NO330010B1 - Nye derivater av pyridyletanol (fenyl-etyl) aminer som inhibitorer av kolesterolbiosyntese, fremgangsmater for deres fremstilling, anvendelse av forbindelsene og farmasoytiske preparater som inneholder dem - Google Patents
Nye derivater av pyridyletanol (fenyl-etyl) aminer som inhibitorer av kolesterolbiosyntese, fremgangsmater for deres fremstilling, anvendelse av forbindelsene og farmasoytiske preparater som inneholder dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO330010B1 NO330010B1 NO20050833A NO20050833A NO330010B1 NO 330010 B1 NO330010 B1 NO 330010B1 NO 20050833 A NO20050833 A NO 20050833A NO 20050833 A NO20050833 A NO 20050833A NO 330010 B1 NO330010 B1 NO 330010B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- pyridyl
- ethanol
- group
- Prior art date
Links
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 title claims abstract description 47
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 11
- PPHIIIRFJKDTLG-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanol Chemical class CC(O)C1=CC=CC=N1 PPHIIIRFJKDTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title abstract description 19
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- PBHVAENVSMGNPF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-phenylethyl(propyl)amino]-1-pyridin-3-ylethanol Chemical group C=1C=CN=CC=1C(O)CN(CCC)CCC1=CC=CC=C1 PBHVAENVSMGNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- -1 ethyl-N-propylamino Chemical group 0.000 abstract description 18
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 18
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 18
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 7
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 7
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 238000001466 metabolic labeling Methods 0.000 description 7
- SDOVHKUEMQAISV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl-propylamino]-1-pyridin-3-ylethanol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CN(CCC)CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDOVHKUEMQAISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- WJAQUMRKMRCQIF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl-methylamino]-1-pyridin-4-ylethanol Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(O)CN(C)CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WJAQUMRKMRCQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WDTSYONULAZKIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-pyridin-3-ylethanone;hydron;bromide Chemical compound [Br-].BrCC(=O)C1=CC=C[NH+]=C1 WDTSYONULAZKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 5
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNLFINBSKKSVTP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-n-(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)-n-propylacetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CC(=O)N(CCC)CC(O)C1=CC=CN=C1 MNLFINBSKKSVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IETXDQSKOGFTIN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-n-(2-hydroxy-2-pyridin-4-ylethyl)-n-methylacetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CC(=O)N(C)CC(O)C1=CC=NC=C1 IETXDQSKOGFTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMNPYUZBXUXOLC-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-1-pyridin-3-ylethanol Chemical compound CNCC(O)C1=CC=CN=C1 ZMNPYUZBXUXOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLGZSSLYMJHGRQ-UHFFFAOYSA-N 3-(oxiran-2-yl)pyridine Chemical compound C1OC1C1=CC=CN=C1 QLGZSSLYMJHGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 3
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 3
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIJIFZKLOPYMOB-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-1-pyridin-4-ylethanol Chemical compound CNCC(O)C1=CC=NC=C1 HIJIFZKLOPYMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJUNJSZNJODPKM-UHFFFAOYSA-N 2-(propylamino)-1-pyridin-3-ylethanol Chemical compound CCCNCC(O)C1=CC=CN=C1 MJUNJSZNJODPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVCQCVZFPRADCM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl-propylamino]-1-pyridin-3-ylethanol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C=1C=CN=CC=1C(O)CN(CCC)CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BVCQCVZFPRADCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQXEZVYNCBVDO-PBJLWWPKSA-N 4,4-dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC=C21 LFQXEZVYNCBVDO-PBJLWWPKSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVOOPGWEIRIUOX-BXRBKJIMSA-N (2r)-2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O.SC[C@H](N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-BXRBKJIMSA-N 0.000 description 1
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- IZVFFXVYBHFIHY-UHFFFAOYSA-N (3alpha, 5alpha)-Cholest-7-en-3-ol, 9CI Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CCC21 IZVFFXVYBHFIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKYNAWVYNVYOS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl-methylamino]-1-pyridin-3-ylethanol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CN(C)CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WUKYNAWVYNVYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVPCROFZVLZLAX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl-methylamino]-1-pyridin-3-ylethanol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C=1C=CN=CC=1C(O)CN(C)CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WVPCROFZVLZLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOKILQICOZRNSU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl-methylamino]-1-pyridin-4-ylethanol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C=1C=NC=CC=1C(O)CN(C)CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XOKILQICOZRNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OABFBVOVPZTYGR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-phenylethyl(propyl)amino]-1-pyridin-3-ylethanol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C=1C=CN=CC=1C(O)CN(CCC)CCC1=CC=CC=C1 OABFBVOVPZTYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGALBQILADNMKA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-pyridin-4-ylethanone;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC(=O)C1=CC=NC=C1 RGALBQILADNMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- KRROYLIDJBSPDW-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-yl)pyridine Chemical compound C1OC1C1=CC=NC=C1 KRROYLIDJBSPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZVFFXVYBHFIHY-SKCNUYALSA-N 5alpha-cholest-7-en-3beta-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC[C@H]21 IZVFFXVYBHFIHY-SKCNUYALSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N Dehydrocholesterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100021695 Lanosterol 14-alpha demethylase Human genes 0.000 description 1
- 101710146773 Lanosterol 14-alpha demethylase Proteins 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- UJELMAYUQSGICC-UHFFFAOYSA-N Zymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(C)C=CCC(C)C)CCC21 UJELMAYUQSGICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003139 primary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000003982 sigma receptor ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- CGSJXLIKVBJVRY-XTGBIJOFSA-N zymosterol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@H]21 CGSJXLIKVBJVRY-XTGBIJOFSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Nye derivater av pyridyletanol(fenyletyl)aminer av formel I er beskrevet, hvor n er et helt tall fra 1 til 4, R1 er et hydrogenatom, hydroksylgruppe eller lavere C1-6 alkoksygruppe, R2 er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet lavere Ci-ealkylgruppe, X er hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksylgruppe, trifluormetylgruppe, 3,4-di-Cl, 2,4- di-C1 eller lavere C1-6 alkoksygruppe, Enantiomerene, diastereomerene eller racematene derav eller de fysiologisk akseptable syreaddisjonssaltene derav, som er ligander av sigmareseptorene for inhibering av kolesterolbiosyntese og således er egnet for behandlingen av hyperkolesterolemi og hyperlipemi hos mennesker. Den største senkingen av kolesterol ble observert med 1-(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4- dikolorfenyl)etyl-N-propylamino)etanol i form av dihydrobromidsaltet (signatur BK-35. 2HBr).
Description
Foreliggende oppfinnelse tilhører området aktive substanser fra gruppen av hydrosyk-liske forbindelser, og den angår derivater av pyridyletanol(fenyletyl)amin, fremgangsmåter for deres fremstilling, anvendelse av disse forbindelsene og farmasøytiske preparater som inneholder dem. De nye derivatene av pyridyletanol(fenyletyl)amin ifølge oppfinnelsen er reseptorer av sigmaligander, inhibitorer av kolesterolbiosyntese ved sterol-A7,8-isomerasenivået og er egnet for behandling av hyperkolesterolemi, og hyperlipemi hos mennesker.
Teknisk problem
Det er konstant behov for nye aktive substanser som inhiberer kolesterolbiosyntese, ef-fektive antihyperkolesterolemiske og antihyperlipemiske midler som vil gi en mer målrettet virkning i terapien og med færre bivirkninger sammenlignet med de aktive substansene som er kjent i den tidligere teknikk.
