JP2006096721A - 光学活性１−置換−２−メチル−１−ブタノンの製造方法及び香料組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】 簡便、かつ安価な方法で、高収率、高光学純度で製造することができる光学活性１−置換−２−メチル−１−ブタノンの製造方法を提供すること。
【解決手段】 （Ｒ）又は（Ｓ）−２−メチル酪酸を塩素化剤で処理して（Ｒ）又は（Ｓ）−２−メチル酪酸クロリドを得た後、Ｎ−メチルメトキシアミンと反応させてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−（２Ｒ）又は（２Ｓ）−メチルブタンアミドを得、次いでグリニヤール試薬とのグリニヤール反応又は有機金属試薬との反応により１−置換−（２Ｒ）又は（２Ｓ）−メチル−１−ブタノンを製造する方法。
【選択図】 なし

Description

本発明は香料素材などとして有用な光学活性１−置換−２−メチル−１−ブタノンの製造方法に関する。

本発明の光学活性１−置換−２−メチル−１−ブタノンに関連する化合物である５−メチルヘプト−２−エン−４−オンは、ヘーゼルナッツをしのばせる特徴を有し、香料物質として有用であることが開示されている（特許文献１参照）。また、ヘーゼルナッツ中に含まれている５−メチルヘプト−２−エン−４−オンの光学活性体の含有比率として、生のヘーゼルナッツでは（Ｓ）体が８３．６％、（Ｒ）体が１６．４％含まれており、一方、ローストしたヘーゼルナッツ中には（Ｓ）体が７２．１％、（Ｒ）体が２７．９％含まれており、ガスクロによる匂いかぎの結果、（Ｓ）体がヘーゼルナッツ様、脂肪様、金属様、バルサミック様の香気特性を有し、（Ｒ）体はヘーゼルナッツ様、ウッディー様の香気特性を有しそれぞれ特徴的な香気を有することが開示されている（非特許文献１および非特許文献２参照）。

前記の光学活性体の製造方法としては、（Ｓ）−２−メチルブタン−１−オールを出発物質として４工程をへて製造する方法が開示されているが（非特許文献３および非特許文献４参照）、（Ｒ）体の製造方法については報告されていない。

特公昭６４−５８６０ Ｆｌａｖｏｕｒ Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．Ｗｅｕｒｍａｎ Ｓｙｍｐ．６ｔｈ，２９−３２（１９９０） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５（３２），９７８７−９７９２（１９９９） Ｊ．ｏｆ Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，９（６），５８３−５８５（１９９８）

上記した従来提案されている（Ｓ）−５−メチルヘプト−２−エン−４−オンの製造方法は、反応中に一部ラセミ化が起こり必ずしも満足できる光学純度でないなどの不都合な問題があった。

従って、本発明の目的は、簡便、かつ安価な方法で、高収率、高光学純度で製造することができる光学活性１−置換−２−メチル−１−ブタノンの製造方法を提供するものである。

本発明者らは上記のごとき課題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、今回、光学活性２−メチル酪酸を出発物質とすることにより高光学純度を有する光学活性１−置換−２−メチル−１−ブタノンを得ることができることを見いだし本発明を完成するに至った。

かくして、本発明によれば、下記式（４）

で表される（Ｒ）−２−メチル酪酸を塩素化剤で処理して（Ｒ）−２−メチル酪酸クロリドを得た後、Ｎ−メチルメトキシアミンと反応させて下記式（３）

で表されるＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−（２Ｒ）−メチルブタンアミドを得、さらに下記式（２）

［式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］
で表されるグリニヤール試薬とのグリニヤール反応又は下記式（２）’

［式中、Ｒは前記定義のとおりである］
で表される有機金属試薬との反応により下記式（１）

［式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基または炭素数２〜６アルケニル基を示す］
で表される１−置換−（２Ｒ）−メチル−１−ブタノンの製造方法を提供することができる。

また本発明は、下記式（７）

で表される（Ｓ）−２−メチル酪酸を出発物質として上記と同様な方法を採用して下記式（５）

［式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す］
で表される１−置換−（２Ｓ）−メチル−１−ブタノンの製造方法を提供することができる。

さらに本発明は、前記の１−置換−（２Ｒ）−メチル−１−ブタノンを１重量部に対して、１−置換−（２Ｓ）−メチル−１−ブタノンを０．０５〜５０重量部の割合で含有することを特徴とする香料組成物を提供することができる。

