KR20050026480A - 콜레스테롤 생합성 억제제로서의 신규한 피리딜에탄올(페닐에틸)아민 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는제약 조성물 - Google Patents

콜레스테롤 생합성 억제제로서의 신규한 피리딜에탄올(페닐에틸)아민 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는제약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 콜레스테롤 생합성을 억제하기 위한 시그마 수용체의 리간드이고, 따라서 인간에서 고콜레스테롤혈증 및 고지방혈증의 치료에 적합한 하기 화학식 I의 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민 유도체, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 산부가염을 개시한다. 콜레스테롤의 가장 큰 감소는 1-(d-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-N프로필아미노)에탄올의 이브롬화수소산염 형태 (기호 BK-35.2HBr)에 의해 관찰되었다.
<화학식 I>
상기 식에서,
n은 1 내지 4의 정수이고,
R1은 수소 원자, 히드록실기 또는 저급 C1-6 알콕시기이고,
R2는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 저급 C1-6 알킬기이고,
X는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실기, 트리플루오로메틸기, 3,4-디-Cl, 2,4-디-Cl 또는 저급 C1-6 알콕시기이다.

Description

콜레스테롤 생합성 억제제로서의 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 제약 조성물 {NOVEL DERIVATIVES OF PYRIDYLETHANOL(PHENYLETHYL)AMINES AS INHIBITORS OF CHOLESTEROL BIOSYNTHESIS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 헤테로시클릭 화합물 군으로부터 선택되는 활성 물질의 분야 및 제약 산업에 속하며, 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 그의 콜레스테롤 생합성의 억제를 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민 유도체는 스테롤 Δ7,8-이성화효소의 수준에서 콜레스테롤 생합성 억제제인 시그마 수용체의 리간드이고, 인간에서 고콜레스테롤혈증 및 고지방혈증의 치료에 적합하다.
기술적 문제
콜레스테롤 생합성을 억제하고, 종래 기술에서 공지된 활성 물질과 비교하여 부작용이 거의 없고 치료시 보다 뛰어난 표적 작용을 제공하는 효과적인 항고콜레스테롤혈증제 및 항고지방혈증제로서의 신규한 활성 물질이 끊임없이 요구되고 있다.
종래 기술
고 혈중 콜레스테롤 농도는 죽상경화증의 발병시 인지되는 위험 인자이기 때문에, 수많은 연구는 포유 동물에서 혈중 콜레스테롤의 농도를 감소시켜서 고콜레스테롤혈증 및 고지방혈증의 치료에 매우 효과적인 약제를 추구하는 것을 목적으로 하였다. 콜레스테롤 생합성 억제제에 의해 콜레스테롤 생합성을 감소시키는 것은 치료 방법 중 하나로서 확립되어 왔다.
이미 치료에 사용되고 있는, 예를 들어 미국 특허 제4,231,938호 (로바스타틴), 미국 특허 제4,444,784호 (심바스타틴), 미국 특허 제4,346,227호 (프라바스타틴 나트륨) 또는 미국 특허 제5,273,995호 (아토르바스타틴)에 개시된 바와 같은 몇가지 콜레스테롤 생합성 억제제가 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소 (HMG-CoA 환원효소)의 억제 수준에서 공지되어 있으며, 인지된 상업용 제제로는 메바코르 (Mevacor; 등록상표), 신바코르 (Sinvacor; 등록상표), 리피토르 (Lipitor; 등록상표)가 있다. 일반명 스타틴으로서도 공지된 이러한 HMG-CoA 환원효소 억제제는 혈중 콜레스테롤 농도를 상당히 낮춘다.
비만 및(또는) 당뇨병, 특히 성인 비만 개체에서의 치료에 유용한 피리딘-에탄올아민의 유도체는 미국 특허 제4,800,206호에 공지되어 있다.
스테롤 Δ8,7-이성화효소의 구조 동족체이고 (문헌 [F. F. Moebius et al, Brit. J. Pharmacol. (1997), 121, 1-6]) 콜레스테롤 생합성의 마지막 부분에 속하는 시그마 수용체와 시그마 리간드가 결합하는 것은 공지되어 있다. 그러나, 현재 의학에서는 스테롤 Δ8,7-이성화효소의 수준에서 콜레스테롤 생합성을 억제시키는 활성 물질 또는 약제는 공지되어 있지 않다.
실시예를 비롯한 과제 해결의 기재
본 발명의 목적은, 그의 생합성 경로의 마지막 부분에서, 즉 스테롤 Δ7,8-이성화효소의 수준에서 콜레스테롤 생합성을 억제시킴으로써 포유 동물에서 혈중 콜레스테롤의 농도를 상당히 낮추고, 따라서 콜레스테롤 생합성 경로의 초기 부분에서 HMG-CoA 환원효소를 억제시키는 공지된 스타틴의 작용보다 더욱 선택적인 억제 작용을 갖는 신규한 활성 물질을 밝혀내는 것이다.
본 발명의 신규 화합물의 용도는 치료에서 이미 인정되어 있는 활성 물질과 비교하여 부작용이 거의 없고 보다 뛰어난 표적 치료 작용을 허용하는 것이다.
상기 과제는 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 고콜레스테롤혈증 및 고지방혈증의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 본 발명에 의해 해결되었다.
본 발명의 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민은 하기 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 생리학적으로 허용가능한 산부가염이다.
상기 식에서,
n은 1 내지 4의 정수이고,
R1은 수소 원자, 히드록실기 또는 저급 C1-6 알콕시기이고,
R2는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 저급 C1-6 알킬기이고,
X는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실기, 트리플루오로메틸기, 3,4-디-Cl, 2,4-디-Cl 또는 저급 C1-6 알콕시기이다.