Tidligere teknikk
Siden høyt blodkolesterolnivå er en erkjent risikofaktor med hensyn til begynnelsen av aterosklerose har tallrike undersøkelser vært rettet mot utviklingen av et legemiddel som ville forårsake reduserte nivåer av blodkolesterol i pattedyr og som således ville være meget effektivt i behandlingen av hyperkolesterolemi og hyperlipemi. Det er fastslått at nedsettelse av kolesterolbiosyntese med inhibitorer av kolesterolbiosyntese er én av be-handlingsmåtene .
Det er kjent flere inhibitorer av kolesterolbiosyntese ved inhiberingsnivået til 3-hyd-roksy-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktase (HMG-CoA-reduktase), som beskrevet for eksempel i US-patent 4.231.938 (lovastatin), US-patent 4.444,784 (simvastatin), US-patent 4.346.227 (pravastatinnatrium) eller US-patent 5.273.995 (atorvastatin) som allerede er benyttet i terapien og er de anerkjente kommersielle preparatene Mevacor<®>, Sinvacor<®>, Lipitor<®>. Disse HMG-CoA-reduktaseinhibitorene, også kjent ved det felles navnet statiner, senker blodkolesterolnivåene i betydelig grad.
Derivater av pyridinetanolamin som er nyttige i behandlingen av fedme og/eller diabe-tes, spesielt i tykke, voksne individer, erkjent fra US-patent 4.800.206.
Det er kjent at sigmaligander bindes til sigmareseptorer som er strukturhomologer av sterol-A8,7-isomerase ((F. F. Moebius et al, Brit. J. Pharmacol. (1997), 121, 1-6) og til-hører de siste delene av kolesterolbiosyntese. Det er imidlertid ingen aktive substanser eller legemidler kjent innen den aktuelle medisin som vil inhibere kolesterolbiosyntese ved sterol-A8,7-isomerasenivået.
Problemløsningsbeskrivelse inkludert eksempler
Målet med foreliggende oppfinnelse er å finne nye aktive substanser som i signifikant grad vil senke nivået av blodkolesterol i pattedyrene ved inhibering av kolesterolbiosyntese i de siste delene av dets biosyntesereaksjonsvei, dvs. ved sterol-A8,7-isomeraseni-vået, og således ha en mer selektiv inhiberende virkning enn virkningen av kjente statiner som inhiberer HMG-CoA-reduktase i den tidlige delen av kolesterolbiosyntesereak-sjonsveien.
Anvendelsen av de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil sørge for en mer målrettet terapeutisk virkning med færre bivirkninger sammenlignet med de aktive substansene som allerede er godkjent i terapien.
Problemet er løst ved foreliggende oppfinnelse som angår nye pyridyletanol(fenyletyl)-aminderivater, fremgangsmåtene for deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder dem og anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av hyperkolesterolemi og hyperlipemi.
Nye pyridyletanol(fenyletyl)aminer ifølge oppfinnelsen er forbindelser av den generelle formel I
hvor
n er et helt tall fra 1 til 4,
Ri er en hydroksylgruppe,
R2er en rettkjedet eller forgrenet lavere Ci_6alkylgruppe,
X er hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksylgruppe, trifluormetylgruppe, 3,4-di-Cl, 2,4-di-Cl eller lavere Ci-6alkoksygruppe,
og enantiomerer, diastereoisomeer eller racemater derav eller de fysiologisk akseptable syreaddisjonssaltene derav.
Betegnelsen lavere alkylgruppe betyr rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1 til 6, fortrinnsvis 1 til 4, karbonatomer (Ci-6alkyl), slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutylgruppe. Betegnelsen lavere alkoksygruppe betyr alkoksygruppe med 1 til 6, fortrinnsvis 1 til 4, karbonatomer (Ci^alkoksy), slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og isobutoksygruppe.
Forbindelsene av formel I danner salter med syrer og disse saltene utgjør også en del av oppfinnelsen. Eksempler på slike salter er saltene med fysiologisk kompatible mineral-syrer slik som for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre; eller med organiske syrer slik som for eksempel metansulfonsyre, sitronsyre, oksalsyre, maleinsyre, benzen-sulfonsyre og andre.
Nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder minst ett asymmetrisk kar-bonatom og kan derfor eksistere som optisk aktive enantiomerer, som diastereomerer eller som rasemater.
Forbindelsene av formel I hvor n = 2 og hvor Ri er en hydroksylgruppe, R2er en metyl-, -etyl, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl- eller isobutylgruppe og X er et hydrogenatom eller fenyl disubstituert med 2 kloratomer i posisjonene 3 og 4 eller i posisjonene 2 og 4 er derfor foretrukne forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Av forbindelsene som er nevnt ovenfor, er følgende foretrukket: l-(3-pyridyl)-2(N-(2-fenyletyl)-N-propylamino)etanol og et dihydrobromidsalt av formel II derav (signatur BK-31 i beskrivelser og figurer) l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)etyl)-N-metylamino)etanol og et dihydrobromidsalt av formel III derav (signatur BK-33 i beskrivelser og figurer) l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)etyl)-N-propylamino)etanol og et dihydrobromidsalt av formel IV derav (signatur BK-35 i beskrivelser og figurer)
og l-(4-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)etyl)-N-metylamino)etanol og et dihydrobromidsalt av formel V (signatur BK-38 i beskrivelser og figurer)
Av de ovennevnte forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er den spesielt foretrukne forbindelsen 1 -(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)etyl)-N-propylamino)etanol og et dihydrobromidsalt (BK-35.2HBr) derav som en inhibitor av kolesterolbiosyntese,og passer således for behandlingen av hyperkolesterolemi og hyperlipemi.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten definert i krav 11. Fremgangsmåten kan utføres på to forskjellige måter som er vist i følgende reaksjonsskjema som variant (a) og variant (b):
Variant a):
Alkylering av sekundære aminer av formel VI
hvor R2er som nevnt ovenfor og Z er en gruppe
hvor X er som definert ovenfor,
med pyridyloksiran (pyridyletylenoksid) av formel VII
til de ønskede tittel-pyridyletanol(fenyletyl)aminene av formel I og, om ønsket, omdannelse av disse til de fysiologisk akseptable syreaddisjonssaltene derav. Sekundære aminer av formel VI kan fremstilles ved alkylering av primære aminer av formel XII med alkyliodider av formel XIII ifølge følgende reaksjonsskjema:
hvor substituenter R2og Z er som definert ovenfor.
Primære aminer av formel XII og alkyljodider av formel XIII er kjente og kommersielt tilgjengelige kjemikalier.
2-, 3- eller 4-substituert pyridyloksiran av formel VII, i fremgangsmåten for alkylering av sekundære aminer av formel VI, blir fremstilt in situ ved omdannelse av 2-, 3- eller 4-substituert bromacetylpyridinhydrobromid med kompleksdannede metallhydrider, slik som natriumborhydrid i et inert oppløsningsmiddel, slik som lavere alifatisk alkanol, for eksempel etanol, ved en temperatur omkring romtemperatur.
2-, 3- eller 4-substituert bromacetylpyridinhydrobromid fremstilles ved omdannelse av det opprinnelige 2-, 3- eller 4-substituerte acetylpyridin, som er kjente og kommersielt tilgjengelige kjemikalier for bromering med brom og hydrobromsyre.
Alkyleringstrinnet av sekundære aminer av formel VI med pyridyloksiran av formel VII utføres ved en temperatur fra ca. romtemperatur til tilbakeløpstemperatur for reaksjonsblandingen, i et inert oppløsningsmiddel slik som lavere alifatisk alkanol, for eksempel etanol. De urene pyridyletanol(fenyletyl)aminene av formel I som dannes blir isolert og renset ved bruk av vanlige prosedyrer kjent innen den tidligere teknikk, fortrinnsvis ved kolonnekromatografi.
