JP2005538081A - コレステロール生合成の阻害剤としての新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体、その調製方法、および新規な誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
コレステロール生合成の阻害剤としての新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体、その調製方法、および新規な誘導体を含有する医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005538081A JP2005538081A JP2004521370A JP2004521370A JP2005538081A JP 2005538081 A JP2005538081 A JP 2005538081A JP 2004521370 A JP2004521370 A JP 2004521370A JP 2004521370 A JP2004521370 A JP 2004521370A JP 2005538081 A JP2005538081 A JP 2005538081A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- pyridyl
- ethanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
式Ｉの新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体が記載される（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基または低級Ｃ１〜６アルコキシ基であり、Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝状の低級Ｃ１〜６アルキル基であり、Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、３，４−ジ−Ｃｌ、２，４−ジ−Ｃｌまたは低級Ｃ１〜６アルコキシ基である。）。そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体もしくはラセミ体、またはそれらの生理学的に許容され得る酸付加塩は、コレステロール生合成を阻害するためのシグマ受容体のリガンドであり、従って、ヒトにおける高コレステロール血症および高脂血症を処置するために適する。コレステロールの最大の低下が、二臭化水素酸塩の塩形態での１−（ｄ−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−Ｎ−プロピルアミノ）エタノール（ＢＫ−３５．２ＨＢｒと称される）によって観測された。
【化１９】
【化１９】
Description
（Ｉｎｔ．Ｃｌ． Ｃ０７Ｄ２１３／３８、Ａ６１Ｋ３１／４４）
本発明は、複素環化合物の群に由来する活性な物質の分野、および製薬産業に属する。本発明は、ピリジルエタノール（フェニルエチル）アミンの新規な誘導体、その調製方法、新規な誘導体を含有する医薬組成物、および、コレステロール生合成を阻害するためのそれらの使用に関する。本発明による新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体は、シグマ受容体のリガンド、すなわち、ステロールΔ７，８−イソメラーゼのレベルでのコレステロール生合成の阻害剤であり、ヒトにおける高コレステロール血症および高脂血症を処置するために好適である。
本発明は、複素環化合物の群に由来する活性な物質の分野、および製薬産業に属する。本発明は、ピリジルエタノール（フェニルエチル）アミンの新規な誘導体、その調製方法、新規な誘導体を含有する医薬組成物、および、コレステロール生合成を阻害するためのそれらの使用に関する。本発明による新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体は、シグマ受容体のリガンド、すなわち、ステロールΔ７，８−イソメラーゼのレベルでのコレステロール生合成の阻害剤であり、ヒトにおける高コレステロール血症および高脂血症を処置するために好適である。
（技術的問題）
コレステロール生合成を阻害する新しい活性な物質、すなわち、先行技術分野で知られている活性な物質と比較して、治療におけるより目標が特定された作用を提供し、かつ、副作用がより少ない効果的な抗高コレステロール血症剤および抗高脂血症剤が絶えず求められている。
コレステロール生合成を阻害する新しい活性な物質、すなわち、先行技術分野で知られている活性な物質と比較して、治療におけるより目標が特定された作用を提供し、かつ、副作用がより少ない効果的な抗高コレステロール血症剤および抗高脂血症剤が絶えず求められている。
（先行技術）
高い血中コレステロールレベルはアテローム性動脈硬化の発症における認められた危険因子であるので、数多くの研究は、哺乳動物において血中コレステロールの低下したレベルをもたらす薬物を探し求めることを目的としている。従って、そのような薬物は、高コレステロール血症および高脂血症を処置することにおいて非常に効果的であると考えられる。コレステロール生合成をコレステロール生合成の阻害剤によって低下させることは処置様式の１つであることが確立されている。
高い血中コレステロールレベルはアテローム性動脈硬化の発症における認められた危険因子であるので、数多くの研究は、哺乳動物において血中コレステロールの低下したレベルをもたらす薬物を探し求めることを目的としている。従って、そのような薬物は、高コレステロール血症および高脂血症を処置することにおいて非常に効果的であると考えられる。コレステロール生合成をコレステロール生合成の阻害剤によって低下させることは処置様式の１つであることが確立されている。
コレステロール生合成のいくつかの阻害剤は、例えば、米国特許第４，２３１，９３８号（ロバスタチン）、米国特許第４，４４４，７８４号（シンバスタチン）、米国特許第４，３４６，２２７号（プラバスタチンナトリウム）または米国特許第５，２７３，９９５号（アトルバスタチン）に開示されるように、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害レベルで知られており、これらは治療で既に使用されており、また、認められた市販の調製物（Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ｓｉｎｖａｃｏｒ（登録商標）、Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））である。これらのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（これらはまた、一般名スタチンによって知られている）は血中コレステロールレベルを著しく低下させる。
特に肥満成人における肥満および／または糖尿病の処置において有用なピリジン−エタノールアミン誘導体が、米国特許第４，８００，２０６号から知られている。
シグマリガンドが、ステロールΔ８，７−イソメラーゼの構造的同族体であり、また、コレステロール生合成の後半部分に属するシグマ受容体に結合することが知られている（Ｆ．Ｆ．Ｍｏｅｂｉｕｓ他、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９７）、１２１、１〜６）。しかしながら、ステロールΔ８，７−イソメラーゼのレベルでコレステロール生合成を阻害すると考えられる活性な物質または薬物は現在の医学では知られていない。
（実施例を含む問題解決の説明）
本発明の目的は、コレステロール生合成を、その生合成経路の後半部分において、すなわち、ステロールΔ７，８−イソメラーゼのレベルで阻害することによって哺乳動物における血中コレステロールレベルを著しく低下させ、従って、コレステロール生合成経路の初期部分におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する知られている各種スタチンの作用よりも選択的な阻害作用を有する新しい活性な物質を見つけ出すことである。
本発明の目的は、コレステロール生合成を、その生合成経路の後半部分において、すなわち、ステロールΔ７，８−イソメラーゼのレベルで阻害することによって哺乳動物における血中コレステロールレベルを著しく低下させ、従って、コレステロール生合成経路の初期部分におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する知られている各種スタチンの作用よりも選択的な阻害作用を有する新しい活性な物質を見つけ出すことである。
本発明の新規な化合物の使用により、治療において既に承認されている活性な物質と比較して、より目標が特定された治療作用が、より少ない副作用を伴って可能になる。
この問題は、新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体、その調製方法、そのような誘導体を含有する医薬組成物、そして、高コレステロール血漿および高脂血漿を処置するための本発明による化合物の使用に関する本発明によって解決された。
本発明の新しいピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン化合物は、一般式Ｉを有する化合物：
ｎは１〜４の整数であり、
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基または低級Ｃ１〜６アルコキシ基であり、
Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝状の低級Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、３，４−ジ−Ｃｌ、２，４−ジ−Ｃｌまたは低級Ｃ１〜６アルコキシ基である。）
ならびにその生理学的に許容され得る酸付加塩である。
用語「低級アルキル基」は、１個から６個（好ましくは１個から４個）の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル基（Ｃ１〜６アルキル）を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基およびイソブチル基などを意味する。用語「低級アルコキシ基」は、１個から６個（好ましくは１個から４個）の炭素原子を有するアルコキシ基（Ｃ１〜６アルコキシ）を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基およびイソブトキシ基などを意味する。
式Ｉの化合物は酸との塩を形成し、これらの塩もまた本発明の一部である。そのような塩の例には、生理学的に適合し得る鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸など）との塩、または、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩がある。
本発明の新しい化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を含み、従って、光学活性なエナンチオマーとして、またはジアステレオ異性体として、またはラセミ体として存在し得る。
ｎ＝２で、Ｒ１がヒドロキシル基であり、Ｒ２がメチル基またはｎ−プロピル基であり、Ｘが水素原子であるかまたはフェニル核の３位および４位における２原子の塩素である式Ｉの化合物は、ピリジルエタノール（フェニルエチル）アミンの新規な誘導体であり、本発明による好ましい化合物である。
上記に示された化合物の中で、好ましい化合物は下記の化合物である。
式ＩＩの１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミノ）エタノールおよびその二臭化水素酸塩（説明および図ではＢＫ−３１として示される。）
式ＩＩの１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミノ）エタノールおよびその二臭化水素酸塩（説明および図ではＢＫ−３１として示される。）
式ＩＩＩの１−（３−ピリジル−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−Ｎ−メチルアミノ）エタノールおよびその二臭化水素酸塩（説明および図ではＢＫ−３３として示される。）
式ＩＶの１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−Ｎ−プロピルアミノ）エタノールおよびその二臭化水素酸塩（説明および図ではＢＫ−３５として示される。）
本発明の上記化合物の中で、特に好ましい化合物は、コレステロール生合成の阻害剤としての、従って、高コレステロール血症および高脂血症を処置するために適する１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−Ｎ−プロピルアミノ）エタノールおよびその二臭化水素酸塩（ＢＫ−３５．２ＨＢｒ）である。
本発明の化合物は、変法（ａ）および変法（ｂ）として下記のスキームに示される２つの異なる方法で調製することができる。
変法ａ）：
式ＶＩの第二級アミン：
