KR20040029324A - 글루코키나제(ｇｌｋ) 조절제로서 아미노 니코티네이트유도체 - Google Patents

글루코키나제(ｇｌｋ) 조절제로서 아미노 니코티네이트유도체 Download PDF

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존스톤크레이그
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Abstract

본 발명은 글루코키나제(GLK)를 통하여 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 타입 2 당뇨병의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 신규한 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 제조 방법 및 글루코키나제에 의해 매개되는 질환의 치료용 약제로서의 그것의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서, R1, R2, R3, n 및 m은 명세서에 기재되어 있는 바와 같다.

Description

글루코키나제(ＧＬＫ) 조절제로서 아미노 니코티네이트 유도체{AMINO NICOTINATE DERIVATIVES AS GLUCOKINASE (GLK) MODULATORS}
췌장 β-세포 및 간 실질 세포에서, 주 혈장 막 글루코스 전달물질은 GLUT2이다. 생리학적 글루코스 농도 하에, GLUT2가 막을 통하여 글루코스를 전달하는 속도는 이들 세포 내 글루코스 흡수의 전체 속도로 제한되는 속도는 아니다. 글루코스 흡수 속도는 글루코키나제(GLK)에 의해 촉매 작용되는, 글루코스에서 글루코스-6-포스페이트(G-6-P)로의 인산화 속도로 제한된다[1]. GLK는 글루코스에 대한 고(6 내지 10 mM) Km을 가지며, G-6-P의 생리학적 농도에 의해 억제되지 않는다[1]. GLK 발현은 몇몇 조직과 세포 유형으로 한정되는 것은 아니지만, 췌장 β-세포와 간 세포에서 가장 현저하다[1]. 이들 세포에서, GLK 활성은 글루코스 이용에 대해 속도가 제한되므로, 글루코스 유도 인슐린 분비 및 간 글리코겐 합성의 정도를 조절한다. 이러한 과정들은 전신 글루코스 항상성의 유지에 중요하고, 둘 다 당뇨병에 기능장애를 일으킨다[2].
당뇨병의 한 가지 아유형, 소아의 타입 2 성인 발병 당뇨병(MODY-2)에서, 이 당뇨병은 기능 변이의 GLK 손실에 의해 유발된다[3, 4]. MODY-2 환자의 과혈당증은 췌장과 간의 결함성 글루코스 이용으로부터 유래한다[5]. MODY-2 환자의 췌장에서 결함성 글루코스 이용은 글루코스 자극된 인슐린 분비에 대한 역치를 상승시킨다. 바꾸어 말하면, GLK의 희귀한 활성화 변이는 가족성 과인슐린증에서 유래하는 이 역치를 감소시킨다[6, 7]. MODY-2 당뇨병에서 관찰되는 감소된 GLK 활성 이외에, 간 글루코키나제 활성도 타입 2 당뇨병에서 감소된다[8]. 중요하게는, GLK의 전신 또는 간 선택성 과발현은 이 질환의 규정식 모델 및 유전학적 모델에서 당뇨병 표현형의 전개를 방지 또는 반전시킨다[9-12]. 더욱이, 프럭토스로 타입 2 당뇨병을 단시간 처치하는 것은 간 글루코스 이용의 자극을 통하여 글루코스 내성을 개선시킨다[13]. 이 효과는 후술되는 메카니즘에 의해 간 세포 내 프럭토스 유발 세포솔 CKL 활성 증가를 통하여 중재되는 것으로 믿어진다[13].
간 GLK 활성은 GLK 조절 단백질(GLKRP)와의 관련을 통하여 억제된다. GLK/GLKRP 복합체는 GLKRP에 결합하는 프럭토스-6-포스페이트(F6P)에 의해 안정화되고, 이 당 포스페이트의 프럭토스-1-포스페이트로의 치환에 의해 탈안정화된다. F1P는 식이 프럭토스의 프럭토키나제 매개 인산화에 의해 발생된다. 결과적으로, GLK/GLKRP 복합체 통합성 및 간 GLK 활성은 영양학적으로 의존하는 방식으로 조절되는데, F6P는 흡수후 상태에서 상승하는 반면에, F1P는 정찬후 상태에서 우세하기 때문이다. 간 세포와는 대조적으로, 췌장 β-세포는 GLKRP의 부재 하에 GLK를 발현한다. 그러므로, β-세포 GLK 활성은 그 기질, 글루코스의 이용률에 의해서만 조절된다. 소형 분자는 적접적으로 또는 GLK/GLKRP 복합체의 탈안정화를 통하여 GLK를 활성화시킬 것이다. 전자의 화합물 부류는 간과 췌장에서 글루코스 이용을 자극하는 것으로 예상되는 반면에, 후자는 타입 2 당뇨병의 치료에서 치료학적 이점을 갖는 것으로 예상되는데, 이 질환은 두 조직에서 결합성 글루코스 이용을 특징으로 하기 때문이다.
GLK 및 GLKRP와 KATP채널은 에너지 균형의 조절과 음식물 섭취의 조절에서 중요한 뇌의 영역인 시상하부의 뉴런에서 발현된다[14-18]. 이들 뉴런은 식욕 증진 및 식욕 부진 신경펩티드를 발현하는 것으로 나타났으며[15, 19, 20], 주변 글루코스 농도 변화에 의해 억제되거나 여기되는 시상하부 내 글루코스 감지 뉴런인 것으로 추정된다[17, 19, 21, 22]. 이들 뉴런의 글쿠코스 레벨 변화를 감지하는 능력은 다양한 유전학적 및 실험적으로 유도된 비만 모델에서 결함이 있다[23-28]. 글루코키나제의 경쟁적 억제제인 글루코스 유사체의 대뇌내 뇌실(icv) 주입은 마른 래트에게서 음식물 흡수를 자극한다[29, 30]. 이와는 대조적으로, 글루코스의 icv 주입은 급식을 억제한다[31]. 따라서, GLK의 소형 분자 활성화제는 GLK에 대한 중추 효과를 통하여 음식물 섭취 및 체중 증가를 감소시킬 것이다. 그러므로, GLK 활성화제는 당뇨병 이외에, 비만을 비롯한 섭식 장애의 치료에서 치료학적 용도를 가질 것이다. 시상하부 효과는 타입 2 당뇨병의 치료에 대하여 글루코스 항상성의 정규화에서 간 및/또는 췌장에서 활성화하는 동일 화합물의 효과에 추가적 또는 상승적일 것이다. 따라서, GLK/GLKRP 시스템은 잠재적인 "당뇨비만(Diabesity)" 표적(당뇨병과 비만에서의 이점)으로서 기술할 수 있다.
WO 00/58293호 및 WO 01/44216호(Roche)에는 일련의 벤질카르바모일 화합물이 글루코키나제 활성화제로서 기재되어 있다. 그러한 화합물이 GLK를 활성화시키는 메카니즘은 GLK 활성이 NADH 생성과 관련있고, 따라서 광학적으로 측정하는 분석으로 그러한 화합물의 직접 효과를 측정함으로써 평가된다 - 실시예 A에 기재된 시험관내 분석의 설명 참조.
WO 96/22282/93/94/95호 및 WO 97/49707/8호에는 본 발명에 개시되어 있는 것과 관련된 바소프레신 제제로서 유용한 화합물의 제조에 사용되는 다수의 중간체가 개시되어 있다. 또한, 관련 화합물은 WO 96/41795호 및 JP8143565호(바소프레신 길항 작용), JP8301760호(피부 상해 예방) 및 EP619116호(오세토파시)에 개시되어 있다.