Variant (b):
Alkylering av primære aminer av formel VIII
hvor R2er som definert ovenfor, med pyridyloksiran av formel VII til mellomproduktforbindelser av formel IX
hvor R2er som definert ovenfor,
og kondensering med derivatene av fenyleddiksyre av formel X
hvor Z er som definert ovenfor,
til nye mellomproduktforbindelser av formel XI
hvor substituenter R2og Z er som definert ovenfor,
og redusering av disse til de ønskede tittel-pyridyletanol(fenyletyl)aminene av formel I, og, om ønsket, omdannelse av disse til fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Primære alifatiske aminer av formel VIII, slik som metylamin eller n-propylamin, er kjente og kommersielt tilgjengelige kjemikalier som alkyleres med pyridyloksiran av formel VII i et inert oppløsningsmiddel, slik som lavere alifatisk alkanol, for eksempel etanol, til mellomproduktforbindelser av formel IX. Disse mellomproduktforbindelsene kondenseres med derivatene av fenyleddiksyre av formel X, hvor en substituent Z er som definert ovenfor, i et inert oppløsningsmiddel og ved en temperatur på omkring romtemperatur. Kondensasjonsmidler som er kjente innen teknikken kan anvendes som et kondensasjonsmiddel, slik som dicykloheksylkarbodiimid (DCC), i et inert oppløs-ningsmiddel, for eksempel metylenklorid (diklormetan).
I det sluttelige syntesetrinnet blir en karbonylgruppe i de nye mellomproduktforbindelsene XI redusert til en alkoholgruppe. Reaksjonen utføres med konvensjonelle reduksjonsmidler, fortrinnsvis med de som er egnet for reduksjon av karbonylgruppen til gruppen -R2HN-CO-. Spesielt egnet er et metallhydridkompleks, slik som LiAlH4i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i eter slik som tetrahydrofuran (THF), dietyleter, dioksan og lignende. De ønskede tittel-pyridyletanol(fenyletyl)aminene av formel I som dannes isoleres og renses på konvensjonell måte, fortrinnsvis ved kolonnekromatografi på silikagel og de kan deretter, om ønsket, omdannes til fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Fremgangsmåtene for fremstilling av de nye derivatene av pyridyletanol(fenyletyl)amin av formel I i henhold til variantene (a) og (b) er vist på figur 5.
Syntesen av de nye derivatene av pyridyletanol(fenyletyl)aminer av formel I hvor Ri er et hydrogenatom, kan utføres slik at de nye forbindelsene av formel I ifølge oppfinnelsen hvor Ri er en hydroksylgruppe, først acetyleres på konvensjonell måte, for eksempel med eddiksyreanhydrid (acetanhydrid) og deretter blir den dannede O-acetylforbin-delsen katalytisk hydrogenert ved bruk av vanlige metoder, slik som med palladium på en bærer, for eksempel bariumsulfat, ifølge nedenstående variant (c):
Ved den andre varianten kan de nye derivatene av pyridyletanol(fenyletyl)amin av formel I fremstilles, idet Ri representerer et hydrogenatom, ifølge nedenstående variant (d):
Den opprinnelige 2-, 3- eller 4-substituerte pyridyleddiksyren forestres på konvensjonell måte, som kjent innen den tidligere teknikk, for eksempel ved å omdanne den til dens pyridyleddiksyreetylester som deretter reduseres med konvensjonelle reduksjonsmidler, fortrinnsvis med de som er egnet for reduksjon av estergruppen til en alkoholgruppe. Spesielt egnet er et metallhydridkompleks, slik som litiumaluminiumhydrid (IÅAIH4) i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i eter, slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende. Deretter blir den dannede 2-, 3- eller 4-substituerte pyridyletanolen omdannet til 2-, 3- eller 4-substituert pyridyletylenklorid med vanlige kloreringsmidler, slik som tionylklorid i et inert oppløsningsmiddel, slik som kloroform. Det dannede substituerte pyridyletylenkloridet anvendes til alkylering av primære aminer av formel VI for fremstilling av tittelderivatene av pyridyletanol(fenyletyl)aminer av formel I hvor Ri representerer et hydrogenatom. 1 henhold til målet med oppfinnelsens ble effekten av de nye derivatene av pyridyletanol(fenyletyl)amin som ligander av sigmareseptorer på inhibering av kolesterolbiosyntese bestemt. En eks v/vo-metode for metabolisk merking av udødelige humane heptatocytter ble benyttet. Den radioaktivt merkede tidligforløperen for kolesterol[<3>H]-acetat ble tilsatt til celler, med eller uten tilsetning av sigmaligander. To uavhengige forsøk med metabolisk merking og sterolanalyse ble utført. Resultatene av begge analyser er reproduserbare og viser at de testede substansene nedsetter kolesterolsyntese i signifikant grad.
Av nye ligander av sigmareseptorer ifølge foreliggende oppfinnelse utvises det høyeste potensialet for inhibering av kolesterolbiosyntese av substansen l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)etyl)-N-propylamino)etanol, i form av dihydrobromidsaltet (signatur BK 35 . 2HBr).
Det er nylig fastslått at sigmaligander bindes til sigmareseptorer som er strukturhomologer av sterol-A8,7-isomerase fordi de tilhører den samme genfamilien. Sterol-A8,7-iso-merase bidrar til den sene delen av kolesterolbiosyntese, hvilket klart fremgår fra figur 1. Figur 1 viser at de mest vanlig benyttede substratene er A8-kolesterol og zymosterol som er forskjellige med hensyn til metningen av sidekjeden ved posisjon A24,25. Figur 2 representerer kolesterolbiosyntese med markerte virkningssteder for inhibitorer av kolesterolbiosyntese.
Effekten av nye pyridyletanol(fenyletyl)aminer og sigmaligander ifølge oppfinnelsen er mer selektiv enn effekten av statiner, benyttet i terapi, slik som lovastatin eller pravastatin som inhiberer HMG-CoA-reduktase tilhørende den tidlige delen av kolesterolbiosyntese.
Med nye pyridyletanol(fenyletyl)aminer ifølge oppfinnelsen er det muliggjort en mer
selektiv virkning med færre bivirkninger på grunn av inhiberingen av kolesterolbiosyntese i de sene trinnene av denne biosyntesereaksjonsveien. Disse substansene er følgelig spesielt nyttige for behandlingen av hyperkolesterolemi og hyperlipemi. Disse effektene til de nye pyridyletanol(fenyletyl)aminene var virkelig uventet for så vidt som det hittil i medisinsk praksis og terapi mangler substanser som vil senke kolesterolnivået ved å
rette virkningen på enzymer i sene trinn av kolesterolbiosyntesen.
Anvendelse av de nye pyridyletanol(fenyletyl)aminene av formel I ifølge oppfinnelsen, nedsetter i markert grad de patologisk forøkede blodkolesterolnivåene hos behandlede pasienter. Doseringen og anvendelsesfrekvensen avhenger av egenskapene til et indivi-duelt legemiddel, dets biotilgjengelighet og farmakokinetiske egenskaper, og pasientens tilstand.
Forliggende oppfinnelse vedrører følgelig også anvendelse av forbindelsene med formel I og de fysiologisk akseptable syreaddisjonssaltene derav som ligander av sigmareseptorer for inhibering av kolesterolbiosyntese, for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av hyperkolersterolemi og hyperlipidemi hos mennesker.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater, kjennetegnet ved at de innbefatter forbindelsen med formel I og de fysiologisk akseptable syreaddisjonssaltene derav.
