JPS62252770A - 複素環誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルシウムイオンの心筋および平滑筋の細胞中
への軽層的流入に対する影響を有する新規複素環誘導体
、それらの製法、それらを含有する医薬組成物および治
療剤中へのそれらの使用に関する。

心筋および平滑筋の収縮系の制御における細胞内カルシ
ウムイオンの役割はよく知られている。

心筋および平滑筋の収縮系の細胞中への軽層的なカルシ
ウムイオン流入を阻止または減少させることにより細胞
内カルシウムイオン濃度を制限する化合物が心臓血管障
害の治療に有用であることは確立されている。

今、軽層的なカルシウムイオンの流入を制限することに
より細胞内カルシウムイオン濃度を低下させ、従って高
血圧、狭心症、心筋虚血、うっ血性心不全、脳血管およ
び末梢の障害のような心臓血管障害の治療、および喘息
および慢性気管支炎のような可逆性気道閉鎖を特徴とす
る疾患の治療に使用できる新規な化合物群が見出された
。

従って、本発明は一般式（Ｉ） を有する化合物を提供するものである。上式Ｒ及びＲ４
はそれぞれ独立してＣアルキル基を示し； Ｒ及びＲ３はそれぞれ独立して直鎖状または分枝鎖状の
Ｃ１−６アルキルまたはアルコキシアルキル基を示し； Ｒは直鎖状または分枝鎖状のＣｌ−１３アルキル基であ
るか、またはＣｌ−３アルキル基によって置換されてい
ることができるＣ５−８のシクロアルキル基を示し； Ｒ６は水素もしくはハロゲン原子または直鎖状または分
枝鎖状の０１−３アルキル基を示し；そしして Ｒ７はＣ１−４アルキル〔これは場合によりヒドロキシ
、Ｃ１−０３アルコキシもしくはトリフルオロメチルに
よって、 または基ＮＲ８Ｒ９〔ここでＮ　Ｒｓ　、Ｒ９は場合に
より、酸素であるもう１個のへテロ原子を含有していて
もよい飽和５乃至７員環を形成する〕によって置換され
ていることができる〕を示すか；またはＲはフェニルＣ
１−２アルキル基〔ここでフェニル部分は場合により１
〜３個のＣ１−３アルキルまたは９１−３アルコキシ基
またはハロゲン原子によって置換されていてもよい〕を
示す。

式（Ｉ）によって表わされる化合物は１種以上の異性体
形および／または鏡像異性体形で存在できそして本発明
にはかかる異性体、鏡像異性体およびそれらの混合物の
すべてが包含される。

適当なＲ及びＲ４基の例にはそれぞれ独立してメチルお
よびエチルが包含される。

適当なＲ及びＲ３基の例にはそれぞれ独立してメチル、
エチル、イソプロピル、イソブチルまたは第三ブチルの
ようなＣ１−４のアルキル、またはＣ１−３アルコキシ
（例えばメトキシまたはプロポキシ）により置換された
（エチルのような）Ｃ１−４アルキルが包含される。

Ｒ基がＣ１−１３アルキル基を表わす場合は、これは例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、２．６−ジメチル−４−ヘプ
チルまたはオクチル基でありうる。

Ｒ６基がシクロアルキル基を表わす場合は、これは好都
合には、メチル基で置換されていることができるシクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を表
わす。

Ｒ６がＣ１−３アルキル基である場合、これは例えばメ
チル、エチルまたはｎ−プロピル基であることができ、
そして好ましくはメチルまたはエチル基である。

Ｒ６がハロゲン原子である場合、これは例えば塩素、臭
素または沃素であることができそして好ましくは臭素で
ある。

適当なＲ７基の例には、メチル、２．２．２−トリフル
オロエチル、ヒドロキシエチル、フェネチル、Ｎ−ピロ
リジノエチル及びＮ−モルホリノエチルが包含される。

式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ＝ ＣＲ６ＣＯ２Ｒ５は、（Ｚ）または（Ｅ）配置で存在で
き、好ましい化合物は、水素原子と基Ｒ６が互いにトラ
ンスであるものである。