ＮＨＲ２ＣＨ２ＣＨ２Ｚ ＶＩ
（式中、Ｒ２は式Ｉにおいて上記で定義される通りであり、Ｚは、下記の基：
式ＶＩの第二級アミン：
ＮＨＲ２ＣＨ２ＣＨ２Ｚ ＶＩ
（式中、Ｒ２は式Ｉにおいて上記で定義される通りであり、Ｚは、下記の基：
である。）
を、式ＶＩＩのピリジルオキシラン（ピリジルエチレンオキシド）：
式ＶＩの第二級アミンは、式ＸＩＩの第一級アミン：
Ｈ２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ ＸＩＩ
を、式ＸＩＩＩのヨウ化アルキル：
Ｒ２Ｊ ＸＩＩＩ
を用いて、下記の反応スキーム：
Ｈ２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ ＋ Ｒ２Ｊ → ＮＨＲ２−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ
（式中、置換基Ｒ２および置換基Ｚは上記で定義された通りである。）
に従ってアルキル化することによって調製することができる。
Ｈ２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ ＸＩＩ
を、式ＸＩＩＩのヨウ化アルキル：
Ｒ２Ｊ ＸＩＩＩ
を用いて、下記の反応スキーム：
Ｈ２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ ＋ Ｒ２Ｊ → ＮＨＲ２−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ
（式中、置換基Ｒ２および置換基Ｚは上記で定義された通りである。）
に従ってアルキル化することによって調製することができる。
式ＸＩＩの第一級アミンおよび式ＸＩＩＩのヨウ化アルキルは、知られている市販の化学薬品である。
式ＶＩの第二級アミンをアルキル化するプロセスにおける式ＶＩＩの２位置換ピリジルオキシランまたは３位置換ピリジルオキシランまたは４位置換ピリジルオキシランは、２位または３位または４位で置換されたブロモ−アセチルピリン臭化水素酸塩を、不活性な溶媒（例えば低級脂肪族アルカノール、例えばエタノール）において、室温付近の温度で、錯化金属水素化物（例えばホウ水素化ナトリウム）を用いて転換することによってその場で調製される。
２位または３位または４位で置換されたブロモ−アセチルピリジン臭化水素酸塩は、臭素化のための知られている市販の化学薬品である元の２位置換アセチルピリジンまたは３位置換アセチルピリジンまたは４位置換アセチルピリジンを、臭素および臭化水素酸を用いて転換することによって調製される。
式ＶＩＩのピリジルオキシランを用いた式ＶＩの第二級アミンのアルキル化工程は、不活性な溶媒（例えば低級脂肪族アルカノール、例えばエタノール）において、室温付近から反応混合物の還流温度までの温度で行われる。不純物を含む形成された式Ｉのピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン化合物は、先行技術で知られている一般的な手法によって、好ましくはカラムクロマトグラフィーによって単離および精製される。
変法（ｂ）：
式ＶＩＩＩの第一級アミン：
Ｒ２ＮＨ２
（式中、Ｒ２は上記で定義された通りである。）
を、式ＶＩＩのピリジルオキシラン：
式ＶＩＩＩの第一級アミン：
Ｒ２ＮＨ２
（式中、Ｒ２は上記で定義された通りである。）
を、式ＶＩＩのピリジルオキシラン：
にし、次いで、式Ｘのフェニル酢酸誘導体：
ＨＯＯＣＨ２Ｚ Ｘ
（式中、Ｚは上記で定義された通りである）
と縮合させて、式ＸＩの中間体化合物：
にし、次いで、中間体化合物を式Ｉの所望する表題ピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン化合物に還元すること、および、所望される場合には、得られた化合物をその生理学的に許容され得る酸付加塩に変換すること。
式ＶＩＩＩの第一級級脂肪族アミン（例えば、メチルアミンまたはｎ−プロピルアミン）は、知られている市販の化学薬品であり、不活性な溶媒中（例えば低級脂肪族アルカノール、例えばエタノール）において式ＶＩＩのピリジルオキシランでアルキル化されて、式ＩＸの中間体化合物にされる。これらの中間体化合物は、不活性な溶媒において、室温付近の温度で、式Ｘのフェニル酢酸誘導体（式中、置換基Ｚは上記で定義された通りである。）と縮合される。この分野で知られている縮合剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を、不活性な溶媒（例えば塩化メチレン（ジクロロメタン））において、縮合剤として使用することができる。
合成の最後の工程において、新規な中間体化合物ＸＩのカルボニル基がアルコール基に還元される。この反応は、従来の還元剤を用いて、好ましくは、カルボニル基を基−Ｒ２ＨＮ−ＣＯ−に還元するために好適な還元剤を用いて行われる。特に好適なものは、不活性な溶媒（好ましくはエーテル、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）における錯化金属水素化物（例えばＬｉＡｌＨ４）である。式Ｉの所望される表題ピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン化合物は、従来の様式によって、好ましくは、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって単離および精製され、その後、所望される場合にはその生理学的に許容され得る酸付加塩に変換される。
変法（ａ）および変法（ｂ）による式Ｉの新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体の調製方法が図５に示される。
Ｒ１が水素原子である式Ｉの新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体の合成は、Ｒ１がヒドロキシル基である本発明による式Ｉの新規な化合物が、最初に、従来の様式で、例えば、アセタンヒドリド（ａｃｅｔａｎｅｈｙｄｒｉｄｅ）で、アセチル化され、その後、形成されたＯ−アセチル化合物が、一般的な方法によって、例えば、下記の変法ｃ）に従って、パラジウム担持担体（例えば硫酸バリウム）などで接触水素化されるように行うことができる。
他の変法によって、Ｒ１が水素原子を表す式Ｉの新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体を下記の変法ｄ）に従って調製することができる。
２位置換または３位置換または４位置換の元のピリジル酢酸は、例えば、先行技術で知られている従来の様式によって、ピリジル酢酸のエチルエステル（これは次いで従来の還元剤（好ましくは、エステル基をアルコール基に還元するための還元剤）で還元される）に転換することによって、エステル化される。特に好適な還元剤は、錯化金属水素化物であり、例えば、不活性な溶媒（好ましくはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）における水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）である。この手法により得られた２位置換または３位置換または４位置換のピリジルエタノールは、不活性な溶媒（例えばクロロホルム）において、一般的な塩素化剤（例えばチオニルクロリド）を用いて２位置換または３位置換または４位置換のピリジルエチレンクロリドに転換される。得られた置換ピリジルエチレンクロリドは、式ＶＩの第一級アミンをアルキル化して式Ｉのピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン化合物の表題誘導体（ここでＲ１は水素原子を表す。）を得るために使用される。
本発明の目的に従って、コレステロール生合成の阻害に対する、シグマ受容体のリガンドとしての新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体の作用が評価された。不死性ヒト肝細胞の代謝的標識化のエクスビボ方法が用いられた。コレステロールの放射能標識された初期前駆体である［３Ｈ］アセタートが、シグマリガンドの添加とともに、またはシグマリガンドの添加を伴うことなく、細胞に添加された。代謝的標的化およびステロール分析の２回の独立した実験が行われた。両分析の結果は再現性があり、試験された物質がコレステロール生合成を著しく低下させることを示している。
本発明の新規なシグマ受容体リガンドの中で、コレステロール生合成を阻害する最も大きい能力が、二臭化水素酸塩の塩形態である物質１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−Ｎ−プロピルアミノ）エタノール（ＢＫ３５．２ＨＢｒとして示される）によって示される。
近年、シグマリガンドは、ステロールΔ８，７−イソメラーゼの構造的同族体（これらが同じ遺伝子ファミリーに属するので）であるシグマ受容体に結合することが明らかにされている。ステロールΔ８，７−イソメラーゼは、図１から明らかであるように、コレステロール生合成の後半部に寄与している。図１は、最も一般的に使用される基質が、Δ８−コレステノールおよびチモステロール（これらはΔ２４，２５位における側鎖の飽和度が異なる）であることを示している。図２には、コレステロール生合成の阻害剤の作用部位が示されている、コレステロール生合成が示される。
本発明によるシグマリガンドとしての新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン化合物の効果は、コレステロール生合成の初期部分に属するＭＨＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するロバスタチンまたはプラバスタチンなどの、治療で使用されているスタチン類の効果よりも選択的である。
本発明の新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン化合物によって、副作用がより少なく、コレステロール生合成経路の後半段階において生合成を阻害することに起因する、より選択的な作用がもたらされる。その結果、これらの物質は、高コレステロール血症および高脂血症を処置するために特に有用である。新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン化合物のこれらの効果は、医療行為での範囲に関する限り、また、コレステロール生合成の後半段階における酵素を標的化することによってコレステロールレベルを低下させる物質が治療的になかったので、全く予想されていなかった。
本発明の式Ｉの新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン化合物を適用することにより、処置されている患者における病理学的に増大した血中コレステロールレベルが著しく低下する。投薬量および適用頻度は、個々の薬物の特性、その生物利用性および薬物動態学的特性、ならびに患者の状態に依存する。
医薬用調製物は、活性な物質を、生理学的に適合し得る有機キャリアまたは無機キャリア（例えば、水、ラクトース、デンプンおよびその誘導体、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油など）と一緒に含有する。医薬用調製物は、好ましくは、経口投与され、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、シロップ、懸濁物、エリキシル剤などの形態で投与される。投与はまた、例えば、無菌の溶液、懸濁物または乳剤の形態で、非経口的に行うことができる。医薬用調製物は滅菌することができ、および／または、保存剤、安定化剤、乳化剤、緩衝化物質および他の添加物などの成分を含むことができる。
本発明は、下記の実施例により例示されるが、下記の実施例によって決して限定されない。
１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミノ）エタノール（ＢＫ−３１）
出発化合物の調製：
Ｎ−プロピル−（β−フェニルエチル）アミン
１．２ｍｌ（９．５ｍｍｏｌ）のフェニルエチルアミン、０．９３ｍｌ（９．５ｍｍｏｌ）のｎ−プロピルヨージド、５ｍｌのトリエチルアミンおよび５ｍｌのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）をフラスコに入れ、反応混合物を反応混合物の還流温度で３．５時間加熱して、冷却した。形成された塩をろ過して除き、溶液を蒸発濃縮し、所望する化合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：３）。これにより、０．６２ｇ（４０％）のＮ−プロピル−（β−フェニルエチル）アミンがオイルの形態で得られる（分子量：１６３．２６４、式：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ）。
出発化合物の調製：
Ｎ−プロピル−（β−フェニルエチル）アミン