Farmasøytiske preparater inneholder den aktive substansen sammen med den fysiologisk kompatible, organiske eller uorganiske bærer, slik som vann, laktose, stivelse og dets derivater, magnesiumstearat, kalk, planteoljer og lignende. Farmasøytiske preparater blir fortrinnsvis administrert oralt, slik som i form av tabletter, kapsler, piller, pul-vere, granulater, oppløsninger, siruper, suspensjoner, eliksirer og lignende. Administre-ring kan også utføres parenteralt, for eksempel i form av sterile oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Farmasøytiske preparater kan steriliseres og/eller inkludere be-standdeler, slik som konserveringsmidler, stabilisatorer, emulgeringsmidler, bufferstoffer og andre additiver.
Foreliggende oppfinnelse illustreres av følgende eksempler:
EKSEMPEL 1
1 -(3-pyridyl)-2-(N-(2-fenyletyl)-N-propylamino)etanol (BK 31)
Fremstilling av utgangsforbindeIsene:
N-propyl(P-fenyletyl)amin
1,2 ml (9,5 mmol) av fenyletylamin, 0,93 ml (9,5 mmol) av n-propyljodid, 5 ml trietyl-amin og 5 ml THF (tetrahydrofuran) ble anbragt i en kolbe, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur for reaksjonsblandingen i 3,5 timer og deretter av-kjølt. Det ble dannet et salt som ble frafiltrert, oppløsningen ble inndampet og en ønsket forbindelse ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (silikagel 60, mobil fase: CHC13: CH3OH = 10:3). Dette ga 0,62 g (40%) av N-propyl-(p-fenyletyl)amin i form av oljen (molekylvekt: 163.264, formel: C11H17N).
3 -bromacetylpyridinhydrobromid
Til 10g (82, 5 mmol) 3-acetylpyridin ble det tilsatt 30 ml av 48% hydrobromsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C, og 4,2 ml brom ble tilsatt dråpevis under omrø-ring. Etter fullført bromtilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ytterligere i 15 minutter ved den samme temperaturen og avkjølt på is. Det ble dannet en krystallinsk forbindelse som ble frafiltrert og grundig vasket med aceton. Dette ga 21 g (90%) av 3-bromacetylpyridinhydrobromid med smeltepunkt 195 - 200°C.
Fremstilling av tittelforbindelsen l-(3-pyridyl)-2-(N-fenyletyl)-N-propylamino)etanol
Til 1,01 g (3,6 mmol) 3-bromacetylpyridinhydrobromid ble det tilsatt 20 ml absolutt etanol og 0,5 g (13,2 mmol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 2 timer, filtrert og til filtratet inneholdende 3-pyridyloksiran ble det tilsatt 0,96 g (5,9 mmol) N-propyl-(P-fenyletyl)amin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilba-keløpstemperatur for reaksjonsblandingen i 4 timer og inndampet til en tørr rest, og til denne ble det tilsatt 20 ml kloroform. En fast del ble frafiltrert, filtratet ble inndampet, og en oljerest som ble oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (silika gel 60, mobil fase: CHC13: CH3OH = 10 : 3). Dette ga 0,56 g (55%) av tittelforbindelsen i form av oljebasen.
0,56 g (2 mmol) av en renset oljebase av l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-fenyletyl)-N-propyl-amino)etanol ble oppløst i 5 ml aceton. Den resulterende oppløsningen ble avkjølt på is, og under omrøring ble 2,5 ml etanolisk oppløsning av hydrobromsyreoppløsning (0,35 g (4,3 mmol HBr)) tilsatt. Til en dannet utfelling ble det tilsatt 3 ml dietyleter. Etter omrø-ring i 2 timer på is ble et krystallinsk produkt frafiltrert og vasket med dietyleter. Dette ga 0,7 g (80%) av l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-fenyletyl)-N-propylamino)etanoldihydrobro-mid, med smeltepunkt 113 - 120°C (molekylvekt: 446.238, bruttoformel: Ci8H24N20 . 2HBr).
<J>H NMR-spektrum, D20, ppm ifølge DSS (Oppm): 8.89, 8.80 (2H), 8.65, 8.57 (1H), 8.10 (1H), 7.38 (5H), 5.47 (1H), 3.7-3.1 (8H), 1.80 (2H), 0.97 (3H).
IR (infrarødt) spektrum (KBr-skive) er vist på figur 6.
EKSEMPEL 2
1 -(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)etyl)-N-metylamino)etanol (BK 33)
Fremstilling av l-(3-pyridyl)-2-metylaminoetanol
Til 1,01 g (3,6 mmol) 3-bromacetylpyridinhydrobromid, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble det tilsatt 20 ml absolutt etanol og 0,5 g (13,2 mmol) natriumborhydrid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 2 timer og filtrert. Til filtratet inneholdende 3-pyridyloksiran ble det tilsatt 1,3 ml 33% etanolisk oppløsning av metylamin og oppvarming foretatt ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til en tørr rest og 20 ml kloroform ble tilsatt til denne resten. En fast del ble frafiltrert, filtratet ble inndampet og en oljerest ble dannet som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (mobil fase: CHCI3: CH3OH = 10
: 3). Dette ga 0,33 g (60%) av tittelforbindelsen i form av oljebasen (molekylvekt: 152.196, bruttoformel: C8Hi2N20).
Fremstilling av 1 -(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)acetyl-N-metylamino)etanol
Til en kolbe inneholdende 5442 mg (2,6 mmol) DCC (dicykloheksylkarbodiimid) ble det tilsatt 2 ml metylenklorid, og en oppløsning av 538 mg (2,6 mmol) 3,4-diklorfenyleddiksyre i 3 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis under omrøring, hvilket resulterte i dannelsen av en utfelling. Etter omrøring i 5 minutter ble 400 mg (2,6 mmol) l-(3-pyri-dyl)-2-metylaminoetanol tilsatt til reaksjonsblandingen og omrøring foretatt i ytterligere 1 time ved 20°C. Det ble dannet en utfelling som ble frafiltrert og oppløsningen ble inndampet. Det inndampede filtratet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (silikagel 60, mobil fase: CHC13: CH3OH = 10 : 0,5). Dette ga 715 mg (80%) av l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)acetyl-N-metylamino)etanol (molekylvekt: 339.224, bruttoformel: C16H16N2O2CI2).
Fremstilling av tittelforbindelsen l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)etyl-N-metyl-amino)etanol (BK-33)
0,53 g (13,9 mmol) litiumaluminiumhydrid (IÅAIH4) ble anbragt i en kolbe, 6 ml vannfri tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt og blandingen avkjølt på is. Til reaksjonsblandingen ble det, under omrøring, dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,1 g (3,2 mmol) l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)acetyl)-N-etylamino)etanol i 10 ml vannfri tetrahydrofuran (THF). Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1 time ved 20°C, avkjølt på is og under sterk omrøring ble det trinnvis tilsatt 6,5 ml 15% NaOH og deretter 16 ml metylenklorid (CH2CI2). En organisk fase ble separert, tørket på vannfritt Na2S04og inndampet på en rotasjonsfordamper, hvilket resulterte i dannelsen av en oljerest som deretter ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (silikagel 60, mobil fase: CH3OH : etylacetat =10:2). Dette ga 0,63 g (60%) av tittelforbindelsen i form av oljebasen.
0,60 g (1,84 mmol) av renset oljebase ble oppløst i 3,5 ml aceton. Oppløsningen ble av-kjølt på is og under omrøring ble det tilsatt 2,4 ml etanolisk oppløsning av hydrobromsyre (0,328 g HBr; 4,1 mmol). Til den dannede resten ble det tilsatt 2ml dietyleter. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 2 timer på is ble det dannet et krystallinsk produkt som ble frafiltrert og vasket med dietyleter. Dette ga 0,72 g (80%) l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)etyl)-N-metylamino)etanoldihydrobromid, med smeltepunkt på 157
- 161°C (molekylvekt: 487.074, bruttoformel C17H18N2OCI2. 2HBr).
