JP2004067988A - 二重刺激応答性ヒドロゲル共重合体及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】ヒトの体温変化と体内のｐＨ変化に対して二重刺激応答性を有する高分子材料及びこの調製方法を提供する。
【解決手段】本発明は、（ａ）スルホンアミド基を有する、スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体を提供する工程し、（ｂ）（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドを提供する工程；及び
（ｃ）極性又は非極性溶媒中で、前記（ａ）工程で得られたスチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体と、前記（ｂ）工程で得られた（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドとを、共重合させる工程において、（ｃ）工程を特性の触媒とハロアルキル含有開始剤の存在下で行うことにより、分子量が調節され、熱及びｐＨに対する二重刺激応答性（Ｄｕａｌ Ｓｔｉｍｕｌｉ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）を有するヒドロゲルのランダム及びブロック共重合体を調製する方法に関する。
【選択図】 なし
【解決手段】本発明は、（ａ）スルホンアミド基を有する、スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体を提供する工程し、（ｂ）（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドを提供する工程；及び
（ｃ）極性又は非極性溶媒中で、前記（ａ）工程で得られたスチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体と、前記（ｂ）工程で得られた（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドとを、共重合させる工程において、（ｃ）工程を特性の触媒とハロアルキル含有開始剤の存在下で行うことにより、分子量が調節され、熱及びｐＨに対する二重刺激応答性（Ｄｕａｌ Ｓｔｉｍｕｌｉ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）を有するヒドロゲルのランダム及びブロック共重合体を調製する方法に関する。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒトの体温変化と体内のｐＨ変化に対して二重刺激応答性（Ｄｕａｌ Ｓｔｉｍｕｌｉ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）を有する高分子材料及びこの調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ドラッグデリバリーシステムでは、薬物をカプセル化したり、充填したりすることができる特別な材料が、重要な成分として必要とされる。従来、このような材料として使用されている刺激応答性（ｓｔｉｍｕｌｉ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）材料は、文献に充分に記載されている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
刺激応答性材料のうち、ドラッグデリバリーシステム用の高分子材料として脚光を浴びている物質としては、ポリイソプロピルアクリルアミドが挙げられる。これは、ヒトの体温変化に応答する、熱応答性ドラッグデリバリーシステム用高分子ヒドロゲルを形成するものとしてよく知られており、溶液特性としては下部臨界溶液温度（ｌｏｗｅｒ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ；ＬＣＳＴ）がみられることが知られている。
【０００４】
また、ｐＨ応答性ヒドロゲルには、従来、カルボキシル基、スルホン酸基、アミン基又はアンモニウム塩基を有するビニル系単量体を重合して得られる高分子電解質が使用されている（例えば、非特許文献２参照）。
【０００５】
さらに、二重刺激応答性を有する、いわゆるインテリジェントポリマーとしては、熱応答性物質をｐＨに敏感な（ｐＨ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）酵素とグラフトさせて得られる共重合体が知られている。しかし、これらの合成においては、薬物送達効能を左右し得る、共重合体の分子量の調節が困難であるという問題があった。
【０００６】
本発明は、ｐＨ応答性物質であるスルホンアミド基を有するビニル単量体を合成し、該単量体と、熱応答性物質であるポリイソプロピルアクリルアミド（Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）及び／又はポリメチレンビスアクリルアミドとを、特定のホスフィン系又はアミン系触媒及びハロアルキル含有開始剤の存在下で、ランダム又はブロック共重合させることにより、二重刺激応答性、すなわち熱及びｐＨ応答性（Ｔｈｅｒｍｏ− ＆ ｐＨ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）を同時に有する新規物質を合成する方法を提供するものであり、かかる重合法により、合成されたランダム又はブロックヒドロゲル共重合体に関する。
【０００７】
本発明の方法は、原子転移ラジカル重合法（Ａｔｏｍ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）によるものである。従来、原子転移ラジカル重合は「調節」／「リビング」ラジカル重合として知られているが（Ｔ． Ｅ． Ｐａｔｔｅｎ ａｎｄ Ｋ． Ｍａｔｙｊａｓｚｅｗｓｋｉ，Ａｄｖ． Ｍａｔｅｒ．， １９９８， １０， ｐａｇｅ ９０１ 参照）、一般的な原子転移ラジカル重合用触媒を使用する場合、アクリルアミド又はスルホン酸基を有するビニル単量体の重合が困難であった。
【０００８】
【非特許文献１】
Ｙ．Ｈ．Ｂａｅ，ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ： Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ， Ｋ． Ｐａｒｋ，ｅｄ．， Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．， １９９７， Ｃｈａｐ．８， ｐａｇｅ １４７−１６２
【非特許文献２】
Ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ Ｇｅｌｓ； Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｒ． Ｓ． Ｈａｒｌａｎｄ ａｎｄ Ｒ． Ｋ． Ｐｒｕｄ’ ｈｏｍｍｅ， ｅｄｓ．， ＡＣＳ Ｓｙｍｐ． Ｓｅｒｉｅｓ ＃４８０， Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．， １９９２， Ｃｈａｐ． １７， ｐａｇｅ ２８５
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、熱応答性及びｐＨ応答性を有するランダム又はブロックヒドロゲル共重合体を提供することにある。
【００１０】
また、本発明の目的は、熱応答性及びｐＨ応答性を有するランダム及びブロックヒドロゲル共重合体の調製方法であって、共重合体の分子量を調節する方法を提供することにある。
【００１１】
具体的には、
（ａ）スルホンアミド基を有する、スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体を提供する工程；
（ｂ）（ポリ）イソプロピルアクリルアミド、及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドを提供する工程；及び
（ｃ）極性又は非極性溶媒中で、前記（ａ）工程で得られたスチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体と、前記（ｂ）工程で得られた（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドとを、共重合させる工程
を含み、かつ
前記（ｃ）工程、及び場合により前記（ｂ）工程を、特定のホスフィン系触媒、又はアミン系触媒とハロアルキル基含有開始剤との存在下で行う、
熱応答性及びｐＨ応答性を有するヒドロゲル共重合体の調製方法を提供するものである。なお、本明細書において、（ポリ）イソプロピルアクリルアミドとは、ポリイソプロピルアミド及び／又はイソピロピルアミドを意味し、（ポリ）メチレンビスアクリルアミドは、ポリメチレンビスアクリルアミド及び／又はメチレンビスアクリルアミドを意味する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の熱応答性及びｐＨ応答性を有するランダム又はブロックヒドロゲル共重合体は、下記式（９）〜（１４）：
【００１３】
【化１２】
【００１４】
【化１３】
【００１５】
（式中、
Ｒ１は