저급 알킬기라는 용어는 탄소 원자를 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개 가진 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기 (C1-6 알킬), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 이소부틸기를 나타낸다. 저급 알콕시기라는 용어는 탄소 원자를 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개 가진 알콕시기 (C1-6 알콕시), 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 이소부톡시기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 산과 함께 염을 형성하며, 이들 염 또한 본 발명의 일부분이다. 이러한 염의 예로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산과 같은 생리학적으로 상용가능한 무기산과의 염; 또는 예를 들어 메탄술폰산, 시트르산, 옥살산, 말레산, 벤젠술폰산과 같은 유기산과의 염 등이 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하며, 따라서 광학적으로 활성인 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체로서 존재할 수 있다.
n이 2이고, R1이 히드록실기이고, R2가 메틸 또는 n-프로필기이고, X가 수소 원자, 또는 페닐 핵의 3과 4 위치에서의 2개의 염소 원자인 화학식 I의 화합물이 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민 유도체이고, 본 발명에 따른 바람직한 화합물이다.
상기한 화합물 중에서, 바람직한 화합물은 하기 화학식 II의 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-페닐에틸)-N-프로필아미노)에탄올 및 그의 이브롬화수소산염 (본 명세서 및 도면에서 기호 BK-31), 하기 화학식 III의 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-N-메틸아미노)에탄올 및 그의 이브롬화수소산염 (본 명세서 및 도면에서 기호 BK-33), 하기 화학식 IV의 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-N-프로필아미노)에탄올 및 그의 이브롬화수소산염 (본 명세서 및 도면에서 기호 BK-35) 및 하기 화학식 V의 1-(4-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-N-메틸아미노)에탄올 및 그의 이브롬화수소산염 (본 명세서 및 도면에서 기호 BK-38)이다.
본 발명의 상기한 화합물 중에서 콜레스테롤 생합성 억제제로서 특히 바람직한 화합물은 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-N-프로필아미노)에탄올 및 그의 이브롬화수소산염 (BK-35.2HBr)이며, 따라서 이것은 고콜레스테롤혈증 및 고지방혈증의 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에서 변법 (a) 및 변법 (b)로서 도시된 2개의 상이한 방식으로 제조할 수 있다:
<변법 (a)>
하기 화학식 VI의 2급 아민을 하기 화학식 VII의 피리딜옥시란 (피리딜 에틸렌 옥시드)을 사용하여 목적하는 표제 화학식 I의 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민으로 알킬화하고, 필요할 경우 이를 그의 생리학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시킨다.
상기 식들에서, R2는 상기 정의된 바와 같고, Z는 기 (여기서, X는 상기 정의된 바와 같음)이다.
화학식 VI의 2급 아민은 하기 화학식 XII의 1급 아민을 하기 화학식 XIII의 요오드화알킬을 사용하여 하기 반응식에 따라 알킬화함으로써 제조할 수 있다.
<반응식>
상기 식들에서, 치환체 R2 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XII의 1급 아민 및 화학식 XIII의 요오드화알킬은 공지되어 있으며 시판용 화학 물질이다.
화학식 VI의 2급 아민의 알킬화 방법에서 화학식 VII의 2-, 3- 또는 4-치환된 피리딜옥시란은, 저급 지방족 알칸올, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 약 실온의 온도에서 2-, 3- 또는 4-치환된 브로모-아세틸피리딘 브롬화수소산염을 착물화된 금속 수소화물, 예를 들어 수소화붕소나트륨을 사용하여 변환시킴으로써 동일계내에서 제조된다.
2-, 3- 또는 4-치환된 브로모-아세틸피리딘 브롬화수소산염은 브롬화를 위한 시판용 화학 물질인 공지된 본래의 2-, 3- 또는 4-치환된 아세틸피리딘을 브롬 및 브롬화수소산을 사용하여 변환시킴으로써 제조된다.
화학식 VI의 2급 아민을 화학식 VII의 피리딜옥시란을 사용하여 알킬화하는 단계는 약 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 저급 지방족 알칸올, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 형성된 화학식 I의 조 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민을 단리시키고, 종래 기술에서 공지된 일반적인 방법, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
<변법 (b)>
하기 화학식 VIII의 1급 아민을 하기 화학식 VII의 피리딜옥시란을 사용하여 하기 화학식 IX의 중간체 화합물로 알킬화하고, 하기 화학식 X의 페닐 아세트산의 유도체를 사용하여 하기 화학식 XI의 신규한 중간체 화합물로 축합하고, 이 화합물을 목적하는 표제 화학식 I의 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민으로 환원시키고, 필요할 경우, 이를 그의 생리학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시킨다.
<화학식 VII>
상기 식들에서, R2 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
메틸아민 또는 n-프로필아민과 같은 화학식 VIII의 지방족 1급 아민은 공지되어 있으며, 저급 지방족 알칸올, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 VII의 피리딜옥시란을 사용하여 화학식 IX의 중간체 화합물로 알킬화되는 시판용 화학 물질이다. 이러한 중간체 화합물은 불활성 용매 중에서 약 실온의 온도에서, 치환체 Z가 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 페닐 아세트산의 유도체와 축합한다. 당업계에 공지된 축합제는 불활성 용매로서, 예를 들어 염화메틸렌 (디클로로메탄), 축합제로서, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)를 사용할 수 있다.
