JP2005523962A - ポリオキシアルキレン含有ポリマー担体、モノマー及びこれらの製造に使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明によるモノマーの重合性単位は、しばしば、場合によっては置換されているスチレン、アクリレート及びアクリルアミドから選択される。本発明の好ましい実施形態において、重合性単位は、場合によっては置換されているスチレン、場合によっては置換されているメチルスチレン、場合によっては置換されているエチル(メタ)アクリレート、場合によっては置換されているプロピル(メタ)アクリレート又は場合によっては置換されているN−メチル(メタ)アクリルアミドである。
重合性単位が場合によっては置換されているスチレン又は場合によっては置換されているメチルスチレンである場合、スチレンのフェニル環は、好ましくは、しばしばメチル、エチル、プロピル、フロロ、クロロ及びブロモから選択される1個もしくは2個の置換基で場合によっては置換されている。
ポリ−アリールメタン保護基としては、場合によっては置換されているジ−アリールメタン及び場合によっては置換されているトリ−アリールメタンを挙げることができる。任意の置換基は、アリール基の1種以上に存在していてもよく、各アリール基は1種以上の置換基を有していてもよい。ジ−アリールメタンは、さらに、2個のアリールが結合している炭素上で場合によっては置換されていてもよく、好ましくは任意の置換基はアルキル基である。
アリールとは、1個の環又は2個以上の縮合環を含み得るアリール基をいう。縮合環としては、場合によってはシクロアルキル環、アリール環又は複素環を含んでいてもよい。アリール基の例としては、フェニル基、トリル基、フロロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフロロメチルフェニル基、アニシル基、ナフチル基、キサンチル(xanthyl)基、ピリジル基、ピリミジル基、チオフェニル基、フラニル基、インドリル基、キノリル(quinolyl)基及びイソキノリル(isoquinolyl)基を挙げることができる。
好ましいアリール基は、場合によっては置換されているフェニル基、場合によっては置換されているナフチル基及び場合によっては置換されているキサンチル(xanthyl)基である。
本発明の好ましい実施形態において、モノマーは、式(1):
R1 は、場合によっては置換されているエチレン基であり;
R2-4 は、独立に、水素、ヒドロカルビル、ハロゲン、もしくはヒドロカルビルオキシであり;
R5 は、酸レイビル(acid labile)保護基であり;
n は、2〜10である)
の化合物である。
好ましいアリール基は、場合によっては置換されているフェニルである。
R7 及びR8 が、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成するように結合されている、場合によっては置換されているアリール基である場合、環は5員環、6員環又は7員環であることが好ましい。R7 とR8 とが、場合によっては置換されている環を形成するように結合されている、場合によっては置換されているアリール基である例としては、キサンチル基を挙げることができる。
本発明の第2の側面によれば、重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖を含むモノマーが提供される。ここで、保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖は、2〜10個のC2-4 アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖は、場合によっては置換されているトリチル基で保護されている。
本発明の最も好ましい実施形態において、モノマーは、式(1a):
R1 は、場合によっては置換されているエチレン基であり;
R2-4 は、独立に、水素、ヒドロカルビル、ハロゲン、もしくはヒドロカルビルオキシであり;
R5 は、場合によっては置換されているトリチル基であり;
nは、2〜10である)
の化合物である。
好ましくは、R5O−[−C2-4アルキレン−O−]n 基は、R1に対してパラ位にある。
好ましくは、R2-4 はすべて水素である。
ポリマーにおける架橋の程度は、重合反応における架橋用モノマーの濃度により決定される。一般に、架橋用モノマーの重量%は、0.1〜70wt%の範囲にあり、通常は1〜10wt%などの0.5〜20wt%の範囲にあり、最も好ましくは5wt%以下である。20wt%以下の架橋用モノマーを含むポリマーは、一般に膨潤性であり、一方、20wt%よりも多い架橋用モノマーを含むポリマーは一般に非膨潤性である。