<J>H NMR-spektrum; D20, ppm ifølge DSS (Oppm): 8.90 (1H), 8.78 (1H), 8.64 (1H), 8.10 (1H), 7.50 (2H), 7.24 (1H), 5.50 (1H), 3.52 (4H), 3.08 (5H).
IR-spektrum (KBr-skive) er vist på figur 9.
EKSEMPEL 3
l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)etyl)-N-propylamino)etanol (BK-35)
Fremstilling av 1 -(3-pyridyl)-2-propylaminoetanol
Til 1,01 g (3,6 mmol) 3-bromacetylpyirdinhydrobromid, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble det tilsatt 20 ml absolutt etanol og 0,5 g (13,2 mmol) natriumborhydrid (NaBH4). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 2 timer og filtrert. Til filtratet inneholdende 3-pyridyloksiran ble det tilsatt 0,7 ml (8,5 mmol) n-propylamin og det ble foretatt oppvarming ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til en tørr rest og til denne ble det tilsatt 20 ml kloroform, hvoretter en fast del ble frafiltrert, filtratet ble inndampet, hvilket ga en oljerest som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (silikagel 60, mobil fase: CHC13: etylacetat =10:2). Dette ga 0,33 g (50%) l-(3-pyridyl)-2-propylaminoetanol i form av oljebasen (molekylvekt: 180.25, bruttoformel: C10H16N2O).
Fremstilling av 1 -(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)acetyl)-N-propylamino)etanol
Til en kolbe inneholdende 630 mg (3,1 mmol) DCC (dicykloheksylkarbodiimid) ble det tilsatt 3 ml metylenklorid, og en oppløsning av 625 mg (3,1 mmol) 3,4-diklorfenyleddiksyre i 5 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis under omrøring, hvilket resulterte i dannelsen av en utfelling. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter, og til denne ble det tilsatt 550 mg (3,05 mmol) l-(3-pyridyl)-2-metylaminoetanol i 6 ml metylenklorid, hvoretter omrøring ble foretatt i ytterligere 1 time ved 20°C. Dette ga en utfelling som ble frafiltrert og den resulterende oppløsningen ble inndampet. Det inndampede filtratet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (silikagel 60, mobil fase: CHCI3: CH3OH = 10 : 0,5). Dette ga 0,56 g (50%) l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)acetyl)-N-propylamino)etanol i form av en olje (molekylvekt: 367.278, bruttoformel: C18H20N2O2CI2).
Fremstilling av tittelforbindelsen l-(3-pyridyl)-2-[N-(2-(3,4-diklorfenyl)etyl)-N-propyl-amino]etanol (BK-35) 0,43 g (11,3 mmol) litiumaluminiumhydrid (LiAltL,) ble anbragt i en kolbe, 6 ml vannfritt tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt på is. Til reaksjonsblandingen ble det under omrøring dråpevis tilsatt en oppløsning av 1 g (2,7 mmol) l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)acetyl)-N-propylamino)etanol i 10 ml vannfri THF. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ytterligere i 1 time ved 20°C, av-kjølt på is og 6,4 ml 15% NaOH ble tilsatt trinnvis under sterk omrøring og deretter ble 16 ml metylenklorid tilsatt. Den oppnådde organiske fasen ble separert, tørket på vannfritt Na2S04og inndampet på en rotasjonsfordamper. Den inndampede resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (silikagel 60, første mobile fase: CHCb : CH3OH = 10 : 0,5; andre mobile fase: etylacetat: CH3OH = 10 : 1,5). Dette ga 0,58 g (60%) av tittelforbindelsen i form av oljebase.
0,50 g (1,4 mmol) av den oppnådde, rensede oljebasen ble oppløst i 4 ml aceton. Den resulterende oppløsningen ble avkjølt på is og 1,1 ml etanolisk oppløsning av hydrobromsyre (0,25 g HB r; 3,1 mmol) ble tilsatt under omrøring. Dette ga en hvit utfelling og til denne ble det tilsatt 3 ml dietyleter, og etter omrøring på is i 2 timer ble det dannet et krystallinsk produkt som ble frafiltrert og vasket med dietyleter. Dette ga 0,62 g (85%) l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)etyl)-N-propylamino)etanoldihydrobromid, med smeltepunkt 198 - 202°C (molekylvekt: 515.124; bruttoformel: C18H22N2OCI2 . 2HBr).
<J>H NMR-spektrum, D20, ppm ifølge DSS (Oppm): 8.91 (1H), 8.81 (1H), 8.64 (1H), 8.12 (1H), 7.54 (2H), 7.27 (1H), 5.50 (1H), 3.58 (2H), 3.48 (2H), 3.34 (2H), 3.16 (2H), 1.82 (2H), 1.00 (3H)
IR-spektrum (KBr-skive) er vist på figur 8.
EKSEMPEL 4
l-(4-pyridyl)-2(N-(2-(3,4-diklorfenyl)etyl)-N-metylamino)etanol (BK-38)
Fremstilling av l-(4-pyridyl)-2-metylaminoetanol
Til 1,01 g (3,6 mmol) 4-bromacetylpyridinhydrobromid, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble det tilsatt 20 ml absolutt etanol og 0,5 g (13,2 mmol) natriumborhydrid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 2 timer og deretter filtrert, og til filtratet som inneholdt 4-pyridyloksiran ble det tilsatt 1,3 ml 33% etanolisk oppløsning av metylamin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved dens tilbakeløpstemperatur i 3 timer, hvoretter den ble inndampet til en tørr rest og til denne resten ble det tilsatt 20 ml kloroform, og en fast del ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet, og den oppnådde olje-resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (silikagel 60, mobil fase: CHCI3: etylacetat = 10 : 2). Dette ga 0,30 g (55%) av tittelforbindelsen i form av oljebasen (molekylvekt: 152,196, bruttoformel: C8Hi2N20).
Fremstilling av 1 -(4-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)acetyl)-N-metylamino)etanol
Til en kolbe inneholdende 0,54 g (2,6 mmol) DCC (dicykloheksylkarbodiimid) ble det tilsatt 2 ml metylenklorid og 0,54 g (2,6 mmol) 3,4-diklorfenyleddiksyre i 4 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis, og dette ga en utfelling. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter og 400 mg (2,6 mmol) l-(4-pyridyl)-2-metylaminoetanol i 3 ml metylenklorid ble tilsatt og omrøring foretatt i ytterligere 1 time ved 20°C. Dette ga en utfelling som ble frafiltrert, og den resulterende oppløsningen ble inndampet. Det inndampede filtratet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (silikagel 60, mobil fase: CHCI3: CH3OH = 10 : 0,5). Dette ga 0,53 g (60%) l-(4-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)ace-tyl)-N-metylamino)etanol.
Fremstilling av tittelforbindelsen l-(4-pyridyl)-2-[N-(2-(3,4-diklorfenyl)etyl)-N-metyl-amino]etanol (BK-38)
510 mg (13,5 mmol) litiumaluminiumhydrid (OAIH4) ble anbragt i en kolbe, 6 ml vannfritt THF ble tilsatt og blandingen ble avkjølt på is. Til reaksjonsblandingen ble det under omrøring dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,02 g (3 mmol) l-(4-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)acetyl)-N-metylamino)etanol i 10 ml vannfri THF. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur, avkjølt på is og 6,6 ml 15% NaOH ble tilsatt trinnvis under sterk omrøring og deretter ble 16 ml metylenklorid tilsatt. Den organiske fasen ble separert, tørket på vannfritt Na2S04og inndampet på en rotasjonsfordamper til oppnåelse av en oljerest som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (silikagel 60, mobil fase: CHCI3: CH3OH = 10 : 1). Dette ga 0,54 g (55%) av tittelforbindelsen i form av oljebase.