１．２ｍｌ（９．５ｍｍｏｌ）のフェニルエチルアミン、０．９３ｍｌ（９．５ｍｍｏｌ）のｎ−プロピルヨージド、５ｍｌのトリエチルアミンおよび５ｍｌのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）をフラスコに入れ、反応混合物を反応混合物の還流温度で３．５時間加熱して、冷却した。形成された塩をろ過して除き、溶液を蒸発濃縮し、所望する化合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：３）。これにより、０．６２ｇ（４０％）のＮ−プロピル−（β−フェニルエチル）アミンがオイルの形態で得られる（分子量：１６３．２６４、式：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ）。
３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩
１０ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）の３−アセチルピリジンに３０ｍｌの４８％臭化水素酸を加えた。反応混合物を７０℃に加熱して、撹拌しながら、４．２ｍｌの臭素を滴下して加えた。臭素の添加が完了した後、反応混合物を同じ温度でさらに１５分間撹拌して、氷上で冷却した。形成された結晶性の化合物をろ過して除き、アセトンで徹底的に洗浄した。これにより、２１ｇ（９０％）の３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩が得られる（融点：１９５〜２００℃）。
１０ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）の３−アセチルピリジンに３０ｍｌの４８％臭化水素酸を加えた。反応混合物を７０℃に加熱して、撹拌しながら、４．２ｍｌの臭素を滴下して加えた。臭素の添加が完了した後、反応混合物を同じ温度でさらに１５分間撹拌して、氷上で冷却した。形成された結晶性の化合物をろ過して除き、アセトンで徹底的に洗浄した。これにより、２１ｇ（９０％）の３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩が得られる（融点：１９５〜２００℃）。
表題の１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミノ）エタノールの調製
１．０１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩に２０ｍｌの無水エタノールおよび０．５ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌して、ろ過し、３−ピリジルオキシランを含有するろ液に０．９６ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のＮ−プロピル−（β−フェニルエチル）アミンを加えた。反応混合物を反応混合物の還流温度で４時間加熱し、その後、乾固するまで蒸発濃縮し、乾固物に２０ｍｌのクロロホルムを加えた。固体部分をろ過して除き、ろ液を蒸発濃縮し、形成されたオイル残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：３）。これにより、０．５６ｇ（５５％）の表題化合物がオイル塩基の形態で得られる。
１．０１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩に２０ｍｌの無水エタノールおよび０．５ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌して、ろ過し、３−ピリジルオキシランを含有するろ液に０．９６ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のＮ−プロピル−（β−フェニルエチル）アミンを加えた。反応混合物を反応混合物の還流温度で４時間加熱し、その後、乾固するまで蒸発濃縮し、乾固物に２０ｍｌのクロロホルムを加えた。固体部分をろ過して除き、ろ液を蒸発濃縮し、形成されたオイル残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：３）。これにより、０．５６ｇ（５５％）の表題化合物がオイル塩基の形態で得られる。
１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミノ）エタノールの精製されたオイル塩基の０．５６ｇ（２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのアセトンに溶解した。得られた溶液を氷上で冷却して、撹拌しながら、臭化水素酸溶液のエタノール性溶液の２．５ｍｌ（０．３５ｇ（４．３ｍｍｏｌのＨＢｒ））を加えた。形成された沈殿物に３ｍｌのジエチルエーテルを加えた。氷上で２時間撹拌した後、結晶性の生成物をろ過して除き、ジエチエルエーテルで洗浄した。これにより、０．７ｇ（８０％）の１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミノ）エタノール二臭化水素酸塩が得られる（融点：１１３〜１２０℃）（分子量：４４６．２３８、全体的な式：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ．２ＨＢｒ）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ、ＤＳＳ（０ｐｐｍ）に従ったｐｐｍ）：８．８９、８．８０（２Ｈ）、８．６５、８．５７（１Ｈ）、８．１０（１Ｈ）、７．３８（５Ｈ）、５．４７（１Ｈ）、３．７〜３．１（８Ｈ）、１．８０（２Ｈ）、０．９７（３Ｈ）。
ＩＲ（赤外）スペクトル（ＫＢｒディスク）が図６に示される。
１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノール（ＢＫ３３）
１−（３−ピリジル）−２−メチルアミノエタノールの調製
１．０１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩（実施例１に記載されるようにして調製）に２０ｍｌの無水エタノールおよび０．５ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムを加え、反応混合物を２０℃で２時間撹拌して、ろ過した。３−ピリジルオキシランを含有するろ液に、メチルアミンの３３％エタノール性溶液の１．３ｍｌを加えて、反応混合物の還流温度で５時間加熱した。その後、反応混合物を乾固するまで蒸発濃縮し、乾固物に２０ｍｌのクロロホルムを加えた。固体部分をろ過して除き、ろ液を蒸発濃縮し、形成されたオイル残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：３）。これにより、０．３３ｇ（６０％）の表題化合物がオイル塩基の形態で得られる（分子量：１５２．１９６、全体的な式：Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ）。
１−（３−ピリジル）−２−メチルアミノエタノールの調製
１．０１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩（実施例１に記載されるようにして調製）に２０ｍｌの無水エタノールおよび０．５ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムを加え、反応混合物を２０℃で２時間撹拌して、ろ過した。３−ピリジルオキシランを含有するろ液に、メチルアミンの３３％エタノール性溶液の１．３ｍｌを加えて、反応混合物の還流温度で５時間加熱した。その後、反応混合物を乾固するまで蒸発濃縮し、乾固物に２０ｍｌのクロロホルムを加えた。固体部分をろ過して除き、ろ液を蒸発濃縮し、形成されたオイル残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：３）。これにより、０．３３ｇ（６０％）の表題化合物がオイル塩基の形態で得られる（分子量：１５２．１９６、全体的な式：Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ）。
１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロフェニル）アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エタノールの調製
５４２ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を含有するフラスコに、２ｍｌの塩化メチレンを加え、その後、撹拌しながら、５３８ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロフェニル酢酸を３ｍｌの塩化メチレンに含む溶液を滴下して加えた。沈殿物が形成された。５分間撹拌した後、４００ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の１−（３−ピリジル）−２−メチルアミノエタノールを反応混合物に加えて、２０℃でさらに１時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過して除き、溶液を蒸発濃縮した。蒸発濃縮されたろ液をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：０．５）。これにより、７１５ｍｇ（８０％）の１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エタノールが得られる（分子量：３３９．２２４、全体的な式：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２）。
５４２ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を含有するフラスコに、２ｍｌの塩化メチレンを加え、その後、撹拌しながら、５３８ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロフェニル酢酸を３ｍｌの塩化メチレンに含む溶液を滴下して加えた。沈殿物が形成された。５分間撹拌した後、４００ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の１−（３−ピリジル）−２−メチルアミノエタノールを反応混合物に加えて、２０℃でさらに１時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過して除き、溶液を蒸発濃縮した。蒸発濃縮されたろ液をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：０．５）。これにより、７１５ｍｇ（８０％）の１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エタノールが得られる（分子量：３３９．２２４、全体的な式：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２）。
表題の１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−Ｎ−メチルアミノ）エタノール（ＢＫ−３３）の調製
０．５３ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）をフラスコに入れ、６ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えて、混合物を氷上で冷却した。反応混合物に、撹拌しながら、１．１ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノールを１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に含む溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を２０℃でさらに１時間撹拌して、氷上で冷却し、その後、激しく撹拌しながら、６．５ｍｌの１５％ＮａＯＨを滴下して加え、次いで１６ｍｌの塩化メチレン（ＣＨ３ＯＨ）を加えた。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ロタバポー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で蒸発濃縮した。オイル残渣が形成された。その後、オイル残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：酢酸エチル＝１０：２）。これにより、０．６３ｇ（６０％）の表題化合物がオイル塩基の形態で得られる。