합성의 마지막 단계에서, 신규한 중간체 화합물 XI 중의 카르보닐기를 알코올기로 환원시킨다. 이 반응은 통상적인 환원제, 바람직하게는 카르보닐기를 -R2HN-CO-기로 환원시키는데 적합한 제제를 사용하여 수행한다. 불활성 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸 에테르, 디옥산 및 유사물과 같은 에테르 중 LiAlH4와 같은 금속 수소화물 착물이 특히 적합하다. 형성된 목적하는 표제 화학식 I의 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민을 단리시키고 통상적인 방법, 바람직하게는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 그 후에, 필요할 경우 그의 생리학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시킨다.
변법 (a) 및 (b)에 따른 화학식 I의 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민 유도체의 제조 방법은 도 5에 도시되어 있다.
R1이 수소 원자인 화학식 I의 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민 유도체의 합성은, 먼저 R1이 히드록실기인 본 발명에 따른 화학식 I의 신규한 화합물을 통상적인 방법으로, 예를 들어 아세트산 무수물을 사용하여 알킬화하고, 그 후에 형성된 O-아세틸 화합물을 하기 변법 (c)에 따라, 일반적인 방법, 예를 들어 담체, 예를 들어 황산바륨 상 팔라듐을 사용함으로써 촉매 수소화되도록 수행할 수 있다.
다른 변법에 의해, R1이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민 유도체를 하기 변법 (d)에 따라 제조할 수 있다.
본래의 2-, 3- 또는 4-치환된 피리딜 아세트산을 종래 기술에서 공지되어 있는 통상적인 방법으로, 예를 들어 상기 화합물을 그의 피리딜아세트산의 에틸 에스테르로 변환시킨 후, 통상적인 환원제, 바람직하게는 에스테르기를 알코올기로 환원시키는 제제를 사용하여 환원시킴으로써 에스테르화시킨다. 불활성 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르 중 수소화알루미늄리튬 (LiAlH4)과 같은 착물화된 금속 수소화물이 특히 적합하다. 이러한 방법에 의해 생성된 2-, 3- 또는 4-치환된 피리딜 에탄올은 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서 염화티오닐과 같은 일반적인 염소화제를 사용하여 2-, 3- 또는 4-치환된 피리딜에틸렌 클로라이드로 변환시킨다. 생성된 치환된 피리딜에틸렌 클로라이드를 사용하여 화학식 VI의 1급 아민을 알킬화하여 R1이 수소 원자를 나타내는 표제 화학식 I의 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민 유도체를 생성한다.
본 발명의 목적에 따라, 시그마 수용체의 리간드로서 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민 유도체의 콜레스테롤 생합성 억제에 대한 효과를 평가하였다. 불사의 인간 간세포의 생체외 대사 표지 방법을 사용하였다. 콜레스테롤의 방사성 표지된 초기 전구체 [3H] 아세테이트를 시그마 리간드를 첨가하면서 또는 첨가하지 않으면서 세포에 첨가하였다. 대사 표지 및 스테롤 분석의 2가지 독립적인 실험을 수행하였다. 2가지 분석 모두의 결과는 재현성이 있고, 시험된 물질이 콜레스테롤 합성을 상당히 감소시킨다는 것을 보여주었다.
본 발명의 시그마 수용체의 신규한 리간드 중에서, 콜레스테롤 생합성의 억제에 대한 가장 높은 효능은 물질 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-N-프로필아미노)에탄올의 이브롬화수소산염 형태 (기호 BK35.2HBr)에서 보여졌다.
최근에, 시그마 리간드가 스테롤 Δ8,7-이성화효소의 구조 동족체인 시그마 수용체와 결합하는데, 이는 이들이 동일한 유전자군에 속하기 때문이라는 것이 확인되었다. 스테롤 Δ8,7-이성화효소는 도 1로부터 명백한 바와 같이, 콜레스테롤 생합성의 마지막 부분에 기여한다. 도 1은 가장 일반적으로 사용되는 기질이 Δ24,25 위치에서 측쇄의 포화도가 상이한 Δ8-콜레스테놀 및 지모스테롤이라는 것을 보여준다. 도 2 (도 2a 및 2b)는 콜레스테롤 생합성 억제제의 작용 부위를 표식한 콜레스테롤 생합성을 나타낸다.
본 발명에 따른 시그마 리간드로서의 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민의 작용은, 콜레스테롤 생합성의 초기 부분에 속하는 HMG-CoA 환원효소를 억제시키는 로바스타틴 또는 프라바스타틴과 같은 치료에 사용되는 스타틴의 작용보다 선택적이다.
본 발명의 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민은, 콜레스테롤 생합성 경로의 마지막 단계에서 상기 콜레스테롤 생합성을 억제시키기 때문에 부작용이 거의 없고 보다 선택적으로 작용한다. 따라서, 이러한 물질은 고콜레스테롤혈증 및 고지방혈증의 치료에 특히 유용하다. 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민의 이러한 효과는, 콜레스테롤 생합성의 마지막 단계에서 효소를 표적으로 함으로써 콜레스테롤 농도를 낮추는 물질이 없는 치료 및 의료 실시에 있어서 정말로 뜻밖의 효과였다.
본 발명의 화학식 I의 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민을 사용하면, 치료될 환자에서 병리학상 증가된 혈중 콜레스테롤 농도를 현저하게 감소시킨다. 사용하는 투여량 및 횟수는 개별 약제의 특징, 그의 생체이용률 및 약동학적 특징, 및 환자의 상태에 따라 달라진다.
