JP2005523962A

JP2005523962A - ポリオキシアルキレン含有ポリマー担体、モノマー及びこれらの製造に使用する方法

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Publication number: JP2005523962A
Application number: JP2003587864A
Authority: JP
Inventors: ムーディ，デービッド・ジョン; ウェリングス，ドナルド・アルフレッド
Original assignee: アベシア・リミテッド
Priority date: 2002-04-26
Filing date: 2003-04-25
Publication date: 2005-08-11
Anticipated expiration: 2023-04-25
Also published as: CA2482945A1; CA2483483A1; EP1504049B1; AU2003229938A1; WO2003091267A1; KR20050006186A; WO2003091311A1; EP1504049A1; WO2003091311A8; GB0209539D0; EP1501851B1; US20050256283A1; US20060036028A1; CN1649889A; EP1501851A1; JP2005534629A; KR20050000406A; CA2482945C; US7476709B2; JP4497931B2

Abstract

架橋ポリマーに結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含有するポリマー担体が提供される。保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、2〜10個のC_2-4アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、酸レイビル（acid labile）基で保護されている。酸レイビル（acid labile）保護基は、好ましくはポリ−アリールメタン保護基である。モノマー及びこのような担体の調製方法もまた提供される。

Description

本発明は、固相有機合成（SPOS）における担体として有用なポリマーの合成方法及び固相有機合成（SPOS）において使用する中間体に関する。

PCT/GB99/02193は、固相有機合成（SPOS）における担体としての使用が見いだされる一連の新規なポリマー樹脂担体を開示する。

これらのポリマー樹脂は、商業的に重要であり、これらの合成に対する改良された方法が必要とされている。我々は、いくつかの新規なモノマー及び樹脂が、これらのポリマーに対する改良された方法で使用できることを知見した。

本発明の第１の側面によれば、重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーを提供する。ここで、保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、2〜10個のC_2-4アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は酸レイビル（acid labile）保護基で保護されている。

本発明によるモノマーに結合しているヒドロキシポリC₂₄アルキレンオキシ鎖は、しばしば、ヒドロキシポリエチレンオキシ（HO（CH₂CH₂O）_2-10−）鎖、ヒドロキシポリプロピレンオキシ（HO（CH₂CH（CH₃）O）_2-10−）鎖及びヒドロキシポリブチレンオキシ（HO（CH₂CH（C₂H₅）O）_2-10−）鎖から選択される。本発明の好ましい実施形態において、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、ヒドロキシポリエチレンオキシである。

ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖中のC_2-4アルキレンオキシ基の数は、2〜10の範囲でよいが、好ましくは2〜8の範囲であり、より好ましくは3〜5の範囲である。最も好ましくは、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖中に4個のC_2-4アルキレンオキシ基がある。

本発明の非常に好ましい実施形態において、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、ヒドロキシテトラエチレンオキシ（HO（CH₂CH₂O）₄−）である。
本発明によるモノマーの重合性単位は、しばしば、場合によっては置換されているスチレン、アクリレート及びアクリルアミドから選択される。本発明の好ましい実施形態において、重合性単位は、場合によっては置換されているスチレン、場合によっては置換されているメチルスチレン、場合によっては置換されているエチル（メタ）アクリレート、場合によっては置換されているプロピル（メタ）アクリレート又は場合によっては置換されているN−メチル（メタ）アクリルアミドである。

本発明の非常に好ましい実施形態において、重合性単位は、場合によっては置換されているスチレン又は場合によっては置換されているメチルスチレンである。
重合性単位が場合によっては置換されているスチレン又は場合によっては置換されているメチルスチレンである場合、スチレンのフェニル環は、好ましくは、しばしばメチル、エチル、プロピル、フロロ、クロロ及びブロモから選択される1個もしくは2個の置換基で場合によっては置換されている。

重合性単位が場合によっては置換されているスチレン又は場合によっては置換されているメチルスチレンである場合、好ましくは保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、場合によっては置換されているスチレン又は場合によっては置換されているメチルスチレンのフェニル環に直接結合している酸素原子を介して、場合によっては置換されているスチレン又は場合によっては置換されているメチルスチレンに結合している。