본 발명은 글루코키나제(GLK)를 활성화시켜서 인슐린 분비를 위한 글루코키나제 역치를 감소시키는 화합물에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물은 간 글루코스 흡수를 증가시킴으로써 혈중 글루코스를 저하시키는 것으로 예상된다. 그러한 화합물은 타입 2 당뇨병 및 비만의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 전술한 상태에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 GLK를 통하여 매개되는 질환 또는 의학 상태의 치료 또는 예방용 약물의 제조에서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도를 본 발명의 양태로서 제공한다:
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n + m > 0 이고;
각각의 R1은 독립적으로 OH, -(CH2)1-4OH, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, NO2, NH2, -NH-C1-4알킬, -N-디-(C1-4알킬), CN 또는 포르밀 중에서 선택되며;
각각의 R2는 Y-X- 기이고;
여기서, 각각의 X는 독립적으로 -O-Z-, O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)N(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z- 또는 직접 결합 중에서 선택되는 연결기이며;
각각의 Z는 독립적으로 직접 결합 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-의 기이고;
각각의 Y는 독립적으로 아릴-Z1-, 헤테로시클릴-Z1-, C3-7시클로알킬-Z1-, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일 또는 -(CH2)1-4CH3-aFa중에서 선택되며; 여기서 각각의 Y는 독립적으로 3 개 이하의 R4기로 임의 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -COOH, -C(O)OC1-6알킬, OH 또는 페닐 중에서 선택되거나, 또는 R5-X1이며, 여기서 X1은 독립적으로 상기 X에 대해 정의된 바와 같고, R5는 수소, C1-6알킬, -CH3-aFa, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬 중에서 선택되며; R5는 할로, C1-6알킬, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, COOH 또는 -C(O)OC1-6알킬로 임의 치환되고, 여기서 R5중의 각각의 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클릴 고리는 할로, CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6알킬, -OC1-6알킬, COOH, -C(O)OC1-6알킬 또는 OH로 임의 치환되며;
각각의 Z1은 독립적으로 직접 결합 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-의 기이고;
R3은 수소 또는 C1-6알킬이며;
R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬 중에서 선택되고;
각각의 a는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 0 내지 2의 정수이며;
p + q < 4이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, GLK를 통하여 매개되는 질환 또는 의학 상태의 치료 또는 예방용 약물의 제조에서의 하기 화학식 Ia 또는 그것의 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다:
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n + m > 0 이고;
각각의 R1은 독립적으로 OH, -(CH2)1-4OH, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, 할로, C2-6알켄일, C2-6알킨일, NO2, NH2또는 CN 중에서 선택되며;
각각의 R2는 Y-X- 기이고;
여기서, 각각의 X는 독립적으로 -O(CH2)0-2-, -(CH2)0-2O-, -C(O)O(CH2)0-2-, S(CH2)0-2-, -SO(CH2)0-2-, SO2(CH2)0-2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -(CH2)1-4-, -CH=CH(CH2)0-2-, -C≡C(CH2)0-2-, -NHCO- 또는 -CONH- 중에서 선택되는 연결기이며;
각각의 Y는 독립적으로 페닐(CH2)0-2-, 나프틸(CH2)0-2-, 헤테로시클릴(CH2)0-2-, C3-7시클로알킬(CH2)0-2-, C1-6알킬, C2-6알켄일 또는 C2-6알킨일 중에서 선택되고; 각각의 Y는 독립적으로 R4기로 임의 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 할로, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -COOH, -C(O)OC1-6알킬, OH 또는 페닐 중에서 선택되거나, 또는 R5-X1이고, 여기서 X1은 독립적으로 상기 X에 대해 정의된 바와 같으며, R5는 수소, C1-6알킬, -CH3-aFa, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬 중에서 선택되고; R5는 할로, C1-6알킬, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, COOH 또는 -C(O)OC1-6알킬로 임의 치환되며;
각각의 a는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
R3은 수소 또는 C1-6알킬이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n + m > 0 이고;
각각의 R1은 독립적으로 OH, -(CH2)1-4OH, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, NO2, NH2, -NH-C1-4알킬, -N-디-(C1-4알킬), CN 또는 포르밀 중에서 선택되며;
각각의 R2는 Y-X- 기이고;
여기서, 각각의 X는 독립적으로 -O-Z-, O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)N(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z- 또는 직접 결합 중에서 선택되는 연결기이며;
각각의 Z는 독립적으로 직접 결합 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-의 기이고;
각각의 Y는 독립적으로 아릴-Z1-, 헤테로시클릴-Z1-, C3-7시클로알킬-Z1-, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일 또는 -(CH2)1-4CH3-aFa중에서 선택되며; 여기서 각각의 Y는 독립적으로 3 개 이하의 R4기로 임의 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -COOH, -C(O)OC1-6알킬, OH 또는 페닐 중에서 선택되거나, 또는 R5-X1이며, 여기서 X1은 독립적으로 상기 X에 대해 정의된 바와 같고, R5는 수소, C1-6알킬, -CH3-aFa, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬 중에서 선택되며; R5는 할로, C1-6알킬, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, COOH 또는 -C(O)OC1-6알킬로 임의 치환되고, 여기서 R5중의 각각의 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클릴 고리는 할로, CH3-aFa, CN, NO2, NH2,C1-6알킬, -OC1-6알킬, COOH, -C(O)OC1-6알킬 또는 OH로 임의 치환되며;
각각의 Z1은 독립적으로 직접 결합 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-의 기이고;
R3은 수소 또는 C1-6알킬이며;
R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬 중에서 선택되고;
각각의 a는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 0 내지 2의 정수이며;
p + q < 4이고;
단,
(i) R3이 수소 또는 메틸이고, m이 1이며, n이 0인 경우, R1은 2-할로 또는 2-메틸일 수 없으며;
(ii) R3이 수소 또는 메틸이고, m이 2이며, n이 0인 경우, (R1)m은 디-C1-4알킬, 디할로- 또는 모노할로-모노C1-4알킬 이외의 것이고;
(iii) R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고, m이 0이며, n이 1이고, R2가 2번 위치 또는 4번 위치에서의 치환기이며, X가 -O- 또는 직접 결합인 경우, Y는 메틸,페닐 또는 벤질일 수 없으며, R4(존재하는 경우)는 메틸 또는 트리플루오로메틸일 수 없고;
(iv) R3이 수소이고, m이 0이며, n이 2이고, X가 직접 결합인 경우, (R2)m은 2,4-디페닐 이외의 것이며;
(v) R3이 수소이고, m이 0이며, n이 3인 경우, 1 이상의 R2는 메톡시 이외의 것이어야 하고(바람직하게는, R2기 중 2 이상은 메톡시 이외의 것이어야 하며, 보다 바람직하게는 각각의 R2는 메톡시 이외의 것이어야 함);
(vi) 화합물 에틸 6-[(3-t-부틸-2-히드록시-6-메틸-5-니트로벤조일)아미노]니코티네이트는 제외한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n + m > 0 이고;
각각의 R1은 독립적으로 OH, -(CH2)1-4OH, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, 할로, C2-6알켄일, C2-6알킨일, NO2, NH2또는 CN 중에서 선택되며;
각각의 R2는 Y-X- 기이고;
여기서, 각각의 X는 독립적으로 -O(CH2)0-2-, -(CH2)0-2O-, -C(O)O(CH2)0-2-, S(CH2)0-2-, -SO(CH2)0-2-, SO2(CH2)0-2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -(CH2)1-4-, -CH=CH(CH2)0-2-, -C≡C(CH2)0-2-, -NHCO- 또는 -CONH- 중에서 선택되는 연결기이며;
각각의 Y는 독립적으로 페닐(CH2)0-2-, 나프틸(CH2)0-2-, 헤테로시클릴(CH2)0-2-, C3-7시클로알킬(CH2)0-2-, C1-6알킬, C2-6알켄일 또는 C2-6알킨일 중에서 선택되고; 각각의 Y는 독립적으로 R4기로 임의 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 할로, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -COOH, -C(O)OC1-6알킬, OH 또는 페닐 중에서 선택되거나, 또는 R5-X1이고, 여기서 X1은 독립적으로 상기 X에 대해 정의된 바와 같으며, R5는 수소, C1-6알킬, -CH3-aFa, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬 중에서 선택되고; R5는 할로, C1-6알킬, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, COOH 또는 -C(O)OC1-6알킬로 임의 치환되며;
각각의 a는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
R3은 수소 또는 C1-6알킬이며;
단,
(i) R3이 수소 또는 메틸이고, m이 1이며, n이 0인 경우, R1은 할로 또는 메틸일 수 없으며;
(ii) R3이 수소 또는 메틸이고, m이 2이며, n이 0인 경우, (R1)m은 디-C1-4알킬, 디할로- 또는 모노할로-모노C1-4알킬 이외의 것이고;
(iii) R3이 수소 또는 메틸이고, m이 0이며, n이 1이고, R2가 2번 위치에서의 치환기이며, X가 -O-인 경우, Y는 메틸 또는 벤질일 수 없으며;
(iv) R3이 수소이고, m이 0이며, n이 3인 경우, 1 이상의 R2는 메톡시 이외의 것이어야 한다(바람직하게는, R2기 중 2 이상은 메톡시 이외의 것이어야 하며, 가장 바람직하게는 각각의 R2는 메톡시 이외의 것이어야 함).
본 발명의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하지만, 다른 염도, 예컨대 화합물 단리 또는 정제에 유용할 수 있다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 8 내지 12 개의 탄소 원자, 바람직하게는 8 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 부분 포화 이환 탄소환 고리를 의미한다. 부분 포화 이환 탄소환 고리의 예로는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인단일, 인덴일, 1,2,4a,5,8,8a-헥사히드로나프틸 또는 1,3a-디히드로펜탈렌이 있다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하며, 클로로, 브로모 및 플루오로가 바람직하고, 플루오로가 가장 바람직하다.
표현 "-CH3-aFa"(식 중, a는 1 내지 3의 정수이다)는 1, 2 또는 3 개 모두의 수소가 불소 원자로 치환된 메틸기를 의미한다. 그 예로는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸이 있다. 유사한 표시가 -(CH2)1-4CH3-aFa에 관하여 사용되며, 그 예로는 2,2-디플루오로에틸 및 3,3,3-트리플루오로프로필이 있다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 예를 들면, "C1-4알킬"은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 3 내지 12 개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 고리이고, 이들 원자 중 1 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되며, 달리 설명하지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의 치환 될 수 있거나, 또는 복소환 고리 내 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있다. 바람직하게는, "헤테로시클릴"은 9 또는 10 개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 고리(바람직하게는 5 또는 6 개의 원자의 단환)이고, 이들 원자 중 1 내지 3 개의원자는 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되며, 달리 설명하지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의 치환 될 수 있거나, 또는 복소환 고리 내 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"의 예 및 적당한 값은 티아졸리딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 2,5-디옥소피롤리딘일, 2-벤즈옥사졸린온일, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2,4-디옥소이미다졸리딘일, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸린일), 2-옥사졸리딘온일, 5,6-디히드로우라실일, 1,3-벤조디옥솔일, 1,2,4-옥사디아졸일, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 4-티아졸리돈일, 모르폴리노, 푸란일, 2-옥소테트라히드로푸란일, 테트라히드로푸란일, 2,3-디히드로벤조푸란일, 벤조티에닐, 이소옥사졸일, 테트라히드로피란일, 피페리딜, 1-옥소-1,3-디히드로이소인돌일, 피페라진일, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 테트라히드로피란일, 1,3-디옥솔란일, 호모피페라진일, 티에닐, 이소옥사졸일, 이미다졸일, 피롤일, 티아졸일, 티아디아졸일, 이소티아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,2,3-트리아졸일, 피란일, 인돌일, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 피리딜, 4-피리돈일 퀴놀일, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드, 2-옥소피롤리딘일 및 1-이소퀴놀론일이다. 5/6 및 6/6 이환 고리 시스템에 관할 경우, "헤테로시클릴"의 바람직한 예로는 크로만일, 벤조푸란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈티오페닐, 벤즈티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 피리도이미다졸일, 피리미도이미다졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 프탈라진일, 신놀린일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸일 및 나프티리딘일이 있다. 바람직하게는,용어 "헤테로시클릴"은 5원 또는 6원 단환 복소환 고리, 예컨대 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피롤리딘일, 2-피롤리돈일, 2,5-디옥소피롤리딘일, 모르폴리노, 푸란일, 테트라히드로푸란일, 피페리딜, 피페라진일, 티오모르폴리노, 테트라히드로피란일, 호모피페라진일, 티에닐, 이미다졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,3,4-트리아졸일, 인돌일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피라진일, 피리다진일 및 피리딜을 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 12 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환 고리이다. C3-7시클로알킬의 예로는 시클로헵틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필이 있다. 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 있다.