0,50 g (1,54 mmol) av den rensede oljebasen ble oppløst i 3 ml aceton. Den resulterende oppløsningen ble avkjølt på is og 1,8 ml etanolisk oppløsning av hydrobromsyre (0,274 g HBr; 3,4 mmol) ble tilsatt under omrøring. Dette ga en utfelling og til denne ble det tilsatt 3 ml dietyleter. Etter omrøring av reaksjonsblandingen på is i 2 timer ble det dan-
net et krystallinsk produkt som ble frafiltrert og vasket med dietyleter. Dette ga 0,64 g (85%) l-(4-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)etyl)-N-metylamino)etanoldihydrobromid med smeltepunkt på 191 - 194°C (molekylvekt: 487.074; bruttoformel: Ci7Hi8N2OCl2 . 2HBr).
<J>H NMR-spektrum, D20, ppm ifølge DSS (Oppm): 8.81 (2H), 8.14 (2H), 7.47 (2H), 7.22 (1H), 5.54 (1H), 3.50 (4H), 3.08 (5H)
IR-spektrum (KBr-skive) er vist på figur 7.
EKSEMPEL 5
Testing av fire sigmareseptorer (BK-31. 2HBr, BK-33 . 2HBr, BK-35 . 2HBr og BK-38 . 2HBr) fra eksemplene 1 til 4, inhibitorer av kolesterolbiosyntese ved sterol-A7,8-isomerasenivået.
Den inhiberende effekten på kolesterolbiosyntese til foreliggende nye sigmareseptorli-gander (BK-31 . 2 HBr, BK-33 . 2HBr, BK-35 . 2HBr og BK-38 . 2HBr), fremstilt ifølge eksemplene 1 til 4, ble evaluert. En ex v/vo-metode for metabolisk merking av udødelige humane hepatocytter ble benyttet. Den radiomerkede kolesterolbiosyntese [<3>H]-acetat-forløperen ble tilsatt til cellene, med eller uten tilsetning av sigmaligander. Til slutt ble det utført to uavhengige forsøk med metabolisk merking og sterolanalyse for hver forbindelse.
Materialer og metoder
Cellekultur og tilsetning av sigmaligandreseptorer
Den udødelige humane hepatocyttcellelinjen HepG2ble fordelt på 75 cm<2->kolber i for-holdet 1 : 2, to kolber for hver tilstand. Cellene ble dyrket i DMEM-kultur (L-arginin.HCl 0,084 g/l, L-cystein L-cystein.2HCl 0,0626 g/l, L-glutamin 0,584 g/l, glycin 0.03 g/l, L-histidin.HCl.H20 0,042 g/l, L-isoleucin 0,105 g/l, L-leucin 0,105 g/l, L-lysin.HCl 0,146 g/l, L-metionin 0,03 g/l, L-fenylalanin 0,066 g/l, L-serin 0,042 g/l, L-treonin 0,095 g/l, L-tryptofan 0,016 g/l, L-tyrosin 2Na.2H20 0,10379 g/l, L-valin 0,094 g/l, kolinklorid 0,004 g/l, folsyre 0,004 g/l, myo-inositol 0,0072 g/l, niacinamid 0,004 g/l, D-pantotensyre 0,004 g/l, pyridoksaLHCl 0,004 g/l, riboflavin 0,0004 g/l, tiamin.HCl 0,004 g/l, kalsiumklorid .2H20 0,265 g/l, ferrinitrat. 9 H20 0,0001 g/l, magnesiumsulfat [anhydrid] 0,09767 g/l, kaliumklorid 0,4 g/l, natriumklorid 6,4 g/l, basisk natriumfosfat [anhydrid] 0,109 g/l, glukose 4,5 g/l og fenolrødt, Na 0,0159 g/l) med 5% bovinserum og 1% L-glutamin. Etter 24 timer ble det tilsatt et medium av 100 HM ligander av sigmareseptorer (BK-31 . 2HBr, BK-33 . 2HBr, BK-35 . 2HBr and BK-38 . 2HBr) til cellene. De kjente inhibitorene av kolesterolbiosyntese, 100^M lovastatin eller pravastatin, begge inhibitorer av HMG-CoA reduktase, og 100 flukonazol som inhiberer enzymer i P450 famillien hvortil lanosterol 14a - demetylase (CYP51) også tilhører, ble benyttet som positive kontroller. Celler dyrket i normale medier uten tilsetning av inhibitorer tjente som negativ kontroll. Mediet ble byttet etter 24 timer. Etter 48 timer ble 40^Ci [<3>H] acetat tilsatt pr. 1 ml av mediet (400^Ci pr. kolbe). Mediet ble aspirert etter 24 timer, og cellene ble tryptinisert med 2 ml trypsin. Cellene ble oppsamlet i 4 ml av mediet, sentrifugert og cellepelleten resuspendert i destillert vann (1 ml pr. kolbe). Cellene ble homogenisert ved fryse-tining. Steroler ble ekstrahert fra homogenatet. Proteinkonsentrasjon ble bestemt i homogenatet med Bio-rad reagensen ifølge produsenten anbefalte protokoll.
Sterolekstraksion
Homogenatet ble overført til små glassflasker med inert hette. 3 ml av ekstraksjonsoppløsningen (75% n-heptan : 25% isopropanol (vol/vol) ble tilsatt. De lukkede flaskene ble utsatt for sterk rysting i en rysteanordning i et mørkt rom i 2 timer. Etter ekstraksjonen ble flaskene sentrifugert (2000 g, 10 min), den organiske fasen ble overført til glassrør, tørket under nitrogen og vasket med 2 ml n-heptan av HPLC-kvalitet, sentrifugert (2000 g, 5 min) og den organiske fasen overført til nye glassrør. Før analyse ble prøver lagret i oppløsningsmiddel av HPLC-kvalitet i mørket og under kjølige forhold.
HPLC analyse
HPLC står for høyytelsesvæskekromatografi)
De tørkede ekstraktene ble oppløst i 250 ul n-heptan. 100 ul porsjoner ble injisert i normalfase-kolonnen (ChromSpher Si, 150 mm x 3 mm, partikkelstørrelse 5^m) med den mobile fasen 99,5% n-heptan: 0,5% isopropanol ved en strømningsrate på 1 ml/min og ved romtemperatur.
Deteksjon av steroler
Sterolene ble detektert med UV-detektor ved to bølgelengder: 200 nm for lanosterol/T-MAS og kolesterol og 249 nm for 4,4-dimetyl-a-kolesta-8,14,24-trien-3p-ol (FF-MAS) og indre standard ergosterol. For bestemmelse av sterol etter metabolisk merking ble det benyttet en radiodetektor med gjennomstrømningscelle. Sterolbestemmelsen ble utført i henhold til retensjonstider for standardene: lanosterol (Steraloids), kolesterol (Steraloids), ergosterol (Sigma), 4,4-dimetyl-a-kolesta-8,14,24,-trien-3p-ol (FF-MAS) og [<3>H] FF-MAS (laboratoriekilde A.G.Byskov, Rikhospitalitet, København Universitet). Resultatene ble normalisert ifølge mengden av intern ergosterolstandard og konsentrasjonen av proteiner i homogenatet. Resultatene representerer gjennomsnittsverdien for to målinger med behørig standardavvik.