０．５３ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）をフラスコに入れ、６ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えて、混合物を氷上で冷却した。反応混合物に、撹拌しながら、１．１ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノールを１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に含む溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を２０℃でさらに１時間撹拌して、氷上で冷却し、その後、激しく撹拌しながら、６．５ｍｌの１５％ＮａＯＨを滴下して加え、次いで１６ｍｌの塩化メチレン（ＣＨ３ＯＨ）を加えた。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ロタバポー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で蒸発濃縮した。オイル残渣が形成された。その後、オイル残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：酢酸エチル＝１０：２）。これにより、０．６３ｇ（６０％）の表題化合物がオイル塩基の形態で得られる。
０．６０ｇ（１．８４ｍｏｌ）の精製されたオイル塩基を３．５ｍｌのアセトンに溶解した。溶液を氷上で冷却して、撹拌しながら、臭化水素酸のエタノール性溶液の２．４ｍｌ（０．３２８ｇのＨＢｒ；４．１ｍｍｏｌ）を加えた。形成された残渣に２ｍｌのジエチルエーテルを加えた。反応混合物を氷上で２時間撹拌した後、形成された結晶性の生成物をろ過して除き、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、０．７２ｇ（８０％）の１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−Ｎ−メチルアミノ）エタノール二臭化水素酸塩が得られる（融点：１５７〜１６１℃）（分子量：４８７．０７４、全体的な式：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２ＯＣｌ２．２ＨＢｒ）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル；（Ｄ２Ｏ、ＤＳＳ（０ｐｐｍ）に従ったｐｐｍ）：８．９０（１Ｈ）、８．７８（１Ｈ）、８．６４（１Ｈ）、８．１０（１Ｈ）、７．５０（２Ｈ）、７．２４（１Ｈ）、５．５０（１Ｈ）、３．５２（４Ｈ）、３．０８（５Ｈ）。
ＩＲ（赤外）スペクトル（ＫＢｒディスク）が図９に示される。
１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−Ｎ−プロピルアミノ）エタノール（ＢＫ−３５）
１−（３−ピリジル）−２−プロピルアミンエタノールの調製
１．０１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩（実施例１に記載されるようにして調製）に２０ｍｌの無水エタノールおよび０．５ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ４）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌して、ろ過した。３−ピリジルオキシランを含有するろ液に０．７ｍｌ（８．５ｍｍｏｌ）のｎ−プロピルアミンを加えて、反応混合物の還流温度で５時間加熱した。その後、反応混合物を乾固するまで蒸発濃縮して、乾固物に２０ｍｌのクロロホルムを加えた。固体部分をろ過して除き、ろ液を蒸発濃縮し、形成されたオイル残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：酢酸エチル＝１０：２）。これにより、０．３３ｇ（５０％）の１−（３−ピリジル）−２−プロピルアミノエタノールがオイル塩基の形態で得られる（分子量：１８０．２５、全体的な式：Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ）。
１−（３−ピリジル）−２−プロピルアミンエタノールの調製
１．０１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩（実施例１に記載されるようにして調製）に２０ｍｌの無水エタノールおよび０．５ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ４）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌して、ろ過した。３−ピリジルオキシランを含有するろ液に０．７ｍｌ（８．５ｍｍｏｌ）のｎ−プロピルアミンを加えて、反応混合物の還流温度で５時間加熱した。その後、反応混合物を乾固するまで蒸発濃縮して、乾固物に２０ｍｌのクロロホルムを加えた。固体部分をろ過して除き、ろ液を蒸発濃縮し、形成されたオイル残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：酢酸エチル＝１０：２）。これにより、０．３３ｇ（５０％）の１−（３−ピリジル）−２−プロピルアミノエタノールがオイル塩基の形態で得られる（分子量：１８０．２５、全体的な式：Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ）。
１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−Ｎ−プロピルアミノ）エタノールの調製
６３０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を含有するフラスコに、３ｍｌの塩化メチレンを加えて、撹拌しながら、６２５ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロフェニル酢酸を５ｍｌの塩化メチレンに含む溶液を滴下して加えた。沈殿物が形成された。反応混合物を５分間撹拌して、これに、５５０ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）の１−（３−ピリジル）−２−メチルアミノエタノールを含む６ｍｌの塩化メチレンを加え、２０℃でさらに１時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過して除き、得られた溶液を蒸発濃縮した。蒸発濃縮されたろ液をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：０．５）。これにより、０．５６ｇ（５０％）の１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−Ｎ−プロピルアミノ）エタノールがオイル塩基の形態で得られる（分子量：３６７．２７８、全体的な式：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２）。
６３０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を含有するフラスコに、３ｍｌの塩化メチレンを加えて、撹拌しながら、６２５ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロフェニル酢酸を５ｍｌの塩化メチレンに含む溶液を滴下して加えた。沈殿物が形成された。反応混合物を５分間撹拌して、これに、５５０ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）の１−（３−ピリジル）−２−メチルアミノエタノールを含む６ｍｌの塩化メチレンを加え、２０℃でさらに１時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過して除き、得られた溶液を蒸発濃縮した。蒸発濃縮されたろ液をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：０．５）。これにより、０．５６ｇ（５０％）の１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−Ｎ−プロピルアミノ）エタノールがオイル塩基の形態で得られる（分子量：３６７．２７８、全体的な式：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２）。
表題の１−（３−ピリジル）−２−［Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−Ｎ−プロピルアミノ）エタノール（ＢＫ−３５）の調製
０．４３ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）をフラスコに入れ、６ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えて、混合物を氷上で冷却した。反応混合物に、撹拌しながら、１ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）−Ｎ−プロピルアミノ）エタノールを１０ｍｌの無水ＴＨＦに含む溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を２０℃でさらに１時間撹拌して、氷上で冷却し、その後、激しく撹拌しながら、６．４ｍｌの１５％ＮａＯＨを滴下して加え、次いで１６ｍｌの塩化メチレンを加えた。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ロタバポーで蒸発濃縮した。蒸発濃縮後の残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、第１の移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：０．５；第２の移動相：酢酸エチル：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１．５）。これにより、０．５８ｇ（６０％）の表題化合物がオイル塩基の形態で得られる。
０．４３ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）をフラスコに入れ、６ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えて、混合物を氷上で冷却した。反応混合物に、撹拌しながら、１ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）−Ｎ−プロピルアミノ）エタノールを１０ｍｌの無水ＴＨＦに含む溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を２０℃でさらに１時間撹拌して、氷上で冷却し、その後、激しく撹拌しながら、６．４ｍｌの１５％ＮａＯＨを滴下して加え、次いで１６ｍｌの塩化メチレンを加えた。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ロタバポーで蒸発濃縮した。蒸発濃縮後の残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、第１の移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：０．５；第２の移動相：酢酸エチル：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１．５）。これにより、０．５８ｇ（６０％）の表題化合物がオイル塩基の形態で得られる。
０．５０ｇ（１．４ｍｏｌ）の得られた精製オイル塩基を４ｍｌのアセトンに溶解した。得られた溶液を氷上で冷却して、撹拌しながら、臭化水素酸のエタノール性溶液の１．１ｍｌ（０．２５ｇのＨＢｒ；３．１ｍｍｏｌ）を加えた。白色の沈殿物が形成され、これに３ｍｌのジエチルエーテルを加えた。氷上で２時間撹拌した後、形成された結晶性の生成物をろ過して除き、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、０．６２ｇ（８５％）の１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−Ｎ−プロピルアミノ）エタノール二臭化水素酸塩が得られる（融点：１９８〜２０２℃）（分子量：５１５．１２４、全体的な式：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２ＯＣｌ２．２ＨＢｒ）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ、ＤＳＳ（０ｐｐｍ）に従ったｐｐｍ）：８．９１（１Ｈ）、８．８１（１Ｈ）、８．６４（１Ｈ）、８．１２（１Ｈ）、７．５４（２Ｈ）、７．２７（１Ｈ）、５．５０（１Ｈ）、３．５８（２Ｈ）、３．４８（２Ｈ）、３．３４（２Ｈ）、３．１６（２Ｈ）、１．８２（２Ｈ）、１．００（３Ｈ）。
ＩＲ（赤外）スペクトル（ＫＢｒディスク）が図８に示される。
１−（４−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノール（ＢＫ−３８）
１−（４−ピリジル）−２−メチルアミノエタノールの調製