C1-6알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-메틸프로필, sec-부틸, t-부틸 및 2-에틸부틸이 있으며; C2-6알켄일의 예로는 에텐일, 2-프로펜일, 2-부텐일 또는 2-메틸-2-부텐일이 있고; C2-6알킨일의 예로는 에틴일, 2-프로핀일, 2-부틴일 또는 2-메틸-2-부틴일이 있으며; -OC1-4알킬의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 t-부톡시가 있고; -C(O)OC1-6알킬의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부틸옥시카르보닐이 있으며; -NH-C1-4알킬의 예로는
가 있으며; -N-디-(C1-4알킬)의 예로는
가 있다.
불명확함을 피하기 위하여, 연결기 'X'의 정의에서 기의 우측편은 페닐 고리에 결합되고, 좌측편은 'Y'에 결합되어 있다.
본 발명의 특정 화합물이 1 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 GLK를 직접 자극하거나, GLK/GLKRP 상호작용을 억제하는 성질을 소유하는 임의의 그러한 광학 활성 또는 라세미 형태를 본 발명의 정의에 포함함을 이해해야 한다. 광학 활성 형태의 합성은 당업계에 널리 공지된 유기 화학의 표준 기술에 의해, 예컨대 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미 형태의 분해에 의해 수행될 수 있다.
상기 화학식 I 내지 Ic 또는 하기 화학식 II 내지 IIf의 바람직한 화합물은 하기 중 1 이상을 적용하는 것이다:
(1) m은 0 또는 1이고; n은 1 또는 2이며; 바람직하게는, n은 2이고; 가장 바람직하게는, m은 0이고 n은 2이다.
(2) R1및/또는 R2기(들)는 카르보닐기에 관하여 2번, 3번 또는 5번 위치에 부착되어 있으며; n + m이 3인 경우, 이 기는 2번, 3번 및 5번 위치에 있는 것이 바람직하고; n + m이 2 인 경우, 이 기는 3번 및 5번 위치에 있는 것이 바람직하며; 3번 및 5번 위치에서 치환된, 총 2 개의 기가 있는 것이 가장 바람직하다.
(3) 각각의 R1은 독립적으로 OH, CH3-aFa(바람직하게는, CF3), 할로, C1-4알킬(바람직하게는, 메틸) 및 CN 중에서 선택되며; R1은 CH3-aFa(바람직하게는, CF3), 할로, C1-4알킬(바람직하게는, 메틸) 및 CN 중에서 선택되는 것이 바람직하고; R1은 -CH3-aFa(바람직하게는, -CF3) 또는 할로 중에서 선택되는 것이 가장 바람직하다.
(4) 각각의 R2는 Y-X- 기이고,
여기서, 각각의 X는 독립적으로 -O-Z-, -C(O)O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -SO2N(R6)-Z-, N(R6)SO2-Z- 또는 -CH=CH-Z- 중에서 선택되며;
각각의 X는 -O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -CON(R6)-Z-, SO2N(R6)-Z- 또는 -CH=CH-Z- 중에서 선택되는 것이 바람직하고;
각각의 X는 -O-Z-, -N(R6)-Z-, -CH=CH-Z-, -SO2N(R6)-Z- 또는 -S-Z- 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하며;
각각의 X는 -O-Z-, -SO2N(R6)-Z- 또는 -N(R6)-Z- 중에서 선택되는 것이 가장바람직하고;
각각의 Z는 독립적으로 이중 결합 또는 -(CH2)1-2, 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q의 기 중에서 선택되며, 여기서 한 R6기는 수소이고, 다른 R6기는 C1-4알킬이며; 바람직하게는, 직접 결합, -(CH2)0-2- 또는
이고, 보다 바람직하게는 직접 결합 또는 -CH2-이며;
각각의 Z1은 독립적으로 직접 결합 또는 -(CH2)1-2또는 -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-의 기이고, 여기서 한 R6기는 수소이며, 다른 R6기는 C1-4알킬이고; 바람직하게는, 직접 결합, -(CH2)0-2또는
이며, 보다 바람직하게는 직접 결합, -CH2-, -(CH2)2- 또는
이고, 가장 바람직하게는 -CH2- 또는 직접 결합이며;
각각의 Y는 독립적으로 아릴-Z1-, 헤테로시클릴-Z1- 또는 C3-7시클로알킬-Z1-, C1-6알킬 또는 C2-6알켄일 중에서 선택되고;
각각의 Y는 페닐-Z1-, 나프틸-Z1-, 헤테로시클릴-Z1- 또는 C1-6알킬(바람직하게는, 분지쇄 C2-6알킬, 예컨대 이소프로필 또는 이소부틸) 중에서 선택되는 것이 바람직하며;
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 R4로 임의 치환된다.
(5) 각각의 R2는 Y-X- 기이고, X의 정의 내 Z는 직접 결합이며, Y의 정의 내 Z1은 화학식 -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q- 기이다.
(6) 각각의 R4는 독립적으로 할로, -CH3-aFa, CN, NO2, C1-6알킬, OC1-6알킬, -COOH, -C(O)OC1-6알킬, OH, 헤테로시클릴 또는 페닐 중에서 선택되고;
각각의 R4는 할로, -CH3-aFa, CN, C1-6알킬(바람직하게는, 메틸), -COOH 또는 페닐 중에서 선택되는 것이 바람직하며;
R4는 F, Cl, 메틸 또는 CN 중에서 선택되는 것이 가장 바람직하다.
(7) R3은 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고; R3은 수소 또는 메틸 중에서 선택되는 것이 바람직하며; R3은 수소인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물의 하기 바람직한 군이 제공된다:
(I) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그
상기 식에서,
X, Z1, R3및 R4는 상기 화학식 I의 화합물에 정의되어 있는 바와 같다.
(II) 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그
상기 식에서,
Het는 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환된, 단환 헤테로시클릴이고,
X, Z1, R3및 R4는 상기 화학식 I의 화합물에 정의되어 있는 바와 같다.
(III) 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그
상기 식에서,
C1-6알킬기는 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되며, 바람직하게는 치환되지 않고;
임의로 C1-6알킬기는 이중 결합을 함유하며, 바람직하게는 C1-6알킬기는 이중 결합을 함유하지 않고;
X, Z1, R3및 R4는 상기 화학식 I의 화합물에 정의되어 있는 바와 같다.
(IV) 하기 화학식 IIc의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그
상기 식에서,
C3-7시클로알킬기는 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되며;
X, Z1, R3및 R4는 상기 화학식 I의 화합물에 정의되어 있는 바와 같다.
(V) 하기 화학식 IId의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그
C1-6알킬기는 독립적으로 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되며; 바람직하게는, C1-6알킬기 중 하나는 치환되지 않고,
C1-6알킬기는 독립적으로 임의로 이중 결합을 함유하며, 바람직하게는 C1-6알킬기 중 단지 하나만 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 C1-6알킬기 중 어느 것도 이중 결합을 함유하지 않으며;
X, R3및 R4는 상기 화학식 I의 화합물에 정의되어 있는 바와 같다.
(VI) 하기 화학식 IIe 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그
상기 식에서,
C3-7시클로알킬 및 C1-6알킬기는 독립적으로 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬기는 치환되지 않고;
임의로, C1-6알킬기는 이중 결합을 함유하며, 바람직하게는 C1-6알킬기는 이중 결합을 함유하지 않고;
X, Z1, R3및 R4는 상기 화학식 I의 화합물에 정의되어 있는 바와 같다.
(VII) 하기 화학식 IIf의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그
상기 식에서,
Het는 단환 헤테로시클릴이며;
Het 및 C1-6알킬기는 독립적으로 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되고, 바람직하게는 C1-6알킬기는 치환되지 않으며;
임의로, C1-6알킬기는 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 C1-6알킬기는 이중 결합을 함유하지 않으며;
X, Z1, R3및 R4는 상기 화학식 I의 화합물에 정의되어 있는 바와 같다.
(VIII) 하기 화학식 IIg의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그
상기 식에서,
Het는 단환 헤테로시클릴이며,
Het 및 C3-7시클로알킬기는 독립적으로 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되고,
X, Z1, R3및 R4는 상기 화학식 I의 화합물에 정의되어 있는 바와 같다.
(IX) 하기 화학식 IIh의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그
상기 식에서,
Y는 아릴-Z1이며, 여기서 아릴은 바람직하게는 부분 포화 이환 탄소환 고리이고;
Y 및 C1-6알킬기는 독립적으로 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되고, 바람직하게는 C1-6알킬기는 치환되지 않으며;
임의로, C1-6알킬기는 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 C1-6알킬기는 이중 결합을 함유하지 않으며;
X, Z1, R3및 R4는 상기 화학식 I의 화합물에 정의되어 있는 바와 같다.