好適には、Ｒ及びＲ４はメチル基を示す。

■ Ｒ及びＲ３は好適にはそれぞれ独立して例えばメチルも
しくはエチルのようなＣ１−４のアルキル、より好適に
はエチルを示す。

Ｒ５は、好適にはＣ２−９アルキル基、より好適には第
三ブチルを示す。

Ｒ６は、好適にはメチルもしくはエチル基を示し、より
好適には水素原子を示す。

Ｒ７は、好適にはメチルまたはＮ−モルホリノエチルを
示す。

本発明による特に好適な化合物は、 ４−　　［２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ）−
３−オキソ−１−プロペニル）フェニル］　−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メチル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸ジエチルエステル；４−　　［２−
（３−（１，１−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１
−プロペニル）フェニル］　−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−１−［２−（１−モルホリノ）−エチル
）−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、 そしてより特別にはそれらのＥ異性体である。

本発明化合物が血管平滑筋の緊張に及ぼすカルシウムイ
オンの作用を制限または抑制する能力はＴｏｗａｒｔ　
Ｒ，民地のｒＢｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｊ
　　１９８２゜７５、１５０８記載の方法に従い調製さ
れた脱分極されたウサギの耳動脈を用いて測定されうる
。

本発明化合物の抗高血圧活性は本発明化合物を雄の自然
発生高血圧ラットに静脈および／または経口投与するこ
とにより例証された。

本発明化合物は従って高血圧の治療ならびに喘息および
慢性気管支炎のような可逆性気道閉鎖を特徴とする疾患
の治療において重要である。これらはまた狭心症、心筋
虚血、うっ血性心不全、脳血管および末梢の障害を含む
他の心臓血管障害の治療にも有効に用いられうる。

本発明の化合物は１種またはそれ以上の製剤上の担体ま
たは付形剤を用い、慣用の方法で製剤化して使用されう
る。

従って本発明のもう一つの局面には経口、舌下、経皮、
非経口または直腸投与用に、または吸入または通気によ
る投与用に製剤化された式（Ｉ）の化合物および／また
は生理学的に許容されうる塩の医薬組成物も包含される
。

経口投与には医薬組成物は例えば、受容されうる付形剤
を用いて慣用の手段により調製された錠剤〔これは被膜
または糖衣で被覆されていることのできる〕、カプセル
、粉末、顆粒、シロップを含めた溶液、または懸濁液の
形態をとるこができる。舌下投与には組成物は慣用の方
法で製剤化された錠剤または砥削の形態をとりうる。

人間の治療に用いる本発明の活性化合物の提案される１
日量は０．０３〜１００■であり、これを好都合には１
回または何回かに分けて投与できる。使用される厳密な
量は患者の年令および状態ならびに投与経路の如何によ
る。

経口投与には本発明化合物は好都合には１日当り０．３
〜１００　ｍｇの範囲の量で人間の患者に投与される。

非経口投与には本発明化合物は好都合には１日当り０．
０３〜３０■の量で投与される。

吸入による投与には本発明の化合物は好都合に！、＋　
１日当り０．１〜１０ｍｇの量で人間の患者に投与され
る。

経口使用には化合物は好ましくは１０２回またはより特
別には１日１回投与される。

式（Ｉ）の化合物の製造法は以下に記載されるが、以下
に記載される中間体においてＲ１−Ｒ７は別−に断わり
なければ式（Ｉ）の化合物について前記したと同じ意味
を有するかまたは保護された形態のかかる基を示す。

従って、１つの一般的方法（１）に従えば、式（Ｉ）の
化合物は、α、β−不飽和ケトン（ＩＩ）とアミノエス
テル（ＩＩＩ）の反応により製造することができる。こ
の反応は、好都合にはアルカノール（例えばエタノール
またはイソプロパツール）のような溶媒中で、好適には
例えば４０〜１５０℃に加熱して実施される。