１．０１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の４−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩（実施例１に記載されるようにして調製）に２０ｍｌの無水エタノールおよび０．５ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムを加え、反応混合物を２０℃で２時間撹拌して、ろ過した。４−ピリジルオキシランを含有するろ液にメチルアミンの３３％エタノール性溶液の１．３ｍｌを加えた。反応混合物を反応混合物の還流温度で３時間加熱し、その後、乾固するまで蒸発濃縮して、乾固物に２０ｍｌのクロロホルムを加えた。固体部分をろ過して除いた。ろ液を蒸発濃縮し、得られたオイル残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：酢酸エチル＝１０：２）。これにより、０．３０ｇ（５５％）の表題化合物がオイル塩基の形態で得られる（分子量：１５２．１９６、全体的な式：Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ）。
１−（４−ピリジル）−２−メチルアミノエタノールの調製
１．０１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の４−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩（実施例１に記載されるようにして調製）に２０ｍｌの無水エタノールおよび０．５ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムを加え、反応混合物を２０℃で２時間撹拌して、ろ過した。４−ピリジルオキシランを含有するろ液にメチルアミンの３３％エタノール性溶液の１．３ｍｌを加えた。反応混合物を反応混合物の還流温度で３時間加熱し、その後、乾固するまで蒸発濃縮して、乾固物に２０ｍｌのクロロホルムを加えた。固体部分をろ過して除いた。ろ液を蒸発濃縮し、得られたオイル残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：酢酸エチル＝１０：２）。これにより、０．３０ｇ（５５％）の表題化合物がオイル塩基の形態で得られる（分子量：１５２．１９６、全体的な式：Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ）。
１−（４−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エタノールの調製
０．５４ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を含有するフラスコに、２ｍｌの塩化メチレンを加え、その後、０．５４ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロフェニル酢酸を含む４ｍｌの塩化メチレンを滴下して加えた。沈殿物が生じた。反応混合物を５分間撹拌して、４００ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の１−（４−ピリジル）−２−メチルアミノエタノールを含む３ｍｌの塩化メチレンを加え、２０℃でさらに１時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過して除き、得られた溶液を蒸発濃縮した。蒸発濃縮されたろ液をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：０．５）。これにより、０．５３ｇ（６０％）の１−（４−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エタノールが得られる。
０．５４ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を含有するフラスコに、２ｍｌの塩化メチレンを加え、その後、０．５４ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロフェニル酢酸を含む４ｍｌの塩化メチレンを滴下して加えた。沈殿物が生じた。反応混合物を５分間撹拌して、４００ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の１−（４−ピリジル）−２−メチルアミノエタノールを含む３ｍｌの塩化メチレンを加え、２０℃でさらに１時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過して除き、得られた溶液を蒸発濃縮した。蒸発濃縮されたろ液をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：０．５）。これにより、０．５３ｇ（６０％）の１−（４−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エタノールが得られる。
表題の１−（４−ピリジル）−２−［Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−Ｎ−メチルアミノ］エタノール（ＢＫ−３８）の調製
５１０ｍｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）をフラスコに入れ、６ｍｌの無水ＴＨＦを加えて、混合物を氷上で冷却した。反応混合物に、撹拌しながら、１．０２ｇ（３ｍｍｏｌ）の１−（４−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノールを１０ｍｌの無水ＴＨＦに含む溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌して、氷上で冷却し、その後、激しく撹拌しながら、６．６ｍｌの１５％ＮａＯＨを滴下して加え、次いで１６ｍｌの塩化メチレンを加えた。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ロタバポーでオイル残渣にまで蒸発濃縮し、オイル残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）。これにより、０．５４ｇ（５５％）の表題化合物がオイル塩基の形態で得られる。
５１０ｍｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）をフラスコに入れ、６ｍｌの無水ＴＨＦを加えて、混合物を氷上で冷却した。反応混合物に、撹拌しながら、１．０２ｇ（３ｍｍｏｌ）の１−（４−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノールを１０ｍｌの無水ＴＨＦに含む溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌して、氷上で冷却し、その後、激しく撹拌しながら、６．６ｍｌの１５％ＮａＯＨを滴下して加え、次いで１６ｍｌの塩化メチレンを加えた。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ロタバポーでオイル残渣にまで蒸発濃縮し、オイル残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）。これにより、０．５４ｇ（５５％）の表題化合物がオイル塩基の形態で得られる。
０．５０ｇ（１．５４ｍｏｌ）の精製されたオイル塩基を３ｍｌのアセトンに溶解した。得られた溶液を氷上で冷却して、撹拌しながら、臭化水素酸のエタノール性溶液の１．８ｍｌ（０．２７４ｇのＨＢｒ；３．４ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物が形成され、これに３ｍｌのジエチルエーテルを加えた。反応混合物を氷上で２時間撹拌した後、形成された結晶性の生成物をろ過して除き、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、０．６４ｇ（８５％）の１−（４−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−Ｎ−メチルアミノ）エタノール二臭化水素酸塩が得られる（融点：１９１〜１９４℃）（分子量：４８７．０７４、全体的な式：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２ＯＣｌ２．２ＨＢｒ）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル、（Ｄ２Ｏ、ＤＳＳ（０ｐｐｍ）に従ったｐｐｍ）：８．８１（２Ｈ）、８．１４（２Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、７．２２（１Ｈ）、５．５４（１Ｈ）、３．５０（４Ｈ）、３．０８（５Ｈ）。
ＩＲ（赤外）スペクトル（ＫＢｒディスク）が図７に示される。
ステロールΔ７，８−イソメラーゼのレベルでのコレステロール生合成阻害剤である、実施例１〜実施例４から得られた４つのシグマリガンド（ＢＫ−３１．２ＨＢｒ、ＢＫ−３３．２ＨＢｒ、ＢＫ−３５．２ＨＢｒおよびＢＫ−３８．２ＨＢｒ）の試験
実施例１〜実施例４に従って調製された、シグマ受容体の本発明者らの新規なリガンド（ＢＫ−３１．２ＨＢｒ、ＢＫ−３３．２ＨＢｒ、ＢＫ−３５．２ＨＢｒおよびＢＫ−３８．２ＨＢｒ）のコレステロール生合成に対する阻害作用を評価した。不死性ヒト肝細胞の代謝的標識化のエクスビボ方法が適用された。コレステロール生合成の放射能標識された前駆体の［３Ｈ］酢酸塩が、シグマリガンドの添加とともに、またはシグマリガンドの添加を伴うことなく、細胞に添加された。最後に、代謝的標識化およびステロール分析の２回の独立した実験がそれぞれの化合物について行われた。
実施例１〜実施例４に従って調製された、シグマ受容体の本発明者らの新規なリガンド（ＢＫ−３１．２ＨＢｒ、ＢＫ−３３．２ＨＢｒ、ＢＫ−３５．２ＨＢｒおよびＢＫ−３８．２ＨＢｒ）のコレステロール生合成に対する阻害作用を評価した。不死性ヒト肝細胞の代謝的標識化のエクスビボ方法が適用された。コレステロール生合成の放射能標識された前駆体の［３Ｈ］酢酸塩が、シグマリガンドの添加とともに、またはシグマリガンドの添加を伴うことなく、細胞に添加された。最後に、代謝的標識化およびステロール分析の２回の独立した実験がそれぞれの化合物について行われた。
材料および方法
細胞培養およびシグマリガンドの添加
不死性ヒト肝細胞細胞株ＨｅｐＧ２を７５ｃｍ２フラスコに１：２の比率で分割した（それぞれの条件に対して２つのフラスコ）。細胞を、５％のウシ血清および１％のＬ−グルタミンを含むＤＭＥＭ培養液（０．０８４ｇ／ｌのＬ−アルギニン．ＨＣｌ、０．０６２６ｇ／ｌのＬ−システイン．２ＨＣｌ、０．５８４ｇ／ｌのＬ−グルタミン、０．０３ｇ／ｌのグリシン、０．０４２ｇ／ｌのＬ−ヒスチジン．ＨＣｌ、０．１０５ｇ／ｌのＬ−イソロイシン、０．１０５ｇ／ｌのＬ−ロイシン、０．１４６ｇ／ｌのＬ−リシン．ＨＣｌ、０．０３ｇ／ｌのＬ−メチオニン、０．０６６ｇ／ｌのＬ−フェニルアラニン、０．０４２ｇ／ｌのＬ−セリン、０．０９５ｇ／ｌのＬ−トレオニン、０．０１６ｇ／ｌのＬ−トリプトファン、０．１０３７９ｇ／ｌのＬ−チロシン２Ｎａ．２Ｈ２Ｏ、０．０９４ｇ／ｌのＬ−バリン、０．００４ｇ／ｌの塩化コリン、０．００４ｇ／ｌの葉酸、０．００７２ｇ／ｌのｍｙｏ−イノシトール、０．００４ｇ／ｌのナイアシンアミド、０．００４ｇ／ｌのＤ−パントテン酸、０．００４ｇ／ｌのピリドキサール．ＨＣｌ、０．０００４ｇ／ｌのリボフラビン、０．００４ｇ／ｌのチアミン．ＨＣｌ、０．２６５ｇ／ｌの塩化カルシウム．２Ｈ２Ｏ、０．０００１ｇ／ｌの硝酸第二鉄．９Ｈ２Ｏ、０．０９７６７ｇ／ｌの硫酸マグネシウム［無水物］、０．４ｇ／ｌの塩化カリウム、６．４ｇ／ｌの塩化ナトリウム、０．１０９ｇ／ｌの一塩基性リン酸ナトリウム［無水物］、４．５ｇ／ｌのグルコース、および０．０１５９ｇ／ｌのフェノールレッドＮａ）で培養した。２４時間後、シグマ受容体の１００μＭリガンド（ＢＫ−３１．２ＨＢｒ、ＢＫ−３３．２ＨＢｒ、ＢＫ−３５．２ＨＢｒおよびＢＫ−３８．２ＨＢｒ）を含む培地を細胞に加えた。コレステロール生合成の知られている阻害剤（１００μＭのロバスタチンまたはプラバスタチン（ともにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤）および１００μＭのフルコナゾール（これは、ラノステロール１４α−デメチラーゼ（ＣＹＰ５１）もまた属するＰ４５０ファミリーの酵素を阻害する））が陽性コントロールとして使用された。阻害剤の添加を伴わない通常の培地で成長させた細胞は陰性コントロールとして役立った。培地を２４時間後に交換した。４８時間後、４０μＣｉの［３Ｈ］アセタートを１ｍｌの培地あたり加えた（４００μＣｉ／フラスコ）。培地を２４時間後に吸引し、細胞を２ｍｌのトリプシンでトリプシン処理した。細胞を４ｍｌの培地で集め、遠心分離し、細胞ペレットを蒸留水（１ｍｌ／フラスコ）に再懸濁した。細胞を凍結−融解によってホモジネートした。ステロールをホモジネートから抽出した。タンパク質濃度を、Ｂｉｏ−ｒａｄ試薬を製造者の推奨プロトコルに従って用いてホモジネートにおいて測定した。
細胞培養およびシグマリガンドの添加