Resultater
Metaboliske merkinger av cellene viste utmerkede resultater for nivået av en nedsatt mengde syntetisert kolesterol. Kolesterol hadde en topp for radiodetektoren ved ca. 6,0 min. Figur 3 viser mengden av radiomerket kolesterol etter metabolisk merking av cellene og tilsetningen av forskjellige inhibitorer. Negativ kontroll, normalt medium - medium uten tilsetning av inhibitorer, A - analyse 1, B - analyse 2, AU - vilkårlige enheter. Kolesteroltopp, som vist på figur 3, var signifikant senket i cellene med tilsatte sigmaligander, og var tydeligst for forbindelsen med signatur BH-35 . 2HBr. I tillegg til en fullstendig blokkering i kolesterolsyntesen, slik det fremgår fra figur 3, viste de testede forbindelsene også en effekt på akkumulering av tidlige mellomprodukter i kolesterolbiosyntesens postsqualendel. En forøket mengde av sterolene som representerer lanosterol eller 4,4-dimetyl-a-kolesta-8(9),24,-dien-3p-ol (T-MAS) ble registrert. Den største innvirkningen ble utvist av forbindelsen med signatur BK-35 . 2HBr med ti gangers økning av dannet mellomprodukt, som vist på fig. 4. Figur 4 viser mengden av det radiomerkede mellomproduktet sterol X som ble eluert etter kolesterol
(7-dehydrokolesterol eller latosterol). Signaturene er de samme som på fig. 3. A - analyse 1, B-analyse 2.
All analyse bekrefter at de nye derivatene av pyridyletanol(fenyletyl)aminer som sigmaligander ifølge foreliggende oppfinnelse blokkerer kolesterolsyntese og mest sannsynlig ved sterol A8,7-isomerasenivået. I nærvær av forbindelsen med signatur BK-35.2HBr blir kolesterolmengden minsket og mengden av mellomprodukter som foreligger før sterol A8,7-isomerasetrinnet blir forøket.
De velkjente inhibitorene av HMG-CoA-reduktase (lovastatin og pravastatin) og lanosterol 14a-demetylase (flukonazol) tjente som positive kontroller for disse analysenes nøyaktighet. Lovastatin og pravastatin ga fullstendig blokkering av biosyntesen, som vist i figur 3. Fluconazol var som forventet en svakere inhibitor av kolesterolbiosyntese fordi den ikke er en spesifikk inhibitor av den humane lanosterol-14a demetylase. Mengden av lanosterol eller 4,4-dimetyl-a-kolesta-8(9),24,-dien-3P-ol (T-MAS) ble ikke forøket av statinene fordi disse forbindelsene blokkerer biosyntesen ved HMG-CoA reduktasenivået som forekommer ved begynnelsen av kolesterolbiosyntese-reaksjonsveien, og dermed før lanosterol og T-MAS.
Konklusjoner
Det er funnet at celler dyrket i nærvær av de testede forbindelsene med signaturene BK-31 . 2HBr, BK-33 . 2HBr, BK-35 . 2HBr og BK-38 . 2HBr, i signifikant grad syntetiserer nedsatte mengder av kolesterol. På grunnlag av disse resultatene kan det konkluderes med at alle testede forbindelser, dvs. nye derivater av pyridyletanol(fenyletyl)aminer ifølge foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av kolesterolbiosyntese, mest sannsynlig ved sterol A7,8-isomerasenivået. Den største senkingen av kolesterol blir observert for forbindelsen med signatur BK-35 . 2HBr, det vil si, l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorofenyl)etyl)-N-propylamino)etanoldihydrobromid. Resultatene som er oppnådd i de siste to uavhengige forsøkene er reproduserbare og viser at av alle testede sigmaligander er forbindelsen med signatur BK-35.2HBr den beste inhibitoren av kolesterolbiosyntese ifølge foreliggende oppfinnelse og er således særlig egnet for behandling av hyperkolesterolemi og hyperlipemi.
Claims (11)
1.
Forbindelser,karakterisert vedat de har formel I
hvor
n er et helt tall fra 1 til 4,
Ri er en hydroksylgruppe,
R2er en rettkjedet eller forgrenet lavere Ci_6alkylgruppe,
X er hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksylgruppe, trifluormetylgruppe, 3,4-di-Cl, 2,4-di-Cl eller lavere Ci-6alkoksygruppe,
og enantiomerer, diastereoisomerer eller racemater derav eller de fysiologisk akseptable syreaddisjonssaltene derav.
2.
Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat ner et helt tall 2, Ri er en hydroksylgruppe, R2er en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl- eller isobutylgruppe og X er et hydrogenatom eller fenyl disubstituert med 2 kloratomer i posisjonen 3 og 4 eller i posisjonene 2 og 4.
3.
Forbindelse ifølge krav log2,karakterisert vedat Ri er en hydroksylgruppe i RS-konfigurasjonen.
4.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 1 -(3-pyridyl-2-(N-(2-(3,4-diklorofenyl)etyl-N-propylamino)etanol og et dihydrobromidsalt derav.
5.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-fenyletyl)-N-propylamino)etanol og et dihydrobromidsalt derav.
6.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er l-(3-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)etyl-N-metylamino)etanol og et dihydrobromidsalt derav.
7.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er l-(4-pyridyl)-2-(N-(2-(3,4-diklorfenyl)-N-metylamino)etanol og et dihydrobromidsalt derav.
8.
Forbindelser av formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 og de fysiologisk akseptable syreaddisjonssaltene derav som ligander av sigmareseptorer for inhibering av kolesterolbiosyntese i behandlingen av hyperkolesterolemi og hyperlipemi hos mennesker.
9.
Farmasøytiske preparater,karakterisert vedat de innbefatter forbindelsen av formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 og de fysiologisk akseptable syreaddisjonssaltene derav.
10.
Anvendelse av forbindelsene av formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 og de fysiologisk akseptable syreaddisjonssaltene derav som ligander av sigmareseptorer for inhibering av kolesterolbiosyntese, for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av hyperkolesterolemi og hyperlipemi hos mennesker.