本発明によれば、香料化合物として有用な光学活性１−置換−２−メチル−１−ブタノンを、簡便、かつ安価な方法で、高収率、高光学純度で製造することができる。また、本発明により高光学純度で製造された両鏡像体を特定の割合で組み合わせることにより、ラセミ体を使用した場合と比べ、より自然で、より特徴的な香調を有する香料組成物を提供することができる。

本発明の上記式（１）および（５）の１−置換−（２Ｒ）−メチル−１−ブタノンおよび１−置換−（２Ｓ）−メチル−１−ブタノンの反応式を示せば、下記の反応式Ａおよび反応式Ｂのようである。

式中、ＲおよびＸは前記定義のとおりである。

式中、ＲおよびＸは前記定義のとおりである。

上記反応式Ａにおける出発物質である式（４）の（Ｒ）−２−メチル酪酸は、例えば、特願２００４−１４２７１８に記載されているラセミ体の２−メチル酪酸を微生物で処理することにより容易に得ることができる。また、反応式Ｂにおける出発物質である式（７）の（Ｓ）−２−メチル酪酸は市場で容易に入手することができる。以下、反応式ＡおよびＢの各反応工程について詳細に説明する。

第一工程
反応式Ａまたは反応式Ｂにおける第一工程では、式（４）または式（７）の化合物を塩素化剤で処理することにより（Ｒ）又は（Ｓ）−２−メチル酪酸クロリドを容易に得ることができる。塩素化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化スルフリルなどを挙げることができる。

塩素化剤の使用量は特に制限されるものではなく、反応条件等に応じて適宜選択することができるが、一般には、式（４）または式（７）の化合物に対して約０．１〜約１０モル、特に約０．８〜約１．５モルの範囲内で使用することができる。

反応は、通常、有機溶媒の存在下または不存在下、好ましくは有機溶媒の存在下に、約０℃〜約１００℃の温度で、１０分〜２４時間撹拌しながら行うことができる。ここで使用しうる有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられ、その使用量は、式（４）または式（７）の化合物に対して重量で、通常、１〜１００倍量とすることができる。

反応終了後、所望により、蒸留等により精製処理することもできるが、粗製のまま次工程の反応に供することもできる。

第二工程
反応式Ａまたは反応式Ｂにおける第二工程では、上記で得られた（Ｒ）または（Ｓ）−２−メチル酪酸クロリドを、直接あるいは塩基の存在化にＮ−メチルメトキシアミンと反応させることにより式（３）または式（６）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−（２Ｒ）又は（２Ｓ）−メチルブタンアミドを容易に得ることができる。

該反応に使用しうる塩基としては、特に制限されないが、例えば、トリエチルアミン、ピリジンなどを好ましく例示することができる。

該反応に使用するＮ−メチルメトキシアミンは、安定性の点から、例えば、塩酸塩などの塩として使用することが好適である。Ｎ−メチルメトキシアミンの使用量は特に制限されるものではなく、反応条件等に応じて適宜選択することができるが、一般には、前記の（Ｒ）−２−メチル酪酸クロリドまたは（Ｓ）−２−メチル酪酸クロリドに対して約０．１〜約１０モル、特に約０．８〜約１．５モルの範囲内で使用することができる。

反応は、通常、有機溶媒の存在下または不存在下、好ましくは有機溶媒の存在下に、約０℃〜約８０℃の温度で、１０分〜２４時間撹拌しながら行うことができる。ここで使用しうる有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等が挙げられ、その使用量は、前記の（Ｒ）−２−メチル酪酸クロリドまたは（Ｓ）−２−メチル酪酸クロリドに対して重量で、通常、１〜１００倍量とすることができる。

反応終了後、粗製のまま次工程の反応に供することもできるが、好適には、例えば、エーテルの如き抽出剤で抽出、アルカリ水溶液で洗浄、減圧下に蒸留するなどにより精製して次工程に供することができる。

第三工程
反応式Ａまたは反応式Ｂにおける第三工程では、上記で得られた式（３）または式（６）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−（２Ｒ）または（２Ｓ）−メチルブタンアミドと式（２）のグリニヤール試薬とのグリニヤール反応又は式（２）’の有機金属試薬との反応により目的化合物である式（１）または式（５）の１−置換−（２Ｒ）又は（２Ｓ）−メチル−１−ブタノンを容易に得ることができる。