제약 제제는 활성 물질과 함께 생리학적 상용성인 유기 또는 무기 지지체, 예를 들어 물, 락토스, 전분 및 그의 유도체, 스테아르산마그네슘, 활석, 식물유 및 유사물을 함유한다. 제약 제제는, 예를 들어 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 용액, 시럽, 현탁액, 엘릭시르제 및 유사물의 형태로 경구 투여되는 것이 바람직하다. 또한, 투여는, 예를 들어 무균 용액, 현탁액 또는 유제 형태로 비경구적으로 수행될 수 있다. 제약 제제는 멸균되고(거나) 방부제, 안정화제, 유화제, 완충 물질 및 그밖의 첨가제와 같은 성분을 포함할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 설명되지만 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1
1-(3-피리딜)-2-(N-(2-페닐에틸)-N-프로필아미노)에탄올 (BK 31)
출발 화합물의 제조:
N-프로필-(β-페닐에틸)아민
페닐에틸아민 1.2 ml (9.5 mmol), n-프로필-요오다이드 0.93 ml (9.5 mmol), 트리에틸아민 5 ml 및 THF (테트라히드로푸란) 5 ml를 플라스크에 넣고, 반응 혼합물을 상기 반응 혼합물의 환류 온도에서 3.5 시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 형성된 염을 여과하고, 용액을 증발시키고, 목적하는 화합물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 이동상: CHCl3:CH3OH = 10:3)로 정제하였다. 이것으로 N-프로필-(β-페닐에틸)아민 (분자량: 163.264, 화학식: C11H17N) 0.62 g (40％)을 오일 형태로 수득하였다.
3-브로모아세틸피리딘 브롬화수소산염
3-아세틸피리딘 10 g (82.5 mmol)에 48％ 브롬화수소산 30 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 브롬 4.2 ml를 교반하면서 적가하였다. 브롬의 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 더 교반하고, 빙냉시켰다. 형성된 결정질 화합물을 여과하고, 아세톤으로 철저하게 세척하였다. 이것으로 융점이 195 내지 200℃인 3-브로모아세틸피리딘 브롬화수소산염 21 g (90％)을 수득하였다.
표제 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-페닐에틸)-N-프로필아미노)에탄올의 제조
3-브로모아세틸피리딘 브롬화수소산염 1.01 g (3.6 mmol)에 무수 에탄올 20 ml 및 수소화붕소나트륨 0.5 g (13.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 3-피리딜옥시란을 함유하는 여액에 N-프로필-(β-페닐에틸)아민 0.96 g (5.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 반응 혼합물의 환류 온도에서 4시간 동안 가열하고, 무수 잔류물로 증발시키고, 여기에 클로로포름 20 ml를 첨가하였다. 고체 부분을 여과하고, 여액을 증발시키고, 형성된 오일 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 이동상: CHCl3:CH3OH = 10:3)로 정제하였다. 이것으로 표제 화합물 0.56 g (55％)을 오일 베이스 형태로 수득하였다.
1-(3-피리딜)-2-(N-(2-페닐에틸)-N-프로필아미노)에탄올의 정제된 오일 베이스 0.56 g (2 mmol)을 아세톤 5 ml에 용해시켰다. 생성된 용액을 빙냉시키고, 교반하면서 브롬화수소산 용액 (0.35 g (4.3 mmol HBr))의 에탄올 용액 2.5 ml를 첨가하였다. 형성된 침전물에 디에틸 에테르 3 ml를 첨가하였다. 얼음 중에서 2시간 동안 교반한 후, 결정질 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이것으로 융점이 113 내지 120℃인 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-페닐에틸)-N-프로필아미노)에탄올 이브롬화수소산염 (분자량: 446.238, 전체 화학식: C18H24N2O.2HBr) 0.7 g (80％)을 수득하였다.
IR (적외선) 스펙트럼 (KBr 디스크)은 도 6에 도시되어 있다.
실시예 2
1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-N-메틸아미노)에탄올 (BK 33)
1-(3-피리딜)-2-메틸아미노에탄올의 제조
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 3-브로모아세틸피리딘 브롬화수소산염 1.01 g (3.6 mmol)에 무수 에탄올 20 ml 및 수소화붕소나트륨 0.5 g (13.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 3-피리딜옥시란을 함유하는 여액에 메틸아민의 33％ 에탄올 용액 1.3 ml를 첨가하고, 반응 혼합물의 환류 온도에서 5시간 동안 가열하였다. 그 후에 반응 혼합물을 무수 잔류물로 증발시키고 여기에 클로로포름 20 ml를 첨가하였다. 고체 부분을 여과하고, 여액을 증발시키고 형성된 오일 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상: CHCl3:CH3OH = 10:3)로 정제하였다. 이것으로 표제 화합물 (분자량: 152.196, 전체 화학식 :C8H12N2O) 0.33 g (60％)을 오일 베이스 형태로 수득하였다.
1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로페닐)아세틸-N-메틸아미노)에탄올의 제조
DCC (디시클로헥실카르보디이미드) 542 mg (2.6 mmol)을 함유하는 플라스크에 염화메틸렌 2 ml를 첨가하고, 염화메틸렌 3 ml 중 3,4-디클로로페닐 아세트산 538 mg (2.6 mmol)의 용액을 교반하면서 적가하자 침전물이 형성되었다. 5분 동안 교반한 후, 1-(3-피리딜)-2-메틸아미노에탄올 400 mg (2.6 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 20℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 용액을 증발시켰다. 증발된 여액을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 이동상: CHCl3:CH3OH = 10:0.5)로 정제하였다. 이것으로 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)아세틸-N-메틸아미노)에탄올 (분자량: 339.224, 전체 화학식: C16H16N2O2Cl2) 715 mg (80％)을 수득하였다.