酸レイビル（Acid labile）保護基は、酸性条件下で不安定な基である。酸レイビル（Acid labile）保護基としては、ポリ−アリールメタン保護基を挙げることができる。
ポリ−アリールメタン保護基としては、場合によっては置換されているジ−アリールメタン及び場合によっては置換されているトリ−アリールメタンを挙げることができる。任意の置換基は、アリール基の１種以上に存在していてもよく、各アリール基は１種以上の置換基を有していてもよい。ジ−アリールメタンは、さらに、2個のアリールが結合している炭素上で場合によっては置換されていてもよく、好ましくは任意の置換基はアルキル基である。
アリールとは、1個の環又は2個以上の縮合環を含み得るアリール基をいう。縮合環としては、場合によってはシクロアルキル環、アリール環又は複素環を含んでいてもよい。アリール基の例としては、フェニル基、トリル基、フロロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフロロメチルフェニル基、アニシル基、ナフチル基、キサンチル（xanthyl）基、ピリジル基、ピリミジル基、チオフェニル基、フラニル基、インドリル基、キノリル（quinolyl）基及びイソキノリル（isoquinolyl）基を挙げることができる。
好ましいアリール基は、場合によっては置換されているフェニル基、場合によっては置換されているナフチル基及び場合によっては置換されているキサンチル（xanthyl）基である。

ジ−アリールメタンの炭素を置換してもよいアルキル基としては、20個までの炭素原子、特に1〜7個の炭素原子、好ましくは1〜5個の炭素原子、最も好ましくは1〜2個の炭素原子を含む直鎖及び分枝アルキル基を挙げることができる。例としては、メチル基、エチル基、プロピル基及びイソプロピル基を挙げることができる。

ポリ−アリールメタンが置換されている場合、置換基は、保護基の安定性もしくは酸性条件下で保護基を除く性能に不利な影響を与えないような置換基であるべきである。任意の置換基としては、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロカルビル基、アミノ基、チオール基、アシル基、ヒドロカルビル基、過ハロゲン化ヒドロカルビル基、ヘテロシクリル（heterocyclyl）基、ヒドロカルビルオキシ基、ポリ（オキシアルキレン）オキシ基、モノもしくはジ−ヒドロカルビルアミノ基、ヒドロカルビルチオ基、エステル基、カーボネート基、アミド基、スルホニル基及びスルホンアミド基を挙げることができ、ここでヒドロカルビル基は一般に上述のようなアルキル基又はアリール基である。１種以上の置換基が存在していてもよい。

ポリ−アリールメタン保護基の例としては、ジフェニルメチル基、ナフチルジフェニルメチル基、フェニルキサンチル［ピキシル（pixyl）］基、トリフェニルメチル［トリチル］基、ジ−メトキシフェニルフェニルメチル［ジメトキシトリチル］基、メトキシフェニル−ジ−フェニルメチル［モノメトキシトリチル］基、及び2−クロロフェニルジ−フェニルメチル［2−クロロトリチル］基を挙げることができる。
本発明の好ましい実施形態において、モノマーは、式（1）：

（式中、
R¹ は、場合によっては置換されているエチレン基であり；
R^2-4 は、独立に、水素、ヒドロカルビル、ハロゲン、もしくはヒドロカルビルオキシであり；
R⁵ は、酸レイビル（acid labile）保護基であり；
n は、2〜10である）
の化合物である。

好ましくは、酸レイビル（acid labile）保護基は、ポリ−アリールメタン保護基である。より好ましくは、R⁵ は、式：−CR⁶R⁷R⁸（式中、R⁶ は、水素、場合によっては置換されているアルキル基もしくは場合によっては置換されているアリール基であり；R⁷ 及びR⁸ はそれぞれ独立に、場合によっては置換されているアリール基であるか、又はR⁷ 及びR⁸ は、結合して場合によっては置換されている環を形成し得る、場合によっては置換されているアリール基である）のポリ−アリールメタン保護基である。

R⁶ で表されてもよいアルキル基は、20個までの炭素原子、特に1〜7個の炭素原子、好ましくは1〜5個の炭素原子、最も好ましくは1〜2個の炭素原子を含む直鎖及び分枝アルキル基を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを挙げることができる。

R⁶、R⁷ 及びR⁸ で表されてもよいアリール基は、1環又は2以上の縮合環を含んでいてもよく、縮合環は場合によってはシクロアルキル環、アリール環又は複素環を含んでいてもよい。アリール基の例としては、フェニル基、トリル基、フロロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル、トリフロロメチルフェニル基、アニシル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、チオフェニル基、フラニル基、インドリル基、キノリル（quinolyl）基及びイソキノリル（isoquinolyl）基を挙げることができる。
好ましいアリール基は、場合によっては置換されているフェニルである。
R⁷ 及びR⁸ が、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成するように結合されている、場合によっては置換されているアリール基である場合、環は５員環、６員環又は７員環であることが好ましい。R⁷ とR⁸ とが、場合によっては置換されている環を形成するように結合されている、場合によっては置換されているアリール基である例としては、キサンチル基を挙げることができる。