本発明の一側面において、少なくとも5%のレベルの架橋用モノマーが、ポア形成剤(pore-forming agent)又は細孔形成剤(porogen)として作用することができる有機相と混和性である化合物と一緒に用いられる。典型的な細孔形成剤(porogens)としては、制限されるものではないが、有機芳香族炭化水素、塩素化脂肪族もしくは芳香族炭化水素及び環式脂肪族エーテルなどのポリマーに対する良好な溶剤である有機化合物、脂肪族アルコール、ケトン、脂肪族炭化水素、脂肪族カルボン酸及び直鎖ポリマーなどの得られるポリマーに対する貧溶剤である有機化合物を挙げることができる。好ましい細孔形成剤(porogens)は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、2−エチル−1−ヘキサノール、2−オクタノール、1−デカノール、1−ドデカノール、アセトン、ブタノン、n−ヘプタン、n−デカン、1−デカン酸及び分子量500〜5000000 g/molの直鎖ポリスチレンから選択され得る。得られるポリマーは、実質的に非膨潤性挙動を示し、一般にメソ−〜マクロ−細孔特性を有し、これによってモード試薬(mode reagents)は、ポリマー−結合官能基に近づくことができる。
遊離ラジカル開始剤は、重合を開始するために、好ましく用いられる。開始剤のタイプは、一般に、用いられるモノマーに基づいて選択され得る。好ましい遊離ラジカル開始剤の例としては、ベンゾイルパーオキシド、ジオクタノイルパーオキシド、ラウロイルパーオキシド、2,2'−アゾビスイソブチロニトリル及び2,2'−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)を挙げることができる。
本発明の更なる側面によれば、架橋ポリマーに結合している保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖を含むポリマー担体が提供される。ここで、保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖は、2〜10個のC2-4 アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖は、酸レイビル(acid labile)保護基、好ましくは場合によっては置換されているトリチル基で保護されている。
好ましい保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖は、フェノキシエーテル結合を介して架橋ポリマーに結合している。
好ましくは、本発明のポリマー担体は、本発明の第3の側面により得ることができるものである。
場合によっては置換されているトリチル基の除去に適する方法は、たとえば、酸加水分解を含む。一般に、メチレンクロライド中トリフロロ酢酸の混合物を用いることができる。反応条件及び試薬の一般的ガイダンスである「Advanced Organic Chemistry、第4版」Jerry March著、John Wiley & Sons 1992発行を参照されたい。
遊離ヒドロキシ基を含む架橋ポリマーは、通常は、10μm〜2000μmの寸法範囲を有するビーズとして製造される。好ましくは、ビーズ寸法は、50μm〜1000μmの範囲であり、最も好ましくは75μm〜500μmの範囲である。架橋ポリマービーズは、一般に、水性懸濁重合プロセスにより製造される(たとえば、本願明細書に参照として組み込まれるJournal of Applied Polymer Science、1982、27、133-138参照)。
上述のポリマー担体は、固相有機合成において用いられるものであり、したがって、保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖が2〜10個のC2-4 アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖は酸レイビル(acid labile)基で保護されている、架橋ポリマーに結合している保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖を含むポリマー担体の固相有機合成における使用を提供する。
好ましくは、ポリマー担体は、本発明の第3の側面の方法により得られる。
好ましくは、ポリマー担体は、使用する前に脱保護される。
a) FT-IR スペクトルは、塩化ナトリウム板の間に保持されているジクロロメタン中 膨潤性ゲル、及びATI Genesis (Matteson)分光測定器を用いて得られた。
b) 13C magic angle (MAS) NMR スペクトルは、400MHz NMR分光測定器における Bruker MAS プルーブのローター内で溶剤膨潤ゲルを用いて得た。
c) 收率は、説明のために与えられているのであって、最大達成可能な目標である必 要はない。
d) 以下の略号を用いている:THF = テトラヒドロフラン、DMF = N、Nジメチルホ ルムアミド、FMOC = フルオレニルメトキシカルボニル、PEG = ポリエチレングリコー ル、THP = テトラヒドロピラニル
ステージ1
テトラエチレングリコール(174g、0.9mol)を熱量計及び還流コンデンサ付きの3首丸底フラスコ中に置いた。ピリジン(11cm3、0.135mol)を添加して、混合物を撹拌した。トリフェニルメチルクロライド(25g、0.09mol)をトルエン(30cm3)中に溶解させ、この溶液を混合物にゆっくり添加した。混合物を50℃まで加熱して、温度を1時間保持した。