α、β−不飽和ケトン（ＩＩ）は、アルカノール（例え
ばエタノールまたはイソプロパツール）のような溶媒中
で、好適には例えば４０〜１５０℃に加熱しながら、ア
ルデヒド（ＩＶ）をケトエステル（Ｖ）と反応させるこ
とにより製造することができる。好都合にはこの反応は
酢酸ピペリジンのような触媒の存在下に行われる。

（■）（Ｖ） この方法を式（Ｉ）の化合物を製造するために変形する
と、α、β−不飽和ケトン（ＩＩ）とアミノエステル（
ｍ）の反応について前記した条件下で、アルデヒド（Ｉ
Ｖ）をアミノエステル（ＩＩＩ）及びケトエステル（Ｖ
）の混合物と反応させることができる。

式（Ｉ）の化合物及び特にそのＥ異性体〔式中Ｒ及びＲ
は同じでありそしてＲ２及びＲ３が同じである〕は、適
当な酸触媒の存在下でアルデヒド（ＩＶ）をアミノエス
テル（ｍ）と反応させることにより製造することができ
る。適当な酸触媒の例には有機酸、例えば蓚酸、アルカ
ン酸（例えば酢酸）、ハロアルカン酸（例えばトリクロ
ロ酢酸またはトリフルオロ酢酸）またはそれらのピリジ
ニウム塩、またはスルホン酸〔例えばメタンスルホン酸
のようなアルカンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸
もしくはｐ−）ルエンスルホン酸のようなアリールスル
ホン酸〕またはテトラハロ硼酸（例えばテトラフルオロ
硼酸）が包含される。

この反応は好適には溶媒の存在下で一７０〜３０°Ｃの
範囲、好適には一３０℃〜１０℃の範囲の温度において
実施される。反応に対する適当な溶媒には非プロトン性
溶媒例えば炭化水素（例えばヘキサンまたはシクロヘキ
サン）、アセトニトリルまたはエーテル（例えば第三ブ
チルメチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフ
ラン）、またはプロトン性溶媒例えばアルカノール（例
えばメタノール、エタノール、プロパツール、イソプロ
パツールまたはブタノール）が包含される。

式（Ｉ）の化合物そしてより特別にはそれらのＥ異性体
〔式中、Ｒ１及びＲ４は同じであり、Ｒ及びＲ３は同じ
である〕はまた、アルダヒド（ＩＶ）をケトエステル（
Ｖ）及びアミンＲ７ＮＨ２（Ｖｌ）またはその塩（例え
ば塩酸塩）と反応させることによっても製造することが
できる。この反応は、好都合にはピリジンのような溶媒
中で、５０〜１２０°Ｃ１好都合には還流温度に加熱し
て実施される。

式（ＴＶ）の化合物はビスアルデヒド（■）をメチレン
クロライドまたはトルエンのような溶媒中でトリフェニ
ルホスホラン（■）と反応させることにより製造されう
る。

ＣＨＯ（■） （■） 式（ＩＶ）の化合物はまた２−ハロベンズアルデヒド（
ＩＸ） 〔式中Ｈａｐは臭素または沃素原子である〕をトリアル
キルアミン例えばトリエチルアミンまたはトリーｎ−ブ
チルアミンのような適当な有機塩基の存在下および酢酸
パラジウムのようなパラジウム塩の触媒量の存在下にア
クリル酸エステルＣＨ＝ＣＲ６ＣＯ２Ｒ５（Ｘ） と反応させることによっても製造されうる。この反応は
また好ましくはトリー０−トリルホスフィンまたはより
好ましくはトリフェニルホスフィンのようなトリアリー
ルホスフィンの存在下に実施することができる。

この反応は好都合にはキシレンまたは酢酸第三ブチル、
またはより好都合にはジメチルホルムアミドのような適
当な溶媒中、または溶媒混合物例えばキシレン／ジメチ
ルホルムアミド中で、好ましくは加熱して実施される。

反応混合物は好ましくは８０℃〜１５０℃、より好まし
くは１００℃〜１１０℃の範囲内で加熱される。

式（ｍ）、　（Ｖ）、　（Ｖｌ）、　（■）、（■）。

（ＩＸ）及び（Ｘ）を有する化合物は既知化合物である
かまたは知られた化合物について用いられたと同様の方
法により製造されうる。

もう一つの一般的方法（２）によれば、式（Ｉ）の化合
物は、式（１）〔式中Ｒ７は水素を示す〕の化合物から
、アルキルハライドＲ７Ｈａ　（１（■）〔式中ＨａΩ
はヨウ素のようなハロゲン原子を示す〕を使用する標準
的アルキル化法により製造することができる。

この反応は、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナト
リウム）またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、
アミド（例えばジメチルホルムアミド）のような溶媒中
で実施される。

式（Ｉ）〔式中Ｒ７は水素を示す〕の化合物は、式（■
）〔式中Ｒ７は水素原ｊ−を示す〕の化合物を使用する
一般的方法（１）に従って製造することができる。

式（ＸＩ　）の化合物は、既知化合物であるか、または
既知化合物に対して使用されると同様の方法により製造
することができる。

もう一つの一般的方法（３）によれば、式（Ｉ）〔式中
−ＣＨ−ＣＲ６ＣＯ□Ｒ５部分中の水素原子及び基Ｒ６
は互いにトランスである〕化合物は、式（Ｘｌｌ） 〔式中Ｈａｐは臭素またはヨウ素を示す〕の化合物から
、アクリル酸エステルＣＨ２＝る。

この反応は、触媒量の酢酸パラジウムのようなパラジウ
ム塩の存在下で、トリアルキルアミン（例えばトリエチ
ルアミンまたはトリーｎ−ブチルアミン）のような適当
な有機塩基の存在下で実施される。この反応は、トリー
０−トリルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンの
ようなトリアリールホスフィンの存在下においても好適
に実施される。

この反応は、好都合には、キシレンまたは第三ブチルア
セテートのような適当な溶媒中で、またはより好都合に
は、ジメチルホルムアミド中でまたは例えばキシレン／
ジメチルホルムアミドのような溶媒混合物中で、好適に
は加熱して行なわれる。この反応混合物は、好適には６
０〜１５０℃の範囲、より好適には８０〜１１０℃の範
囲に加熱される。

式（Ｘｌｌ）　　Ｃ式中Ｒ７は式（Ｉ）において定義し
た通りである〕の化合物は、相当する式（ＸＩ　）〔式
中Ｒ７は水素原子を示す〕の化合物を一般的方法（２）
に従ってアルキル化することにより調製されうる。

式（Ｘｌｌ）　　Ｃ式中Ｒ７は水素原子または式（Ｉ）
において定義した基を示す〕の化合物は、式（ＴＶ）の
化合物とアミノエステル（ｍ）及び／またはケトエステ
ル（Ｖ）との反応について前記した条件に従って、２−
ハロベンズアルデヒド（ＩＸ）をアミノエステル（■）
〔式中Ｒ７は水素原子または式（Ｉ）において定義した
基を示す〕及び／またはケトエステル（Ｖ）と反応させ
ることにより調製され得る。