표제 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸-N-메틸아미노)에탄올 (BK-33)의 제조
수소화알루미늄리튬 (LiAlH4) 0.53 g (13.9 mmol)을 플라스크에 넣고, 무수 테트라히드로푸란 (THF) 6 ml를 첨가하고, 혼합물을 빙냉시켰다. 반응 혼합물에 무수 테트라히드로푸란 (THF) 10 ml 중 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)아세틸)-N-에틸아미노)에탄올 1.1 g (3.2 mmol)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 더 교반하고, 빙냉시키고, 격렬하게 교반하면서 15％ NaOH 6.5 ml를 적가한 후, 염화메틸렌 (CH2Cl2) 16 ml를 적가하였다. 유기상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 회전증발기로 증발시켜 오일 잔류물을 형성하고, 그 후에 이것을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 이동상: CH3OH:아세트산에틸 = 10:2)로 정제하였다. 이것으로 표제 화합물 0.63 g (60％)을 오일 베이스 형태로 수득하였다.
정제된 오일 베이스 0.60 g (1.84 mmol)을 아세톤 3.5 ml에 용해시켰다. 용액을 빙냉시키고, 교반하면서 브롬화수소산 (0.328 g HBr; 4.1 mmol)의 에탄올 용액 2.4 ml를 첨가하였다. 형성된 잔류물에 디에틸 에테르 2 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 중에서 2시간 동안 교반한 후, 형성된 결정질 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이것으로 융점이 157 내지 161℃인 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-N-메틸아미노)에탄올 이브롬화수소산염 (분자량: 487.074, 전체 화학식: C17H18N2OCl2.2HBr) 0.72 g (80％)을 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr 디스크)은 도 9에 도시되어 있다.
실시예 3
1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-N-프로필아미노)에탄올 (BK-35)
1-(3-피리딜)-2-프로필아미노에탄올의 제조
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 3-브로모아세틸피리딘 브롬화수소산염 1.01 g (3.6 mmol)에 무수 에탄올 20 ml 및 수소화붕소나트륨 (NaBH4) 0.5 g (13.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 3-피리딜옥시란을 함유하는 여액에 n-프로필아민 0.7 ml (8.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물의 환류 온도에서 5시간 동안 가열하였다. 그 후에 반응 혼합물을 무수 잔류물로 증발시키고, 여기에 클로로포름 20 ml를 첨가하고, 고체 부분을 여과하고, 여액을 증발시키고, 형성된 오일 잔류물을 실리카 상 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 이동상: CHCl3:아세트산에틸 = 10:2)로 정제하였다. 이것으로 1-(3-피리딜)-2-프로필아미노에탄올 (분자량: 180.25, 전체 화학식: C1OH16N2O) 0.33 g (50％)을 오일 베이스 형태로 수득하였다.
1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)아세틸)-N-프로필아미노)에탄올의 제조
DCC (디시클로헥실카르보디이미드) 630 mg (3.1 mmol)을 함유하는 플라스크에 염화메틸렌 3 ml를 첨가하고, 교반하면서 염화메틸렌 5 ml 중 3,4-디클로로페닐 아세트산 625 mg (3.1 mmol)의 용액을 적가하여 침전물을 형성하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 여기에 염화메틸렌 6 ml 중 1-(3-피리딜)-2-메틸아미노에탄올 550 mg (3.05 mmol)을 첨가하고, 20℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 생성된 용액을 증발시켰다. 증발된 여액을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 이동상: CHCl3:CH3OH = 10:0.5)로 정제하였다. 이것으로 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)아세틸)-N-프로필아미노)에탄올 (분자량: 367.278, 전체 화학식: C18H20N2O2Cl2) 0.56 g (50％)을 오일 형태로 수득하였다.
표제 1-(3-피리딜)-2-[N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-N-프로필아미노]에탄올 (BK-35)의 제조
수소화알루미늄리튬 (LiAlH4) 0.43 g (11.3 mmol)을 플라스크에 넣고, 무수 테트라히드로푸란 (THF) 6 ml를 첨가하고, 혼합물을 빙냉시켰다. 반응 혼합물에 무수 THF 10 ml 중 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)아세틸)-N-프로필아미노)에탄올 1 g (2.7 mmol)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 더 교반하고, 빙냉시키고, 격렬하게 교반하면서 15％ NaOH 6.4 ml를 적가한 후, 염화메틸렌 16 ml를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 회전 증발기로 증발시켰다. 증발된 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 제1 이동상: CHCl3:CH3OH = 10:0.5; 제2 이동상: 아세트산에틸:CH3OH = 10:1.5)로 정제하였다. 이것으로 표제 화합물 0.58 g (60％)을 오일 베이스 형태로 수득하였다.
수득한 정제된 오일 베이스 0.50 g (1.4 mmol)을 아세톤 4 ml에 용해시켰다. 생성된 용액을 빙냉시키고, 교반하면서 브롬화수소산 (0.25 g HBr; 3.1 mmol)의 에탄올 용액 1.1 ml를 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 여기에 디에틸 에테르 3 ml를 첨가하고, 얼음 중에서 2시간 동안 교반한 후, 형성된 결정질 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이것으로 융점이 198 내지 202℃인 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-N-프로필아미노)에탄올 이브롬화수소산염 (분자량: 515.124; 전체 화학식: C18H22N2OCl2.2HBr) 0.62 g (85％)을 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr 디스크)은 도 8에 도시되어 있다.