R⁶、 R⁷ 又はR⁸ のいずれかが置換アルキル基又は置換アリール基である場合、置換基は、保護機の安定性又は酸性条件下で保護基を除く性能に不利な影響を与えないような置換基であるべきである。任意の置換基としては、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロカルビル基、アミノ基、チオール基、アシル基、ヒドロカルビル基、過ハロゲン化ヒドロカルビル基、ヘテロシクリル基、ヒドロカルビルオキシ基、ポリ（オキシアルキレン）オキシ基、モノもしくはジ−ヒドロカルビルアミノ基、ヒドロカルビルチオ基、エステル、カーボネート、アミド基、スルホニル基及びスルホンアミド基を挙げることができ、ヒドロカルビル基は一般にアルキル基、アリール基、アルカリル基及びアラルキル基であり、アルキル基及びアリール基は上述のものである。１種以上の置換基が存在していてもよい。

最も好ましくは、R⁵ は、式：−CR⁶R⁷R⁸（式中、R⁶ は、場合によっては置換されているアリール基であり；R⁷ 及びR⁸ はそれぞれ独立に、場合によっては置換されているアリール基であるか、あるいはR⁷ とR⁸ とは、結合して場合によっては置換されている環を形成し得る場合によっては置換されているアリール基である）のポリ−アリールメタン保護基である。

本発明の非常に好ましい実施形態において、酸レイビル（acid labile）保護基は、場合によっては置換されているトリチル基である。
本発明の第２の側面によれば、重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーが提供される。ここで、保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、2〜10個のC_2-4アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、場合によっては置換されているトリチル基で保護されている。

場合によっては置換されているトリチル基としては、トリフェニルメチル［トリチル］、ジ−メトキシフェニルフェニルメチル［ジメトキシトリチル］、メトキシフェニル−ジ−フェニルメチル［モノメトキシトリチル］及び2−クロロフェニルジ−フェニルメチル［2−クロロトリチル］基を挙げることができる。
本発明の最も好ましい実施形態において、モノマーは、式（1a）：

（式中、
R¹ は、場合によっては置換されているエチレン基であり；
R^2-4 は、独立に、水素、ヒドロカルビル、ハロゲン、もしくはヒドロカルビルオキシであり；
R⁵ は、場合によっては置換されているトリチル基であり；
nは、2〜10である）
の化合物である。

好ましくは、R¹ は、CH=CH₂、CH=CHCH₃、又はC（CH₃）=CH₂基である。最も好ましくは、R¹ は、CH=CH₂である。
好ましくは、R⁵O−［−C_2-4アルキレン−O−］_n 基は、R¹に対してパラ位にある。

好ましくは、［−C_2-4アルキレン−O−］_nは、［−CH₂CH₂O−］_n、［−CH₂CH（CH₃）O−］_n、［−CH₂CH₂CH₂CH₂O−］_n又は［−CH₂CH（C₂H₅）O−］_nであり、最も好ましくは［−CH₂CH₂O−］_nである。

好ましくは、nは2〜8であり、より好ましくは、nは3〜5である。最も好ましくは、nは4である。
好ましくは、R^2-4 はすべて水素である。

ヒドロカルビルとしては、アルキル基、アリール基、アルカリル基及びアラルキル基を挙げることができる。好ましくは、R^2-4 のいずれかがヒドロカルビル基又はヒドロカルビルオキシ基である場合、ヒドロカルビル基はアルキル基であり、最も好ましくはC_1-4 アルキル基である。

本発明の第１及び第２の側面によるモノマーは、樹脂を形成する重合反応において有用である。この樹脂から、PCT/GB99/02193に開示されているポリマー担体を得ることができる。

したがって、本発明の第３の側面は、重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含有するモノマーの重合を含む、ポリマー担体の調製方法を提供する。ここで、保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、2〜10個のC_2-4アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、架橋を作る条件下で、酸レイビル（acid labile）保護基で保護されている。

保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖が2〜10個のC_2-4アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖が酸レイビル（acid labile）保護基に結合している、重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーは、本発明の第１及び第２の側面について上述したものであってもよい。