不死性ヒト肝細胞細胞株ＨｅｐＧ２を７５ｃｍ２フラスコに１：２の比率で分割した（それぞれの条件に対して２つのフラスコ）。細胞を、５％のウシ血清および１％のＬ−グルタミンを含むＤＭＥＭ培養液（０．０８４ｇ／ｌのＬ−アルギニン．ＨＣｌ、０．０６２６ｇ／ｌのＬ−システイン．２ＨＣｌ、０．５８４ｇ／ｌのＬ−グルタミン、０．０３ｇ／ｌのグリシン、０．０４２ｇ／ｌのＬ−ヒスチジン．ＨＣｌ、０．１０５ｇ／ｌのＬ−イソロイシン、０．１０５ｇ／ｌのＬ−ロイシン、０．１４６ｇ／ｌのＬ−リシン．ＨＣｌ、０．０３ｇ／ｌのＬ−メチオニン、０．０６６ｇ／ｌのＬ−フェニルアラニン、０．０４２ｇ／ｌのＬ−セリン、０．０９５ｇ／ｌのＬ−トレオニン、０．０１６ｇ／ｌのＬ−トリプトファン、０．１０３７９ｇ／ｌのＬ−チロシン２Ｎａ．２Ｈ２Ｏ、０．０９４ｇ／ｌのＬ−バリン、０．００４ｇ／ｌの塩化コリン、０．００４ｇ／ｌの葉酸、０．００７２ｇ／ｌのｍｙｏ−イノシトール、０．００４ｇ／ｌのナイアシンアミド、０．００４ｇ／ｌのＤ−パントテン酸、０．００４ｇ／ｌのピリドキサール．ＨＣｌ、０．０００４ｇ／ｌのリボフラビン、０．００４ｇ／ｌのチアミン．ＨＣｌ、０．２６５ｇ／ｌの塩化カルシウム．２Ｈ２Ｏ、０．０００１ｇ／ｌの硝酸第二鉄．９Ｈ２Ｏ、０．０９７６７ｇ／ｌの硫酸マグネシウム［無水物］、０．４ｇ／ｌの塩化カリウム、６．４ｇ／ｌの塩化ナトリウム、０．１０９ｇ／ｌの一塩基性リン酸ナトリウム［無水物］、４．５ｇ／ｌのグルコース、および０．０１５９ｇ／ｌのフェノールレッドＮａ）で培養した。２４時間後、シグマ受容体の１００μＭリガンド（ＢＫ−３１．２ＨＢｒ、ＢＫ−３３．２ＨＢｒ、ＢＫ−３５．２ＨＢｒおよびＢＫ−３８．２ＨＢｒ）を含む培地を細胞に加えた。コレステロール生合成の知られている阻害剤（１００μＭのロバスタチンまたはプラバスタチン（ともにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤）および１００μＭのフルコナゾール（これは、ラノステロール１４α−デメチラーゼ（ＣＹＰ５１）もまた属するＰ４５０ファミリーの酵素を阻害する））が陽性コントロールとして使用された。阻害剤の添加を伴わない通常の培地で成長させた細胞は陰性コントロールとして役立った。培地を２４時間後に交換した。４８時間後、４０μＣｉの［３Ｈ］アセタートを１ｍｌの培地あたり加えた（４００μＣｉ／フラスコ）。培地を２４時間後に吸引し、細胞を２ｍｌのトリプシンでトリプシン処理した。細胞を４ｍｌの培地で集め、遠心分離し、細胞ペレットを蒸留水（１ｍｌ／フラスコ）に再懸濁した。細胞を凍結−融解によってホモジネートした。ステロールをホモジネートから抽出した。タンパク質濃度を、Ｂｉｏ−ｒａｄ試薬を製造者の推奨プロトコルに従って用いてホモジネートにおいて測定した。
ステロール抽出
ホモジネートを、不活性なカバーを有するガラスバイアルに移した。３ｍｌの抽出溶液（７５％のｎ−ヘプタン：２５％のイソプロパノール（体積／体積））を加えた。閉じたバイアルを、暗室において２時間、振とう機で激しく振とうした。抽出後、バイアルを遠心分離し（２０００ｇ、１０分間）、有機相をガラスチューブに移し、窒素下で乾燥し、２ｍｌのＨＰＬＣ規格のｎ−ヘプタンで洗浄し、遠心分離して（２０００ｇ、５分間）、新しいガラスチューブに移した。分析まで、サンプルはＨＰＬＣ規格の溶媒において冷暗所で保存された。
ホモジネートを、不活性なカバーを有するガラスバイアルに移した。３ｍｌの抽出溶液（７５％のｎ−ヘプタン：２５％のイソプロパノール（体積／体積））を加えた。閉じたバイアルを、暗室において２時間、振とう機で激しく振とうした。抽出後、バイアルを遠心分離し（２０００ｇ、１０分間）、有機相をガラスチューブに移し、窒素下で乾燥し、２ｍｌのＨＰＬＣ規格のｎ−ヘプタンで洗浄し、遠心分離して（２０００ｇ、５分間）、新しいガラスチューブに移した。分析まで、サンプルはＨＰＬＣ規格の溶媒において冷暗所で保存された。
ＨＰＬＣ分析
（ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーの略である）
乾燥した抽出物を２５０μｌのｎ−ヘプタンに溶解した。１００μｌ部分を順相カラム（ＣｈｒｏｍＳｐｈｅｒ Ｓｉ、１５０ｍｍｘ３ｍｍ、粒子サイズ：５μｍ）に注入した（移動相、９９．５％のｎ−ヘプタン：０．５％のイソプロパノール；流速、１ｍｌ／分；室温）。
（ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーの略である）
乾燥した抽出物を２５０μｌのｎ−ヘプタンに溶解した。１００μｌ部分を順相カラム（ＣｈｒｏｍＳｐｈｅｒ Ｓｉ、１５０ｍｍｘ３ｍｍ、粒子サイズ：５μｍ）に注入した（移動相、９９．５％のｎ−ヘプタン：０．５％のイソプロパノール；流速、１ｍｌ／分；室温）。
ステロールの検出
ステロールは２波長でＵＶ検出器によって検出された：ラノステロール／Ｔ−ＭＡＳおよびコレステロールについては２００ｎｍ、４，４−ジメチル−α−コレスタ−８，１４，２４−トリエン−３β−オール（ＦＦ−ＭＡＳ）および内部標準エルゴステロールについては２４９ｎｍ。代謝的標識化の後でのステロールを検出するために、フローセルを備えた放射能検出器が使用された。ステロールの決定は下記標準品の保持時間に従って行われた：ラノステロール（Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ）、コレステロール（Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ）、エルゴステロール（Ｓｉｇｍａ）、４，４−ジメチル−α−コレスタ−８，１４，２４−トリエン−３β−オール（ＦＦ−ＭＡＳ）および［３Ｈ］−ＦＦ−ＭＡＳ（研究室提供物、Ａ．Ｇ．Ｂｙｓｋｏｖ、Ｒｉｋｈｏｓｐｉｔａｌｉｔｅｔ、コペンハーゲン大学）。結果は、内部標準エルゴステロールの量およびホモジネート中のタンパク質の濃度に従って正規化された。結果は、適切な標準偏差を伴う２回の測定の平均値を表す。
ステロールは２波長でＵＶ検出器によって検出された：ラノステロール／Ｔ−ＭＡＳおよびコレステロールについては２００ｎｍ、４，４−ジメチル−α−コレスタ−８，１４，２４−トリエン−３β−オール（ＦＦ−ＭＡＳ）および内部標準エルゴステロールについては２４９ｎｍ。代謝的標識化の後でのステロールを検出するために、フローセルを備えた放射能検出器が使用された。ステロールの決定は下記標準品の保持時間に従って行われた：ラノステロール（Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ）、コレステロール（Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ）、エルゴステロール（Ｓｉｇｍａ）、４，４−ジメチル−α−コレスタ−８，１４，２４−トリエン−３β−オール（ＦＦ−ＭＡＳ）および［３Ｈ］−ＦＦ−ＭＡＳ（研究室提供物、Ａ．Ｇ．Ｂｙｓｋｏｖ、Ｒｉｋｈｏｓｐｉｔａｌｉｔｅｔ、コペンハーゲン大学）。結果は、内部標準エルゴステロールの量およびホモジネート中のタンパク質の濃度に従って正規化された。結果は、適切な標準偏差を伴う２回の測定の平均値を表す。
結果
細胞の代謝的標識化は、合成されたコレステロールの低下した量のレベルに関して優れた結果を示した。コレステロールは放射能検出器でのピークを約６．０分に有した。図３には、細胞の代謝的標識化および異なる阻害剤の添加の後における放射能標識されたコレステロールの量が示される。陰性コントロール（通常の培地）−阻害剤の添加を伴わない培地、Ａ−分析１、Ｂ−分析２。ＡＵ−任意ユニット。図３に示されるコレステロールピークは、シグマリガンドが添加された細胞において著しく低下し、ＢＫ−３５．２ＨＢｒと称される化合物が最も顕著であった。コレステロール生合成の完全な阻止に加えて、図３から明らかであるように、試験された化合物はまた、コレステロール生合成のポストスクアレン部の初期中間体の蓄積に対する作用を示した。ラノステロールまたは４，４−ジメチル−α−コレスタ−８（９），２４−ジエン−３β−オール（Ｔ−ＭＡＳ）であるステロール類の増大した量が認められた。最大の影響が、図４に示されるように、産生された中間体の１０倍の増大を伴って、ＢＫ−３５．２ＨＢｒと称される化合物によって示された。図４には、コレステロールの後に溶出される放射能標識された中間体ステロールＸ（７−デヒドロコレステロールまたはラトステロール）の量が示される。記号は図３の場合と同じである。Ａ−分析１、Ｂ−分析２。
細胞の代謝的標識化は、合成されたコレステロールの低下した量のレベルに関して優れた結果を示した。コレステロールは放射能検出器でのピークを約６．０分に有した。図３には、細胞の代謝的標識化および異なる阻害剤の添加の後における放射能標識されたコレステロールの量が示される。陰性コントロール（通常の培地）−阻害剤の添加を伴わない培地、Ａ−分析１、Ｂ−分析２。ＡＵ−任意ユニット。図３に示されるコレステロールピークは、シグマリガンドが添加された細胞において著しく低下し、ＢＫ−３５．２ＨＢｒと称される化合物が最も顕著であった。コレステロール生合成の完全な阻止に加えて、図３から明らかであるように、試験された化合物はまた、コレステロール生合成のポストスクアレン部の初期中間体の蓄積に対する作用を示した。ラノステロールまたは４，４−ジメチル−α−コレスタ−８（９），２４−ジエン−３β−オール（Ｔ−ＭＡＳ）であるステロール類の増大した量が認められた。最大の影響が、図４に示されるように、産生された中間体の１０倍の増大を伴って、ＢＫ−３５．２ＨＢｒと称される化合物によって示された。図４には、コレステロールの後に溶出される放射能標識された中間体ステロールＸ（７−デヒドロコレステロールまたはラトステロール）の量が示される。記号は図３の場合と同じである。Ａ−分析１、Ｂ−分析２。
すべての分析で、本発明によるシグマリガンドとしての新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体が、ステロールΔ８，７−イソメラーゼのレベルであることが最も考えられるが、コレステロール生合成を阻止することが確認される。ＢＫ−３５．２ＨＢｒと称される化合物の存在下では、コレステロールの量が低下し、かつ、ステロールΔ８，７−イソメラーゼ段階の前に存在する中間体の量が増大している。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの広く知られている阻害剤（ロバスタチンおよびプラバスタチン）、およびラノステロール１４α−デメチラーゼの広く知られている阻害剤（フルコナゾール）は、これらの分析の正確性のための陽性コントロールとして役立った。ロバスタチンおよびプラバスタチンは、図３に示されるように、生合成を完全に阻止した。フルコナゾールは、ヒトのラノステロール−１４αデメチラーゼの特異的な阻害剤ではないので、予想されたように、コレステロール生合成のより弱い阻害剤であった。ラノステロールまたは４，４−ジメチル−α−コレスタ−８（９），２４−ジエン−３β−オール（Ｔ−ＭＡＳ）の量はこれらのスタチンによって増大しなかった。これは、これらの化合物は、コレステロール生合成経路の開始部、従って、ラノステロールおよびＴ−ＭＡＳの前に存在するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのレベルで生合成を阻害するからである。
結論
本発明者らは、ＢＫ−３１．２ＨＢｒ、ＢＫ−３３．２ＨＢｒ、ＢＫ−３５．２ＨＢｒおよびＢＫ−３８．２ＨＢｒと称される試験された化合物の存在下で成長させた細胞が、著しく低下した量のコレステロールを合成することを明らかにしている。これらの結果に基づいて、本発明者らは、すべての試験された化合物、すなわち、本発明の新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体が、ステロールΔ７，８−イソメラーゼのレベルでの可能性が最も高いが、コレステロール生合成の阻害剤であると結論している。コレステロールの最大の低下が、ＢＫ−３５．２ＨＢｒと称される化合物、すなわち、１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−Ｎ−プロピルアミノ）エタノール二臭化水素酸塩によって観測された。少なくとも２回の独立した実験で得られた結果は再現性があり、すべての試験されたシグマリガンドの中で、ＢＫ−３５．２ＨＢｒと称される化合物が本発明の最も良いコレステロール生合成阻害剤であり、従って、高コレステロール血症および高脂血症を処置するために特に好適であることを示している。
本発明者らは、ＢＫ−３１．２ＨＢｒ、ＢＫ−３３．２ＨＢｒ、ＢＫ−３５．２ＨＢｒおよびＢＫ−３８．２ＨＢｒと称される試験された化合物の存在下で成長させた細胞が、著しく低下した量のコレステロールを合成することを明らかにしている。これらの結果に基づいて、本発明者らは、すべての試験された化合物、すなわち、本発明の新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体が、ステロールΔ７，８−イソメラーゼのレベルでの可能性が最も高いが、コレステロール生合成の阻害剤であると結論している。コレステロールの最大の低下が、ＢＫ−３５．２ＨＢｒと称される化合物、すなわち、１−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−Ｎ−プロピルアミノ）エタノール二臭化水素酸塩によって観測された。少なくとも２回の独立した実験で得られた結果は再現性があり、すべての試験されたシグマリガンドの中で、ＢＫ−３５．２ＨＢｒと称される化合物が本発明の最も良いコレステロール生合成阻害剤であり、従って、高コレステロール血症および高脂血症を処置するために特に好適であることを示している。
Claims (11)
- 式Ｉ：