モノ(トリチル)テトラエチレングリコール(30g、0.069mol)、4−トルエンスルホニルクロライド(14.4g、0.076mol)及び乾燥テトラヒドロフラン(THF、50cm3)を熱量計及び還流コンデンサ付きの3首丸底フラスコ中に置いた。フラスコをドライアイス浴中に置いて、混合物を−20℃以下に冷却した。温度を<0℃に維持しながら、水(100cm3)中KOH(25.2g、0.45mol)溶液を1時間かけて滴加した。添加に続いて、溶液を周囲温度まで暖めながら反応混合物を1時間撹拌した。
NaOMe(0.55g、10.2mmol)を最小量のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解させ、丸底フラスコ中の4−アセトキシスチレン(1.3cm3、8.5mmol)に添加した。この溶液を周囲温度で45分間撹拌し、次いでDMF中モノ(トリチル)テトラエチレングリコールのトシル誘導体(5g、 8.5mmol)溶液を添加した。反応を周囲温度で一晩持続させた。
ステージ1
テトラエチレングリコール(4188g、21.5 mol)を窒素雰囲気下で、機械的攪拌機付き10リットル容器に添加して、60 rpmで撹拌した。ピリジン(544g、6.9 mol)を容器に添加して、混合物を50℃まで加熱した。トリフェニルメチルクロライド(1000g、3.6 mol)をN2 雰囲気下でトルエン(3000ml)中に溶解させ、60℃以下の温度を維持しながら、グリコールにゆっくりと添加した。温度を50℃に2時間維持し、次いで室温まで冷却した。2リットルのトルエンを添加して、混合物を6リットルの脱イオン水で抽出し、水相を5リットルのトルエンで抽出した。合わせた有機抽出物を2×4リットルの脱イオン水(DI water)で洗浄し、硫酸ナトリウム500gで乾燥させ、減圧下で溶剤を除去して、94.3%純度(NMR)の淡黄色油1230g(トリチル基準74%)を得た。
モノ(トリチル)テトラエチレングリコール(1766.4g、3.8 mol)を3リットルTHFと一緒に10リットル容器に添加し、撹拌下で−12℃まで冷却した。p−トルエンスルホニルクロライド(945g、5 mol)をグリコール/THF混合物に添加した。温度を−5℃以下に維持しながら、1時間かけて脱イオン水(3リットル)中KOH(880g、15.7 mol)溶液を溶液に添加した。添加完了後、容器を25℃まで暖めて、12時間保持した。相を分離して、より低い水相を2×2.5リットルのTHFで洗浄し、有機相を合わせて、溶剤を減圧下で除去した。7.5リットルイソプロピルアセテート中有機物/茶色の油を10リットルの水で、次いで5×2リットルの水で抽出し、硫酸マグネシウム(500g)で乾燥させ、溶剤を除去して、純度95.3%(NMR)の粘性有機油として生成物1837g(78.0%)を得た。
脱イオン水(1.5リットル)及びTHF(2.1リットル)を10リットル容器に添加して、100rpmで撹拌を開始した。容器を−12℃まで冷却して、水酸化カリウム(535g、9.5 mol)をゆっくりと添加した。THF(1リットル)中アセトキシスチレン(575ml、3.7 mol)を冷却しながら約30分間かけて容器に添加した。容器を30℃まで加熱して、1時間保持し、次いで20℃まで冷却した。1050 ml THF中ステージ2生成物(1800g、2.9 mol)を反応容器に15分かけて添加し、次いで混合物を60℃にて40時間加熱した。反応物を冷却し、相を分離して、有機相を8M 水性水酸化カリウムの2×2リットルで洗浄した。溶剤を減圧下で除去し、残留物をトルエン(5リットル)中に溶解させ、脱イオン水3×2リットルで洗浄し、次いで1M水性水酸化ナトリウム2×2リットルで洗浄し、最後に脱イオン水2×3リットルで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム(500g)で乾燥させ、溶剤を減圧下で除去して、NMRによる純度79.7%の有機物油として生成物1471g(75%)を得た。
脱イオン水(1181 ml)を含む機械的撹拌装置付きの2リットルの円筒状バッフル付き反応器に、部分加水分解ポリ(ビニルアルコール)(Airvol 540、2.5 wt% 水溶液34.9 g)及び塩化ナトリウム(31.2 g)を装填した。ステージ3生成物(79.7%、87.2 g)、スチレン(59.1 g)、ジビニルベンゼン(80%、1.4g)及びラウロイルパーオキシド(5.2 g)の混合物を反応器に装填して、400 rpmにて撹拌した。20分後、撹拌速度を300 rpmに減速させて、水浴で80℃まで50分間、加熱した。16時間後、反応混合物を冷却し、50μmフィルター布袋に通して、脱イオン水(5×1リットル)で洗浄した。次いで、ポリマービーズをTHF(4×1リットル)及びジクロロメタン(DCM、2×1リットル)で洗浄し、ジクロロメタン(1800 ml)、トリフロロ酢酸(128 g)及びトリエチルシラン(51.5 g)の混合物を有する5リットルのフランジフラスコ/オーバーヘッド撹拌装置内で窒素雰囲気下、室温にて、4時間、撹拌した。次いで、真空オーブン内で一定重量まで乾燥する前に、生成物をジクロロメタン(4×1リットル)及びヘキサン(5×1リットル)で洗浄して、0.97 mmol/gのヒドロキシ配合量(loading)を有する白色ポリマービーズ78gを得た。
Claims (18)