실시예 4
1-(4-피리딜)-2(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-N-메틸아미노)에탄올 (BK-38)
1-(4-피리딜)-2-메틸아미노에탄올의 제조
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 4-브로모아세틸피리딘 브롬화수소산염 1.01 g (3.6 mmol)에 무수 에탄올 20 ml 및 수소화붕소나트륨 0.5 g (13.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하고, 4-피리딜옥시란을 함유하는 여액에 메틸아민의 33％ 에탄올 용액 1.3 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 반응 혼합물의 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 무수 잔류물로 증발시키고, 여기에 클로로포름 20 ml를 첨가하고, 고체 부분을 여과하였다. 여액을 증발시키고, 수득된 오일 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 이동상: CHCl3:아세트산에틸 = 10:2)로 정제하였다. 이것으로 표제 화합물 (분자량: 152.196, 전체 화학식: C8H12N2O) 0.30 g (55％)을 오일 베이스 형태로 수득하였다.
1-(4-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)아세틸)-N-메틸아미노)에탄올의 제조
DCC (디시클로헥실카르보디이미드) 0.54 g (2.6 mmol)을 함유하는 플라스크에 염화메틸렌 2 ml를 첨가하고, 염화메틸렌 4 ml 중 3,4-디클로로페닐 아세트산 0.54 g (2.6 mmol)을 적가하여 침전물을 생성하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 염화메틸렌 3 ml 중 1-(4-피리딜)-2-메틸아미노에탄올 400 mg (2.6 mmol)을 첨가하고, 20℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 생성된 용액을 증발시켰다. 증발된 여액을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 이동상: CHCl3:CH3OH = 10:0.5)로 정제하였다. 이것으로 1-(4-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)아세틸)-N-메틸아미노)에탄올 0.53 g (60％)을 수득하였다.
표제 1-(4-피리딜)-2-[N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-N-메틸아미노]에탄올 (BK-38)의 제조
수소화알루미늄리튬 (LiAlH4) 510 mg (13.5 mmol)을 플라스크에 넣고, 무수 THF 6 ml를 첨가하고, 혼합물을 빙냉시켰다. 반응 혼합물에 무수 THF 10 ml 중 1-(4-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)아세틸)-N-메틸아미노)에탄올 1.02 g (3 mmol)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반하고, 빙냉시키고, 격렬하게 교반하면서 15％ NaOH 6.6 ml를 적가한 후, 염화메틸렌 16 ml를 적가하였다. 유기상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 회전 증발기로 오일 잔류물로 증발시키고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 이동상: CHCl3:CH3OH = 10:1)로 정제하였다. 이것으로 표제 화합물 0.54 g (55％)을 오일 베이스 형태로 수득하였다.
젱제된 오일 베이스 0.50 g (1.54 mmol)을 아세톤 3 ml에 용해시켰다. 생성된 용액을 빙냉시키고, 혼합하면서 브롬화수소산 (0.274 g HBr; 3.4 mmol)의 에탄올 용액 1.8 ml를 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 여기에 디에틸 에테르 3 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 중에서 2시간 동안 교반한 후, 형성된 결정질 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이것으로 융점이 191 내지 194℃인 1-(4-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-N-메틸아미노)에탄올 이브롬화수소산염 (분자량: 487.074; 전체 화학식: C17H18N2OCl2.2HBr) 0.64 g (85％)을 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr 디스크)은 도 7에 도시되어 있다.
실시예 5
스테롤 Δ7,8-이성화효소의 수준에서 콜레스테롤 생합성 억제제로서의 실시예 1 내지 4로부터의 4개의 시그마 리간드 (BK-31.2HBr, BK-33.2HBr, BK-35.2HBr 및 BK-38.2HBr)의 시험
실시예 1 내지 4에 따라 제조된 시그마 수용체의 본 발명의 신규한 리간드 (BK-31.2HBr, BK-33.2HBr, BK-35.2HBr 및 BK-38.2HBr)의 콜레스테롤 생합성에 대한 억제 효과를 평가하였다. 불사의 인간 간세포의 생체외 대사 표지 방법을 사용하였다. 콜레스테롤 생합성의 방사성 표지된 전구체 [3H] 아세테이트를 시그마 리간드를 첨가하면서 또는 첨가하지 않으면서 세포에 첨가하였다. 마지막으로, 2가지 독립적인 실험인 대사 표지 및 스테롤 분석을 각 화합물에 대해 수행하였다.