好ましくは、酸レイビル（acid labile）保護基は、ポリ−アリールメタン保護基であり、より好ましくは場合によっては置換されているトリチル基である。好ましいポリ−アリールメタン保護基及び場合によっては置換されているトリチル基は、本発明の第１及び第２の側面について上述のように定義したものである。

場合によっては、本発明の方法において、保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖が2〜10個のC_2-4アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖が酸レイビル（acid labile）保護基で、好ましくは場合によっては置換されているトリチル基で保護されている重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーは、異性体の混合物を含んでいてもよい。

好ましくは、異性体の混合物が本発明の方法において用いられる場合には、モノマーは、式（1）又は（1a）の化合物である。最も好ましくは、モノマーは、R⁵O−［−C_2-4アルキレン−O−］_n 基及びR¹ がフェニル環上の異性体位置（isomeric positions）を占める、異性体の混合物である。

好ましくは、本発明の方法において、重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーは、架橋用モノマーの存在下で、共重合される。
ポリマーにおける架橋の程度は、重合反応における架橋用モノマーの濃度により決定される。一般に、架橋用モノマーの重量％は、0.1〜70wt%の範囲にあり、通常は1〜10wt%などの0.5〜20wt%の範囲にあり、最も好ましくは5wt%以下である。20wt%以下の架橋用モノマーを含むポリマーは、一般に膨潤性であり、一方、20wt%よりも多い架橋用モノマーを含むポリマーは一般に非膨潤性である。

適切な架橋用モノマーとしては、ジビニルベンゼン（DVB）又はジ／トリアクリレートもしくはジ／トリメタクリレートなどの多官能性（メタ）アクリレート、例えばエチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、トリメチルプロパン（trimethylopropane）、トリメタクリレート、トリビニルベンゼンもしくはN,N'−ビス−アクリロイルエチレンジアミンを挙げることができる。好ましくは、架橋用モノマーは、DVBである。

好ましくは、0.5〜5wt%のDVBが用いられる。最も好ましくは、1〜3wt%のDVBが用いられる。
本発明の一側面において、少なくとも5%のレベルの架橋用モノマーが、ポア形成剤（pore-forming agent）又は細孔形成剤（porogen）として作用することができる有機相と混和性である化合物と一緒に用いられる。典型的な細孔形成剤（porogens）としては、制限されるものではないが、有機芳香族炭化水素、塩素化脂肪族もしくは芳香族炭化水素及び環式脂肪族エーテルなどのポリマーに対する良好な溶剤である有機化合物、脂肪族アルコール、ケトン、脂肪族炭化水素、脂肪族カルボン酸及び直鎖ポリマーなどの得られるポリマーに対する貧溶剤である有機化合物を挙げることができる。好ましい細孔形成剤（porogens）は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、2−エチル−1−ヘキサノール、2−オクタノール、1−デカノール、1−ドデカノール、アセトン、ブタノン、n−ヘプタン、n−デカン、1−デカン酸及び分子量500〜5000000 g/molの直鎖ポリスチレンから選択され得る。得られるポリマーは、実質的に非膨潤性挙動を示し、一般にメソ−〜マクロ−細孔特性を有し、これによってモード試薬（mode reagents）は、ポリマー−結合官能基に近づくことができる。

場合によっては、本発明の方法において、重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーは、スチレン、たとえばスチレン、ヒドロキシスチレン、メトキシスチレン、メチルスチレン、ヒドロキシメチルスチレン及びクロロメチルスチレン；アクリル酸のエステル及び（メタ）アクリル酸のエステル、たとえばメチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート及びヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート；アクリルアミド、たとえばN−メチルアクリルアミド及びN−メチロール（メタ）アクリルアミドから選択される１種以上のモノマーの存在下で、共重合される。ここで、スチレン中のフェニル環は、場合によっては、メチル、エチル、ピロピル、フロロ、クロロ及びブロモからしばしば選択される1又は2の置換基で置換されており、モノマー中に存在し得るヒドロキシ基、特にフェノール性ヒドロキシ基は場合によっては保護され続いて脱保護されてもよい。

本発明の好ましい方法において、重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーは、１種以上の架橋用モノマー、及びスチレン、アクリル酸のエステル及び（メタ）アクリル酸のエステル、又はアクリルアミドから選択される１種以上のモノマーの存在下で共重合される。ここで、保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、2〜10個のC_2-4アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は場合によっては置換されているトリチル基で保護されている。

本発明の非常に好ましい方法において、重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーは、DVB及びスチレンの存在下で共重合される。ここで、保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は2〜10個のC_2-4アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は場合によっては置換されているトリチル基で保護されている。