ｎは１〜４の整数であり、
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基または低級Ｃ１〜６アルコキシ基であり、
Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝状の低級Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、３，４−ジ−Ｃｌ、２，４−ジ−Ｃｌまたは低級Ｃ１〜６アルコキシ基である。］
の化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体もしくはラセミ体、またはそれらの生理学的に許容され得る酸付加塩。 - ｎが整数２であり、Ｒ１がヒドロキシル基であり、Ｒ２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基またはイソブチル基であり、Ｘが水素原子であるか、または、３位および４位において、もしくは、２位および４位において２個の塩素原子で二置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が、ＲＳ立体配置にあるヒドロキシル基である、請求項１および２に記載の化合物。
- １−（３−ピリジル−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−Ｎ−プロピルアミノ）エタノールおよびその二臭化水素酸塩。
- １−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミノ）エタノールおよびその二臭化水素酸塩。
- １−（３−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−Ｎ−メチルアミノ）エタノールおよびその二臭化水素酸塩。
- １−（４−ピリジル）−２−（Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノールおよびその二臭化水素酸塩。
- ヒトにおける高コレステロール血症および高脂血症の処置においてコレステロール生合成を阻害するためのシグマ受容体のリガンドとしての、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容され得る酸付加塩。
- 請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容され得る酸付加塩を含む医薬組成物。
- ヒトにおける高コレステロール血症および高脂血症を処置するための医薬組成物を調製するための、コレステロール生合成を阻害するためのシグマ受容体のリガンドとしての、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容され得る酸付加塩の使用。
- ａ）式ＶＩの第二級アミン：
ＮＨＲ２ＣＨ２ＣＨ２Ｚ ＶＩ
（式中、Ｒ２は式Ｉにおいて上記で定義された通りであり、Ｚは、下記の基：
である。）
を、式ＶＩＩのピリジルオキシラン：
ｂ）式ＶＩＩＩの第一級アミン：
Ｒ２ＮＨ２ ＶＩＩＩ
（式中、Ｒ２は式Ｉにおいて上記で定義された通りである。）
を、式ＶＩＩのピリジルオキシラン：
にし、および、式Ｘのフェニル酢酸誘導体：
ＨＯＯＣＨ２Ｚ
（式中、Ｚは上記で定義された通りである。）
と縮合させて、式ＸＩの中間体化合物：
を含む、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200200177A SI21268A (sl) | 2002-07-17 | 2002-07-17 | Novi derivati piridiletanol (feniletil) aminov kot inhibitorjev biosinteze holesterola, postopki za njihovo pripravo in farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo |
| SI200200287A SI21368A (sl) | 2002-11-28 | 2002-11-28 | Novi derivati piridiletanol (feniletil) aminov kot inhibitorjev biosinteze holesterola, postopki za njihovo pripravo in farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo |
| PCT/SI2003/000021 WO2004007456A1 (en) | 2002-07-17 | 2003-07-09 | Novel derivatives of pyridylethanol (phenylethyl) amines as inhibitors of cholesterol biosynthesis, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005538081A true JP2005538081A (ja) | 2005-12-15 |
| JP4567448B2 JP4567448B2 (ja) | 2010-10-20 |
Family
ID=30117598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004521370A Expired - Fee Related JP4567448B2 (ja) | 2002-07-17 | 2003-07-09 | コレステロール生合成の阻害剤としての新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体、その調製方法、および新規な誘導体を含有する医薬組成物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7560474B2 (ja) |
| EP (1) | EP1546105A1 (ja) |
| JP (1) | JP4567448B2 (ja) |
| KR (1) | KR100645412B1 (ja) |
| CN (1) | CN1297540C (ja) |
| AU (1) | AU2003248614B2 (ja) |
| BR (1) | BR0312945A (ja) |
| CA (1) | CA2493004A1 (ja) |
| EC (1) | ECSP055546A (ja) |
| IL (1) | IL166191A (ja) |
| MX (1) | MXPA05000663A (ja) |
| NO (1) | NO330010B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ537635A (ja) |
| PL (1) | PL373429A1 (ja) |
| RU (1) | RU2309949C2 (ja) |
| WO (1) | WO2004007456A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017021002A1 (en) * | 2015-07-31 | 2017-02-09 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma receptor ligands in dyslipidemia |
| WO2018022904A2 (en) | 2016-07-27 | 2018-02-01 | Case Western Reserve University | Compounds and methods of promoting myelination |
| CN112805381A (zh) | 2018-06-21 | 2021-05-14 | 优曼尼蒂治疗公司 | 用于治疗和预防神经病症的组合物和方法 |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2792403A (en) * | 1955-01-05 | 1957-05-14 | Univ Michigan | 2-pyridylethyl-phenylethylalkylamines |
| US3574221A (en) * | 1966-05-28 | 1971-04-06 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Derivatives of aminoalkyl pyridines |
| JPS5029582A (ja) * | 1973-03-07 | 1975-03-25 | ||
| JPS52118464A (en) * | 1976-03-31 | 1977-10-04 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Alpha-substituted aminoalkanyloxyindole derivatives and method of preparing the same |
| JPS53141230A (en) * | 1977-05-03 | 1978-12-08 | Continental Pharma | Aminoalcohol derivative process for preparing same and medicine containing same |
| JPS57158741A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-30 | Beecham Group Ltd | Secondary amine derivative, manufacture and medicinal composition containing same |
| JPS638374A (ja) * | 1986-06-27 | 1988-01-14 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | ピリジンエタノ−ルアミン誘導体 |
| JPH0196172A (ja) * | 1987-09-02 | 1989-04-14 | Dr Karl Thomae Gmbh | 新規なピリジルエタノールアミン類、これら化合物を含有する薬剤組成物およびそれらの調整方法 |
| US5714506A (en) * | 1995-10-24 | 1998-02-03 | Merck & Co., Inc. | Selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| JP2002518374A (ja) * | 1998-06-13 | 2002-06-25 | グラクソ グループ リミテッド | 治療用ビアリール誘導体 |
| JP2002534415A (ja) * | 1998-12-30 | 2002-10-15 | 藤沢薬品工業株式会社 | 新規化合物 |
| JP2004532209A (ja) * | 2001-03-29 | 2004-10-21 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ５−ｈｔ６受容体の拮抗薬としてのｎ−（２−アリールエチル）ベンジルアミン |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2786846A (en) * | 1953-06-01 | 1957-03-26 | Reilly Tar & Chem Corp | Process of alkylating pyridines |
| CA1287061C (en) * | 1986-06-27 | 1991-07-30 | Roche Holding Ltd. | Pyridine ethanolamine derivatives |
| CA2071897A1 (en) | 1989-12-28 | 1991-06-29 | Richard A. Glennon | Sigma receptor ligands and the use thereof |
-
2003
- 2003-07-09 US US10/521,294 patent/US7560474B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-09 RU RU2005104420/04A patent/RU2309949C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-09 KR KR1020057000707A patent/KR100645412B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-07-09 JP JP2004521370A patent/JP4567448B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-09 MX MXPA05000663A patent/MXPA05000663A/es active IP Right Grant
