    Figure 2006505635
    Figure 2006505635
     （上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒはメチルである。）
    からなる群から選択され、前記官能基Ｘが、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
    からなる群から選択され、前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、−ＳＨであり、前記官能基Ｚ2または前記官能基Ｗが、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
    からなる群から選択されるか、前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、活性化されたエステルまたは必要に応じて活性化されたエステルに変換されるカルボキシル基からなる群から選択され、前記官能基Ｚ2または前記官能基Ｗが、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
    からなる群から選択され、前記Ｄ'が、Ｚ1およびＷと架橋する有機鎖であるか、または前記Ｄ'は存在せず、前記Ｌ'が、Ｚ2およびＸと架橋する有機鎖であるか、または前記Ｌ'が存在しない、請求項４１〜４３のいずれかに記載の薬学的組成物。
  47. 前記官能基Ｙが、アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、およびアセタール基からなる群から選択され、前記化合物（Ｄ）が、一般式Ｚ1−Ｄ'−Ｗの化合物であり、前記化合物（Ｌ）が、一般式Ｚ2−Ｌ'−Ｘの化合物であり、前記官能基Ｚ1が、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
    からなる群から選択され、前記官能基Ｘが、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
    からなる群から選択され、前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、−ＳＨであり、前記官能基Ｚ2または前記官能基Ｗが、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
    からなる群から選択されるか、前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、活性化されたエステルまたは必要に応じて活性化されたエステルに変換されるカルボキシル基からなる群から選択され、前記官能基Ｚ2または前記官能基Ｗが、
    Figure 2006505635
     （上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
    からなる群から選択され、前記Ｄ'が、Ｚ1およびＷと架橋する有機鎖であるか、または前記Ｄ'は存在せず、前記Ｌ'が、Ｚ2およびＸと架橋する有機鎖であるか、または前記Ｌ'は存在しない、請求項４１〜４３のいずれかに記載の薬学的組成物。
  48. 前記ヒドロキシエチルデンプンを、水性媒体中で下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物と反応させ、反応生成物をエリスロポエチンと反応させる請求項４１に記載の薬学的組成物。
  49. 前記エリスロポエチンを前記反応前に過ヨウ素酸ナトリウムで酸化する請求項４８に記載の薬学的組成物。
  50. 前記エリスロポエチンを部分的に脱シアリル化し、その後前記反応前に過ヨウ素酸ナトリウムで酸化する請求項４９に記載の薬学的組成物。
  51. ヒドロキシエチルデンプン誘導体の製造方法であって、ヒドロキシエチルデンプンが、下記式（Ｉ）
    Figure 2006505635
     の構造を有し、
    前記ヒドロキシエチルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を、下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物または下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物と反応させるステップと、
    前記反応前に過ヨウ素酸ナトリウムで酸化されたエリスロポエチン、または部分的に脱シアリル化し、その後前記反応前に過ヨウ素酸ナトリウムで酸化されたエリスロポエチンの炭水化物側鎖の末端部のアルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基またはアセタール基と、反応生成物を反応させるステップと
    を含んでなるヒドロキシエチルデンプン誘導体の製造方法。
  52. 前記ヒドロキシエチルデンプンの酸化されていない還元末端を、水性媒体中で下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物と反応させる請求項５１に記載の方法。
  53. ヒドロキシエチルデンプン誘導体の製造方法であって、ヒドロキシエチルデンプンが、下記式（Ｉ）
    Figure 2006505635
     の構造を有し、
    前記ヒドロキシエチルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物または下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物とを反応させるステップを含んでなり、さらに、
    反応生成物を、下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物と反応させるステップと、
    エリスロポエチンのチオ基と反応させるステップと
    を含んでなるヒドロキシエチルデンプン誘導体の製造方法。
  54. ヒドロキシエチルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができるヒドロキシエチルデンプン誘導体であって、ヒドロキシエチルデンプンが、下記式（Ｉ）
    Figure 2006505635
     の構造を有し、該製造方法が、
    前記ヒドロキシエチルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物または下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物と反応させるステップと、
    前記反応前に過ヨウ素酸ナトリウムで酸化されたエリスロポエチン、または部分的に脱シアリル化し、その後反応前に過ヨウ素酸ナトリウムで酸化されたエリスロポエチンの炭水化物側鎖の末端部のアルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基またはアセタール基と、前記反応生成物を反応させるステップと
    を含んでなるヒドロキシエチルデンプン誘導体。
  55. 前記ヒドロキシアルキルデンプンの酸化されていない還元末端を、水性媒体中で下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物と反応させる請求項５４に記載のヒドロキシエチルデンプン誘導体。
  56. ヒドロキシエチルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができるヒドロキシエチルデンプン誘導体であって、ヒドロキシエチルデンプンが、下記式（Ｉ）
    Figure 2006505635
     の構造を有し、該製造方法が、
    前記ヒドロキシエチルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物または下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物と反応させるステップを含んでなり、さらに、
    反応生成物を、下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物と反応させるステップと、
    エリスロポエチンのチオ基と反応させるステップと
    を含んでなるヒドロキシエチルデンプン誘導体。
  57. ヒドロキシエチルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができるヒドロキシエチルデンプン誘導体を治療有効量含む薬学的組成物であって、ヒドロキシエチルデンプンが、下記式（Ｉ）
    Figure 2006505635
     の構造を有し、該製造方法が、
    前記ヒドロキシエチルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物または下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物と反応させるステップと、
    前記反応前に過ヨウ素酸ナトリウムで酸化されたエリスロポエチン、または部分的に脱シアリル化し、その後前記反応前に過ヨウ素酸ナトリウムで酸化されたエリスロポエチンの炭水化物側鎖の末端部のアルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基またはアセタール基と、反応生成物を反応させるステップと
    を含んでなる薬学的組成物。
  58. 前記ヒドロキシエチルデンプンの酸化されていない還元末端を、水性媒体中で下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物と反応させる請求項５７に記載の薬学的組成物。
  59. ヒドロキシエチルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができるヒドロキシエチルデンプン誘導体を治療有効量含む薬学的組成物であって、ヒドロキシエチルデンプンが、下記式（Ｉ）：
    Figure 2006505635
     の構造を有し、該製造方法が、
    前記ヒドロキシエチルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物または下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物と反応させるステップを含んでなり、さらに、
    反応生成物を、下記式：
    Figure 2006505635
     の化合物と反応させるステップと、
    エリスロポエチンのチオ基と反応させるステップと
    を含んでなる薬学的組成物。
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