該反応に使用しうる式（２）のグリニヤール試薬は、ＲＸ（式中、ＲおよびＸは上記定義のとおりである）で表される化合物と金属マグネシウムを反応させることによって調製したものを使用することができる。ここでハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。

該反応に使用する式（２）のグリニヤール試薬の使用量は特に制限されるものではなく、反応条件等に応じて適宜選択することができるが、一般には、式（３）または式（６）の化合物に対して約０．１〜約１０モル、特に約１〜約２モルの範囲内で使用することができる。

反応は、通常、有機溶媒の存在下または不存在下、好ましくは有機溶媒の存在下に、約０℃〜約１００℃の温度で、１０分〜２４時間撹拌しながら行うことができる。ここで使用しうる有機溶媒としては、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられ、その使用量は、式（３）または式（７）の化合物に対して重量で、通常、１〜１００倍量とすることができる。

反応終了後、例えば、エーテルの如き抽出剤で抽出、アルカリ水溶液で洗浄、減圧下に蒸留するなどにより精製することにより目的化合物である式（１）または式（５）の化合物を容易に高収率、高光学純度で製造することができる。

前記反応式Ａに従って得られる式（１）の１−置換−（２Ｒ）−メチル−１−ブタノンの具体例を挙げれば次のとおりである：（Ｒ）−５−メチル−２（Ｅ）−ヘプテン−４−オン、（Ｒ）−６−メチルオクタン−５−オン、（Ｒ）−５−メチル−１−ヘプテン−４−オン、（Ｒ）−３−メチル−ペンタン−２−オン等。

また、前記反応式Ｂに従って得られる式（５）の１−置換−（２Ｓ）−メチル−１−ブタノンの具体例を挙げれば次のとおりである：（Ｓ）−５−メチル−２（Ｅ）−ヘプテン−４−オン、（Ｓ）−６−メチルオクタン−５−オン、（Ｓ）−５−メチル−１−ヘプテン−４−オン、（Ｓ）−３−メチル−ペンタン−２−オン等。

本発明の方法に従って製造される式（１）および式（５）の光学活性１−置換−２−メチル−１−ブタノンを特定の割合で配合することにより、ラセミ体を使用した場合に比べ、より自然で、より特徴的な香気を付与することができる。かくして、本発明によれば、前記式（１）の１−置換−（２Ｒ）−メチル−１−ブタノンを１重量部に対して、式（５）の１−置換−（２Ｓ）−メチル−１−ブタノンを０．０５〜５０重量部の割合で含有することを特徴とする香料組成物を提供することができる。式（１）および式（５）を特定の割合で混合した混合物を香料組成物に用いる場合、その添加量は、その目的あるいは香料組成物の種類によっても異なるが、通常、香料組成物全体量の０．００００１〜０．１重量％、好ましくは０．００５〜０．０３重量％の範囲内を例示することができる。

また、本発明によれば、前記式（１）および式（５）の混合物を有効成分として含有する香気香味賦与組成物を利用して、式（１）および式（５）の混合物を香気香味成分として含有する飲食品類、式（１）および式（５）の混合物を香気成分として含有する香粧品類、式（１）および式（５）の混合物を香気香味成分として含有する保健・衛生・医薬品類等を提供することができる。

例えば、炭酸飲料、果汁飲料、果実酒飲料類、乳飲料などの飲料類；アイスクリーム類、シャーベット類、アイスキャンディー類などの冷菓類；和・洋菓子、チューインガム類、パン類、コーヒー、紅茶、お茶、タバコなどの嗜好品類；和風スープ類、洋風スープ類などのスープ類；ハム、ソーセージなどの畜肉加工品；風味調味料、各種インスタント飲料乃至食品類、各種のスナック類などに、式（１）の化合物を有効成分として含有する香料組成物の適当量を添加することにより、そのユニークな香気香味が賦与された飲食品類を提供することができる。また、例えば、シャンプー類、ヘアクリーム類、その他の毛髪化粧料基剤；オシロイ、口紅、その他の化粧用基剤や化粧用洗剤類基剤などに、式（１）の化合物を有効成分として含有する香料組成物の適当量を添加することにより、そのユニークな香気が賦与された化粧品類を提供することができる。更にまた、式（１）の化合物を有効成分として含有する香料組成物の適当量が配合された洗濯用洗剤類、消毒用洗剤類、防臭洗剤類、その他各種の保健・衛生用洗剤類；歯磨き、ティシュー、トイレトペーパーなどの各種保健・衛生材料類；医薬品類などを提供することができる。