물질 및 방법
세포 배양 및 시그마 리간드의 첨가
불사의 인간 간세포주 HepG2를 각 조건에 대해 75 ㎠의 2개의 플라스크에 1:2의 비율로 분배하였다. 세포를 DMEM 배양물 (L-아르기닌.HCl 0.084 g/l, L-시스테인.2HCl 0.0626 g/l, L-글루타민 0.584 g/l, 글리신 0.03 g/l, L-히스티딘.HCl.H2O 0.042 g/l, L-이소류신 0.105 g/l, L-류신 0.105 g/l, L-리신.HCl 0.146 g/l, L-메티오닌 0.03 g/l, L-페닐알라닌 0.066 g/l, L-세린 0.042 g/l, L-트레오닌 0.095 g/l, L-트립토판 0.016 g/l, L-티로신 2Na.2H2O 0.10379 g/l, L-발린 0.094 g/l, 염화콜린 0.004 g/l, 엽산 0.004 g/l, 미오이노시톨 0.0072 g/l, 니아신아미드 0.004 g/l, D-판토텐산 0.004 g/l, 피리독살.HCl 0.004 g/l, 리보플라빈 0.0004 g/l, 티아민.HCl 0.004 g/l, 염화칼슘.2H2O 0.265 g/l, 질산철.9H2O 0.0001 g/l, 황산마그네슘 [무수물] 0.09767 g/l, 염화칼륨 0.4 g/l, 염화나트륨 6.4 g/l, 일염기성 인산나트륨 [무수물] 0.109 g/l, 글루코스 4.5 g/l 및 페놀 레드, Na 0.0159 g/l) 중에서 5％ 소 혈청 및 1％ L-글루타민과 함께 배양하였다. 24시간 후에, 100 μM의 시그마 수용체 리간드 (BK-31.2HBr, BK-33.2HBr, BK-35.2HBr 및 BK-38.2HBr)를 가진 배지를 세포에 첨가하였다. 공지된 콜레스테롤 생합성 억제제이며, HMG-CoA 환원효소의 억제제인 100 μM 로바스타틴 또는 프라바스타틴, 및 라노스테롤 14α-데메틸라제 (CYP51) 또한 속하는 P450군의 효소를 억제하는 100μM 플루코나졸을 양성 대조군으로서 사용하였다. 억제제를 첨가하지 않은 정상 매질에서의 세포 성장은 음성 대조군으로서 제공되었다. 배지를 24시간 후에 교환하였다. 48시간 후에, 매질 1 ml 당 40 μCi [3H] 아세테이트를 첨가하였다 (플라스크 당 400 μCi). 배지를 24시간 후에 흡인하고, 세포를 트립신 2 ml로 트립틴화 (tryptinize)하였다. 세포를 배지 4 ml 중에서 수집하고, 원심분리하고, 세포 펠렛을 증류수 (플라스크 당 1 ml)에 재현탁화하였다. 세포는 동결-융해함으로써 균질화하였다. 스테롤을 균질화액으로부터 추출하였다. 단백질 농도는 제조자의 권고된 프로토콜에 따라 바이오-래드 (Bio-rad) 시약을 사용하여 균질화액 중에서 측정하였다.
스테롤 추출물
균질화액을 불활성 커버를 가진 유리 바이알에 넣었다. 추출 용액 (75％ n-헵탄:25％ 이소프로판올 (부피/부피)) 3 ml를 첨가하였다. 밀폐된 바이알을 암실에서 2시간 동안 진탕기 상에서 격렬하게 진탕하였다. 추출 후에, 바이알을 원심분리하고 (2000 g, 10분), 유기상을 유리 튜브로 옮기고, 질소 하에 건조하고, HPLC 등급 n-헵탄 2 ml로 세척하고, 원심분리하고 (2000 g, 5분), 새로운 유리 튜브로 옮겼다. 분석할 때까지, 샘플을 HPLC-등급 용매 중에서 어둡고 차갑게 보관하였다.
HPLC 분석
(HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타냄)
건조된 추출물을 250 ㎕ n-헵탄에 용해시켰다. 100 ㎕ 분취량을 이동상 99.5％ n-헵탄:0.5％ 이소프로판올을 사용하여 정상 (normal phase) 컬럼 (크롬스피어 (ChromSpher) Si, 150 mm x 3 mm, 입도 5 ㎛)에 1 ml/분의 속도로 실온에서 주사하였다.
스테롤의 검출
스테롤은 2가지 파장 (라노스테롤/T-MAS 및 콜레스테롤에 대해서는 200 nm 및 4,4-디메틸-α-콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올 (FF-MAS)에 대해서는 249 nm)에서 UV 검출기 및 내부 표준물 에르고스테롤을 사용하여 검출하였다. 대사 표지 후에 스테롤의 검출을 위하여, 유통 셀 (flow-through cell)을 갖는 무선검파기를 사용하였다. 스테롤 검출은 표준물 (라노스테롤 (스테라로이즈; Steraloids), 콜레스테롤 (스테라로이즈), 에르고스테롤 (시그마; Sigma), 4,4-디메틸-α-콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올 (FF-MAS) 및 [3H] FF-MAS (실험실 출처: A. G. Byskov, Rikhospitalitet, University of Copenhagen))의 체류 시간에 따라 수행되었다. 결과는 내부 표준물 에르고스테롤의 양 및 균질화액 중 단백질의 농도에 따라 표준화하였다. 결과는 적절한 표준 편차를 갖는 2개의 측정치의 평균치를 나타내었다.
결과
세포의 대사 표지는 합성된 콜레스테롤의 감소된 양의 수준으로 우수한 결과를 나타내었다. 콜레스테롤은 무선검파기 상에서 약 6.0분에 피크를 가졌다. 도 3은 세포의 대사 표지 및 상이한 억제제의 첨가 후 방사성 표지된 콜레스테롤의 양을 나타낸다. 음성 대조군, 정상 배지 - 억제제를 첨가하지 않은 배지, A - 분석 1, B - 분석 2, Au - 임의의 단위. 도 3에서 보여지는 바와 같이, 콜레스테롤 피크는 시그마 리간드가 첨가된 세포에서 상당히 감소되었으며, 기호 BK-35.2HBr의 화합물에서 가장 두드러졌다. 또한 도 3으로부터 명백한 바와 같이, 콜레스테롤 합성에서의 완전한 차단 이외에, 시험된 화합물은 콜레스테롤 생합성의 포스트스쿠알렌 (postsqualene) 부분의 초기 중간체의 축적에 영향을 미쳤다. 라노스테롤 또는 4,4-디메틸-α-콜레스타-8(9),24-디엔-3β-올 (T-MAS)로 나타내는 스테롤의 양이 증가된 것을 인지하였다. 가장 큰 영향은 도 4에서 보여지는 바와 같이, 생성되는 중간체가 10배 증가된 기호 BK-35.2HBr의 화합물에 의해 나타났다. 도 4는 콜레스테롤 (7-데히드로콜레스테롤 또는 라토스테롤) 이후에 용리된 방사성 표지된 중간체 스테롤 X의 양을 보여준다. 기호는 도 3에서와 동일하다. A - 분석 1, B - 분석 2.