11.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel I ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7,karakterisert vedat fremgangsmåten innbefatter a) alkylering av sekundære aminer av formel VI
hvor
R2er som definert ovenfor i formel I og Z er en gruppe
hvor X er som definert ovenfor i formel I, med pyridyloksiran av formel VII
og, om ønsket, omdannelse av de oppnådde forbindelsene av formel I til saltet, eller b) alkylering av primære aminer av formel VIII
hvor R2er som definert ovenfor i formel I, med pyridyloksiran av formel VII til mellomproduktforbindelser av formel IX
hvor Pv2 er som definert ovenfor i formel I,
og kondensering med derivatene av fenyleddiksyre av formel X
hvor Z er som definert ovenfor,
til mellomproduktforbindelser av formel XI
og redusering av disse til tittelforbindelsen formel I, og om ønsket, omdannelse av disse til saltet.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200200177A SI21268A (sl) | 2002-07-17 | 2002-07-17 | Novi derivati piridiletanol (feniletil) aminov kot inhibitorjev biosinteze holesterola, postopki za njihovo pripravo in farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo |
| SI200200287A SI21368A (sl) | 2002-11-28 | 2002-11-28 | Novi derivati piridiletanol (feniletil) aminov kot inhibitorjev biosinteze holesterola, postopki za njihovo pripravo in farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo |
| PCT/SI2003/000021 WO2004007456A1 (en) | 2002-07-17 | 2003-07-09 | Novel derivatives of pyridylethanol (phenylethyl) amines as inhibitors of cholesterol biosynthesis, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20050833L NO20050833L (no) | 2005-04-18 |
| NO330010B1 true NO330010B1 (no) | 2011-02-07 |
Family
ID=30117598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20050833A NO330010B1 (no) | 2002-07-17 | 2005-02-16 | Nye derivater av pyridyletanol (fenyl-etyl) aminer som inhibitorer av kolesterolbiosyntese, fremgangsmater for deres fremstilling, anvendelse av forbindelsene og farmasoytiske preparater som inneholder dem |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7560474B2 (no) |
| EP (1) | EP1546105A1 (no) |
| JP (1) | JP4567448B2 (no) |
| KR (1) | KR100645412B1 (no) |
| CN (1) | CN1297540C (no) |
| AU (1) | AU2003248614B2 (no) |
| BR (1) | BR0312945A (no) |
| CA (1) | CA2493004A1 (no) |
| EC (1) | ECSP055546A (no) |
| IL (1) | IL166191A (no) |
| MX (1) | MXPA05000663A (no) |
| NO (1) | NO330010B1 (no) |
| NZ (1) | NZ537635A (no) |
| PL (1) | PL373429A1 (no) |
| RU (1) | RU2309949C2 (no) |
| WO (1) | WO2004007456A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017021002A1 (en) * | 2015-07-31 | 2017-02-09 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma receptor ligands in dyslipidemia |
| US11344511B2 (en) | 2016-07-27 | 2022-05-31 | Case Western Reserve University | Compounds and methods of promoting myelination |
| WO2019246494A1 (en) | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Yumanity Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of neurological disorders |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2786846A (en) * | 1953-06-01 | 1957-03-26 | Reilly Tar & Chem Corp | Process of alkylating pyridines |
| US2792403A (en) * | 1955-01-05 | 1957-05-14 | Univ Michigan | 2-pyridylethyl-phenylethylalkylamines |
| NL6707290A (no) * | 1966-05-28 | 1967-11-29 | ||
| GB1417029A (en) * | 1973-03-07 | 1975-12-10 | Pfizer Ltd | Quinazoline-derived amines |
| JPS5840539B2 (ja) * | 1976-03-31 | 1983-09-06 | 大塚製薬株式会社 | α−置換アミノアルカノイルオキシインド−ル誘導体 |
| DE2817494A1 (de) * | 1977-05-03 | 1978-11-09 | Continental Pharma | Aminoalkohol-derivat |
| ZA821436B (en) * | 1981-03-06 | 1983-02-23 | Beecham Group Plc | Secondary amines |
| ZA874449B (en) * | 1986-06-27 | 1987-12-28 | F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Pyridine ethanolamine derivatives |
| CA1287061C (en) * | 1986-06-27 | 1991-07-30 | Roche Holding Ltd. | Pyridine ethanolamine derivatives |
| DE3729284A1 (de) * | 1987-09-02 | 1989-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue heteroarylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| WO1991009594A1 (en) | 1989-12-28 | 1991-07-11 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
| GB2305665A (en) * | 1995-09-26 | 1997-04-16 | Merck & Co Inc | Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity |
| GB9812709D0 (en) * | 1998-06-13 | 1998-08-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AUPP796798A0 (en) * | 1998-12-30 | 1999-01-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
| AU2002303094B2 (en) * | 2001-03-29 | 2006-11-23 | Eli Lilly And Company | N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-HT6 receptor |
-
2003
- 2003-07-09 NZ NZ537635A patent/NZ537635A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-09 RU RU2005104420/04A patent/RU2309949C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-09 CA CA002493004A patent/CA2493004A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-09 US US10/521,294 patent/US7560474B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-09 WO PCT/SI2003/000021 patent/WO2004007456A1/en active Application Filing
- 2003-07-09 CN CNB038168502A patent/CN1297540C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-09 AU AU2003248614A patent/AU2003248614B2/en not_active Ceased
- 2003-07-09 KR KR1020057000707A patent/KR100645412B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-07-09 BR BR0312945-4A patent/BR0312945A/pt not_active Withdrawn
- 2003-07-09 MX MXPA05000663A patent/MXPA05000663A/es active IP Right Grant
- 2003-07-09 EP EP03764285A patent/EP1546105A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-09 JP JP2004521370A patent/JP4567448B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-09 PL PL03373429A patent/PL373429A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-01-06 IL IL166191A patent/IL166191A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-01-17 EC EC2005005546A patent/ECSP055546A/es unknown
- 2005-02-16 NO NO20050833A patent/NO330010B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004007456A1 (en) | 2004-01-22 |
| NO20050833L (no) | 2005-04-18 |
| IL166191A (en) | 2010-12-30 |
| CA2493004A1 (en) | 2004-01-22 |
| BR0312945A (pt) | 2005-07-12 |
| EP1546105A1 (en) | 2005-06-29 |
| RU2309949C2 (ru) | 2007-11-10 |
| RU2005104420A (ru) | 2005-10-10 |
| US7560474B2 (en) | 2009-07-14 |
| NZ537635A (en) | 2006-11-30 |
| MXPA05000663A (es) | 2005-09-20 |
| US20050256172A1 (en) | 2005-11-17 |
| JP4567448B2 (ja) | 2010-10-20 |
| AU2003248614B2 (en) | 2007-08-30 |
| CN1297540C (zh) | 2007-01-31 |
| ECSP055546A (es) | 2005-05-30 |
| KR20050026480A (ko) | 2005-03-15 |
| AU2003248614A1 (en) | 2004-02-02 |
| PL373429A1 (en) | 2005-08-22 |
| KR100645412B1 (ko) | 2006-11-15 |
| CN1668594A (zh) | 2005-09-14 |
| IL166191A0 (en) | 2006-01-15 |
| JP2005538081A (ja) | 2005-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3833116B2 (ja) | ビフェニル誘導体、その製法及び薬剤としての使用 | |
| US20090018118A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| AU2011213742B2 (en) | Crystal Form of Quinoline Compound and Process for its Production | |
| WO1996004261A1 (en) | Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes | |
| WO2013112323A1 (en) | Phenyl methanesulfonamide derivatives useful as mgat - 2 inhibitors | |
| JPH02250870A (ja) | コレステロール生合成抑制性化合物 | |
| AU2006261087A1 (en) | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities | |
| EP0742209A2 (en) | A process for producing an optically active quinolinemevalonolactone and a process for producing an optically active quinolinemevalonic acid salt | |
| EP3178812A1 (en) | Novel polymorphs of pitavastatin calcium | |
| NO330010B1 (no) | Nye derivater av pyridyletanol (fenyl-etyl) aminer som inhibitorer av kolesterolbiosyntese, fremgangsmater for deres fremstilling, anvendelse av forbindelsene og farmasoytiske preparater som inneholder dem | |
| NO179249B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,6- disubstituerte 2,3-dikarboksylsyreindolderivater | |
| EP1490333B1 (en) | New atorvastatin salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK287606B6 (sk) | Derivát pyridín-1-oxidu, jeho použitie a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny | |
| EA017631B1 (ru) | Кристаллическое основание транс-1-((1r,3s)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина | |
| CN108473428B (zh) | 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型 | |
| CN115197117B (zh) | 抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的吲哚类衍生物 | |
| ZA200500122B (en) | Nove derivatives of puridylethanol (phenylethyl) amines as inhibitors of cholesterol biosynthesis, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0640072B1 (en) | Derivatives of pyridine as hydroxylase and lyase inhibitors | |
| JP3637974B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| SI21368A (sl) | Novi derivati piridiletanol (feniletil) aminov kot inhibitorjev biosinteze holesterola, postopki za njihovo pripravo in farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo | |
| WO2001000616A1 (fr) | Inhibiteurs de la biosynthese du cholesterol contenant comme ingredient actif des composes aromatiques porteurs de groupes cycliques amino | |
| EP1934182A1 (en) | N-substituted pyridinone or pyrimidinone compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors | |
| JPH06234740A (ja) | 新規置換ピリジン | |
| GB2271109A (en) | Pharmaceutically active substituted alkylamine derivatives | |
| JPH09255676A (ja) | イソベンゾフラノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |