JP2005537342A - 生化学分析、診断および治療のために変更可能な物理構造を有する、感熱性ポリマーキャリア - Google Patents
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Abstract
Description
Jordanらは、J. Magnet. Mag. Mat., Vol. 225, 118, 2001およびInt. J. of hyperthermia, Vol 9, 51, 1993において、腫瘍の熱温処置用に誘導的に加熱されうる種々の被覆の磁性コロイドを使用する。類似の方法で、Mitsumoriらによる、Int. J. of Hyperthermia, Vol. 10, 785, 1994およびMasukoらによるBiol. Pharm Bull., Vol. 18, 1802, 1995では、誘導により加熱され得る磁性粒子および腫瘍細胞を過熱(発熱療法)する磁性リポソームを使用する。
異なるポリマーで被覆したさらなる磁性粒子の概観および生医学の分野での用途は、”Scientific and Clinical Applications of Magnetic Carriers”, Haefeli et al., published by Plenum Press, New York, 1997に記載される。
参照としてここに引用する磁性ポリマーキャリアは、また、感熱性ではないというその化学的構造の理由により、本発明の媒体とは異なる。すなわち、それらは、外部の熱的刺激に基づいて、その物理的構造または幾何学的形態を代えることはできない。しかしながらこの特性は、操縦可能なまたは制御可能なミクロまたはナノキャリアおよび/またはツールとしてのポリマーキャリアを使用するための、基本的な条件である。
ベースポリマーとしてのポリ−N−イソプロピルアクリルアミドの対応するナノ粒子またはマイクロ粒子は、GanおよびLyon, J. am. Chem. Soc., Vol. 123, 7517, 2001, Wanら, J. Am. Chem. Soc., Vol. 123, 11284, 2001, Gilanyiら, Langmuir, Vol. 17, 4764, 2001, WestおよびHalas, Curr. Opinion. biotech., Vol. 11, 215, 2000, Matsuokaら, Polym. Gels & Networks, Vol. 6, 319, 1998およびJonesおよびLyon, Macromolecules, Vol. 33, 8201, 2000に開示される。
米国特許出願第20020032246号、第20020031841号、第20010026946号は、例えば、巨大分子分離用、検体の比色検知または化学物質の決定用センサーとしてのN−イソプロピルアクリルアミドを基準とする他の感熱性ハイドロゲルの中のものを開示する。他のもの、N−イソプロピルアクリルアミド、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、デキストラン、アルキルセルロース、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリアクリル酸、エチレンジアミンのブロックポリマーからの感熱性およびpH感応性ポリマーの、例えば、生物学的に活性な物質のキャリアとしての用途は、米国特許第5,674,521号、第5,441,732号、第5,252,318号、第5,599,534号、第5,618,800号および第5,840,338号において言及される。
定義によれば、「物理構造の変化」とは、本明細書ではポリマーキャリアの幾何学的形状、体積または粒子サイズの変化を意味するものと理解される。体積の変化は、例えば、収縮での変化または孔サイズの平行変化を伴う膨潤プロセスまたはポリマーの外部形状(幾何学的)の変化であることが明白である。物理構造の変化は、加熱または冷却(冷却プロセス)により一時的に変化するポリマーが、元の形態に戻ることもまた意味しうる(形状記憶ポリマー)。
本発明の目的は、磁性誘導により、例えば、高周波交互性磁界に外的に適用することにより特定のポリマーを加熱し、磁界からエネルギーを吸収できる磁性物質および/または金属性物質を封入することにより解決され、およびこれによりポリマーを加熱できる。
本発明の目的は、それらの物理構造の変化による熱的刺激に反応する、ポリ−N−イソプロピルアクリルアミドおよびN−置換アクリルアミドに基づく特定のポリマーおよびコポリマーを合成することにより解決される。
a)溶液中のラジカル重合
b)分散状態でのラジカル重合
a)N−イソプロピルアクリルアミドのラジカルグラフトまたは放射線誘発グラフトによる導入、およびb)合成中のコアポリマーの簡単な重合を通じた導入。
セリウム(IV)塩の存在下での、放射線誘発およびラジカルグラフトの手法によるポリマー基質の被覆は、通常の技術水準により知られている。0.2〜1Mrad(2〜10kGy)の放射線量を用いてまたは0.05〜0.4モルのセリウム(IV)食塩水の存在下で、通常10〜30%水性N−イソプロピルアクリルアミド溶液で行われる。対応する方法は、DE-OS 4129901, DE-OS 3811042, Mueller-SchulteおよびThomas, Radiat. Phys. Chem., Vol. 7, 77, 1982, Mueller-SchulteおよびThomas, Radiat. Phys. Chem., Vol. 35, 93, 1990, Mueller-SchulteおよびThomas, Radiat. Phys. Chem., Vol. 42, 891, 1993, Tripathyら, J. Appl. Polymer Sci., Vol. 81, 3296, 2001, Guptaら, Biomacromolecules, Vol. 2, 239, 2001, Matsuokaら, Polym. Gels & Networks, Vol. 6, 319, 1999で見いだすことができるため、これらは、いつでも当該分野の専門家によって使用されうる。
本発明の媒体及び方法は、加熱によりあらかじめ大きく収縮したキャリアから出発して、相点に温度より低い冷却プロセスによりもとの膨潤形状および/または幾何様式にその後戻る、キャリアの膨潤挙動の逆の使用も又可能とする。この現象は、坑腫瘍対策の治療法との関連で適用しうる。腫瘍進行中の致命的な病理進行の1つは、血管形成である。これは一般的に、腫瘍組織中の血管の形成において、おおきな普及があるものと理解される。これまで第一に薬剤で(または手術で)処理された該病理プロセスを、本発明の媒体の助けにより、驚くことに抑圧または非常に遅延させうる。粒子、好ましくは0.3μm〜5μmの粒子サイズで、あらかじめ誘導により45℃より高く加熱し、従って、それらの最大収縮度に到達している粒子を、腫瘍組織に導入する。その後の体温への適合の結果、粒子は膨潤し始め、数分でそれらの平衡膨潤状態に達する。この膨潤状態で、ポリマキャリアは、塞栓機能、即ちそれらは血管を遮断し得、従って腫瘍の進行に対抗する、を有する。
本発明は、以下の例に基づいてより詳細に説明される。
n−ヘキサンから再結晶したN−イソプロピルアクリルアミド15%、アクリルアミド5%およびN,N’−メチレンビスアクリルアミド0.6%を含む、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液10ml、pH7.2、ならびにShinkaiら, Biocatalysis, Vol. 5, 61, 1991,からの仕様により製造された2.2mM/mlの鉄(平均粒子サイズ26nm)を含む水性磁性コロイド2.5mlを混合し、超音波槽(250W)で、氷で冷却しながら5分間超音波を照射する。過度の酸素を除去すべく、その後混合物に15分間窒素を導入する。0.1mgの坑−p53−抗体(Roche Molecular Biochemicals)、0.05%ヒト血清アルブミン、2%イノシットおよび0.5%ゼラチンからなる1mlの水性溶液を、該混合物に添加する。氷で冷却しながら、さらに30秒間超音波を照射する。水相を、その後、0.5%Igepal 720を含む30%過硫酸アンモニウム溶液(APS)2mlと窒素存在下で混合し、その後、あらかじめ20分間窒素を吹き込まれ、80%のSpan85および20%のTween20からなる混合物1.5%を含む、150mlのトリクロロエチレンで、温度制御された分散容器(Ultra-Turrax LR 1000, IKA Werle)で、4℃で攪拌しながら(15,000rpm)懸濁する。1mlのN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(TEMED)を、10秒後添加する。懸濁プロセスを、一定の窒素供給および氷冷により、5分間続ける。
コバルト−フェライトナノ粒子(CoFe2O3)を、水に分散したCoCl2およびFeCl3Oから、0.75%ポリアクリル酸(M:5.500)の存在下、30秒間、高出力超音波棒(製造:Dr. Hielscher, 80%振幅)の助けを借りて、Satoら, J. Magn. Magn. Mat., Vol. 65, 252, 1987,からの仕様により製造する。平均粒子サイズ21nmの1.9mM/mlの鉄を含むコロイド5mlを、その後15%のN−イソプロピルアクリルアミド、6%のアクリルアミド、1%のアクリル酸0.5%のIgepal 520および0.8%のN,N’−メチレンビスアクリルアミドを溶解した、20mlの高純度脱気水と混合する。混合物を再度、1分間、氷で冷却しながら超音波棒で超音波を照射し、その後30分間超音波槽に入れる。40%のAPSの2ml添加後、混合物を、Tween80とSpan85(72%:28%)の混合物を6%含む300mlの1,1,1−トリクロロエタンに、分散機の助けにより(Ultra-Turrax, IKA Werke, 10,000rpm)、氷冷および窒素導入下で分散する。1mlのTEMEDを、10秒後添加する。分散プロセスを5分間続ける。反応混合物を、10℃で更に20分間反応を完了するために放置する。生成物をその後分離し、例1と同様に洗浄する。0.1Mのリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.4、5mlで溶離後、0.01Mのリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.4、5lで、3日間透析する。245nmの平均粒子サイズを有する磁性粒子が得られた。得られた磁性粒子画分の2mlを、磁性分子カラム(例1参照)に入れ、0.01MのHCl溶液で3回、高純水で5回洗浄する。磁石除去後、0.1Mの2−モルフォリノエタンスルホン酸(MES)2ml/0.5%のPEG(M:1000)緩衝液、pH4.2を、磁性粒子を溶離するためにカラムに添加する。0.2mMのN−シクロヘキシル−N’−(2−モルホリノエチル)−カルボジイミド−メチル−p−トルエンスルホネートが溶解した、0.1M MES緩衝液、pH4.2、0.5mlを溶離液に添加する。
N−イソプロピルアクリルアミド20%、アクリルアミド4%、N,N’−メチレンビスアクリルアミド1%、および2−ヒドロキシエチル−メタクリレートを溶解した、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.2、7.5mlを、窒素で20分間リンスし、その後2.5mlのマグネタイト−フェロ流体(EMG507, FerroTec, USA)を混合する。混合物を、氷冷しながら、5分間超音波槽で超音波を照射する。0.1%のHSA(Insuman登録商標 Basal, 100IU/ml)を含む、1%のゼラチンおよびインスリン溶液2mlを、その後添加する。35%APS溶液1.2mlを水相に添加後2.5%のSpan60および1%のTween80を含むトリクロロエチレン130mlに、攪拌(1200rpm)、絶え間なく氷冷し、ならびに窒素の連続的な流れ下で分散する。20秒後、TEMED0.5mlを添加し、混合物を8分間10℃で攪拌する。反応混合物を、反応完了のために、さらに20分、15℃で放置する。磁性相を分離し、保持された生成物を例1と同様に精製する。凍結乾燥、およびリン酸ナトリウム緩衝液/0.1%HSA/0.5%PEG(M:1000)、pH7.2、2mlに再び分散後、23μmの平均粒子サイズを有する磁性粒子が得られた。粒子の磁界への照射は(15kA/m;0.6MHz、コイル内径:5.5cm、8巻き)、3分以内の55%収縮を導き、これにより最初に添加したインスリンの58%が放出される。ポリマーキャリアは、糖尿病の処置において、インスリン持続製剤として使用されうる。
Claims (45)
- 物理構造が磁性誘導またはエネルギー供給によって変化しうることを特徴とする、磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- ポリマーが、ポリ−N−イソプロピルアクリルアミド、ポリ−N−置換アクリルアミド、ポリ−N−置換メタクリルアミド、N−イソプロピルアクリルアミド、N−置換アクリルアミドおよびN−置換メタクリルアミドを含む群からのモノマーのコポリマー、または前記ポリマーおよび/またはコポリマーの混合物から構成されることを特徴とする、請求項1に記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- ポリマーが、前記のモノマーとは別に、1種または2種以上のコモノマー、好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸などのカルボキシル基を含むモノマー、またはアクリル酸塩、アクリル酸塩誘導体、メタクリル酸塩、メタクリル酸塩誘導体、アクロレイン、アクリルアミド、N−置換アクリルアミドおよび酢酸ビニルからなる群から選択されるものを含む、1種又は2種以上のコポリマーまたはブロックコポリマーを含むことを特徴とする、請求項2に記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- ポリマーが、ポリアクリル酸、ポリアクロレイン、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、N−置換ポリアクリルアミドおよびそれらの混合物から選択される1種又は2種以上のコポリマーまたはブロックコポリマーを含むことを特徴とする、請求項2または3に記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- ポリマーが、ナノ粒子またはマイクロ粒子であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- 磁性誘導が、高周波交互性磁界より構成されることを特徴とする、請求項1に記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- 物理構造の変化が、ポリマーの幾何学的形態への変化で構成されることを特徴とする、請求項1に記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- 幾何学的形態の変化が、熱により引き起こされる形態変化前にポリマーにより表示される原型に戻る(「形状記憶ポリマー」)ことにより構成されることを特徴とする、請求項7に記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- 物理的構造の変化が、ポリマー粒子サイズの拡大または縮小により構成されることを特徴とする、請求項1に記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- 磁性コロイドが、強磁性粒子、超常磁性粒子、フェリ磁性粒子、低温フェライトまたは粒子サイズが1μmより小さいフェロ流体から構成されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- 低温フェライトが、30〜100℃の範囲のキュリー温度を有することを特徴とする、請求項10に記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- 金属性コロイドが、第8、9、10または11属(1986年IUPAC新提案のグループ分類)からの元素により構成されることを特徴とする、請求項1〜11のいずれかに記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- 磁性コロイドおよび/または金属性コロイドが、それらを取り囲むコアポリマー形態として存在することを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- コアポリマーが、50〜1000nmの粒子サイズを有することを特徴とする、請求項13に記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- コアポリマー中に封入される磁性コロイドおよび/または金属性コロイドが、分散コロイド形態で存在することを特徴とする、請求項13または14に記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- 封入するコアポリマーが、キトサン、デキストラン、スターチ、ポリアクリル酸、多糖類、シリカゲル、シリコーン誘導体、セルロース、タンパク質、アルブミン、アガロース、アルギン酸塩、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩、ポリシアノアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル、ポリアミノ酸、ヒアルロン酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクロレインおよびそれらのコポリマーの群からのものであることを特徴とする、請求項13〜15のいずれかに記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- ポリマーが、ポロゲンを0.1〜30質量%含むことを特徴とする、請求項1〜16のいずれかに記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- ポロゲンが、シリカゲル、タンパク質、核酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドおよび多糖類の群からのものであることを特徴とする、請求項17に記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- ポリマーが、二または三官能性架橋剤で架橋されていることを特徴とする、請求項1〜18のいずれかに記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- 架橋剤が、すべてのモノマー含有量に対して0.1〜10%の濃度を有することを特徴とする、請求項19に記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- ポリマーが、生体高分子を結合する反応性基を有することを特徴とする、請求項1〜20のいずれかに記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- 結合基が、アフィニティリガンド、ペプチド、タンパク質、抗体、抗原、酵素、細胞レセプタ抗体、腫瘍マーカーに対する抗体、抗体フラグメント、人工抗体、修飾抗体、抗体複合体、オリゴサッカリド、グリコプロテイン、レクチン、核酸、ストレプトアビジンまたはビオチンと反応することを特徴とする、請求項21に記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- ポリマーが、封入された活性剤を含むことを特徴とする、請求項1〜22のいずれかに記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- 封入された活性剤が、ホルモン、細胞増殖抑制剤、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、サイトカイン、免疫調整剤、抗原、タンパク質、ペプチド、レクチン、グリコプロテイン、アンチセンス核酸、オリゴサッカリド、抗生物質または一般薬剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項23に記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマー。
- 磁性コロイドおよび/または金属性コロイドが分散しているモノマー溶液が、多官能性架橋剤およびラジカル開始剤の添加により、急進的に固形物に重合されることを特徴とする、請求項1〜24のいずれかに記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- 磁性コロイドおよび/または金属性コロイドが分散している水性モノマー溶液が、多官能性架橋剤およびラジカル開始剤の添加後、水に溶解しない有機相中で機械的粉砕により懸濁され、急進的にナノ−またはマイクロ粒子状に重合されることを特徴とする、請求項1〜24のいずれかに記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- 磁性コロイドおよび/または金属性コロイドが分散している水性モノマー溶液が、多官能性架橋剤の添加後、水に溶解しない有機相中で機械的粉砕により懸濁され、ラジカル開始剤の添加による懸濁プロセス中に、急進的にナノ−またはマイクロ粒子状に重合されることを特徴とする、請求項1〜24のいずれかに記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- N−イソプロピルアクリルアミド、N−置換アクリルアミド、N−置換メタクリルアミドまたはそれらの混合物が、モノマーとして使用されることを特徴とする、請求項25〜27のいずれかに記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- 0.05〜30モル%のコモノマーがモノマー溶液に添加されることを特徴とする、請求項25〜28のいずれかに記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- コモノマーが、アクリル酸塩誘導体、メタクリル酸塩誘導体、アクリル酸、アクロレイン、メタクリル酸、アクリルアミド、酢酸ビニルまたはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項29に記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- 強磁性物質、超常磁性物質もしくはフェリ磁性物質、または低温フェライトあるいは粒子サイズが1μmより小さいフェロ流体がモノマー溶液に添加されることを特徴とする、請求項25〜30のいずれかに記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- 強磁性物質、超常磁性物質もしくはフェリ磁性物質または低温フェライトがコロイドとして、または粉末形態で存在することを特徴とする、請求項25〜31のいずれかに記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- 磁性コロイドおよび/または金属性コロイドが分散して封入されるナノ−またはマイクロ粒子コアポリマーが、モノマー溶液に添加されることを特徴とする、請求項26または27に記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- コアポリマーが、キトサン、デキストラン、スターチ、ポリアクリル酸、多糖類、シリカゲル、シリコーン誘導体、セルロース、タンパク質、アルブミン、ポリアクリル酸、アガロース、アルギン酸塩、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩、ポリシアノアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリアミノ酸、ヒアルロン酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクロレインまたはそれらのコポリマーから形成されることを特徴とする、請求項33に記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- 有機相として使用される溶媒が、5〜10(cal/cm3)1/2の極性溶解パラメータを有することを特徴とする、請求項26または27に記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- 1種または2種以上の表面活性物質が、0.05〜15質量%有機相に添加されることを特徴とする、請求項26または27に記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- 表面活性物質が、アルキルスルホスクシネート、ポリオキシエチレンアリールエーテル、ポリオキシエチレエン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリオキシエチレン付加物、ポリエチレンプロピレンオキシドブロックコポリマー、アルキルフェノキシポリエトキシエタノール、脂肪族アルコールポリエチレングリコールエーテル、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレンアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン酸およびそれらの混合物の群からのものであることを特徴とする、請求項36に記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- モノマー溶液が、有機相の分散前に5〜120秒間前重合されることを特徴とする、請求項26に記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- アフィニティリガンド、ペプチド、タンパク質、抗体、抗原、酵素、細胞レセプタ抗体、腫瘍マーカーに対する抗体、腫瘍抗原に対する抗体、抗体フラグメント、人工抗体、修飾抗体、抗体複合体、オリゴサッカリド、グリコプロテイン、レクチン、核酸、ストレプトアビジンまたはビオチンが、ポリマーに結合されることを特徴とする、請求項25〜38のいずれかに記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- 活性剤が、ポリマーに封入されることを特徴とする、請求項25〜39のいずれかに記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- 活性剤が、ホルモン、細胞増殖抑制剤、抗体、サイトカイン、免疫調整剤、抗原、タンパク質、ペプチド、レクチン、グリコプロテイン、核酸、アンチセンス核酸、オリゴサッカリド、抗生物質または一般薬剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項40に記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- 0.1〜20質量%の多価アルコール、ポリビニルアルコール、ゼラチンまたは炭化水素が活性剤に添加されることを特徴とする、請求項40または41に記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- 多価アルコールまたは炭化水素が、イノシット、マンニット、ソルビット、アルドニット、エリスリット、スクロース、グリセリン、キシライト、フルクトース、グルコース、ガラクトースおよびマルトースの群からのものであることを特徴とする、請求項42に記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- 封入された活性剤が、磁性誘導またはエネルギー供給の結果として放出されることを特徴とする、請求項40〜43のいずれかに記載の感熱性ポリマーの製造方法。
- NMR診断でのコントラスト増強媒体、薬物療法および診断における活性剤のキャリア、反応物質の制御可能なキャリア、微小流体プロセスのコントロール媒体、カラムクロマトグラフィーでの分離媒体、膜での孔サイズの調整および管理媒体、血管封鎖媒体、人工細胞キャリアならびに核酸、細胞、タンパク質、ステロイド、ウイルスまたはバクテリアの分離媒体としての、請求項1〜24のいずれかに記載の磁性コロイドおよび/または金属性コロイドを含有する感熱性ポリマーの使用。
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