以下実施例により本発明を説明する。温度は°Ｃで示す
。

中間体　１ ４−　（２−ブロモフエニル〕−１，４−ジヒドロ−２
，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチ
ルエステル 中間体　２ （Ｅ）−４−（２−（３−（Ｌ、ｌ−ジメチルエトキシ
）−３−オキソ−１−プロペニル）フェニル−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカル
ボン酸ジエチルエステル中間体　３ ４−　（２−ブロモフエニル〕−１，４−ジヒドロ−２
，６−ジメチル−１−（２−（１−モルホリニル）〕〕
エチルー３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステ
ル ＤＭＦ　（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中８０
％）　　（０，６５ｇ）の懸濁液を０℃に冷却しそして
ＤＭＦ中の中間体１　（３ｇ）の溶液を３０分間かけて
温度を１５℃またはそれ以下に保ちながら滴加した。滴
加完了後に、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸
塩（２，７ｇ）を温度約１５℃に保ちながら２５分間か
けて少しずつ加えた。この混合物を８０℃に３時間加熱
しそして室温まで冷却した後、反応混合物を水中に注ぎ
、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させそして濾過した。溶媒を蒸発させた後、
酢酸エチルから結晶化させると標記化合物（１，２ｇ）
が白色の固形物として得られた。融点１３０〜１３５℃
。

薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ジエチルエーテ
ル１　：　１）　ＲｆＯ，４ 実施例　１ ４−　（Ｅ）−（２−（３−（１，１−ジメチルエトキ
シ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル〕−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メチル−３，５
−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル ジメチルホルムアミド（３ｍｌ　）中の水素化ナトリウ
ム（鉱油中８０％）　　（０，１５ｇ）の懸濁液を０°
Ｃに冷却しそしてＤＭＦ中の中間体２（１，５ｇ）の溶
液を温度を１５℃またはそれ以下に保ちながら３０分間
かけて滴加した。滴加が完了した後、Ｄ　Ｍ　Ｆ中ヨウ
化メチル（０，３１ｍ１）を温度を約１５℃に保ちなが
ら滴加した。この混合物を室温下で１５分間撹拌しそし
て次に水中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機
層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ濾過した。溶媒を蒸発さ
せそして酢酸エチルから結晶化させると標記化合物（０
，７ｇ）が白色の結晶として得られた。融点１４９〜１
５１℃。

薄層クロマトグラフィー（ベトロール／酢酸エチル）　
ＲｆＯ，５ 実施例　２ ４−　（Ｅ）−［２−（３−（１，１−ジメチルエトキ
シ）−３−オキソ−１−プロペニル）フェニル］−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−（２−（１−モ
ルホリノ）エチル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ジ
エチルエステル 中間体３（１）（Ｉｇ）、第三ブチルアクリレ−）　（
０，４１１）Ｉ）　、酢酸パラジウム（４ｍｇ）　、）
リフモニルホスフィン（２０ｍｇ）　、）リーブチルア
ミン（０，５７ｍ１）及びＤＭＦ　（２ｍｌ）の混合物
をキャワブ付きのびん中で１００℃で２４時間加熱した
。冷却した固形の反応混合物を酢酸エチル中に注ぎ濾過
し、そして得られた透明な溶液を蒸発乾固させたところ
褐色の油状物が残留した。酢酸エチル／石油エーテル（
８：　２）を溶離液としてこの油状物をフラッシュクロ
マトグラフィー処理したところ標記化合物（６４０■）
が白色の固形物として得られた。融点１７５〜１７７℃
。

薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）ＲｒＯ，３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿４は独立してＣ＿１＿−＿４
   アルキル基であり、 Ｒ＿２およびＲ＿３は独立して直鎖または分枝鎖状のＣ
   ＿１＿〜＿６アルキルまたはアルコキシアルキル基であ
   り、 Ｒ＿５は直鎖または分枝鎖状のＣ＿１＿−＿１＿３アル
   キル基であるか、またはＣ＿１＿−＿３アルキル基で置
   換されていることができるＣ＿５＿−＿８シクロアルキ
   ル基であり、 Ｒ＿６は水素またはハロゲン原子または直鎖または分枝
   鎖状のＣ＿１＿−＿３アルキル基であり、そしして Ｒ＿７は場合によりヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿３アルコ
   キシまたはトリフルオロメチルにより、または基−ＮＲ
   ＿８Ｒ＿９〔ここでＮＲ＿８Ｒ＿９は酸素であるもう１
   つのヘテロ原子を場合により含有していてもよい飽和５
   〜７員環を形成する〕により置換されていてもよいＣ＿
   １＿−＿４アルキル基であるか、 またはＲ＿７はそのフエニル部分が場合により１〜３個
   のＣ＿１＿−＿３アルキルまたはＣ＿１＿−＿３アルコ
   キシ基またはハロゲン原子により置換されていてもよい
   フエニルＣ＿１＿−＿２アルキル基である〕を有する化
   合物。 ２）Ｒ＿１およびＲ＿４がそれぞれ独立してメチルまた
   はエチル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれ独立してメチルまた
   はエチル基である特許請求の範囲第１項または２項に記
   載の化合物。 ４）Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれエチル基である特許
   請求の範囲第１〜３項のいずれか一つに記載の化合物。 ５）Ｒ＿５がＣ＿２＿−＿９アルキル基である特許請求
   の範囲第１〜４項のいずれか一つに記載の化合物。 ６）Ｒ＿５が第三ブチルである特許請求の範囲第１〜５
   項のいずれか一つに記載の化合物。 ７）Ｒ＿６が水素原子である特許請求の範囲第１〜６項
   のいずれか一つに記載の化合物。 ８）Ｒ＿７がメチル、２，２，２−トリフルオロエチル
   、ヒドロキシエチル、フエネチル、Ｎ−ピロリジノエチ
   ルまたはＮ−モルホリノエチルである特許請求の範囲第
   １〜７項のいずれか一つに記載の化合物。 ９）Ｒ＿７がメチルまたはＮ−モルホリノエチルである
   特許請求の範囲第１〜８項のいずれか一つに記載の化合
   物。 １０）４−〔２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ）
   −３−オキソ−１−プロペニル）フエニル〕−１，４−
   ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メチル−３，５−ピ
   リジン−ジカルボン酸ジエチルエステル、および ４−〔２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ）−３−
   オキソ−１−プロペニル）フエニル〕−１，４−ジヒド
   ロ−２，６−ジメチル−１−〔２−（１−モルホリノ）
   −エチル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエ
   ステルから選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １１）−ＣＨ＝ＣＲ＿６ＣＯ＿２Ｒ＿５部分中の水素原
   子と基Ｒ＿６とが相互にトランスである特許請求の範囲
   第１〜１０項のいずれかに一つに記載の化合物。 １２）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）を有する
   化合物の製法において、 （ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿５およびＲ＿６は特許請
   求の範囲第１項記載の定義を有する〕を有する化合物に
   式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿７は特許請求の範囲
   第１項記載の定義を有する〕を有するアミノエステルと
   反応させるかまたは （ｂ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） を有するアルデヒドを 上記（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） を有するアミノエステルおよび 式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） を有するケトエステル 〔上記各式中、基Ｒ＿６、Ｒ＿５、Ｒ＿７、Ｒ＿４、Ｒ
   ＿３、Ｒ＿２およびＲ＿１はそれぞれ特許請求の範囲第
   １項記載の定義を有する〕 と反応させるか、 （ｃ）式（ I ）〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿４が同じで
   ありそしてＲ＿２およびＲ＿３が同じである〕を有する
   化合物を製造するために、式（IV）を有するアルデヒド
   を （１）式（III）を有するアミノエステルと、または （２）式（IV）を有するアミンＲ＿７ＮＨ＿２の存在下
   に式（Ｖ）を有するケトエステルと反応させるか、 （ｄ）相当する式（ I ）〔式中、Ｒ＿７は水素である
   〕を有する化合物をアルキル化するか、または （ｅ）式（ I ）、〔式中、−ＣＨ＝ ＣＲ＿６ＣＯ＿２Ｒ＿５部分中の水素原子および基Ｒ＿
   ６は相互にトランスである〕を有する化合物を製造する
   ために、式（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿７
   は特許請求の範囲第１項記載の定義を有し そしてＨａｌは臭素または沃素である〕を 有する化合物をパラジウム塩および有機塩 基の存在下にアクリル酸エステルＣＨ＿２＝ＣＲ＿６Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＿５と反応させる、 ことからなる前記化合物の製法。