【００１６】
【化１４】
【００１７】
からなる群より選択される基であり、
Ｒ２は水素又はメチル基を表し、
ｍは、５〜５００、好ましくは５０〜３００であり、
ｎは、３〜５００、好ましくは５〜１００の整数であり、
ｘは、５〜５００の整数であり、
ｙは、２〜１０の整数であり、かつ
ｙ／ｘの比率は、２／９８〜８／９２である）で示される。
【００１８】
本発明のランダム又はブロックヒドロゲル共重合体のヒドロゲルは、温度とｐＨの両方に対して応答性を有する。
【００１９】
また、本発明は、スルホンアミド基を有する、スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体を合成し、該単量体と、（ポリ）イソプロピルアクリルアミド、及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドとを共重合することにより、熱応答性及びｐＨ応答性を有するランダム又はブロック共重合体を得る方法に関する。
【００２０】
本発明の方法で用いられる、スルホンアミド基を有する、スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体は、ｐＨ応答性物質であることができる。スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体は、その置換基によりｐＫａが相異する。スルホンアミド基を有するスチレン誘導体単量体としては、下記式（１）又は（２）：
【００２１】
【化１５】
【００２２】
（式中、
Ｒ１は、
【００２３】
【化１６】
【００２４】
からなる群から選択される基であり）
で示される化合物が挙げられる。
【００２５】
また、本発明の方法で用いられる、スルホンアミド基を有するアクリル酸誘導体単量体としては、文献（Ｓ． Ｙ． Ｐａｒｋ ａｎｄ Ｙ． Ｈ． Ｂａｅ， Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ． １９９９， ２０， ｐａｇｅ ２６９ 参照）により合成される、下記式（３）：
【００２６】
【化１７】
【００２７】
（式中、Ｒ１は、
【００２８】
【化１８】
【００２９】
からなる群より選択される基であり、Ｒ２は水素又はメチル基である）
で示される化合物が挙げられる。
【００３０】
本発明の方法で用いられる、熱応答性物質である、（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドは、特に限定されない。ホモポリマー（ポリイソプロピルアミド、ポリメチレンビスアクリルアミド）を用いる場合、これらは数平均分子量が１０００〜１００，０００、好ましくは５，０００〜５０，０００であり、分子量分布１．０８〜１．５、好ましくは１．１〜１．３であることができる。これらは単独でも、２種以上組み合せて用いてもよい。
【００３１】
本発明の方法で用いられる触媒には、遷移金属であるルテニウム、鉄、ニッケル等のホスフィン系触媒、銅、鉄等のアミン系触媒が挙げられ、例えばハロゲン化ルテニウムとホスフィン系の錯化物、ハロゲン化ニッケルとホスフィン系の錯化物、ハロゲン化銅とビピリジンとの錯化物、ハロゲン化鉄とジイミンとの錯化物等が挙げられる。これらにおいて、ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれを用いてもよいが、塩素及び臭素が好ましい。効率性からは、ハロゲン化ニッケルとホスフィン系の錯化物、アミン系ハロゲン化鉄錯化物及びアミン系ハロゲン化銅錯化物が好ましい。なお、これらの触媒は、スルホンアミド基を有する、スチレン系誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体と、（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドの反応に用いられるが、ポリイソプロピルアクリルアミド及び／又はポリメチレンビスアクリルアミドの合成にも使用することができる。
【００３２】
本発明の方法で用いられるホスフィン系触媒のリガンドとして、具体的には、ビスジフェニルエチレンホスフィン、ビスジメチルエチレンホスフィン（ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅ）、ビストリフェニルホスフィン（（Ｐｈ３Ｐ）２）及びビストリメチルホスフィン（（（ＣＨ３）３Ｐ）２）等が挙げられる。
【００３３】
本発明で使用されるアミン系触媒のリガンドとして、具体的には、２，２′−ビピリジン（２，２′−ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ペンタメチルジエチレントリアミン（ｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉａｍｉｎｅ）及びトリス〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミン（ｔｒｉｓ〔２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｅ； （Ｍｅ）６ Ｔｒｅｎ）等が挙げられる。
【００３４】
本発明の方法で用いられるホスフィン系触媒としては、下記式（４）及び（５）：
【００３５】
【化１９】
【００３６】
（式中、
Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基及びフェニル基からなる群より選択される基であり、
Ｍｔは、ニッケル又は鉄であり、
Ｘは、塩素又は臭素であり、
ｎは、１〜３である）
で示される化合物を挙げることができる。
【００３７】
本発明の方法で用いられるアミン系触媒としては、下記式（６）〜（８）：
【００３８】
【化２０】
【００３９】
（式中、
Ｒは、Ｈであり、５−ノニル又はｎ−ヘプチルである）
【００４０】
【化２１】
【００４１】
（式中、
Ｒは、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである）
【００４２】
【化２２】
【００４３】
（式中、
ｎは、１、２又は３である）
で示されるリガンドを有するものが挙げられる。中心金属としては、銅、鉄及びこれらのハロゲン化物が挙げられる。さらにアミンリガンドが、２，２′：６′，６″−ターピリジン又は１，３−ジイソプロピル−４，５−ジメチルイミダゾール−２−イリデンであり、中心金属が鉄であるアミン系触媒を用いることもできる。
【００４４】
本発明の方法で用いられる開始剤としては、ハロアルキル含有開始剤（例えば、メチル２−ブロモプロピオネート、メチル１−クロロプロピオネート等）を使用する。
【００４５】
本発明の方法には、ハロアルキル含有開始剤と上記のホスフィン系触媒又はアミン系触媒と反応させた反応生成物を用いてもよい。
【００４６】
本発明の方法における共重合は、溶媒中で行うことができ、極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、蒸留水、ハロゲン溶媒、低級アルコール類及びこれらの混合物が挙げられ、非極性溶媒としては、ヘキサン、トルエン、ベンゼン及びシクロヘキサンが挙げられる。
【００４７】
本発明の方法において、スルホンアミド基を有する、スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体と、（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドとの共重合は、−７８℃〜１５０℃、好ましくは−５０℃〜３０℃の範囲で行うことができる。
【００４８】
本発明の方法において、共重合に使用する、スルホンアミド基を有する、スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体と、（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドの使用量は限定されないが、熱応答性及びｐＨ応答性の点からは、スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体５〜５０モルに対して、イソプロピルアクリルアミド及び／又はメチレンビスアクリルアミド単位が１０〜５００モルであることが好ましい。なお、（ポリ）イソプロピルアクリルアミドと（ポリ）メチレンビスアクリルアミドの両方を用いる場合は、１００／２〜１００／８のモル比が好ましい。
【００４９】
式（９）〜（１４）で示されるヒドロゲル共重合体及び本発明の方法により得られるヒドロゲル共重合体は、水との接触によりヒドロゲルを形成するものである。これらのヒドロゲルに薬物を内包させて、薬物放出カプセルとすることができる。また、本発明のヒドロゲル共重合体は、例えば肥料、芳香剤、化粧品等に用いることができ、その応用分野は幅広い。
【００５０】
以下、本発明を下記実施例を通じて詳細に説明するが、これら実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明を限定するものではない。分子量は、数平均分子量である。
【００５１】
【実施例】
＜実施例１：スチレン誘導体単量体の合成１＞