- 重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖を含むモノマーであって、保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖が2〜10個のC2-4 アルキレンオキシ基を含有し、ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖が酸レイビル(acid labile)保護基で保護されている、モノマー。
- R1 が、CH=CH2、CH=CHCH3、もしくはC(CH3)=CH2基である請求項2に記載のモノマー。
- [−C2-4アルキレン−O−]n は[−CH2CH2O−]n、[−CH2CH(CH3)O−]n、[−CH2CH2CH2CH2O−]n もしくは[−CH2CH(C2H5)O−]nである請求項2又は3に記載のモノマー。
- R2-4 が水素である請求項2〜4のいずれか1項に記載のモノマー。
- 酸レイビル(acid labile)保護基が、ポリ−アリールメタン保護基である請求項1〜5のいずれか1項に記載のモノマー。
- R5 が、式:−CR6R7R8 (式中、R6 は水素、場合によっては置換されているアルキル基又は場合によっては置換されているアリール基であり;R7 及びR8 は、それぞれ独立に、場合によっては置換されているアリール基であり、またはR7 とR8 とは、場合によっては置換されている環を形成するように結合されていてもよい場合によっては置換されているアリール基である)のポリ−アリールメタン保護基である請求項1〜6のいずれか1項に記載のモノマー。
- 酸レイビル(acid labile)保護基が、場合によっては置換されているトリチル基である、請求項1〜7のいずれか1項に記載のモノマー。
- 重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖を含むモノマーを架橋形成条件下で重合することを含む、ポリマー担体の調製方法であって、保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖は、2〜10個のC2-4 アルキレンオキシ基を含有し、ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖は酸レイビル(acid labile)基で保護されていることを特徴とする、調製方法。
- 重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖を含むモノマーは、スチレン、たとえばスチレン、ヒドロキシスチレン、メトキシスチレン、メチルスチレン、ヒドロキシメチルスチレン及びクロロメチルスチレン;アクリル酸のエステル及び(メタ)アクリル酸のエステル、たとえばメチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、ヒドロキシエチル(メタ)アクリレート及びヒドロキシプロピル(メタ)アクリレート;及びアクリルアミド、たとえばN−メチルアクリルアミド及びN−メチロール(メタ)アクリルアミドから選択される1種以上のモノマーの存在下で共重合される、請求項9に記載の方法。
- 重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖を含むモノマーは、1種以上の架橋用モノマーと、スチレン、アクリル酸のエステル及び(メタ)アクリル酸のエステル、又はアクリルアミドから選択される1種以上のモノマーと、の存在下で、共重合される、請求項9に記載の方法。
- 重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖を含むモノマーは、ジビニルベンゼン、及びスチレンの存在下で共重合される、請求項9に記載の方法。
- 重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖を含むモノマーは、請求項1〜8のいずれかに記載のモノマーである、請求項9〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 架橋ポリマーに結合している保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖を含むポリマー担体であって、保護ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖は、2〜10個のC2-4 アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC2-4 アルキレンオキシ鎖は酸レイビル(acid labile)基で保護されていることを特徴とするポリマー担体。
- 酸レイビル(acid labile)保護基は、ポリ−アリールメタン保護基である、請求項14に記載のポリマー担体。
- 酸レイビル(acid labile)基は、場合によっては置換されているトリチル基である、請求項15に記載のポリマー担体。
- 請求項9〜13のいずれか1項に記載の方法により得ることができるポリマー担体。
- 請求項14〜17のいずれか1項に記載のポリマー担体の固相有機合成における使用。
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