以下、実施例により本発明の態様を更に具体的に説明する。

実施例１：（Ｒ）−５−メチル−２（Ｅ）−ヘプテン−４−オンの合成
（Ａ−１）：（Ｒ）−２−メチル酪酸クロリドの合成
５０ｍＬフラスコに特願２００４−１４２７１８に記載されている方法に従って製造された（Ｒ）−２−メチル酪酸（光学純度：＞９９％ｅｅ）１０．１ｇ（０．１ｍｏｌ）を仕込み、４０℃に加温して攪拌した。４０℃／３０分で塩化チオニル１１．８ｇ（０．１ｍｏｌ）を滴下した。同温度下で３時間攪拌を行い、粗製の（Ｒ）−２−メチル酪酸クロリド１２．７５ｇを得た。

（Ａ−２）：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（２Ｒ）−メチルブタンアミドの合成
３００ｍＬフラスコに（Ａ−１）で得られた粗製の（Ｒ）−２−メチル酪酸クロリド１２．７ｇ、Ｎ−メチルメトキシアミン塩酸塩１３．３ｇ（０．１２ｍｏｌ）および乾燥塩化メチレン２００ｍＬを仕込み、氷水冷下、攪拌を行った。０℃／３０分でピリジン１８．３ｇ（０．２３ｍｏｌ）を滴下した。滴下後、室温下、３時間攪拌を行った。反応終了後、反応液を水に注ぎ、エーテル抽出した。有機層を希塩酸水、飽和重曹水、ブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、溶媒回収を行い粗製のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−（２Ｒ）−メチルブタンアミド１０ｇを得た。このものを減圧蒸留により精製した。

（Ａ−３）：（Ｒ）−５−メチル−２（Ｅ）−ヘプテン−４−オンの合成
１００ｍＬフラスコに（Ａ−２）で得られた粗製のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−（２Ｒ）−メチルブタンアミド３．０ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）および乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬを仕込み、氷水冷下に攪拌を行った。０℃／３０分でマグネシウム２．２ｇ（９０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−１（Ｅ）−プロペン５．０ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）から調整したグリニヤール試薬のＴＨＦ溶液を滴下した。滴下後、室温下、３時間攪拌を行った。反応終了後、反応液を水に注ぎ、エーテル抽出した。有機層を希塩酸水、飽和重曹水、ブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、溶媒回収を行い粗製２．３ｇを得た。このものをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：３００ｇ、ヘキサン：エーテル＝１００：１〜５０：１）にて精製を行った。得られたオイル２．０ｇを更にミクロ減圧蒸留により精製した。（収率：７０％、化学純度：９８．１％、光学純度：９９．４％ｅｅ）

実施例２：（Ｓ）−５−メチル−２（Ｅ）−ヘプテン−４−オンの合成
実施例１において（Ｒ）−２−メチル酪酸の代わりに市販の（Ｓ）−２−メチル酪酸（光学純度：９８．６％ｅｅ）を用いた以外は実施例１と同様に処理して（Ｓ）−５−メチル−２（Ｅ）−ヘプテン−４−オンを得た。（化学純度：９８．４％、光学純度：９８．６％ｅｅ）
（官能評価）
実施例１で得られた（Ｒ）−５−メチル−２（Ｅ）−ヘプテン−４−オンおよび実施例２で得られた（Ｓ）−５−メチル−２（Ｅ）−ヘプテン−４−オンのそれぞれの１％エタノール溶液について良く訓練された５名のパネラーにより香気評価を行った。５名のパネラーの平均的な香気評価を表１に示す。

実施例３
ヘーゼルナッツフレーバー様基本調合香料組成物１として下記の各成分（重量部）を混合した。

配合成分 配合量
ジアセチル １
２，３−ペンタンジエン ２
アンゲリカラクトン ２０
フルフラール １
ベンズアルデヒド ４
ベンジルアセテート ３
ブチルレブリネート ３
ベンジルアルコール ８
フルフリルチオアセトン ５０
ベンジルレブリネート ３０
ジフルフリルジサルファイド ８
レブリン酸 ５０
バニリン ７０
プロピレングリコール ７５０
合計 １０００
上記基本調合香料組成物１に実施例１で得られた（Ｒ）−５−メチル−２（Ｅ）−ヘプテン−４−オン（以下、（Ｒ）体と称することがある）、実施例２で得られた（Ｓ）−５−メチル−２（Ｅ）−ヘプテン−４−オン（以下、（Ｓ）体と称することがある）およびラセミ体の５−メチル−２（Ｅ）−ヘプテン−４−オン（以下、ラセミ体と称することがある）を下記に示す表２のように添加して本発明品１および比較品１〜４のヘーゼルナッツ様香料組成物を調製した。