ｐＫａ値が７．４であるスルファメタジン（ｓｕｌｆａｍｅｔｈａｚｉｎｅ）と４−ビニル安息香酸を反応させ、ｐＨ応答性スチレン誘導体単量体である、４−ビニルベンゾイル−４−アミノ−Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）ベンゼンスルホンアミドを、以下のようにして合成した。
窒素気流下で、５００ｍＬ丸底フラスコに、４−ビニル安息香酸５ｇとトリエチルアミン０．３４モルを注入し、次いで１５０ｍＬのテトラヒドロフランを注入した。これに、エチルクロロホルメート０．３４モルを、−２０℃で注入し、約１時間攪拌しながら反応させた。得られた反応物に、再びスルファメタジン０．３４モルをテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解させて反応器に注入した。１時間反応させた後、反応を終了させ、得られた反応生成物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及び炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）水溶液で、３回以上洗浄した。生成した白色固体を、アセトン−ヘキサン（１／１、ｖ／ｖ）の溶媒中で再結晶により精製した。精製された前記単量体の歩留まりは５５％であった。
【００５２】
＜実施例２：スチレン誘導体単量体の合成例２＞
実施例１と同様な条件下で、スルファメタジンの代りにｐＫａ値６．７であるスルファメトキシピリダジン（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）０．３４モルを反応させて、スルホンアミド基を有するスチレン誘導体単量体である、４−ビニルベンゾイル−３−（ｐ−アミノベンゼンスルファミド）−６−メトキシピリダジンを合成した。歩留まりは４２％であった。
【００５３】
＜実施例３：スチレン誘導体単量体の合成例３＞
実施例１と同じ反応条件下で、０．３４モルのスルファジメトキシン（ｓｕｌｆａｄｉｍｅｔｈｏｘｉｎｅ）を４−ビニル安息香酸と反応させて、スルホンアミド基を有するスチレン誘導体単量体である、４−ビニルベンゾイル−２，４−ジメトキシ−６−スルファニルアミド−１，３−ジアジンを合成した。歩留まりは６２％であった。
【００５４】
＜実施例４：触媒の合成＞
ジフェニルホスフィノエタン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｅｔｈａｎｅ）５ｇ（０．０１２５モル）とジ臭素ニッケル水和物（ＮｉＢｒ２・３Ｈ２Ｏ）１．７ｇ（６．２５×１０−３モル）を、それぞれエタノール５０ｍＬに溶解させた後、２つの溶液を混合して、常温で、３時間攪拌しながら反応させた。次いで、エタノールを除去した後、アセトン／ベンゼン（３／５、ｖ／ｖ）混合溶液１６０ｍＬを入れて攪拌して濃青色の結晶を得た。これに、エタノール１００ｍＬ中のジ臭素ニッケル水和物２．１４ｇの溶液を添加して、１時間８０℃で環流させて暗赤色の沈殿物を得た。この沈殿物をエタノール５００ｍＬに溶解させ、未溶解部分を濾過した後、溶液部分のみを真空オーブン内で乾燥させて、５ｇのジフェニルホスフィノエタンニッケルジ臭素の錯化物を得た。この錯化物を１００ｍＬのトルエンに溶解させて、触媒として使用した。
【００５５】
＜実施例５：ポリイソプロピルアクリルアミドの合成＞
実施例４で調製された触媒（５×１０−５モル）と、開始剤としてメチル−２−ブロモプロピオネート（ｍｅｔｈｙｌ２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（１×１０−４モル）を２５℃で窒素気流下で攪拌しながら５分間反応させ、原子転移ラジカル重合用開始剤を調製した。次いで窒素気流下で２５０ｍＬ３口フラスコにイソプロピルアクリルアミド２．２６ｇ（０．０２モル）を注射器を使用して注入し、無水ジメチルホルムアミド５ｍＬを注入した。窒素気体を使用して、９０℃で３０分間、反応器の空気を除去した。生成した開始剤溶液の全部を注射器を使用して注入し、攪拌しながら３時間反応させた。得られた生成物を乾燥させて、ポリイソプロピルアクリルアミド（分子量２５，０００、分子量分布１．３４）２．１ｇを得た。
【００５６】
＜実施例６＞
実施例１で合成されたスルホンアミド基を有するスチレン誘導体単量体４ｇを、実施例５と同一の条件下で重合させて、分子量が１２，０００である重合体２．８ｇを得た。
【００５７】
＜実施例７：ブロック共重合体の合成１＞
実施例５で調製されたポリイソプロピルアクリルアミドの高分子溶液２０ｍＬを注射器で吸引した後、ジメチルスルホキシド１００ｍＬ中の実施例１で調製されたスチレン誘導体単量体２ｇの溶液を注入し、反応器の外部温度を１２０℃まで昇温させた後、６時間攪拌しながら反応させた。反応を中止し、溶液を一部蒸留した後、反応溶液５０ｍＬを、過量なジエチルエーテル５００ｍＬに入れて沈殿させ、分子量が３２，０００であるポリ（（イソプロピルアクリルアミド）ｍ−（スチレン誘導体単量体）ｎ）ブロックヒドロゲル共重合体１．５ｇを得た。１ＨＮＭＲで確認した結果、ｍ＝２２０、ｎ＝１７であった。
【００５８】
＜実施例８：ブロック共重合体の合成２＞
実施例７と同じ反応条件下で、実施例２で調製されたスルホンアミド基を有するスチレン誘導体単量体２ｇを重合させ、分子量が２９，０００であるポリ（（イソプロピルアクリルアミド）ｍ−（スチレン誘導体単量体）ｎ）ブロックヒドロゲル共重合体１．６ｇを得た。１ＨＮＭＲで確認した結果、ｍ＝２２０、ｎ＝１０であった。
【００５９】
＜実施例９：ブロック共重合体の合成３＞
実施例７と同じ反応条件下で、実施例３で調製されたスルホンアミド基を有するスチレン誘導体単量体２ｇを重合させ、分子量が３６，０００であるポリ（（イソプロピルアクリルアミド）ｍ−（スチレン誘導体単量体）ｎ）ブロックヒドロゲル共重合体１．４ｇを得た。１ＨＮＭＲで確認した結果、ｍ＝２２０、ｎ＝２５であった。
【００６０】
＜実施例１０：ブロック共重合体の合成４＞
メタクリロイルクロリド（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ；３ｍＬ）とｐＫａ値が６．７のスルファメトキシピリダジン（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ；１０ｇ）を文献の説明に従い反応させて、スルホンアミド基を有するメタクリルアミド単量体であるスルファメトキシピリダジニルメタクリルアミド８ｇを合成し、これを精製して使用した。実施例５と同じ反応条件下で、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド単量体３ｇを２５℃で２４時間反応させた後、分子量が２８，０００であるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）ヒドロゲルを調製し、ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中の上記のスルホンアミド基を有するメタクリルアミド単量体３ｇの溶液を注射器で反応器に注入し、９０℃で６時間反応させて、分子量が４０，０００であるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）ｍ−（スルファメトキシピリダジニルメタクリルアミド）ｎブロックヒドロゲル共重合体５．１ｇを得た。このとき、１ＨＮＭＲで確認した結果ｍ＝２４８，ｎ＝３４であった。
【００６１】
＜実施例１１：スチレン誘導体単量体の合成４＞
４−ヒドロキシスチレン２ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解させ、トリメリット酸無水塩化物（ｔｒｉｍｅｌｌｉｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）３．２ｇとトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｅ；９６％）２．６ｍＬを反応器に注入し、３０℃で攪拌しながら６時間反応させた。これを過量のメタノール中に溶解させて再結晶法により無水物基を有するスチレン誘導体単量体である４−〔（１，３−ジオキソ−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン４．１ｇを調製し、これを再び２５０ｍＬ入りの３口フラスコ 内に入れてジメチルホルムアミド１００ｍＬを注入し、ｐＫａ値が７．４であるスルファメタジン（ｓｕｌｆａｍｅｔｈａｚｉｎｅ）４．５ｇを注入し、５０℃で攪拌しながら６時間反応させた。カルボキシル基とスルファメタジン基を有するスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファメタジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン６．５ｇをエタノール再結晶法により得た。
【００６２】
＜実施例１２：スチレン誘導体単量体の合成５＞
実施例１１と同じ無水物基を有するスチレン誘導体３．０ｇとｐＫａ値が６．１であるスルファジメトキシン（ｓｕｌｆａｄｉｍｅｔｈｏｘｉｎｅ；ＦＷ３１０．３）４．２ｇを実施例１１と同様にして反応させて、カルボキシル基とスルファジメトキシン基を有するスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファメトキシニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン６．５ｇを調製した。
【００６３】
＜実施例１３：スチレン誘導体単量体の合成６＞
実施例１２と同様の条件下で、ｐＫａ値が６．５２であるスルファジアジン（ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ；ＦＷ：２５０．３）３．５ｇを反応させてスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファジアジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタ
ランカルボニル）オキシ〕スチレン５．５ｇを調製した。
【００６４】
＜実施例１４：スチレン誘導体単量体の合成７＞
実施例１２と同様な条件下で、ｐＫａ値が８．４３であるスルファピリジン（ｓｕｌｆａｐｙｒｉｄｉｎｅ；ＦＷ：２４９．３）４．０ｇを反応させてスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファピリジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン５．７ｇを調製した。
【００６５】
＜実施例１５：スチレン誘導体単量体の合成８＞
実施例１２と同様な条件下で、ｐＫａ値が４．５７であるスルファベンズアミド（ｓｕｌｆａｂｅｎｚａｍｉｄｅ；ＦＷ：２７６．３）４．０ｇを反応させてスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファベンズアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン６．０ｇを調製した。
【００６６】
＜実施例１６：ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）の合成＞
窒素気流下で、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド３ｇを２５０ｍＬ３口フラスコ内に注入し、１００ｍＬの蒸留水を注射器で注入し、生成されたヘキサメチルトレン 銅錯化物（５．０×１０−５モル）と開始剤としてのメチル−２−ブロモプロピオネート（ｍｅｔｈｙｌ−２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）１．０×１０−４モルを注入し、常温で攪拌しながら２４時間反応させて、分子量が２２，０００であるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）２．９ｇを得た。
【００６７】
＜実施例１７＞
実施例１０で調製されたスルホンアミド基を有するメタクリル酸誘導体単量体である、スルファメトキシピリダジニルメタクリルアミド３ｇを、実施例１６と同様の条件下で、２４時間反応させて、分子量が２５，０００である重合体２．５ｇを得た。
【００６８】
＜実施例１８：ブロック共重合体の合成５＞
実施例１６と同様の条件下で、ポリイソプロピルアクリルアミド（分子量、２００，０００）２．５ｇを合成し、スルファジメトキシンメタクリルアミド単量体１．５ｇを反応器に注入し、常温で攪拌しながら２４時間重合して（イソプロピルアクリルアミド）ｍ−（スルファジメトキシンメタクリルアミド）ｎのブロックヒドロゲル共重合体３．８ｇを調製した。ｍ＝１７７，ｎ＝３２であった。
【００６９】
＜実施例１９：ブロック共重合体の合成６＞
実施例１６と同様の条件下で、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドとメチレンビスアクリルアミド（９８／２、モル／モル）３．５ｇを１６時間重合して架橋度２％であるヒドロゲル２．４ｇを調製し、再び反応器にスルファジメトキシンメタクリルアミド単量体１．５ｇを反応器に注入し、常温で攪拌しながら２４時間反応させて、架橋されたポリイソプロピルアクリルアミド／ポリスルファジメトキシルメタクリルアミドのブロックヒドロゲル共重合体４．８ｇを調製した。
【００７０】
＜実施例２０＞
実施例１１で調製されたスルファジメトキシンスチレン系誘導体単量体である、４−〔（１−スルファメタジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン１．５ｇを実施例１６と同様な条件下で重合して分子量が７，０００である重合体０．８ｇを得た。
【００７１】
＜実施例２１：ブロック共重合体の合成７＞
実施例１１で調製されたスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファメタジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン１．５ｇを、実施例１８と同様な重合条件で反応させて、重合体３．９ｇを調製した。
【００７２】
＜実施例２２：ブロック共重合体の合成８＞
実施例１１で調製されたスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファメタジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン１．５ｇを、実施例１９と同様な重合条件で反応させ、架橋されたポリイソプロピルアクリルアミド／ポリ（スルファジメトキシン−スチレン）ブロックヒドロゲル共重合体５．８ｇを調製した。
【００７３】
＜実施例２３：ランダム共重合体の合成１＞
実施例１０で調製されたメタクリルアミド単量体である、スルファメトキシピリダジニルメタクリルアミド２．０ｇとＮ−イソプロピルアクリルアミド２．０ｇを窒素気流下で２５０ｍＬ入り３口フラスコ内に注入し、蒸留水１００ｍＬを注射器を使用して注入し、調製されたヘキサメチルトレン銅錯化物（５．０×１０−５モル）と開始剤としてのメチル−２−ブロモプロピオネート（ｍｅｔｈｙｌ−２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）１．０×１０−４モルを注入し、常温で攪拌しながら２４時間反応させて、分子量が３９，０００であるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ｃｏ−スルファメトキシピリダジニルメタクリルアミド）ランダムヒドロゲル共重合体３．９ｇを得た。１ＨＮＭＲで確認した結果、歩留まり（％ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）は９８％以上であった。
【００７４】
＜実施例２４：ランダム共重合体の合成２＞
窒素気流下で、実施例１０で調製されたメタクリルアミド単量体であるスルファメトキシピリダジニルメタクリルアミド２．０ｇと、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド２．０ｇ／メチレンビスアクリルアミド０．０２ｇを、２５０ｍＬ３口フラスコ内に注入し、蒸留水１００ｍＬを注射器を使用して注入して、上記で調製されたヘキサメチルトレン銅錯化物（５．０×１０−５モル）と開始剤としてのメチル−２−ブロモプロピオネート（ｍｅｔｈｙｌ−２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）１．０×１０−４モルを注入し、常温で攪拌しながら２４時間反応させて、架橋されたランダムヒドロゲル共重合体３．９ｇを得た。このとき、１ＨＮＭＲで確認した結果、歩留まりは９７％であった。１ＨＮＭＲは乾燥後、粉砕して溶媒に溶かして得られた結果である。
【００７５】
＜実施例２５：ランダム共重合体の合成３＞
実施例１１で調製されたスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファメタジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン１．５ｇを、実施例２３と同様な重合条件で重合して、分子量が２９，０００であるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ｃｏ−４−〔（１−スルファメタジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン）ランダムヒドロゲル共重合体３．１ｇを得た。このとき、歩留まりは８８％であった。
【００７６】
＜実施例２６：ランダム共重合体の合成４＞
実施例１１で調製されたスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファメタジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン２．０ｇを実施例２４と同様な重合条件で合成し、架橋されたランダムヒドロゲル共重合体３．９ｇを得た。
【００７７】
【発明の効果】
本発明の方法は、（１）熱応答性又はｐＨ応答性ヒドロゲルの分子量を調節することができ、（２）既存の原子転移ラジカル重合に比べて単量体の重合歩留まりが非常に高く、（３）二重刺激応答性を有するヒドロゲルの分子量調節及びこれに応じた物性の変換が可能であり、（４）極性又は非極性溶媒を選択的に使用することができるため、重合後残留触媒の除去が簡便であるという特徴を有する。また、本発明の方法により得られたヒドロゲル共重合体、熱及びｐＨ応答性を有し、ドラッグデリバリーシステムへの使用に適している。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒトの体温変化と体内のｐＨ変化に対して二重刺激応答性（Ｄｕａｌ Ｓｔｉｍｕｌｉ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）を有する高分子材料及びこの調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ドラッグデリバリーシステムでは、薬物をカプセル化したり、充填したりすることができる特別な材料が、重要な成分として必要とされる。従来、このような材料として使用されている刺激応答性（ｓｔｉｍｕｌｉ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）材料は、文献に充分に記載されている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
刺激応答性材料のうち、ドラッグデリバリーシステム用の高分子材料として脚光を浴びている物質としては、ポリイソプロピルアクリルアミドが挙げられる。これは、ヒトの体温変化に応答する、熱応答性ドラッグデリバリーシステム用高分子ヒドロゲルを形成するものとしてよく知られており、溶液特性としては下部臨界溶液温度（ｌｏｗｅｒ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ；ＬＣＳＴ）がみられることが知られている。
【０００４】
また、ｐＨ応答性ヒドロゲルには、従来、カルボキシル基、スルホン酸基、アミン基又はアンモニウム塩基を有するビニル系単量体を重合して得られる高分子電解質が使用されている（例えば、非特許文献２参照）。
【０００５】
さらに、二重刺激応答性を有する、いわゆるインテリジェントポリマーとしては、熱応答性物質をｐＨに敏感な（ｐＨ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）酵素とグラフトさせて得られる共重合体が知られている。しかし、これらの合成においては、薬物送達効能を左右し得る、共重合体の分子量の調節が困難であるという問題があった。
【０００６】
本発明は、ｐＨ応答性物質であるスルホンアミド基を有するビニル単量体を合成し、該単量体と、熱応答性物質であるポリイソプロピルアクリルアミド（Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）及び／又はポリメチレンビスアクリルアミドとを、特定のホスフィン系又はアミン系触媒及びハロアルキル含有開始剤の存在下で、ランダム又はブロック共重合させることにより、二重刺激応答性、すなわち熱及びｐＨ応答性（Ｔｈｅｒｍｏ− ＆ ｐＨ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）を同時に有する新規物質を合成する方法を提供するものであり、かかる重合法により、合成されたランダム又はブロックヒドロゲル共重合体に関する。
【０００７】
本発明の方法は、原子転移ラジカル重合法（Ａｔｏｍ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）によるものである。従来、原子転移ラジカル重合は「調節」／「リビング」ラジカル重合として知られているが（Ｔ． Ｅ． Ｐａｔｔｅｎ ａｎｄ Ｋ． Ｍａｔｙｊａｓｚｅｗｓｋｉ，Ａｄｖ． Ｍａｔｅｒ．， １９９８， １０， ｐａｇｅ ９０１ 参照）、一般的な原子転移ラジカル重合用触媒を使用する場合、アクリルアミド又はスルホン酸基を有するビニル単量体の重合が困難であった。
【０００８】
【非特許文献１】
Ｙ．Ｈ．Ｂａｅ，ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ： Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ， Ｋ． Ｐａｒｋ，ｅｄ．， Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．， １９９７， Ｃｈａｐ．８， ｐａｇｅ １４７−１６２
【非特許文献２】
Ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ Ｇｅｌｓ； Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｒ． Ｓ． Ｈａｒｌａｎｄ ａｎｄ Ｒ． Ｋ． Ｐｒｕｄ’ ｈｏｍｍｅ， ｅｄｓ．， ＡＣＳ Ｓｙｍｐ． Ｓｅｒｉｅｓ ＃４８０， Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．， １９９２， Ｃｈａｐ． １７， ｐａｇｅ ２８５
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、熱応答性及びｐＨ応答性を有するランダム又はブロックヒドロゲル共重合体を提供することにある。
【００１０】
また、本発明の目的は、熱応答性及びｐＨ応答性を有するランダム及びブロックヒドロゲル共重合体の調製方法であって、共重合体の分子量を調節する方法を提供することにある。
【００１１】
具体的には、
（ａ）スルホンアミド基を有する、スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体を提供する工程；
（ｂ）（ポリ）イソプロピルアクリルアミド、及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドを提供する工程；及び
（ｃ）極性又は非極性溶媒中で、前記（ａ）工程で得られたスチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体と、前記（ｂ）工程で得られた（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドとを、共重合させる工程
を含み、かつ
前記（ｃ）工程、及び場合により前記（ｂ）工程を、特定のホスフィン系触媒、又はアミン系触媒とハロアルキル基含有開始剤との存在下で行う、
熱応答性及びｐＨ応答性を有するヒドロゲル共重合体の調製方法を提供するものである。なお、本明細書において、（ポリ）イソプロピルアクリルアミドとは、ポリイソプロピルアミド及び／又はイソピロピルアミドを意味し、（ポリ）メチレンビスアクリルアミドは、ポリメチレンビスアクリルアミド及び／又はメチレンビスアクリルアミドを意味する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の熱応答性及びｐＨ応答性を有するランダム又はブロックヒドロゲル共重合体は、下記式（９）〜（１４）：
【００１３】
【化１２】
【化１３】
（式中、
Ｒ１は
【００１６】
【化１４】
からなる群より選択される基であり、
Ｒ２は水素又はメチル基を表し、
ｍは、５〜５００、好ましくは５０〜３００であり、
ｎは、３〜５００、好ましくは５〜１００の整数であり、
ｘは、５〜５００の整数であり、
ｙは、２〜１０の整数であり、かつ
ｙ／ｘの比率は、２／９８〜８／９２である）で示される。
【００１８】
本発明のランダム又はブロックヒドロゲル共重合体のヒドロゲルは、温度とｐＨの両方に対して応答性を有する。
【００１９】
また、本発明は、スルホンアミド基を有する、スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体を合成し、該単量体と、（ポリ）イソプロピルアクリルアミド、及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドとを共重合することにより、熱応答性及びｐＨ応答性を有するランダム又はブロック共重合体を得る方法に関する。
【００２０】
本発明の方法で用いられる、スルホンアミド基を有する、スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体は、ｐＨ応答性物質であることができる。スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体は、その置換基によりｐＫａが相異する。スルホンアミド基を有するスチレン誘導体単量体としては、下記式（１）又は（２）：
【００２１】
【化１５】
（式中、
Ｒ１は、
【００２３】
【化１６】
からなる群から選択される基であり）
で示される化合物が挙げられる。
【００２５】
また、本発明の方法で用いられる、スルホンアミド基を有するアクリル酸誘導体単量体としては、文献（Ｓ． Ｙ． Ｐａｒｋ ａｎｄ Ｙ． Ｈ． Ｂａｅ， Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ． １９９９， ２０， ｐａｇｅ ２６９ 参照）により合成される、下記式（３）：
【００２６】
【化１７】
（式中、Ｒ１は、
【００２８】
【化１８】
からなる群より選択される基であり、Ｒ２は水素又はメチル基である）
で示される化合物が挙げられる。
【００３０】
本発明の方法で用いられる、熱応答性物質である、（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドは、特に限定されない。ホモポリマー（ポリイソプロピルアミド、ポリメチレンビスアクリルアミド）を用いる場合、これらは数平均分子量が１０００〜１００，０００、好ましくは５，０００〜５０，０００であり、分子量分布１．０８〜１．５、好ましくは１．１〜１．３であることができる。これらは単独でも、２種以上組み合せて用いてもよい。
【００３１】
本発明の方法で用いられる触媒には、遷移金属であるルテニウム、鉄、ニッケル等のホスフィン系触媒、銅、鉄等のアミン系触媒が挙げられ、例えばハロゲン化ルテニウムとホスフィン系の錯化物、ハロゲン化ニッケルとホスフィン系の錯化物、ハロゲン化銅とビピリジンとの錯化物、ハロゲン化鉄とジイミンとの錯化物等が挙げられる。これらにおいて、ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれを用いてもよいが、塩素及び臭素が好ましい。効率性からは、ハロゲン化ニッケルとホスフィン系の錯化物、アミン系ハロゲン化鉄錯化物及びアミン系ハロゲン化銅錯化物が好ましい。なお、これらの触媒は、スルホンアミド基を有する、スチレン系誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体と、（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドの反応に用いられるが、ポリイソプロピルアクリルアミド及び／又はポリメチレンビスアクリルアミドの合成にも使用することができる。
【００３２】
本発明の方法で用いられるホスフィン系触媒のリガンドとして、具体的には、ビスジフェニルエチレンホスフィン、ビスジメチルエチレンホスフィン（ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅ）、ビストリフェニルホスフィン（（Ｐｈ３Ｐ）２）及びビストリメチルホスフィン（（（ＣＨ３）３Ｐ）２）等が挙げられる。
【００３３】
本発明で使用されるアミン系触媒のリガンドとして、具体的には、２，２′−ビピリジン（２，２′−ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ペンタメチルジエチレントリアミン（ｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉａｍｉｎｅ）及びトリス〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミン（ｔｒｉｓ〔２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｅ； （Ｍｅ）６ Ｔｒｅｎ）等が挙げられる。
【００３４】
本発明の方法で用いられるホスフィン系触媒としては、下記式（４）及び（５）：
【００３５】
【化１９】
（式中、
Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基及びフェニル基からなる群より選択される基であり、
Ｍｔは、ニッケル又は鉄であり、
Ｘは、塩素又は臭素であり、
ｎは、１〜３である）
で示される化合物を挙げることができる。
【００３７】
本発明の方法で用いられるアミン系触媒としては、下記式（６）〜（８）：
【００３８】
【化２０】
（式中、
Ｒは、Ｈであり、５−ノニル又はｎ−ヘプチルである）
【００４０】
【化２１】
（式中、
Ｒは、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである）
【００４２】
【化２２】
（式中、
ｎは、１、２又は３である）
で示されるリガンドを有するものが挙げられる。中心金属としては、銅、鉄及びこれらのハロゲン化物が挙げられる。さらにアミンリガンドが、２，２′：６′，６″−ターピリジン又は１，３−ジイソプロピル−４，５−ジメチルイミダゾール−２−イリデンであり、中心金属が鉄であるアミン系触媒を用いることもできる。
【００４４】
本発明の方法で用いられる開始剤としては、ハロアルキル含有開始剤（例えば、メチル２−ブロモプロピオネート、メチル１−クロロプロピオネート等）を使用する。
【００４５】
本発明の方法には、ハロアルキル含有開始剤と上記のホスフィン系触媒又はアミン系触媒と反応させた反応生成物を用いてもよい。
【００４６】
本発明の方法における共重合は、溶媒中で行うことができ、極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、蒸留水、ハロゲン溶媒、低級アルコール類及びこれらの混合物が挙げられ、非極性溶媒としては、ヘキサン、トルエン、ベンゼン及びシクロヘキサンが挙げられる。
【００４７】
本発明の方法において、スルホンアミド基を有する、スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体と、（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドとの共重合は、−７８℃〜１５０℃、好ましくは−５０℃〜３０℃の範囲で行うことができる。
【００４８】
本発明の方法において、共重合に使用する、スルホンアミド基を有する、スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体と、（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドの使用量は限定されないが、熱応答性及びｐＨ応答性の点からは、スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体５〜５０モルに対して、イソプロピルアクリルアミド及び／又はメチレンビスアクリルアミド単位が１０〜５００モルであることが好ましい。なお、（ポリ）イソプロピルアクリルアミドと（ポリ）メチレンビスアクリルアミドの両方を用いる場合は、１００／２〜１００／８のモル比が好ましい。
【００４９】
式（９）〜（１４）で示されるヒドロゲル共重合体及び本発明の方法により得られるヒドロゲル共重合体は、水との接触によりヒドロゲルを形成するものである。これらのヒドロゲルに薬物を内包させて、薬物放出カプセルとすることができる。また、本発明のヒドロゲル共重合体は、例えば肥料、芳香剤、化粧品等に用いることができ、その応用分野は幅広い。
【００５０】
以下、本発明を下記実施例を通じて詳細に説明するが、これら実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明を限定するものではない。分子量は、数平均分子量である。
【００５１】
【実施例】
＜実施例１：スチレン誘導体単量体の合成１＞
ｐＫａ値が７．４であるスルファメタジン（ｓｕｌｆａｍｅｔｈａｚｉｎｅ）と４−ビニル安息香酸を反応させ、ｐＨ応答性スチレン誘導体単量体である、４−ビニルベンゾイル−４−アミノ−Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）ベンゼンスルホンアミドを、以下のようにして合成した。
窒素気流下で、５００ｍＬ丸底フラスコに、４−ビニル安息香酸５ｇとトリエチルアミン０．３４モルを注入し、次いで１５０ｍＬのテトラヒドロフランを注入した。これに、エチルクロロホルメート０．３４モルを、−２０℃で注入し、約１時間攪拌しながら反応させた。得られた反応物に、再びスルファメタジン０．３４モルをテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解させて反応器に注入した。１時間反応させた後、反応を終了させ、得られた反応生成物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及び炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）水溶液で、３回以上洗浄した。生成した白色固体を、アセトン−ヘキサン（１／１、ｖ／ｖ）の溶媒中で再結晶により精製した。精製された前記単量体の歩留まりは５５％であった。
【００５２】
＜実施例２：スチレン誘導体単量体の合成例２＞
実施例１と同様な条件下で、スルファメタジンの代りにｐＫａ値６．７であるスルファメトキシピリダジン（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）０．３４モルを反応させて、スルホンアミド基を有するスチレン誘導体単量体である、４−ビニルベンゾイル−３−（ｐ−アミノベンゼンスルファミド）−６−メトキシピリダジンを合成した。歩留まりは４２％であった。
【００５３】
＜実施例３：スチレン誘導体単量体の合成例３＞
実施例１と同じ反応条件下で、０．３４モルのスルファジメトキシン（ｓｕｌｆａｄｉｍｅｔｈｏｘｉｎｅ）を４−ビニル安息香酸と反応させて、スルホンアミド基を有するスチレン誘導体単量体である、４−ビニルベンゾイル−２，４−ジメトキシ−６−スルファニルアミド−１，３−ジアジンを合成した。歩留まりは６２％であった。
【００５４】
＜実施例４：触媒の合成＞
ジフェニルホスフィノエタン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｅｔｈａｎｅ）５ｇ（０．０１２５モル）とジ臭素ニッケル水和物（ＮｉＢｒ２・３Ｈ２Ｏ）１．７ｇ（６．２５×１０−３モル）を、それぞれエタノール５０ｍＬに溶解させた後、２つの溶液を混合して、常温で、３時間攪拌しながら反応させた。次いで、エタノールを除去した後、アセトン／ベンゼン（３／５、ｖ／ｖ）混合溶液１６０ｍＬを入れて攪拌して濃青色の結晶を得た。これに、エタノール１００ｍＬ中のジ臭素ニッケル水和物２．１４ｇの溶液を添加して、１時間８０℃で環流させて暗赤色の沈殿物を得た。この沈殿物をエタノール５００ｍＬに溶解させ、未溶解部分を濾過した後、溶液部分のみを真空オーブン内で乾燥させて、５ｇのジフェニルホスフィノエタンニッケルジ臭素の錯化物を得た。この錯化物を１００ｍＬのトルエンに溶解させて、触媒として使用した。
【００５５】
＜実施例５：ポリイソプロピルアクリルアミドの合成＞
実施例４で調製された触媒（５×１０−５モル）と、開始剤としてメチル−２−ブロモプロピオネート（ｍｅｔｈｙｌ２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（１×１０−４モル）を２５℃で窒素気流下で攪拌しながら５分間反応させ、原子転移ラジカル重合用開始剤を調製した。次いで窒素気流下で２５０ｍＬ３口フラスコにイソプロピルアクリルアミド２．２６ｇ（０．０２モル）を注射器を使用して注入し、無水ジメチルホルムアミド５ｍＬを注入した。窒素気体を使用して、９０℃で３０分間、反応器の空気を除去した。生成した開始剤溶液の全部を注射器を使用して注入し、攪拌しながら３時間反応させた。得られた生成物を乾燥させて、ポリイソプロピルアクリルアミド（分子量２５，０００、分子量分布１．３４）２．１ｇを得た。
【００５６】
＜実施例６＞
実施例１で合成されたスルホンアミド基を有するスチレン誘導体単量体４ｇを、実施例５と同一の条件下で重合させて、分子量が１２，０００である重合体２．８ｇを得た。
【００５７】
＜実施例７：ブロック共重合体の合成１＞
実施例５で調製されたポリイソプロピルアクリルアミドの高分子溶液２０ｍＬを注射器で吸引した後、ジメチルスルホキシド１００ｍＬ中の実施例１で調製されたスチレン誘導体単量体２ｇの溶液を注入し、反応器の外部温度を１２０℃まで昇温させた後、６時間攪拌しながら反応させた。反応を中止し、溶液を一部蒸留した後、反応溶液５０ｍＬを、過量なジエチルエーテル５００ｍＬに入れて沈殿させ、分子量が３２，０００であるポリ（（イソプロピルアクリルアミド）ｍ−（スチレン誘導体単量体）ｎ）ブロックヒドロゲル共重合体１．５ｇを得た。１ＨＮＭＲで確認した結果、ｍ＝２２０、ｎ＝１７であった。
【００５８】
＜実施例８：ブロック共重合体の合成２＞
実施例７と同じ反応条件下で、実施例２で調製されたスルホンアミド基を有するスチレン誘導体単量体２ｇを重合させ、分子量が２９，０００であるポリ（（イソプロピルアクリルアミド）ｍ−（スチレン誘導体単量体）ｎ）ブロックヒドロゲル共重合体１．６ｇを得た。１ＨＮＭＲで確認した結果、ｍ＝２２０、ｎ＝１０であった。
【００５９】
＜実施例９：ブロック共重合体の合成３＞
実施例７と同じ反応条件下で、実施例３で調製されたスルホンアミド基を有するスチレン誘導体単量体２ｇを重合させ、分子量が３６，０００であるポリ（（イソプロピルアクリルアミド）ｍ−（スチレン誘導体単量体）ｎ）ブロックヒドロゲル共重合体１．４ｇを得た。１ＨＮＭＲで確認した結果、ｍ＝２２０、ｎ＝２５であった。
【００６０】
＜実施例１０：ブロック共重合体の合成４＞
メタクリロイルクロリド（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ；３ｍＬ）とｐＫａ値が６．７のスルファメトキシピリダジン（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ；１０ｇ）を文献の説明に従い反応させて、スルホンアミド基を有するメタクリルアミド単量体であるスルファメトキシピリダジニルメタクリルアミド８ｇを合成し、これを精製して使用した。実施例５と同じ反応条件下で、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド単量体３ｇを２５℃で２４時間反応させた後、分子量が２８，０００であるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）ヒドロゲルを調製し、ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中の上記のスルホンアミド基を有するメタクリルアミド単量体３ｇの溶液を注射器で反応器に注入し、９０℃で６時間反応させて、分子量が４０，０００であるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）ｍ−（スルファメトキシピリダジニルメタクリルアミド）ｎブロックヒドロゲル共重合体５．１ｇを得た。このとき、１ＨＮＭＲで確認した結果ｍ＝２４８，ｎ＝３４であった。
【００６１】
＜実施例１１：スチレン誘導体単量体の合成４＞
４−ヒドロキシスチレン２ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解させ、トリメリット酸無水塩化物（ｔｒｉｍｅｌｌｉｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）３．２ｇとトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｅ；９６％）２．６ｍＬを反応器に注入し、３０℃で攪拌しながら６時間反応させた。これを過量のメタノール中に溶解させて再結晶法により無水物基を有するスチレン誘導体単量体である４−〔（１，３−ジオキソ−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン４．１ｇを調製し、これを再び２５０ｍＬ入りの３口フラスコ 内に入れてジメチルホルムアミド１００ｍＬを注入し、ｐＫａ値が７．４であるスルファメタジン（ｓｕｌｆａｍｅｔｈａｚｉｎｅ）４．５ｇを注入し、５０℃で攪拌しながら６時間反応させた。カルボキシル基とスルファメタジン基を有するスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファメタジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン６．５ｇをエタノール再結晶法により得た。
【００６２】
＜実施例１２：スチレン誘導体単量体の合成５＞
実施例１１と同じ無水物基を有するスチレン誘導体３．０ｇとｐＫａ値が６．１であるスルファジメトキシン（ｓｕｌｆａｄｉｍｅｔｈｏｘｉｎｅ；ＦＷ３１０．３）４．２ｇを実施例１１と同様にして反応させて、カルボキシル基とスルファジメトキシン基を有するスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファメトキシニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン６．５ｇを調製した。
【００６３】
＜実施例１３：スチレン誘導体単量体の合成６＞
実施例１２と同様の条件下で、ｐＫａ値が６．５２であるスルファジアジン（ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ；ＦＷ：２５０．３）３．５ｇを反応させてスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファジアジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタ
ランカルボニル）オキシ〕スチレン５．５ｇを調製した。
【００６４】
＜実施例１４：スチレン誘導体単量体の合成７＞
実施例１２と同様な条件下で、ｐＫａ値が８．４３であるスルファピリジン（ｓｕｌｆａｐｙｒｉｄｉｎｅ；ＦＷ：２４９．３）４．０ｇを反応させてスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファピリジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン５．７ｇを調製した。
【００６５】
＜実施例１５：スチレン誘導体単量体の合成８＞
実施例１２と同様な条件下で、ｐＫａ値が４．５７であるスルファベンズアミド（ｓｕｌｆａｂｅｎｚａｍｉｄｅ；ＦＷ：２７６．３）４．０ｇを反応させてスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファベンズアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン６．０ｇを調製した。
【００６６】
＜実施例１６：ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）の合成＞
窒素気流下で、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド３ｇを２５０ｍＬ３口フラスコ内に注入し、１００ｍＬの蒸留水を注射器で注入し、生成されたヘキサメチルトレン 銅錯化物（５．０×１０−５モル）と開始剤としてのメチル−２−ブロモプロピオネート（ｍｅｔｈｙｌ−２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）１．０×１０−４モルを注入し、常温で攪拌しながら２４時間反応させて、分子量が２２，０００であるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）２．９ｇを得た。
【００６７】
＜実施例１７＞
実施例１０で調製されたスルホンアミド基を有するメタクリル酸誘導体単量体である、スルファメトキシピリダジニルメタクリルアミド３ｇを、実施例１６と同様の条件下で、２４時間反応させて、分子量が２５，０００である重合体２．５ｇを得た。
【００６８】
＜実施例１８：ブロック共重合体の合成５＞
実施例１６と同様の条件下で、ポリイソプロピルアクリルアミド（分子量、２００，０００）２．５ｇを合成し、スルファジメトキシンメタクリルアミド単量体１．５ｇを反応器に注入し、常温で攪拌しながら２４時間重合して（イソプロピルアクリルアミド）ｍ−（スルファジメトキシンメタクリルアミド）ｎのブロックヒドロゲル共重合体３．８ｇを調製した。ｍ＝１７７，ｎ＝３２であった。
【００６９】
＜実施例１９：ブロック共重合体の合成６＞
実施例１６と同様の条件下で、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドとメチレンビスアクリルアミド（９８／２、モル／モル）３．５ｇを１６時間重合して架橋度２％であるヒドロゲル２．４ｇを調製し、再び反応器にスルファジメトキシンメタクリルアミド単量体１．５ｇを反応器に注入し、常温で攪拌しながら２４時間反応させて、架橋されたポリイソプロピルアクリルアミド／ポリスルファジメトキシルメタクリルアミドのブロックヒドロゲル共重合体４．８ｇを調製した。
【００７０】
＜実施例２０＞
実施例１１で調製されたスルファジメトキシンスチレン系誘導体単量体である、４−〔（１−スルファメタジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン１．５ｇを実施例１６と同様な条件下で重合して分子量が７，０００である重合体０．８ｇを得た。
【００７１】
＜実施例２１：ブロック共重合体の合成７＞
実施例１１で調製されたスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファメタジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン１．５ｇを、実施例１８と同様な重合条件で反応させて、重合体３．９ｇを調製した。
【００７２】
＜実施例２２：ブロック共重合体の合成８＞
実施例１１で調製されたスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファメタジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン１．５ｇを、実施例１９と同様な重合条件で反応させ、架橋されたポリイソプロピルアクリルアミド／ポリ（スルファジメトキシン−スチレン）ブロックヒドロゲル共重合体５．８ｇを調製した。
【００７３】
＜実施例２３：ランダム共重合体の合成１＞
実施例１０で調製されたメタクリルアミド単量体である、スルファメトキシピリダジニルメタクリルアミド２．０ｇとＮ−イソプロピルアクリルアミド２．０ｇを窒素気流下で２５０ｍＬ入り３口フラスコ内に注入し、蒸留水１００ｍＬを注射器を使用して注入し、調製されたヘキサメチルトレン銅錯化物（５．０×１０−５モル）と開始剤としてのメチル−２−ブロモプロピオネート（ｍｅｔｈｙｌ−２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）１．０×１０−４モルを注入し、常温で攪拌しながら２４時間反応させて、分子量が３９，０００であるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ｃｏ−スルファメトキシピリダジニルメタクリルアミド）ランダムヒドロゲル共重合体３．９ｇを得た。１ＨＮＭＲで確認した結果、歩留まり（％ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）は９８％以上であった。
【００７４】
＜実施例２４：ランダム共重合体の合成２＞
窒素気流下で、実施例１０で調製されたメタクリルアミド単量体であるスルファメトキシピリダジニルメタクリルアミド２．０ｇと、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド２．０ｇ／メチレンビスアクリルアミド０．０２ｇを、２５０ｍＬ３口フラスコ内に注入し、蒸留水１００ｍＬを注射器を使用して注入して、上記で調製されたヘキサメチルトレン銅錯化物（５．０×１０−５モル）と開始剤としてのメチル−２−ブロモプロピオネート（ｍｅｔｈｙｌ−２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）１．０×１０−４モルを注入し、常温で攪拌しながら２４時間反応させて、架橋されたランダムヒドロゲル共重合体３．９ｇを得た。このとき、１ＨＮＭＲで確認した結果、歩留まりは９７％であった。１ＨＮＭＲは乾燥後、粉砕して溶媒に溶かして得られた結果である。
【００７５】
＜実施例２５：ランダム共重合体の合成３＞
実施例１１で調製されたスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファメタジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン１．５ｇを、実施例２３と同様な重合条件で重合して、分子量が２９，０００であるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ｃｏ−４−〔（１−スルファメタジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン）ランダムヒドロゲル共重合体３．１ｇを得た。このとき、歩留まりは８８％であった。
【００７６】
＜実施例２６：ランダム共重合体の合成４＞
実施例１１で調製されたスチレン誘導体単量体である、４−〔（１−スルファメタジニルアミド−２−カルボキシル−５−フタランカルボニル）オキシ〕スチレン２．０ｇを実施例２４と同様な重合条件で合成し、架橋されたランダムヒドロゲル共重合体３．９ｇを得た。
【００７７】
【発明の効果】
本発明の方法は、（１）熱応答性又はｐＨ応答性ヒドロゲルの分子量を調節することができ、（２）既存の原子転移ラジカル重合に比べて単量体の重合歩留まりが非常に高く、（３）二重刺激応答性を有するヒドロゲルの分子量調節及びこれに応じた物性の変換が可能であり、（４）極性又は非極性溶媒を選択的に使用することができるため、重合後残留触媒の除去が簡便であるという特徴を有する。また、本発明の方法により得られたヒドロゲル共重合体、熱及びｐＨ応答性を有し、ドラッグデリバリーシステムへの使用に適している。
Claims (6)
- 式（９）〜（１４）：
Ｒ１は、
Ｒ２は、水素又はメチル基であり、
ｍは、５〜５００の整数であり、
ｎは、３〜５００の整数であり、
ｘは、５〜５００の整数であり、
ｙは、２〜１０の整数であり、そして
ｙ／ｘの比率は、２／９８〜８／９２である）
で示される、ランダム又はブロックヒドロゲル共重合体。 - （ａ）スルホンアミド基を有する、スチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体を提供する工程；
（ｂ）（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドを提供する工程；及び
（ｃ）極性又は非極性溶媒中で、前記（ａ）工程で得られたスチレン誘導体単量体又はアクリル酸誘導体単量体と、前記（ｂ）工程で得られた（ポリ）イソプロピルアクリルアミド及び／又は（ポリ）メチレンビスアクリルアミドとを、共重合させる工程
を含み、かつ
前記（ｃ）工程、及び場合により前記（ｂ）工程を、式（４）若しくは（５）：
Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はフェニル基であり、
Ｍｔは、ニッケル又は鉄であり、
Ｘは、塩素又は臭素であり、
ｎは、１〜３である）
で示されるホスフィン系触媒、又は式（６）〜（８）：
Ｒは、Ｈ、５−ノニル又はｎ−ヘプチルである）、
Ｒは、ｎ−プロピル又はｎ−ブチル基である）若しくは
ｎは、１〜３の整数である）
で示されるアミン系リガンドを有するアミン系触媒と、ハロアルキル基含有開始剤との存在下で行う、
熱応答性及びｐＨ応答性を有するヒドロゲル共重合体の調製方法。 - （ａ）工程で、下記式（１）又は（２）：
Ｒ１は、
で示される、スルホンアミド基を有するスチレン誘導体単量体を提供する、請求項２記載の方法。 - （ａ）工程で、下記式（３）：
Ｒ１は、
Ｒ２は、水素又はメチル基である）
で示される、スルホンアミド基を有するアクリル酸誘導体単量体を提供する、請求項２記載の方法。 - 前記アミン系触媒のアミンリガンドが、２，２′：６′，６″−ターピリジン又は１，３−ジイソプロピル−４，５−ジメチルイミダゾール−２−イリデンであり、中心金属が鉄である、請求項２〜４のいずれか１項記載の方法。
- 極性又は非極性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、蒸留水、ハロゲン溶媒及びこれらの混合物からなる群から選択される極性溶媒、又はヘキサン、トルエン、ベンゼン及びシクロヘキサンからなる群から選択される非極性溶媒である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
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