ポリマー担体が、重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーと、スチレン、アクリル酸のエステル及び（メタ）アクリル酸のエステル、又はアクリルアミドから選択される１種以上のモノマーと、の混合物の重合により製造される場合、重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーの重量％は、好ましくは1〜99%の範囲であり、より好ましくは5〜80%の範囲であり、最も好ましくは15%〜70%の範囲である。ここで、保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は2〜10個のC_2-4アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖が酸レイビル（acid labile）保護基、好ましくは場合によっては置換されているトリチル基で保護されている。

本発明の方法は、好ましくは、水性懸濁重合により行われる。モノマーは、水中、液滴（1〜1000μm）として懸濁される。通常は、液滴の凝固を防止するために、たとえばポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はエチルセルロースなどのセルロール誘導体、硫酸バリウム、硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムなどの安定剤が添加される。懸濁液は、さらに通常は、懸濁を維持するために撹拌される。

場合によっては、有機非水混和性溶剤を重合プロセスに用いてもよい。有機非水混和性溶剤は、水性懸濁重合における液滴形成を補助し得るか、あるいは細孔形成剤（porogens）として作用し得る。

場合によっては、水性懸濁重合中、水相に無機塩を添加してもよい。無機塩は、水性媒体中でのモノマー溶解性を抑制することによって、液滴形成を補助し得る。
遊離ラジカル開始剤は、重合を開始するために、好ましく用いられる。開始剤のタイプは、一般に、用いられるモノマーに基づいて選択され得る。好ましい遊離ラジカル開始剤の例としては、ベンゾイルパーオキシド、ジオクタノイルパーオキシド、ラウロイルパーオキシド、2,2'−アゾビスイソブチロニトリル及び2,2'−アゾビス（2,4−ジメチルバレロニトリル）を挙げることができる。

重合は、典型的には、混合物を15℃〜160℃の範囲、好ましくは50℃〜90℃の範囲に加熱することにより補助される。混合物が加熱される温度は、用いられるモノマー及び開始剤のタイプに依存することが認められるであろう。

得られたポリマーは、次いで、テトラヒドロフラン、メタノール及び水などの適切な溶剤で洗浄されて、乾燥され、例えば篩い分けによってビーズ寸法で分級されてもよい。
本発明の更なる側面によれば、架橋ポリマーに結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むポリマー担体が提供される。ここで、保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、2〜10個のC_2-4アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、酸レイビル（acid labile）保護基、好ましくは場合によっては置換されているトリチル基で保護されている。

本発明による架橋ポリマーに結合している保護ヒドロキシポリC₂₄アルキレンオキシ鎖は、保護ヒドロキシポリエチレンオキシ（保護HO（CH₂CH₂O）_2-10−）鎖、保護ヒドロキシポリプロピレンオキシ（保護HO（CH₂CH（CH₃）O）_2-10−）鎖及び保護ヒドロキシポリブチレンオキシ（保護HO（CH₂CH（C₂H₅）O）_2-10−）鎖から、しばしば選択される。本発明の好ましい実施形態において、保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、保護ヒドロキシポリエチレンオキシである。

保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖中のC_2-4アルキレンオキシ基の数は、2〜10の範囲であり得るが、好ましくは2〜8であり、より好ましくは3〜5である。最も好ましくは、保護ヒドロキシポリC₂₄アルキレンオキシ鎖中には４個のC_2-4アルキレンオキシ基がある。

本発明の非常に好ましい実施形態において、保護ヒドロキシポリC₂₄アルキレンオキシ鎖は、保護ヒドロキシテトラエチレンオキシ（保護HO（CH₂CH₂O）₄−）である。
好ましい保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、フェノキシエーテル結合を介して架橋ポリマーに結合している。

本発明は、しかし、最も広い側面において、調製された特定のポリマー担体に関する。
好ましくは、本発明のポリマー担体は、本発明の第３の側面により得ることができるものである。

酸レイビル（acid labile）保護基は、実質的に除かれて、遊離ヒドロキシ基を含む架橋ポリマーを提供する。
場合によっては置換されているトリチル基の除去に適する方法は、たとえば、酸加水分解を含む。一般に、メチレンクロライド中トリフロロ酢酸の混合物を用いることができる。反応条件及び試薬の一般的ガイダンスである「Advanced Organic Chemistry、第４版」Jerry March著、John Wiley & Sons 1992発行を参照されたい。

理解されるように、他の方法も酸レイビル（acid labile）保護基を除くために用いることができ、たとえば中性条件下でヨウ素の使用はトリチル基を除くために用いることができ、光分解はピキシル（pixyl）基を除くために用いることができる。

好ましくは、保護基が除かれた場合、得られるポリマー担体は、ポリマー1グラム当たり約0.1〜約5 meqの遊離ヒドロキシ基を有する。
遊離ヒドロキシ基を含む架橋ポリマーは、通常は、10μm〜2000μmの寸法範囲を有するビーズとして製造される。好ましくは、ビーズ寸法は、50μm〜1000μmの範囲であり、最も好ましくは75μm〜500μmの範囲である。架橋ポリマービーズは、一般に、水性懸濁重合プロセスにより製造される（たとえば、本願明細書に参照として組み込まれるJournal of Applied Polymer Science、1982、27、133-138参照）。

本発明による担体から保護基が除かれた際に得られるポリマー担体は、ポリマー１グラムあたり0.1〜約5 meq、たとえば4.8 meq（ミリ当量）以下、しばしば0.5〜3.5 meq、一般には1.0〜3.3 meq、たとえば1.5〜3meqのヒドロキシ官能基を有する。多くの実施形態において、保護基が除かれた際に得られるポリマー担体は、ポリマー１グラムあたり0.5〜2 meqのヒドロキシを有する。
上述のポリマー担体は、固相有機合成において用いられるものであり、したがって、保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖が2〜10個のC_2-4アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は酸レイビル（acid labile）基で保護されている、架橋ポリマーに結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むポリマー担体の固相有機合成における使用を提供する。
好ましくは、ポリマー担体は、本発明の第３の側面の方法により得られる。
好ましくは、ポリマー担体は、使用する前に脱保護される。

以下の非制限的実施例により本発明を説明する。特に断らない限り、
a) FT-IR スペクトルは、塩化ナトリウム板の間に保持されているジクロロメタン中膨潤性ゲル、及びATI Genesis （Matteson）分光測定器を用いて得られた。
^{b) 13}C magic angle （MAS） NMR スペクトルは、400MHz NMR分光測定器における Bruker MAS プルーブのローター内で溶剤膨潤ゲルを用いて得た。
c) 收率は、説明のために与えられているのであって、最大達成可能な目標である必要はない。
d) 以下の略号を用いている：THF = テトラヒドロフラン、DMF = N、Nジメチルホルムアミド、FMOC = フルオレニルメトキシカルボニル、PEG = ポリエチレングリコール、THP = テトラヒドロピラニル

［実施例1 − トリチル−テトラエチレングリコキシスチレンの調製］
ステージ1
テトラエチレングリコール（174g、0.9mol）を熱量計及び還流コンデンサ付きの3首丸底フラスコ中に置いた。ピリジン（11cm³、0.135mol）を添加して、混合物を撹拌した。トリフェニルメチルクロライド（25g、0.09mol）をトルエン（30cm³）中に溶解させ、この溶液を混合物にゆっくり添加した。混合物を50℃まで加熱して、温度を1時間保持した。

混合物を冷却して、トルエン（200cm³）をフラスコに添加した。溶液を水（500cm³）で抽出した。水相をトルエン（2×100cm³）で逆抽出した。有機相を水（2×100cm³）と合わせて洗浄し、MgSO₄ で乾燥して濾過した。トルエンを減圧下で蒸発させて除去して、淡黄色油（收率：38.5g、トリチル基準98% ）を得た。

ステージ2
モノ（トリチル）テトラエチレングリコール（30g、0.069mol）、4−トルエンスルホニルクロライド（14.4g、0.076mol）及び乾燥テトラヒドロフラン（THF、50cm³）を熱量計及び還流コンデンサ付きの3首丸底フラスコ中に置いた。フラスコをドライアイス浴中に置いて、混合物を−20℃以下に冷却した。温度を＜0℃に維持しながら、水（100cm³）中KOH（25.2g、0.45mol）溶液を１時間かけて滴加した。添加に続いて、溶液を周囲温度まで暖めながら反応混合物を１時間撹拌した。

溶液をジエチルエーテル（3×150cm³）で抽出した。エーテル相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。固体をMeOHで洗浄し、真空下で乾燥させた（收率：34.3g、85%）。

ステージ3
NaOMe（0.55g、10.2mmol）を最小量のN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）中に溶解させ、丸底フラスコ中の4−アセトキシスチレン（1.3cm³、8.5mmol）に添加した。この溶液を周囲温度で45分間撹拌し、次いでDMF中モノ（トリチル）テトラエチレングリコールのトシル誘導体（5g、 8.5mmol）溶液を添加した。反応を周囲温度で一晩持続させた。

DMFを減圧下蒸発により除いた。残留油をイソプロピルアセテート中に溶解させて、水で抽出した。有機相を合わせて、MgSO₄で乾燥させ、濾過した。溶剤を減圧下蒸発により取り除いて、そのままで結晶化する（crystallised on standing）淡黄色油を残した（收率：3.5g、77%）。

［実施例2 − トリチル−テトラエチレングリコキシスチレンの10リットル規模調製］
ステージ1
テトラエチレングリコール（4188g、21.5 mol）を窒素雰囲気下で、機械的攪拌機付き10リットル容器に添加して、60 rpmで撹拌した。ピリジン（544g、6.9 mol）を容器に添加して、混合物を50℃まで加熱した。トリフェニルメチルクロライド（1000g、3.6 mol）をN₂ 雰囲気下でトルエン（3000ml）中に溶解させ、60℃以下の温度を維持しながら、グリコールにゆっくりと添加した。温度を50℃に２時間維持し、次いで室温まで冷却した。2リットルのトルエンを添加して、混合物を6リットルの脱イオン水で抽出し、水相を5リットルのトルエンで抽出した。合わせた有機抽出物を2×4リットルの脱イオン水（DI water）で洗浄し、硫酸ナトリウム500gで乾燥させ、減圧下で溶剤を除去して、94.3%純度（NMR）の淡黄色油1230g（トリチル基準74%）を得た。

ステージ2
モノ（トリチル）テトラエチレングリコール（1766.4g、3.8 mol）を3リットルTHFと一緒に10リットル容器に添加し、撹拌下で−12℃まで冷却した。p−トルエンスルホニルクロライド（945g、5 mol）をグリコール／THF混合物に添加した。温度を−5℃以下に維持しながら、１時間かけて脱イオン水（3リットル）中KOH（880g、15.7 mol）溶液を溶液に添加した。添加完了後、容器を25℃まで暖めて、12時間保持した。相を分離して、より低い水相を2×2.5リットルのTHFで洗浄し、有機相を合わせて、溶剤を減圧下で除去した。7.5リットルイソプロピルアセテート中有機物／茶色の油を10リットルの水で、次いで5×2リットルの水で抽出し、硫酸マグネシウム（500g）で乾燥させ、溶剤を除去して、純度95.3%（NMR）の粘性有機油として生成物1837g（78.0%）を得た。

ステージ3
脱イオン水（1.5リットル）及びTHF（2.1リットル）を10リットル容器に添加して、100rpmで撹拌を開始した。容器を−12℃まで冷却して、水酸化カリウム（535g、9.5 mol）をゆっくりと添加した。THF（1リットル）中アセトキシスチレン（575ml、3.7 mol）を冷却しながら約30分間かけて容器に添加した。容器を30℃まで加熱して、１時間保持し、次いで20℃まで冷却した。1050 ml THF中ステージ2生成物（1800g、2.9 mol）を反応容器に15分かけて添加し、次いで混合物を60℃にて40時間加熱した。反応物を冷却し、相を分離して、有機相を8M 水性水酸化カリウムの2×2リットルで洗浄した。溶剤を減圧下で除去し、残留物をトルエン（5リットル）中に溶解させ、脱イオン水3×2リットルで洗浄し、次いで1M水性水酸化ナトリウム2×2リットルで洗浄し、最後に脱イオン水2×3リットルで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム（500g）で乾燥させ、溶剤を減圧下で除去して、NMRによる純度79.7%の有機物油として生成物1471g（75%）を得た。

［実施例３− ポリマーの合成及び続く脱保護］
脱イオン水（1181 ml）を含む機械的撹拌装置付きの2リットルの円筒状バッフル付き反応器に、部分加水分解ポリ（ビニルアルコール）（Airvol 540、2.5 wt% 水溶液34.9 g）及び塩化ナトリウム（31.2 g）を装填した。ステージ3生成物（79.7%、87.2 g）、スチレン（59.1 g）、ジビニルベンゼン（80%、1.4g）及びラウロイルパーオキシド（5.2 g）の混合物を反応器に装填して、400 rpmにて撹拌した。20分後、撹拌速度を300 rpmに減速させて、水浴で80℃まで50分間、加熱した。16時間後、反応混合物を冷却し、50μmフィルター布袋に通して、脱イオン水（5×1リットル）で洗浄した。次いで、ポリマービーズをTHF（4×1リットル）及びジクロロメタン（DCM、2×1リットル）で洗浄し、ジクロロメタン（1800 ml）、トリフロロ酢酸（128 g）及びトリエチルシラン（51.5 g）の混合物を有する5リットルのフランジフラスコ／オーバーヘッド撹拌装置内で窒素雰囲気下、室温にて、４時間、撹拌した。次いで、真空オーブン内で一定重量まで乾燥する前に、生成物をジクロロメタン（4×1リットル）及びヘキサン（5×1リットル）で洗浄して、0.97 mmol/gのヒドロキシ配合量（loading）を有する白色ポリマービーズ78gを得た。

Claims

重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーであって、保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖が2〜10個のC_2-4アルキレンオキシ基を含有し、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖が酸レイビル（acid labile）保護基で保護されている、モノマー。
式（1）：

（式中、R¹ は、場合によっては置換されているエチレン基であり；R^2-4 は、独立に、水素、ヒドロカルビル、ハロゲンもしくはヒドロカルビルオキシであり；R⁵ は、酸レイビル（acid labile）保護基であり；nは、2〜10である）
のモノマー。
R¹ が、CH=CH₂、CH=CHCH₃、もしくはC（CH₃）=CH₂基である請求項２に記載のモノマー。
［−C_2-4アルキレン−O−］_n は［−CH₂CH₂O−］_n、［−CH₂CH（CH₃）O−］_n、［−CH₂CH₂CH₂CH₂O−］_n もしくは［−CH₂CH（C₂H₅）O−］_nである請求項２又は３に記載のモノマー。
R^2-4 が水素である請求項２〜４のいずれか１項に記載のモノマー。
酸レイビル（acid labile）保護基が、ポリ−アリールメタン保護基である請求項１〜５のいずれか１項に記載のモノマー。
R⁵ が、式：−CR⁶R⁷R⁸ （式中、R⁶ は水素、場合によっては置換されているアルキル基又は場合によっては置換されているアリール基であり；R⁷ 及びR⁸ は、それぞれ独立に、場合によっては置換されているアリール基であり、またはR⁷ とR⁸ とは、場合によっては置換されている環を形成するように結合されていてもよい場合によっては置換されているアリール基である）のポリ−アリールメタン保護基である請求項１〜６のいずれか１項に記載のモノマー。
酸レイビル（acid labile）保護基が、場合によっては置換されているトリチル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のモノマー。
重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーを架橋形成条件下で重合することを含む、ポリマー担体の調製方法であって、保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、2〜10個のC_2-4アルキレンオキシ基を含有し、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は酸レイビル（acid labile）基で保護されていることを特徴とする、調製方法。
重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーは、スチレン、たとえばスチレン、ヒドロキシスチレン、メトキシスチレン、メチルスチレン、ヒドロキシメチルスチレン及びクロロメチルスチレン；アクリル酸のエステル及び（メタ）アクリル酸のエステル、たとえばメチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート及びヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート；及びアクリルアミド、たとえばN−メチルアクリルアミド及びN−メチロール（メタ）アクリルアミドから選択される１種以上のモノマーの存在下で共重合される、請求項９に記載の方法。
重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーは、１種以上の架橋用モノマーと、スチレン、アクリル酸のエステル及び（メタ）アクリル酸のエステル、又はアクリルアミドから選択される１種以上のモノマーと、の存在下で、共重合される、請求項９に記載の方法。
重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーは、ジビニルベンゼン、及びスチレンの存在下で共重合される、請求項９に記載の方法。
重合性単位に結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むモノマーは、請求項１〜８のいずれかに記載のモノマーである、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
架橋ポリマーに結合している保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖を含むポリマー担体であって、保護ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は、2〜10個のC_2-4アルキレンオキシ基を含み、ヒドロキシポリC_2-4アルキレンオキシ鎖は酸レイビル（acid labile）基で保護されていることを特徴とするポリマー担体。
酸レイビル（acid labile）保護基は、ポリ−アリールメタン保護基である、請求項１４に記載のポリマー担体。
酸レイビル（acid labile）基は、場合によっては置換されているトリチル基である、請求項１５に記載のポリマー担体。
請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法により得ることができるポリマー担体。
請求項１４〜１７のいずれか１項に記載のポリマー担体の固相有機合成における使用。