- 2003-07-09 BR BR0312945-4A patent/BR0312945A/pt not_active Withdrawn
- 2003-07-09 EP EP03764285A patent/EP1546105A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-09 PL PL03373429A patent/PL373429A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-07-09 NZ NZ537635A patent/NZ537635A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-09 WO PCT/SI2003/000021 patent/WO2004007456A1/en active Application Filing
- 2003-07-09 AU AU2003248614A patent/AU2003248614B2/en not_active Ceased
- 2003-07-09 CA CA002493004A patent/CA2493004A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-09 CN CNB038168502A patent/CN1297540C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-06 IL IL166191A patent/IL166191A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-01-17 EC EC2005005546A patent/ECSP055546A/es unknown
- 2005-02-16 NO NO20050833A patent/NO330010B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2792403A (en) * | 1955-01-05 | 1957-05-14 | Univ Michigan | 2-pyridylethyl-phenylethylalkylamines |
| US3574221A (en) * | 1966-05-28 | 1971-04-06 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Derivatives of aminoalkyl pyridines |
| JPS5029582A (ja) * | 1973-03-07 | 1975-03-25 | ||
| JPS52118464A (en) * | 1976-03-31 | 1977-10-04 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Alpha-substituted aminoalkanyloxyindole derivatives and method of preparing the same |
| JPS53141230A (en) * | 1977-05-03 | 1978-12-08 | Continental Pharma | Aminoalcohol derivative process for preparing same and medicine containing same |
| JPS57158741A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-30 | Beecham Group Ltd | Secondary amine derivative, manufacture and medicinal composition containing same |
| JPS638374A (ja) * | 1986-06-27 | 1988-01-14 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | ピリジンエタノ−ルアミン誘導体 |
| JPH0196172A (ja) * | 1987-09-02 | 1989-04-14 | Dr Karl Thomae Gmbh | 新規なピリジルエタノールアミン類、これら化合物を含有する薬剤組成物およびそれらの調整方法 |
| US5714506A (en) * | 1995-10-24 | 1998-02-03 | Merck & Co., Inc. | Selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| JP2002518374A (ja) * | 1998-06-13 | 2002-06-25 | グラクソ グループ リミテッド | 治療用ビアリール誘導体 |
| JP2002534415A (ja) * | 1998-12-30 | 2002-10-15 | 藤沢薬品工業株式会社 | 新規化合物 |
| JP2004532209A (ja) * | 2001-03-29 | 2004-10-21 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ５−ｈｔ６受容体の拮抗薬としてのｎ−（２−アリールエチル）ベンジルアミン |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7560474B2 (en) | 2009-07-14 |
| CA2493004A1 (en) | 2004-01-22 |
| JP4567448B2 (ja) | 2010-10-20 |
| RU2005104420A (ru) | 2005-10-10 |
| PL373429A1 (en) | 2005-08-22 |
| IL166191A (en) | 2010-12-30 |
| WO2004007456A1 (en) | 2004-01-22 |
| NO330010B1 (no) | 2011-02-07 |
| CN1668594A (zh) | 2005-09-14 |
| ECSP055546A (es) | 2005-05-30 |
| KR20050026480A (ko) | 2005-03-15 |
| US20050256172A1 (en) | 2005-11-17 |
| CN1297540C (zh) | 2007-01-31 |
| IL166191A0 (en) | 2006-01-15 |
| RU2309949C2 (ru) | 2007-11-10 |
| AU2003248614B2 (en) | 2007-08-30 |
| BR0312945A (pt) | 2005-07-12 |
| NZ537635A (en) | 2006-11-30 |
| NO20050833L (no) | 2005-04-18 |
| AU2003248614A1 (en) | 2004-02-02 |
| MXPA05000663A (es) | 2005-09-20 |
| KR100645412B1 (ko) | 2006-11-15 |
| EP1546105A1 (en) | 2005-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3076003B2 (ja) | 置換された４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸誘導体及びその塩 | |
| JP5161569B2 (ja) | ＭＴＰおよびＡｐｏＢの新規なアザインドール阻害剤 | |
| US20090018118A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US6660724B1 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT70027A (en) | New n-aryl-and n-heteroarylamide derivatives as inhibitors of acyl-coenzyme-a cholesterol-acyl-transferase, and a method for preparing thereof | |
| WO2013112323A1 (en) | Phenyl methanesulfonamide derivatives useful as mgat - 2 inhibitors | |
| US6303784B1 (en) | Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives | |
| US5874451A (en) | Propanolamine derivatives, processes for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use | |
| JP2008535824A (ja) | 置換アミノアルキルベンゾピラン誘導体およびアミドアルキルベンゾピラン誘導体 | |
| JPH08505375A (ja) | 置換基をもつトリオール類 | |
| JP4567448B2 (ja) | コレステロール生合成の阻害剤としての新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体、その調製方法、および新規な誘導体を含有する医薬組成物 | |
| JPWO2003101983A1 (ja) | テトラヒドロピラン誘導体 | |
| JP2007099641A (ja) | インドールキノキサリン類化合物、その製造方法およびそれを用いた医薬組成物 | |
| WO1993012069A1 (en) | Novel amino alcohol derivative or salt thereof | |
| JPH02229168A (ja) | ピラゾロン誘導体 | |
| US5830902A (en) | Quinuclidine derivative having tricyclic hetero condensed ring | |
| ZA200500122B (en) | Nove derivatives of puridylethanol (phenylethyl) amines as inhibitors of cholesterol biosynthesis, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| SI21368A (sl) | Novi derivati piridiletanol (feniletil) aminov kot inhibitorjev biosinteze holesterola, postopki za njihovo pripravo in farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo | |
| JPS62252770A (ja) | 複素環誘導体 | |
| EP4342889A1 (en) | Salt of heterocyclic compound with anti-malaria activity, and crystals thereof | |
| JP4038662B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| JP2928307B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| JPH06234740A (ja) | 新規置換ピリジン | |
| JP2928288B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| JP2013505216A (ja) | 炎症性疾患治療用の選択的ｔａｃｅ阻害剤としての４−アルコキシ−ｎ−（２−ヒドロキシカルバモイル−２−ピペリジニル−エチル）ベンズアミド化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060228 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090901 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091120 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091130 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100225 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100720 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100805 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130813 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |