JP2005500312A5

JP2005500312A5 -

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Publication number: JP2005500312A5
Application number: JP2003506912A
Authority: JP
Filing date: 2002-06-24
Publication date: 2005-12-22

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
そしてｎ＋ｍ＞０であり；
それぞれのＲ¹は、独立して、ＯＨ、−（ＣＨ₂）_1-4ＯＨ、−ＣＨ_3-aＦ_a、−（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ_3-aＦ_a、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ＮＯ₂、ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ_1-4アルキル、−Ｎ−ジ−（Ｃ_1-4アルキル）、ＣＮ、又はホルミルより選択され；
それぞれのＲ²は、基：Ｙ−Ｘ−であり
｛ここで、それぞれのＸは：
−Ｏ−Ｚ−、−Ｏ−Ｚ−Ｏ−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ₂−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ⁶）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ⁶）ＳＯ₂−Ｚ−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶）−Ｚ−、−（ＣＨ₂）_1-4−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ⁶）ＣＯ−Ｚ−、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶）Ｓ（Ｏ）₂−Ｚ−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ−、又は直接結合より独立して選択されるリンカーであり；
それぞれのＺは、独立して、直接結合、又は式：−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｒ⁶）₂−（ＣＨ₂）_q−の基であり；
それぞれのＹは、独立して、アリール−Ｚ¹−、ヘテロシクリル−Ｚ¹−、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｚ¹−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又は−（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ_3-aＦ_aより選択され；ここで、それぞれのＹは、独立して、３つまでのＲ⁴基により所望により置換され；
それぞれのＲ⁴は、独立して、ハロ、−ＣＨ_3-aＦ_a、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｃ_1-6アルキル、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル、ＯＨ、又はフェニルより選択されるか、又はＲ⁵−Ｘ¹−であり（ここで、Ｘ¹は、独立して、上記Ｘにおいて定義される通りであり、Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、−ＣＨ_3-aＦ_a、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、又はＣ_3-7シクロアルキルより選択され；そしてＲ⁵は、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、−ＣＨ_3-aＦ_a、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルにより所望により置換され、ここでＲ⁵中のそれぞれのフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリル環は、ハロ、ＣＨ_3-aＦ_a、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｃ_1-6アルキル、−ＯＣ_1-6アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル、又はＯＨにより所望により置換される）；
それぞれのＺ¹は、独立して、直接結合、又は式：−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｒ⁶）₂−（ＣＨ₂）_q−の基である｝；
Ｒ³は、水素又はＣ_1-6アルキルより選択され；そして
Ｒ⁶は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、又は−Ｃ_2-4アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4アルキルより選択され；
それぞれのａは、独立して、１、２、又は３であり；
ｐは、０と２の間の整数であり；
ｑは、０と２の間の整数であり；そして
ｐ＋ｑ＜４であり、アリールは、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、１、２、４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロナフチル又は１、３ａ−ジヒドロペンタレンである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、ＧＬＫにより仲介される疾患又は医学的状態の治療又は予防に使用するための医薬品の製造における使用。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグを製剤学的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含んでなり、２型糖尿病における血糖低下（及び、１型を治療する可能性もある）、脂質異常症、肥満、インスリン耐性、代謝Ｘ症候群、耐糖能異常、多房性卵巣症候群から選択される疾患又は医学的状態の治療又は予防に使用するための医薬品の製造における使用のための医薬組成物。
式（Ｉｂ）：

［式中：
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
そしてｎ＋ｍ＞０であり；
それぞれのＲ¹は、独立して、ＯＨ、−（ＣＨ₂）_1-4ＯＨ、−ＣＨ_3-aＦ_a、−（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ_3-aＦ_a、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ＮＯ₂、ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ_1-4アルキル、−Ｎ−ジ−（Ｃ_1-4アルキル）、ＣＮ、又はホルミルより選択され；
それぞれのＲ²は、基：Ｙ−Ｘ−であり
｛ここで、それぞれのＸは：
−Ｏ−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ₂−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ⁶）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ⁶）ＳＯ₂−Ｚ−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶）−Ｚ−、−（ＣＨ₂）_1-4−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ⁶）ＣＯ−Ｚ−、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶）Ｓ（Ｏ）₂−Ｚ−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ−、又は直接結合より独立して選択されるリンカーであり；
それぞれのＺは、独立して、直接結合、又は式：−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｒ⁶）₂−（ＣＨ₂）_q−の基であり；
それぞれのＹは、独立して、アリール−Ｚ¹−、ヘテロシクリル−Ｚ¹−、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｚ¹−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又は−（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ_3-aＦ_aより選択され；ここで、それぞれのＹは、独立して、３つまでのＲ⁴基により所望により置換され；
それぞれのＲ⁴は、独立して、ハロ、−ＣＨ_3-aＦ_a、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｃ_1-6アルキル、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル、ＯＨ、又はフェニルより選択されるか、又はＲ⁵−Ｘ¹−であり（ここで、Ｘ¹は、独立して、上記Ｘにおいて定義される通りであり、Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、−ＣＨ_3-aＦ_a、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、又はＣ_3-7シクロアルキルより選択され；そしてＲ⁵は、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、−ＣＨ_3-aＦ_a、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルにより所望により置換され、ここでＲ⁵中のそれぞれのフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリル環は、ハロ、ＣＨ_3-aＦ_a、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｃ_1-6アルキル、−ＯＣ_1-6アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル、又はＯＨにより所望により置換される）；
それぞれのＺ¹は、独立して、直接結合、又は式：−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｒ⁶）₂−（ＣＨ₂）_q−の基である｝；
Ｒ³は、水素又はＣ_1-6アルキルより選択され；そして
Ｒ⁶は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、又は−Ｃ_2-4アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4アルキルより選択され；
それぞれのａは、独立して、１、２、又は３であり；
ｐは、０と２の間の整数であり；
ｑは、０と２の間の整数であり；そして
ｐ＋ｑ＜４であり、アリールは、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、１、２、４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロナフチル又は１、３ａ−ジヒドロペンタレンである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ
［但し：
（ｉ）Ｒ³が水素又はメチルであり、ｍが１であり、そしてｎが０であるとき、Ｒ¹は２−ハロでも２−メチルでもあることができない；
（ｉｉ）Ｒ³が水素又はメチルであり、ｍが２であり、そしてｎが０であるとき、（Ｒ¹）_mは、ジ−Ｃ_1-4アルキル、ジ−ハロ、又はモノ−ハロ−モノ−Ｃ_1-4アルキル以外である；
（ｉｉｉ）Ｒ³が、水素、メチル、又はエチルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ²が２位若しくは４位での置換基であり、そしてＸが−Ｏ−又は直接結合であるとき、Ｙは、メチル、フェニル、又はベンジルであることができず、そしてＲ⁴は（存在するとき）、メチルでもトリフルオロメチルでもあることができない；
（ｉｖ）Ｒ³が水素であり、ｍが０であり、ｎが２であり、Ｘが直接結合であるとき、（Ｒ²）_nは、２，４−ジフェニル以外である；
（ｖ）Ｒ³が水素又はエチルであり、ｍが０であり、そしてｎが３であるとき、少なくとも１つのＲ²は、メトキシ以外でなければならない；そして、
（ｖｉ）以下の化合物が除外される：
６−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニトロベンゾイル）アミノ］ニコチン酸エチル］。
ｍが０又は１であり、ｎが１又は２である、請求項３に記載の化合物。
ｎ＋ｍが２であり、Ｒ¹及び／又はＲ²基が３及び５位で置換される、請求項４に記載の化合物。
それぞれのＲ¹が、独立して、ＯＨ、−ＣＨ_3-aＦ_a、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、及びＣＮより選択される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
それぞれのＲ²が、基：Ｙ−Ｘ−であり、それぞれのＸは、独立して、−Ｏ−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ₂−Ｚ−、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）−Ｚ−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶）−Ｚ−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−より選択され、それぞれのＹは、独立して、フェニル−Ｚ¹−、ナフチル−Ｚ¹−、ヘテロシクリル−Ｚ¹−、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｚ¹−、Ｃ_1-6アルキル、及びＣ_2-6アルケニルより選択され、そしてそれぞれのＹは、独立して、Ｒ⁴により所望により置換される、請求項３〜６のいずれか１項に記載の化合物。
それぞれのＲ⁴が、独立して、ハロ、−ＣＨ_3-aＦ_a、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ_1-6アルキル、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル、ＯＨ、及びフェニルより選択される、請求項３〜７のいずれか１項に記載の化合物。
式（ＩＩ）：

［式中：
Ｘ、Ｚ¹、Ｒ³、及びＲ⁴は、請求項３に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグである、請求項３に記載の式（Ｉｂ）の化合物。
式（ＩＩａ）：

［式中：
Ｈｅｔは単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ⁴より選択される３つまでの基で所望により置換され、そして
Ｘ、Ｚ¹、Ｒ³、及びＲ⁴は、請求項３に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグである、請求項３に記載の式（Ｉｂ）の化合物。
式（ＩＩｆ）：

［式中：
Ｈｅｔは単環式ヘテロシクリルであり、
該ＨｅｔとＣ_1-6アルキル基は、独立して、Ｒ⁴より選択される３つまでの基で所望により置換され、
該Ｃ_1-6アルキル基は、二重結合を所望により含有し、そして
Ｘ、Ｚ、Ｒ³、及びＲ⁴は、請求項３に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグである、請求項３に記載の式（Ｉｂ）の化合物。
Ｘが、独立して、−Ｏ−Ｚ−、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶）−Ｚ−、又は−Ｎ（Ｒ⁶）−Ｚ−より選択され；
Ｚが、直接結合又は−ＣＨ₂−であり；
Ｚ¹が、直接結合、−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−、又は

より選択され；そして
Ｒ³が式（Ｉ）の化合物において上記に定義される通りである、
請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
請求項３〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグを製剤学的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
請求項１に定義される、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグの医薬品としての使用［但し、Ｒ³が水素又はメチルであり、ｍが２であり、そしてｎが０であるとき、（Ｒ¹）_mは、ジ−Ｃ_1-4アルキル以外である］。
式（Ｉ）の化合物の製造法であって：
（ａ）式（ＩＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩｂ）の化合物との反応

［式中、Ｘ¹は脱離基である］、
（ｂ）Ｒ³が水素である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＩＩｃ）：

［式中、Ｐ¹は保護基である］の化合物の脱保護；
（ｃ）ｎが、１、２、３、又は４である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＩＩｄ）の化合物の式（ＩＩＩｅ）の化合物との反応

［式中、Ｘ’及びＸ’’は、反応したときに、基：Ｘを一緒に形成する基を含む］；
（ｄ）ｎが、１、２、３、又は４であり、そして、Ｘ又はＸ¹が、−ＳＯ−Ｚ−又は−ＳＯ₂−Ｚ−である式（Ｉ）の化合物については、Ｘ又はＸ¹がそれぞれ−Ｓ−Ｚ−である式（Ｉ）の対応化合物の酸化；
（ｅ）式（ＩＩＩｆ）の化合物と式（ＩＩＩｇ）の化合物との反応

［式中、Ｘ²は脱離基である］
を含み；
さらにその後、必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）その塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を生成する、前記方法。
経口医薬組成物である、請求項２又は１３に記載の医薬組成物。
錠剤の形態の請求項１６に記載の医薬組成物。