모든 분석으로 본 발명에 따른 시그마 리간드로서의 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민 유도체가 아마도 스테롤 Δ8,7-이성화효소의 수준에서 콜레스테롤 생합성을 차단한다는 것을 확인하였다. 기호 BK-35.2HBr의 화합물의 존재하에, 콜레스테롤 양은 감소되었고, 스테롤 Δ8,7-이성화효소 단계 전에 존재하는 중간체의 양은 증가하였다.
이러한 분석의 정확성을 위하여 HMG-CoA-환원효소 (로바스타틴 및 프라바스타틴) 및 라노스테롤 14α-데메틸라제 (플루코나졸)의 널리 공지된 억제제는 양성 대조군으로서 제공하였다. 로바스타틴 및 프라바스타틴은 도 3에서 보여지는 바와 같이, 생합성을 완전히 차단하였다. 기대한 바와 같이, 플루코나졸은 인간 라노스테롤-14α 데메틸라제의 특이적 억제제가 아니기 때문에 콜레스테롤 생합성의 약한 억제제였다. 라노스테롤 또는 4,4-디메틸-α-콜레스타-8(9),24-디엔-3β-올 (T-MAS)의 양은 스타틴에 의해 증가되지 않았는데, 이는 이들 화합물이 라노스테롤 및 T-MAS 이전에 콜레스테롤 생합성 경로의 개시시에 존재하는 HMG-CoA 환원효소의 수준에서 생합성을 차단하기 때문이었다.
결론
본 발명자들은 기호 BK-31.2HBr, BK-33.2HBr, BK-35.2HBr 및 BK-38.2HBr의 시험된 화합물의 존재하에 성장된 세포가 상당히 감소된 양의 콜레스테롤을 합성한다는 것을 밝혀내었다. 이들 결과를 기초로 하여, 본 발명자들은 시험된 화합물 모두, 즉, 본 발명의 신규한 피리딜에탄올 (페닐에틸)아민 유도체가 아마도 스테롤 Δ7,8-이성화효소의 수준에서 콜레스테롤 생합성 억제제라고 결론을 내렸다. 콜레스테롤의 가장 큰 감소는 기호 BK-35.2HBr의 화합물, 즉, 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-N-프로필아미노)에탄올 이브롬화수소산염에 의해 관찰되었다. 2개 이상의 독립적인 실험에서 얻은 결과는 재현성이 있고, 모든 시험된 시그마 리간드 중에서 기호 BK-35.2HBr의 화합물이 본 발명의 가장 우수한 콜레스테롤 생합성 억제제이고, 따라서, 고콜레스테롤혈증 및 고지방혈증의 치료에 특히 적합하다는 것을 보여주었다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 산부가염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    n은 1 내지 4의 정수이고,
    R1은 수소 원자, 히드록실기 또는 저급 C1-6 알콕시기이고,
    R2는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 저급 C1-6 알킬기이고,
    X는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실기, 트리플루오로메틸기, 3,4-디-Cl, 2,4-디-Cl 또는 저급 C1-6 알콕시기이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 정수 2이고, R1이 히드록실기이고, R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸기이고, X가 수소 원자, 또는 3과 4 위치에서 또는 2와 4 위치에서 2개의 염소 원자로 이치환된 페닐인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 RS 배열의 히드록실기인 화합물.
  4. 1-(3-피리딜-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸-N-프로필아미노)에탄올 및 그의 이브롬화수소산염.
  5. 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-페닐에틸)-N-프로필아미노)에탄올 및 그의 이브롬화수소산염.
  6. 1-(3-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸-N-메틸아미노)에탄올 및 그의 이브롬화수소산염.
  7. 1-(4-피리딜)-2-(N-(2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸아미노)에탄올 및 그의 이브롬화수소산염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 고콜레스테롤혈증 및 고지방혈증의 치료에 있어서 콜레스테롤 생합성을 억제하기 위한 시그마 수용체의 리간드로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 산부가염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 산부가염을 포함하는 제약 조성물.
  10. 인간에서 고콜레스테롤혈증 및 고지방혈증의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서 콜레스테롤 생합성을 억제하기 위한 시그마 수용체의 리간드로서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 산부가염의 용도.
  11. a) 하기 화학식 VI의 2급 아민을 하기 화학식 VII의 피리딜옥시란을 사용하여 알킬화하고, 필요할 경우 수득된 화학식 I의 화합물을 염으로 전환시키거나,
    b) 하기 화학식 VIII의 1급 아민을 하기 화학식 VII의 피리딜옥시란을 사용하여 하기 화학식 IX의 중간체 화합물로 알킬화하고, 하기 화학식 X의 페닐아세트산의 유도체를 사용하여 하기 화학식 XI의 중간체 화합물로 축합하고, 이 화합물을 화학식 I의 표제 화합물로 환원시키고, 필요할 경우 이를 염으로 전환시키는 것을 포함하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    <화학식 VIII>
    <화학식 IX>
    <화학식 X>
    <화학식 XI>
    상기 식 들에서,
    R2는 제1항 기재의 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
    Z는 기 (여기서, X는 제1항 기재의 화학식 I에서 정의된 바와 같음)이다.
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