※（Ｒ）体の２８．５重量部と（Ｓ）体の７１．５重量部の混合物
本発明品１および比較品１〜４について１０名の専門パネラーにより香気香味を比較評価した。その結果、専門パネラーの１０名全員が本発明品１は比較品１および比較品２に比べ自然で、コクのあるヘーゼルナッツ様の香気が強調され、比較品３および比較品４に比べてよりロースト感が強調されていると評価した。

実施例４
コーヒーフレーバー様基本調合香料組成物２として下記の各成分（重量部）を混合した。

配合成分 配合量
酢酸 １
ベンジルアルコール ５０
シクロテン ４
ジアセチル ３
酢酸エチル ４
ギ酸エチル ３２
フルフラール ２
フルフリルアルコール ３５
フルフリルメルカプタン ２
メタンチオール ２
マルトール １
５−メチルフルフラール １０
ローストコーヒー抽出物 ２５０
プロピレングリコール ６０４
合計 １０００
上記基本調合香料組成物２の９９．９８ｇに（Ｒ）体の２８．５重量部と（Ｓ）体の７１．５重量部の混合物の０．０２ｇを添加して調合香料組成物（本発明品２）を調製した。対照として基本調合香料組成物２のみのもの（比較品５）を調製した。本発明品２と比較品５について１０名の専門パネラーにより香気香味を比較評価した。その結果、専門パネラーの１０名全員が本発明品１は比較品５に比べてよりマイルドなロースト感と甘いコクがあるヘーゼルナッツ様のフレーバードコーヒーを想起させる香気が強調されていると評価した。

キラミックス（長谷川香料社製の光学活性体分離カラム）を光学活性な固定相として用いたキャピラリーカラムによるラセミ体の５−メチル−２（Ｅ）−ヘプテン−４−オンのガスクロマトグラムを示す図である。 キラミックス（長谷川香料社製の光学活性体分離カラム）を光学活性な固定相として用いたキャピラリーカラムによる実施例１で得られた（Ｒ）−５−メチル−２（Ｅ）−ヘプテン−４−オンのガスクロマトグラムを示す図である。 キラミックス（長谷川香料社製の光学活性体分離カラム）を光学活性な固定相として用いたキャピラリーカラムによる実施例２で得られた（Ｓ）−５−メチル−２（Ｅ）−ヘプテン−４−オンのガスクロマトグラムを示す図である。

Claims (3)

1. 下記式（４）
   

   

   で表される（Ｒ）−２−メチル酪酸を塩素化剤で処理して（Ｒ）−２−メチル酪酸クロリドを得た後、Ｎ−メチルメトキシアミンと反応させて下記式（３）
   

   

   で表されるＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−（２Ｒ）−メチルブタンアミドを得、さらに下記式（２）
   

   

   ［式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］
   で表されるグリニヤール試薬とのグリニヤール反応又は下記式（２）’
   

   

   ［式中、Ｒは前記定義のとおりである］
   で表される有機金属試薬との反応により下記式（１）
   

   

   ［式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す］
   で表される１−置換−（２Ｒ）−メチル−１−ブタノンの製造方法。
2. 下記式（７）
   

   

   で表される（Ｓ）−２−メチル酪酸を塩素化剤で処理して（Ｓ）−２−メチル酪酸クロリドを得た後、Ｎ−メチルメトキシアミンと反応させて下記式（６）
   

   

   で表されるＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−メチルブタンアミドを得、さらに下記式（２）
   

   

   ［式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］
   で表されるグリニヤール試薬とのグリニヤール反応又は下記式（２）’
   

   

   ［式中、Ｒは前記定義のとおりである］
   で表される有機金属試薬との反応により下記式（５）
   

   

   ［式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基または炭素数２〜のアルケニル基を示す］
   で表される１−置換−（２Ｓ）−メチル−１−ブタノンの製造方法。
3. 請求項１に記載の方法によって得られる１−置換−（２Ｒ）−メチル−１−ブタノンを１重量部に対して、請求項２に記載の方法によって得られる１−置換−（２Ｓ）−メチル−１−ブタノンを０．０５〜５０重量部の割合で含有することを特徴とする香料組成物。

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