(X) 하기 화학식 IIj의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그
상기 식에서,
X는 -SO2N(R6)-Z- 또는 -N(R6)SO2-Z-이며, 바람직하게는 X는 -SO2N(R6)-Z-이고;
Z는 전술한 바와 같으며, 바람직하게는 Z는 프로필렌, 에틸렌 또는 메틸렌이고, 보다 바람직하게는 Z는 메틸렌이며;
Za는 직접 결합 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-의 기 중에서 선택되고;바람직하게는, Za는 C1-2알킬렌 또는 직접 결합 중에서 선택되며; 바람직하게는, Za는 직접 결합이고;
R6은 C1-4알킬 또는 수소 중에서 선택되며, 바람직하게는 메틸 또는 수소이고;
Y는 아릴-Z1- 또는 헤테로시클릴-Z1- 중에서 선택되며;
Y 및 C1-6알킬기는 독립적으로 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되고;
임의로, C1-6알킬기는 이중 결합을 함유하며, 바람직하게는 C1-6알킬기는 이중 결합을 함유하지 않고;
Z1, R3및 R4는 상기 화학식 I의 화합물에 정의되어 있는 바와 같다.
상기 (I) 내지 (IX)의 군 중 어느 하나에서 본 발명의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 보다 바람직한 화합물의 군은 다음과 같다:
X는 독립적으로 -O-Z-, SO2-N(R6)-Z- 또는 -N(R6)-Z- 중에서 선택되고;
Z는 직접 결합 또는 -CH2-이며;
Z1은 직접 결합, -CH2-, -(CH2)2- 또는
이고;
R3은 상기 화학식 I의 화합물에 정의되어 있는 바와 같다.
본 발명의 화합물은 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 제공하는 생전구체 또는 약학적으로 허용 가능한 화합물이다(예컨대, 본 발명의 화합물의 에스테르 또는 아미드, 특히 생체내가수분해 가능한 에스테르). 다양한 형태의 프로드러그가 당업계에 공지되어 있다. 그러한 프로드러그 유도체의 예로는 하기 문헌을 참조할 수 있다:
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard 편집 (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder 등 편집 (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen;
c) H. Bundgaard 편집, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bulll, 32, 692 (1984).
카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 사람 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모(母)산 또는 모알콜을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르가 있다. 카르복시에 대하여 적당한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸; C1-6알칸오일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르; C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 있으며, 본 발명의 화합물 내 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르로는 무기 에스테르, 예컨대 인산 에스테르(포스포아미드계 고리 에스테르를 포함함) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해 결과로서 모히드록시기(들)를 제공하는 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피온일옥시-메톡시가 있다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택예로는 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 있다. 벤조일에 대한 치환기의 예로는 고리 질소 원자로부터 메틸렌기에 의하여 벤조일 고리의 3번 또는4번 위치에 연결되는 모르폴리노 및 피페라지노가 있다.
본 발명의 화합물의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 에컨대 무기산 또는 유기산, 에컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가 염이 잇다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 벤즈옥사진온의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리토 금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이 있다.
본 발명의 다른 양태는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 Ic 또는 II 내지 IIj의 화합물 또는 그들의 염, 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ib 또는 Ic, 또는 II 내지 IIj의 화합물이 제공되며, 단, R3이 수소 또는 메틸이고, m이 2이며, n이 O인 경우, (R1)m은 디-C1-4알킬 이외의 것이다.
또한, 본 발명에 따르면, GLK를 통하여 매개되는 질환, 특히 타입 2 당뇨병의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 화학식 Ib 또는 Ic, 또는 II 내지 IIj의 화합물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 이 방식으로 사용하기 위한 약학 조성물로 적당히 조제된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 Ib 또는 Ic, 또는 II 내지 IIj의 화합물의 유효량을 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써 GLK 매개 질환, 특히 당뇨병을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물에 의해 치료될 수 있는 특정 질환으로는 저혈당증의 심각한 위험이 없는 진성 당뇨병 타입 2에서의 혈중 글루코스 감소(및 잠재적으로 타입 1 치료), 이상지방혈증, 비만, 인슐린 내성, 대사 중후군 X, 손상된 글루코스 내성이 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물에 의해 치료될 수 있는 특정 질환으로는 진성 당뇨병 타입 2에서의 혈중 글루코스 감소(및 잠재적으로 타입 1 치료), 이상지방혈증, 비만, 인슐린 내성, 대사 중후군 X, 손상된 글루코스 내성, 다낭성 난소 증후군이 있다.
본 발명의 조성물은 경구용(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산 가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소용(예컨대, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 통기 투여용(예컨대, 미분말 또는 액상 에어로솔), 흡입 투여용(예컨대, 미분말) 또는 비경구 투여용(예컨대, 정맥내, 근육내 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 장내 투여용 좌제)에 적절한 제형일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예컨대 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
정제 제형에 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예로는 비활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크; 방부제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 산화방지제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제 제형은 위장관 내에서의 활성 성분의 붕괴와 후속 흡수를 개질하거나, 또는 그들의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위하여, 어떠한 경우든 당업계에 널리 알려진 통상의 코팅제 및 절차를 사용하여 코팅하거나 코팅하지 않을 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 비활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 낙화생유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 캡슐의 형태일 수 있다.
일반적으로, 수성 현탁액은 1 종 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물과 함께 미분말 형태로 활성 성분을 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 1 종 이상의 방부제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 산화방지제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성유(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광물성유(예컨대, 유동 파라핀)에 현탁시킴으로써 조제할 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 농후제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 전술한 것과 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존할 수 있다.
일반적으로, 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말과 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1 종 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제의 예는 이미 앞에서 언급한 것들로 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광물성유, 예컨대 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 아카시아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 천연 검, 대두와 같은 천연 인지질, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀션은 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수 있다.
시럽과 엘릭서는 감미제, 예컨대 글리세롤, 폴리프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스로 조제할 수 있으며, 또한 진통제, 방부제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 약학 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있는데, 1 종 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제를 사용하여 공지의 절차에 따라 조제할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 미분 고형물 또는 액적을 함유하는 에어로솔로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 통상의 가압식 에어로솔의 형태일 수 있다. 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소와 같은 통상의 에어로솔 추진제를 사용할 수 있고, 에어로솔 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 용이하게 배열된다.
제형에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
단일 제형을 생성하기 위하여 1 종 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의양은 치료되는 숙주와 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하기 위한 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%일 수 있는 부형제의 적절하고 용이한 양으로 배합된 활성 성분 0.5 mg 내지 2 g을 함유하는 것이 일반적이다. 일반적으로, 단위 제형은 약 1 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 투여 섭생에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물의 치료 목적 또는 예방 목적을 위한 투여량의 크기는 널리 알려져 있는 의학 원리에 따라서 동물 또는 환자의 상태의 성질 및 중증도, 연령 및 성별, 그리고 투여 경로에 따라 본질적으로 달라질 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위한 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물을 사용함에 있어서, 일반적으로 분할 투여량이 요구되는 경우, 예컨대 0.5 mg 내지 75 mg/kg 체중 범위의 1일 투여량을 수용하도록 투여된다. 일반적으로, 비경구 경로를 사용하는 경우에 더 적은 투여량이 투여된다. 따라서, 정맥내 투여를 예를 들면, 예컨대 0.5 mg 내지 30 mg/kg 체중 범위의 투여량이 대체로 사용된다. 유사하게, 통기 투여의 경우, 예컨대, 0.5 mg sowl 25 mg/kg 체중 범위의 투여량이 사용된다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다.
본 명세서에 기재되어 있는 GLK 활성의 상승은 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 과제 이외에 1 이상의 다른 물질 및/또는 요법을 수반할 수 있다. 그러한 병용 요법은 요법의 개별 성분의 동시, 연속 또는 별도 투여에 의해 달성될 수 있다. 동시 요법은 단일 정제 또는 별도의 정제일 수 있다. 예를 들면, 진성 당뇨병의 치료에서, 화학요법은 다음 주요 치료 카테고리를 포함할 수 있다:
1) 인슐린 및 인슐린 유사체;
2) 술포닐우레아(예컨대, 글리벤클라마이드, 글리피자이드) 및 정찬 글루코스 조절제(예컨대, 레파글리나이드, 나테글리나이드)를 비롯한 인슐린 분비촉진제;
3) PPARg 작동제를 비롯한 인슐린 감지제(예컨대, 피오글리타존 및 로시글리타존);
4) 간 글루코스 산출을 억제하는 제제(예컨대, 메트포르민);
5) 장으로부터의 글루코스의 흡수를 감소하도록 설계된 제제(예컨대, 아카르보스);
6) 장기간 과혈당증의 합병증을 치료하도록 설계된 제제;
7) 항비만제(예컨대, 시부트라민 및 올리스타트);
8) 항이상지방혈증제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제(스타틴류, 예컨대 프라바스타틴); PPARα작동제(피브레이트류, 예컨대 겜피브로질); 담즙산 격리제(콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 억제제(식물성 스탄올류, 합성 억제제); 담즙산 흡수 억제제(IBATi) 및 니코틴산 및 유사체(니아신 및 완속 방출 제제);
9) 항고혈압제, 예컨대 β차단제(예컨대, 아테놀롤, 인데랄); ACE 억제제(예컨대, 리시노프릴); 칼슘 길항제(예컨대, 니페디핀); 안지오텐신 수용체 길항제(예컨대, 칸데스타르탄), α길항제 및 이뇨제(예컨대, 푸로세마이드, 벤즈티아지드);
10) 지혈 조절제, 예컨대 항혈전제, 피브린 용해 활성화제 및 항혈소판제; 트롬빈 길항제; Xa 인자 억제제; VIIa 인자 억제제; 항혈소판제(예컨대, 아스피린, 클로피도그렐); 항응고제(헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와르파린; 및
11) 항염증제, 예컨대 비스테로이드계 항염증제(예컨대, 아스피린) 및 스테로이드계 항염증제(예컨대, 코르티손).
본 발명의 다른 양태에 따르면, 하기 설명된 실시예에서 최종 생성물로서 생성된 개별 화합물 및 그것의 염이 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 그것의 염, 프로드러그 또는 용매화물은 그러한 화합물 또는 구조적으로 관련있는 화합물에 적용 가능한 것으로 공지된 임의의 공정에 의해 제조될 수 있다. 그러한 공정은 하기 반응식(1 및 2)으로 예시하였는데, 여러 기들은 달리 설명하지 않는 한 화학식 I에 대해 정의된 임의의 의미를 갖는다. 작용기는 통상의 방법을 사용하여 보호 및 탈보호시킬 수 있다. 아미노 및 카르복실산 보호기와 같은 보호기(뿐만 아니라, 형성 및 궁극적인 탈보호 수단)의 예에 대해서는 문헌(T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991)을 참조할 수 있다. 사용되는 약어는 하기 실시예 바로 전에 열거하였다.
반응식 2에서, P는 R2내의 작용기에 대한 보호기를 나타내거나, 또는 대안으로 P는 작용기 또는 치환기 R2로의 전환을 위한 전구체기이다.
화학식 I의 화합물의 합성 방법은 본 발명의 또 다른 양태로서 제공된다. 다라서, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은:
(a) 하기 화학식 IIIa의 화합물과 하기 화학식 IIIb의 화합물의 반응:
(상기 식에서, X1은 이탈기이다); 또는
(b) R3이 수소인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IIIc의 화합물의 탈보호:
(상기 식에서, P1은 보호기이다);
(c) n이 1, 2, 3 또는 4인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IIId의 화합물과 하기 화학식 IIIe의 화합물의 반응:
(상기 식에서, X' 및 X"은 함께 반응할 때 X 기를 형성한다);
(d) n이 1, 2, 3 또는 4이고, X 또는 X1이 -SO-Z- 또는 -SO2-Z-인 화학식 I의 화합물의 경우, X 또는 X1이 각각 -S-Z-인 화학식 I의 해당 화합물의 산화;
(e) 하기 화학식 IIIf의 화합물과 하기 화학식 IIIg의 화합물의 반응:
(상기 식에서, X2는 이탈기이다); 또는
그 후, 필요에 따라서
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 그것의 염, 프로드러그 또는 용매화물을 형성하는 단계
를 포함한다.
상기 반응에 대한 특정 반응 조건은 다음과 같다:
공정 a) - 전술한 바와 같다;
공정 b) - 전술한 바와 같다;
공정 c) - 이 공정의 예는 다음과 같다:
(i) X가 -O-Z-이고, X'이 화학식 HO-Z-이며, X"이 이탈기(대안으로, X'이 화학식 L2-Z-(식 중, L2는 이탈기이다)의 기이고, X"이 히드록실기)인 기를 형성하기 위하여, 화학식 IIId 및 IIIe의 화합물을 적당한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 염기, 예컨대 수화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨으로 0 내지 100℃ 범위의 온도에서, 특히 금속 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 또는 요오드화구리를 사용하여 함께 반응시킨다;
(ii) X가 N(R6)-Z-이고, X'이 화학식 H-(R6)N-Z-의 기이며, X"이 이탈기(대안으로, X'이 화학식 L2-Z-(식 중, L2는 이탈기이다)의 기이고, X"이 화학식 -N(R6)-H)인 기를 형성하기 위하여, 화학식 IIId 및 IIIe의 화합물을 적당한 용매, 예컨대 THF, 알콜 또는 아세토니트릴 중에서 환원제, 예컨대 시아노붕수소화나트륨 또는 트리스아세톡시붕수소화나트륨을 사용하여 실온에서 함께 반응시킨다;
(iii) X가 -SO2N(R6)-Z-이고, X'이 화학식 H-N(R6)-Z-(식 중, L2는 이탈기이다)의 기이며, X"이 활성화 술포닐기, 예컨대 화학식 -SO2-Cl의 기인 기를 형성하기 위하여, 화학식 IIId 및 IIIe의 화합물을 적당한 용매, 예컨대 염화메틸렌, THF 또는 피리딘 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 실온에서 함께 반응시킨다;
(iv) X가 -N(R6)SO2-Z-이고, X'이 활성화 술포닐기, 예컨대 화학식 Cl-SO2-Z-의 기이며, X"이 화학식 -N(R6)-L2(식 중, L2는 이탈기이다)의 기를 형성하기 위하여, 화학식 IIId 및 IIIe의 화합물은 적당한 용매, 예컨대 염화메틸렌, THF 또는 피리딘 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 실온에서 함께반응시킨다;
(v) X가 -C(O)N(R6)-Z-이고, X'이 화학식 H-N(R6)-Z-(식 중, L2는 이탈기이다)의 기이며, X"이 활성화 카르보닐기, 예컨대 화학식 C(O)-Cl의 기인 기를 형성하기 위하여, 화학식 IIId 및 IIIe의 화합물은 적당한 용매, 에컨대 THF 또는 염화메틸렌 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 실온에서 함께 반응시킨다;
(vi) X가 -N(R6)C(O)-Z-이고, X'이 활성화 카르보닐기, 예컨대 화학식 Cl-C(O)-Z-의 기이며, X"이 화학식 -N(R6)-L2(식 중, L2는 이탈기이다)의 기인 기를 형성하기 위하여, 화학식 IIId 및 IIIe의 화합물은 적당한 용매, 예컨대 THF 또는 염화메틸렌 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 실온에서 함께 반응시킨다;
(vii) X가 -CH=CH-Z-인 기를 형성하기 위하여, 비티히 반응 또는 워즈워스-에만스 호너 반응을 사용할 수 있다. 예를 들면, X'은 알데히드기로 종결되고, Y-X"은 화학식 Y-C-H-P+PH3의 포스핀 유도체이어서 강산, 예컨대 수화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨 중에서 적당한 용매, 예컨대 THF 하에 실온 내지 100℃의 온도에서 함께 반응시킬 수 있다.
공정 d) - X 또는 X1이 -S-Z-인 화학식 I의 화합물의 산화는 당업계에 널리 알려져 있는데, 예를 들면 메타클로로퍼벤조산(MCPBA)과의 반응은 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄의 존재 하에 상온에서 수행한다. 과량의 MCPBA가 사용된 경우, X가 -S(O2)-인 화학식 I의 화합물이 얻어진다.
공정 e) - 화학식 IIIf의 화합물과 화학식 IIIg의 화합물의 반응은 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 비극성 용매, 에컨대 THF 중에서 강산, 예컨대 수화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨으로 0 내지 100℃의 온도에서, 임의로 금속 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 또는 요오드화구리를 사용하여 수행할 수 있다.
보호기는 문헌에 기재되어 있거나, 당해 보호기의 제거에 적당한 것으로 당업자에게 공지되어 있는 임의의 통상의 방법에 의해 제거될 수 있으며, 그러한 방법은 분자 내 어느 곳에 있는 기의 방해를 최소화하면서 보호기 제거를 실행하도록 선택된다.
보호기의 특정예는 편의성을 위하여 하기에 제공하며, "저급"은 그 용어가 적용된 기가 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 것을 의미한다. 이러한 예가 총괄적인 것이 아니라는 것을 이해할 것이다. 보호기 제거 방법의 특정예가 하기에 제공되는 경우도 마찬가지로 포괄적인 것이 아니다. 특별하게 언급되지 않은 보호기의 사용 및 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범주 내에 있다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 지환족 알콜 또는 에스테르 형성 실란올의 잔기일 수 있다(상기 알콜 또는 실란올은 바람직하게는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 함유한다). 카르복시 보호기의 예로는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-12)알킬기(예컨대, 이소프로필, t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기(예컨대, 메톡시메틸,에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예컨대, 아세톡시메틸, 프로피온일옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예컨대, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬기(예컨대, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기(예컨대, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기(예컨대, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알켄일기(예컨대, 알릴 및 비닐에틸)가 있다.
카르복시 보호기의 제거에 특히 적당한 방법의 예로는 산-, 금속- 또는 효소-촉매화 가수분해가 있다.
히드록시 작용기의 예로는 저급 알켄일기(예컨대, 알릴); 저급 알칸오일기(예컨대, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예컨대, t-부톡시카르보닐); 저급 알켄일옥시카르보닐기(예컨대, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예컨대, 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리 저급 알킬/아릴실릴기(예컨대, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 아릴 저급 알킬기(예컨대, 벤질); 및 트리아릴 저급 알킬기(예컨대, 트리페닐메틸)가 있다.
아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아르알킬기(예컨대, 벤질 및 치환 벤질, 예컨대, p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예컨대, t-부톡시카르보닐); 저급 알켄일옥시카르보닐(예컨대, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예컨대, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리알킬실릴(예컨대, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예컨대, 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환 벤질리덴기가 있다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적당한 방법의 예로는 산-, 염기-, 금속- 또는 효소-촉매화 가수분해 또는 o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대하여 광분해 또는 실릴기에 대하여 불소 이온으로 행하는 방법이 있다.
아미드기에 대한 보호기의 예로는 아르알콕시메틸(예컨대, 벤질옥시메틸 및 치환 벤질옥시메틸); 알콕시메틸(예컨대, 메톡시메틸 및 트리메틸실릴에톡시메틸); 트리 알킬/아릴실릴(예컨대, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 트리 알킬/아릴실릴옥시메틸(예컨대, t-부틸디메틸실릴옥시메틸, t-부틸디페닐실릴옥시메틸); 4-알콕시페닐(예컨대, 4-메톡시페닐); 2,4-디(알콕시)페닐(예컨대, 2,4-디메톡시페닐); 4-알콕시벤질(예컨대, 4-메톡시벤질); 2,4-디(알콕시)벤질(예컨대, 2,4-디(메톡시)벤질); 및 알크-1-엔일(예컨대, 알릴, 부트-1-엔일 및 치환 비닐, 예컨대 2-페닐비닐)이 있다.
아랄콕시메틸기는 아미드기를 적당한 아랄콕시메틸 클로라이드와 반응시킴으로써 아미드기에 도입할 수 있으며, 접촉 수소화에 의해 제거할 수 있다. 알콕시메틸, 트리 알킬/아릴실릴 및 트리 알킬/실릴옥시메틸기는 아미드를 적당한 염화물과 반응시키고 산으로 제거함으로써 제거할 수 있으며; 또는 실릴 함유 기의 경우, 불소 이온으로 행한다. 알콕시페닐 및 알콕시벤질기는 용이하게 적당한 할로겐화물로의 아릴화 또는 알킬화에 의해 도입하고, 세릭 암모늄 니트레이트로 산화시킴으로써 제거된다. 끝으로, 알크-1-엔일기는 아미드와 적당한 알데히드를 반응시킴으로써 도입되고, 산으로 제거될 수 있다.
하기 실시예는 예시 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 한정하려는 것이 아니다. 각각의 예시된 화합물은 본 발명의 특정하고 독립적인 양태를 나타낸다. 하기 비한정하는 실시예에서 달리 설명하지 않는 한, 다음과 같다:
(i) 증발은 진공 하에서 회전식 증발에 의해 수행하였으며, 반응 종결 과정은 여과에 의해 건조제와 같은 잔류 고형물을 제거한 후에 수행하였다;
(ii) 작동은 상온, 즉 18 내지 25℃ 범위에서 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 기체의 분위기 하에 수행하였다;
(iii) 수율은 단지 예시를 위해 제공되며, 반드시 얻을 수 있는 최대치인 것은 아니다;
(iv) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR)과 질량 분광 기술에 의해 확인하였으며; 양성자 자기 공명 화학 이동치는 델타 눈금으로 측정하였고, 피크 다중도는 다음과 같이 나타낸다: s, 단일; d, 이중; t, 삼중; m, 다중; br, 브로드; q, 사중; quin, 오중;
(v) 중간체는 대체로 완전히 특성화하지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다;
(vi) 크로마토그래피는 실리카(Merk 실리카 겔 60, 0.040-0.063 mm, 230-400 메쉬) 상에서 수행하였다;
(vii) 바이오티지 카트리지는 예비충전 실리카 카트리지(40 g 내지 400 g)를 말하며, 바이오티지 펌프 및 분획 수집기 시스템을 사용하여 용출시켰다(Biotage UK Ltd, 영국 허츠 허트포드 소재).
약어
ADDP아조디카르보닐디피페리딘;
DCM디클로로메탄;
DEAD디에틸디아조카르복실레이트;
DIAD디-i-프로필 아조디카르복실레이트;
DMSO디메틸술폭시드;
DMF디메틸포름아미드;
DtAD디-t-부틸 아조디카르복실레이트;
EDAC1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염;
HATUO-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트;
LCMS액체 크로마토그래피/질량 분광계;
MPLC중압 액체 크로마토그래피;
RT실온; 및
THF테트라히드로푸란.
실시예 A
6-[(3,5-디벤질옥시벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실산(경로1)
표제 화합물의 메틸 에스테르(267 mg 0.57 mM)를 테트라히드로푸란(10 ㎖)과 물(1 ㎖)의 혼합물 중에서 수산화리튬(150 mg[과량])으로 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 제거하고, 물(10 ㎖)을 가하였다. 1.0 M 염산으로 Ph = 4로 산성화시킨 후, 침전된 고형물을 여과 제거하고, 물로 세척하였으며, 진공 건조시켰다. 이것으로 표제 화합물(43 mg 17%)을 얻었다; H1NMR δ(d6-DMSO) 5.17(4H, s), 6.86(1H, s), 7.30-7.47(12H, m), 8.25(2H, s), 8.86(1H, s), 11.02(1H, b); MS[MH]+455
메틸 에스테르 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
3,5-디벤질옥시벤조산(334 mg 1.0 mM)을 교반하면서 염화메틸렌에 현탁시켰다. 염화옥살일0.146 mg, 1.147 mM) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMIF)(1 액적)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌(5 ㎖)에 재용해시켰다. 그 다음, 이 용액을 염화메틸렌(5 ㎖) 및피리딘(80 ㎕) 중의 메틸-6-아미노니코티네이트(152 mg 1.0 mM)의 현탁액에 가하고, 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌과 포화 염화암모늄 사이에 분배하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 용매를 진공 증류에 의해 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 용매로서 에틸 아세테이트/이소헥산을 사용하여 실리카 칼럼 아래로 용출시킴으로써 정제하였다. 이로써 메틸 6-[(3,5-디벤질옥시벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트를 백색 고형물로서 얻었다(267 mg 57%).
MS[MH]+469
실시예 B
6-[3,5-디-(2-메틸벤질옥시)벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실산(경로2)
메틸 6-[(3,5-디-(2-메틸벤질옥시)벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트 (61 mg)를 상온에서 THF(4 ㎖), 메탄올(1 ㎖) 및 물(1 ㎖)의 혼합물 중에서 2 M 수산화나트륨(0.3 ㎖, xs)으로 교반하였다. 4 시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 물(5 ㎖)을 가하였으며, pH를 중성으로 조절하였다. 이로써 백색 침전물을 얻었으며, 여과 제거하고, 물로 세척하였으며, 건조시켜서 표제 화합물(56 mg, 94%)을 얻었다. MS[MH]+483
출발 메틸 에스테르는 다음과 같이 제조하였다:
3,5-디아세톡시벤조산(15 g, 63 mM)을 디클로로메탄(100 ㎖), THF(20 ㎖)와 염화옥살일(7.34 ㎖, 69.3 mM) 중에 현탁시키고, DMF(2 내지 3 액적)를 가하였다. 생성된 혼합물을 가스 버블러가 장착된 플라스크에서 3 시간 동안 상온에서 교반하였다. 이로써 담갈색 용액이 얻어졌다. 진공 농축 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 이로써 무색 고형물, 3,5-디아세톡시벤조일 클로라이드(15.95 g)를 얻었으며, 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
염화메틸렌(3 ㎖) 중에 현탁시킨 디아세톡시벤조일 클로라이드(15.95g, 62mM)를 피리딘(5 ㎖) 중에 용해시킨 메틸 2-아미노피리딘-5-카르복실레이트(9.57 g, 62 mM)의 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하고, 피리딘을 톨루엔으로 공비 제거하였으며, 잔류물은 용출액으로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄의 10:90 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 아래로 용출시킴으로써 정제하였다. 이로써 메틸 6-[(3,5-디-아세톡시벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트(12.67 g)를 얻었다; H1NMR δ(CDCl3) 3.95(3H, s), 7.19(1H, m), 7.58(2H, d), 8.39(2H, m), 8.70(1H, bs), 8.92(1H, m)
메틸 6-[(3,5-디-아세톡시벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트(6 g, 16.1 mM)를 상온에서 THF(50 ㎖) 중에 교반하고, 메톡시화나트륨(메탄올 중의 25%의 14.8 ㎖, 64.4 mM)을 서서히 가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하고, 1M 염산에 부었으며, pH를 중탄산나트륨 용액으로 pH = 4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 추출물을 합하고, 염수로 세척하였으며, 무수황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류 제거하여 황색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 고온 메탄올로 분쇄하고, 여과시켜서 메틸 6-[(3,5-디히드록시벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트를 담황색 고형물로서 얻었다(3.51 g, 77%); H1NMR δ(d6-DMSO) 3.85(3H, s), 6.41(1H, s), 6.80(2H, d), 8.28(2H, m), 8.85(1H, d), 9.52(2H, s)
알파-브로모-O-크실렌(272 mg, 1.5 mM), 탄산은(402 mg, 3.7mM) 및 메틸 6- [(3,5-디히드록시벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트(200 mg, 0.7 mM)를 상온에서 DMF(4 ㎖) 중에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시켰으며, 용출액으로서 염화메틸렌/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 결합 용출 칼럼 아래로 용출시킴으로써 정제하였다. 이로써 메틸 6-[(3,5-디-(2-메틸벤질옥시)벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트(61 mg)를 얻었다. MS[MH]+497
실시예 C
6-{[3-(2-메틸벤질옥시)-5-(5-메틸이소옥사졸-3-일메톡시)벤조일]아미노)-3-피리딘 카르복실산(경로 3)
메틸 6-{[3-(2-메틸벤질옥시)-5-(5-메틸이소옥사졸-3-일메톡시)벤조일]아미노}-3-피리딘 카르복실레이트(98 mg, 0.201 mM)를 THF(4 ㎖)에 용해시키고, 물(0.24 ㎖) 중의 NaOH(24 mg, 0.603 mM) 용액을 가하였다. 반응 혼합물이 단일 상으로 될 때까지 물(4 ㎖)을 반응 혼합물에 가하였다. 반응물을 16 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 1 N 수성 HCl로 pH = 1로 산성화하였다. 혼합물로부터 침전된 백색 고형물을 여과 단리하고, 진공 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다(67 mg, 70% 수율); H1NMR δ(d6-DMSO) 2.30(3H, s), 2.39(3H, s), 5.16(2H, s), 5.22(2H, s), 6.33(1H, s), 6.91(1H, s), 7.11-7.42(6H, m), 8.30(2H, s), 8.87(1H, s). MS[MH]+474
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
0℃ N,N-디메틸포름아미드(500 ㎖) 중의 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(50g, 0.30 M)의 용액에 수화나트륨(10.8 g, 0.27 M)을 조금씩 가하고, 반응 온도를 10℃ 이하로 유지하였다. 반응물을 15℃로 가온하고, 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 2-메틸벤질 브로마이드(36 ㎖, 0.27 M)의 용액을 30 분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 상온으로 가온하고, 진공 농축시켰다. 에틸 아세테이트(500 ㎖)를 잔류물에 가하고, 생성된 유기 용액을 먼저 물(2 x 250 ㎖)로, 그 다음 포화 염화나트륨 수용액(200 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키면서 Kieselgel 60 상에서 크로마토그래피하여 메틸 3-히드록시-5-(2-메틸벤질옥시)벤조에이트를 무색 고형물로서 얻었다(21.9 g); H1NMR δ(d6-DMSO) 2.39(3H, s), 3.90(3H, s), 5.02(2H, s), 5.61(1H, s), 6.69(1H, t), 7.15-7.42(6H, m). MS[MH]+488
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
메탄올(480 ㎖) 및 물(167 ㎖) 중의 메틸 3-히드록시-5-(2-메틸벤질옥시)벤조에이트(21.72 g, 79.9 mM)의 용액에 2 M 수산화나트륨(160 ㎖, 320 mM)을 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 상온에서, 그 다음 1 시간 동안 60℃에서 교반하였다.혼합물을 진공 하에 1/3 분비로 감소시키고, 2 N 수성 HCl로 산성화하여 백색 고형물을 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 물로 세척한 후, 진공 건조시켜서 3-히드록시-5-(2-메틸벤질옥시)벤조산을 백색 고형물로서 얻었다(19.92 g).
아세트산(125 ㎖) 중의 3-히드록시-5-(2-메틸벤질옥시)벤조산(20.30 g, 78.6 mM) 및 무수아세트산(125 ㎖, 1.32 M)을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공 증발시켰다. 아세트산(125 ㎖)과 물(125 ㎖)을 생성된 잔류물에 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 톨루엔(100 ㎖)을 가하고, 용매를 진공 하에 증류 제거하여 3-아세톡시-5-(2-메틸벤질옥시)벤조산을 무색 고형물로서 얻었다(23.6 g); H1NMR δ(d6-DMSO) 2.25(3H, s), 2.32(3H, s), 5.12(2H, s), 7.09-7.25(7H, m).
염화메틸렌(125 ㎖) 중의 3-아세톡시-5-(2-메틸벤질옥시)벤조산(12 g, 40 mM)의 용액에 염화옥살일(3.8 ㎖, 44 mM)을 가하였다. 그 다음, N,N-디메틸포름아미드(5 액적)를 반응 혼합물에 서서히 가한 후, THF(20 ㎖)를 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 톨루엔(10O ㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 다시 농축시켜서 갈색 고형물을 얻었으며, 여기에 DCM(100 ㎖)를 가하였다. 생성된 용액을 피리딘(140 ㎖) 중의 메틸-6-아미노니코티네이트(5.78 g, 38 mM)의 혼합물에 가하고, 반응물을 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 감압 농축시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 물(100 ㎖)을 생성된 갈색 잔류물에 가하였다. 이 혼합물을 초음파 처리하고, 여과하여 무색 고형물을 얻었으며, 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 물(50 ㎖)로 세척하였다. 그 다음, 고형물을 감압 하에 건조시켜서 생성물을 무색 고형물로서 얻었다(10.65 g). 여액을 분리하고, 유기상을 감압 하에 감소시켰으며, 생성된 잔류물은 염화메틸렌 중의 0-5% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-{[3-아세톡시-5-(2-메틸벤질옥시)벤조일]아미노}-3-피리딘 카르복실레이트를 무색 고형물로서 얻었으며(1.24 g), 전에 얻은 침전물을 합하여 총 수득물을 얻었다(11.89 g); H1NMR δ(d6-DMSO) 2.25(3H, s), 2.31(3H, s), 3.85(3H, s), 5.19(2H, s), 7.04-7.12(1H, m), 7.15-7.30(3H, m), 7.39-7.45(2H, m), 7.65(1H, s), 8.31(2H, s),8.91(1H, s). LCMS [M+H]+435, [M-H] 433.
메틸 6-{[3-아세톡시-5-(2-메틸벤질옥시)벤조일]아미노)-3-피리딘 카르복실레이트(11.64 g, 26.8 mM)를 THF(150 ㎖) 중에 용해시키고, 메톡시화나트륨(메탄올 중의 25%)(11.6 ㎖, 53.6 mM)을 가하였다. 생성된 황색 용액을 20 분 동안 상온에서 교반한 다음, 묽은 염산에 첨가하였다. 혼합물의 pH는 중탄산나트륨 및 아세트산을 첨가하여 pH = 4로 조정한 후, 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 및 물(25 ㎖)을 가하였다. 이로써 무색 고형물이 침전되었으며, 여과 단리하고, 물과 에틸 아세테이트로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 메틸 6-{[3-히드록시-5-(2-메틸벤질옥시)벤조일]아미노}-3-피리딘 카르복실레이트를 무색 고형물로서 얻었다(9.62 g); H1NMR δ(d6-DMSO) 2.33(3H, s), 3.85(3H, s), 5.11(2H, s), 6.61(1H, s), 7.01(1H, s), 7.18-7.29(4H, m), 7.40(1H, d), 8.32(2H, s), 8.90(1H, s), 9.77(1H, s), 11.04(1H, s).
아세톤(3 ㎖) 중의 메틸 6-{[3-히드록시-5-(2-메틸벤질옥시)벤조일]아미노)-3-피리딘 카르복실레이트(150 mg, 0.38 mM), 요오드화칼륨(13 mg, 0.08 mM) 및 탄산칼륨(56 mg, 0.41 mM)을 55℃로 가열하고, 아세톤(2 ㎖) 중의 3-클로로메틸-5-메틸 이소옥사졸(55 mg, 0.421 mM)을 가하였다. 반응물을 1 시간 동안 55℃에서 교반하고, 아세톤(1 ㎖) 중의 3-클로로메틸-5-메틸 이소옥사졸(33 mg, 0.25 mM)을 더 가하였다. 반응물을 24 시간 동안 55℃에서 교반한 후, 상온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(15 ㎖)를 가하고, 생성된 혼합물을 1 N 수성 HCl(10 ㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 메틸 6-{[3-(2-메틸벤질옥시)-5-(5-메틸이소옥사졸-3-일메톡시)벤조일)아미노}-3-피리딘 카르복실레이트를 백색 고형물로서 얻었다(252 mg); H1NMR δ(d6-DMSO) 2.24(3H, s), 2.26(3H, s), 3.85(3H, s), 5.08(2H, s), 5.15(s, 2H), 6.28-6.35(1H, m), 6.88(1H, s), 7.17-7.43(7H, m), 8.29(1H, s), 8.9(1H, d). MS[MH]+488
실시예 D
6-[3-이소부톡시-5-이소프로폭시벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실산(경로 4)
메틸 6-[(3-이소부톡시-5-이소프로폭시벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트(230 mg, 50.62 mM)를 THF(8 ㎖)에 용해시키고, 2 M NaOH 용액(1.2 ㎖, 2.40 mM)을 가하였다. 반응 혼합물이 단일 상이 될 때까지 물(7 ㎖)을 가하였다. 반응물을 6 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 1 N 수성 HCl로 pH = 1로 조정하였다. 혼합물로부터 침전된 백색 고형물을 여과 단리하고, 건조시켜서 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다(195 mg); H1NMR δ(d6-DMSO) 0.99(6H, d), 1.12(6H, d), 2.00(1H, sept), 3.80(2H, d), 4.65(1H, sept), 6.62(1H, s), 7.19(2H, s), 8.30(2H, s), 8.86(1H, s), 11.09(1H, s br); [M+H]+373; [M-H] 371.
출발 메틸 에스테르의 제조는 다음 단계에 의하였다:
메틸 6-[(3-벤질옥시-5-히드록시벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트 (2.20 g, 5.81 mM), 트리페닐포스핀(1.59 g, 6.10 mM), 이소프로판올(0.445 ㎖, 5.81 mM) 및 THF(50 ㎖)를 합하고, 디이소프로필아조디카르복실레이트(1.2 ㎖, 6.10 mM)를 적가하였다. 반응물을 72 시간 동안 상온에서 여과하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 생성된 갈색 오일을 이소헥산 중의 50-100% 염화메틸렌, 그 다음 염화메틸렌 중의 5% EtOAc의 구배로 용출시키면서 Kieselgel 60 상에서 크로마토그래피하여 메틸 6-[(3-벤질옥시-5-이소프로폭시벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트를 무색 오일로서 얻었다(1.92 g); H1NMR δ(d6-CDCl3) 1.36(6H, d), 3.95(3H, s), 4.60(1H, sept), 5.09(2H, s), 6.72(1H, s), 7.02(1H, s), 7.10(1H, s), 7.30-7.50(4H, m), 8.39(2H, ddd), 8.68(1H, s br), 8.92(1H, s). [M+H]+421; [M-H] 419.
메틸 6-[(3-벤질옥시-5-이소프로폭시벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트(1.92g, 4.57 mM)를 THF(100 ㎖)에 용해시킨 다음, 에탄올(100 ㎖)과 10% 탄소상 팔라듐(250 mg)을 가하였다. 반응물을 상온에서 수소 분위기(밸룬) 하에 20 시간 동안 교반한 다음, 규조토를 통하여 여과시켰다. 여액을 감압 농축시켜서 메틸 6-[(3-히드록시-5-이소프로폭시벤조일)아미노-3-피리딘 카르복실레이트를 무색 고형물로서 얻었다(1.42 g); H1NMR δ(d6-DMSO) 1.24(6H, d), 3.85(3H, s), 4.62(1H, sept), 6.49(1H, s), 6.97(1H, s), 7.04(1H, s), 8.30(2H, s), 8.89(1H, s), 9.67(1H, s), 11.01(1H, s br); [M+H]+331; [M-H]-329.
메틸 6-[(3-히드록시-5-이소프로폭시벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트(0.300 g, 0.91 mM), 트리페닐포스핀(0.238 g, 0.91 mM), 이소부탄올(0.084 ㎖, 0.91 mM) and THF(8 ㎖)를 합하고, 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.18 ㎖, 0.91 mM)를 적가하였다. 혼합물을 15 분 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 감압 농축시키고, 생성된 갈색 오일을 이소헥산 중의 50-100% 염화메틸렌, 그 다음 염화메틸렌 중의 20% 에틸아세테이트의 구배로 용출시키면서 Kieselgel 60 상에서 크로마토그래피하여 메틸 6-[(3-이소부톡시-5-이소프로폭시벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트를 무색 고형물로서 얻었다(0.232 g); [M+H]+387; [M-H]-385.
실시예 E
메틸 6-{[3,5-디-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]아미노}-3-피리딘 카르복실산(경로 5)
메틸 6-([3,5-디-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]아미노}-3-피리딘 카르복실레이트(130 mg, 0.25 mM)를 물(2 ㎖) 및 THF(10 ㎖) 중의 수산화리튬(52.5 mg 1.25 mM)으로 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 증발시켜서 THF를 제거하고, 1.0 N 염산으로 pH = 3으로 산성화하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 물로 세척하였으며, 실온에서 진공 건조시켰다(70 mg 72.1%). 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다(16 mg 16.5%). H1NMR δ(d6-DMSO) 2.52(6H, s), 7.32(4H, m), 7.42(2H, m), 7.52(2H, m), 8.08(2H, s), 8.37(2H, s), 8.48(1H, s), 8.91(1H, s), 10.53(2H, s), 11.13(1H, s), 13.2(1H, b); MS[MH]+509.
메틸 에스테르 중간체는 하기 방법에 의해 제조하였다:
3,5-디니트로벤조산(4.24 g, 20 mM)을 염화메틸렌(50 ㎖) 및 DMF(1 액적) 중의 염화옥살일(3.5 ㎖, xs)로 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 다음, 염화메틸렌(20 ㎖)에 재용해시켰다. 이 용액을 피리딘(100 ㎖) 중의 메틸-6-아미노니코티네이트(3.0 g, 20 mM)의 용액에 가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 피리딘을 증발 제거하고, 잔류물을 v/v 에틸 에세테이트/이소헥산을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 메틸 6-[(3,5-디니트로벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트를 얻었다(5.2 g 75%). H1NMR δ(d6-DMSO) 3.9(3H, s),8.35(2H, q), 8.95(2H, m), 9.18(2H, s)
메틸 6-[(3,5-디니트로벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트(4.9 g 14 mM)를 THF에 용해시키고, 10% Pd/C(800 mg)를 가하였다. 흡수가 종결될 때까지 혼합물을 수소화한 다음, 규조토에 통과시켜 여과하였다. 여액을 증발시켜 고형 생성물을 얻었다(1.0 g). 필터 케이크를 대용량의 THF로 더 세척하여 산출물을 더 었었으며(850 mg), 메틸 6-[(3,5-디아미노벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트를 총 중량 1.85 g(46%)으로 얻었다; H1NMR δ(d6-DMSO) 3.85(3H, s), 4.93(4H, bs), 6.0(1H, s), 6.38(2H, s), 8.28(2H, m), 8.85(1H, s), 10.41(1H,bs); MS[MH]+287
메틸 6-[(3,5-디아미노벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트(286 mg, 1 mM)를 실온에서 DMF(20 ㎖) 중의 2-메틸벤조산(248 mg, 1.8 mM), HATU(950 mg, 2.5 mM) 및 디이소프로필에틸아민(1.4 ㎖, 8 mM)으로 교반하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 다음, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(황산마그네슘), 여과하였으며, 증발시켜서 오일을 얻었다. 에틸아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 메틸 6-{[3,5-디-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]아미노}-3-피리딘 카르복실레이트를 얻었다 (130 mg, 25%); H1NMR δ(d6-DMSO) 2.5(6H, s), 3.9(3H, s), 7.25-7.55(8H, m), 8.05(2H, s), 8.3-8.45(3H, m), 8.9(1H s), 10.55(2H, s), 11.2(1H, s); MS[MH]+523
실시예 F
6-{[3.5-디페녹시메틸벤조일]아미노}-3-피리딘 카르복실레이트(경로 6)
메틸 3,5-디페녹시메틸페닐카르바모일 피리딘-3-카르복실레이트(225 mg, 0.46 mM)를 상온에서 물(10 ㎖) 및 THF(25 ㎖) 중의 2.0 M 수산화나트륨(1.2 ㎖, 2.4 mM)로 교반하였다. 절반 부피로 증발시킨 후, 혼합물을 묽은 염산으로 산성화하여 침전물을 얻었다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였으며, 진공 건조시켜서 고형물을 얻었다. 이 생성물을 메탄올(20 ㎖) 중에서 환류 교반하고, 냉각시켰으며, 여과시키고, 진공 건조시켜서 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다(148 mg, 68%); H1NMR δ(d6-DMSO) 5.2(4H, s), 6.95(2H, t), 7.05(4H, d), 7.3(4H, t),7.78(1H, s), 8.1(2H, s), 8.3(2H, s), 8.88(1H, s), 11.2(1H, s), 13.25(1H, b); MS[MH]+455.
출발 메틸 에스테르 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
메틸 3,5-디히드록시메틸벤조에이트(500 mg, 2.55 mM), 트리페닐포스핀(2.0 g, 7.65 mM) 및 페놀(480 mg 5.1 mM)을 상온에서 THF(20 ㎖)에 용해시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트(1.5 ㎖, 7.65 mM)를 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 10 분 더 교반한 후, 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 MPLC(실리카 및 용출제로서 이소헥산/디클로로메탄을 사용)를 사용하여 정제하여 메틸 3,5-디페녹시메틸벤조에이트를 무색 고형물로서 얻었다(534 mg 60%); H1NMR δ(d6-DMSO) 3.92(3H, s), 5.1(4H, s), 6.92-7.02(6H, m), 7.12-7.36(4H, m), 7.72(1H, s), 8.07(2H, s); MS[MH]+347
메틸 3,5-디페녹시메틸벤조에이트(525 mg 1.51 mM), 2.0 M 수산화나트륨(2.3㎖, 4.6 mM), 메탄올(5 ㎖), 물(3 ㎖) 및 THF(10 ㎖)를 실온에서 3 시간 동안 함께 교반하였다. 1/2 부피로 농축시킨 후, 혼합물을 2.0 M 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시켰으며(황산마그네슘), 여과하고, 증발시켜서 3,5-디페녹시메틸벤조산을 무색 고형물로서 얻었다(500 mg, 99%); H1NMR δ(d6-DMSO) 5.19(4H, s), 6.9-7.18(6H, m), 7.28(4H, t), 7.78(1H, s), 7.95(2H, s); MS[MH]-333.
3,5-디페녹시메틸벤조산(500 mg 1.49 mM)을 디클로로메탄(20 ㎖) 및 DMF(1 액적) 중의 염화옥살일(1.4 ㎖, 1.65 mM)로 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 작은 부피의 톨루엔과 공비 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 ㎖) 중에 용해시키고, 피리딘 중의 메틸-6-아미노니코티네이트(250 mg, 1.65 mM)에 가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켜서 갈색 잔류물을 남겼다. 이것을 용출제로서 에틸 아세테이트/이소헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 MPLC에 의해 정제하였다. 이로써 메틸 6-{[3,5-디페녹시메틸벤조일]아미노}-3-피리딘 카르복실레이트를 얻었다(273 mg, 39%); H1NMR δ(d6-DMSO) 3.95(3H, s), 5.15(4H, s), 6.96-7.05(6H, m), 7.21-7.29(4H, m), 7.75(1H, s), 7.95(2H, s),8.3-8.52(2H, m), 8.9(1H, s), 8.93(1H, s)
실시예 G
2-{(3-아미노-5-[2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시]벤조일아미노-5-피리딘카르복실산(경로 7)
2 M NaOH(1.5 ㎖, 3 mM)을 THF(30 ㎖)/물(30 ㎖) 중의 메틸 6-[3-아미노-5-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시]-3-피리딘카르복실레이트(0.40 g, 0.97 mM)의 용액에 가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 2 M HCl로 중화시킨 다음, 진공 농축시켰다. pH는 2 M HCl로 3 내지 4로 조정하고, 여과하였으며, 고 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물을 담황색 고형물로서 얻었다(0.32 g, 83%);1H NMR δ(d6-DMSO): 2.34(s, 3H), 3.18(dd, 2H), 4.13(dd, 2H), 6.31(m, 1H), 6.80(m, 2H), 8.25(s, 2H), 8.82(s, 1H), 8.85(s, 1H), 10.80(bs, 1H).
출발 메틸 에스테르 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
10% 탄소상 파라듐(0.20 g)을 아르곤 분위기 하에 에틸 아세테이트(50 ㎖)/에탄올(50 ㎖) 중의 메틸 2-[3-니트로-5-(4-메틸티아졸 -5-일)에톡시벤조일]아미노-5-피리딘카르복실레이트(1.05 g, 1.7 mM)의 용액에 가하였다. 수소 가스를 도입하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 규조토를 통하여 여과시켰으며, 진공 농축시키고, 촉매(80 mg)를 대체하였다. 수소 가스 하에 18 시간 더 교반한 후, 최종 촉매 교환을 수행한 다음, 미정제 아닐린을 실리카 겔(1%-4% MeOH/DCM) 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다(0.43 g, 60%);1H NMR δ(d6-DMSO): 2.36(s, 3H), 3.18(dd, 2H), 3.88(s, 3H), 4.12(dd, 2H), 5.32(bs, 2H), 6.33(m, 1H), 6.79(m, 2H), 8.30(m, 2H), 8.81(s, 1H), 8.88(m, 1H), 10.90(bs, 1H).
출발 메틸 2-[3-니트로-5-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시벤조일아미노-5-피리딘카르복실레이트는 실시예 A에 기재된 3-니트로-5-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시]벤조산으로부터 출발하는 염화옥살일 커플링 방법에 따라 제조하였다:
1H NMR δ(d6-DMSO): 2.35(s, 3H), 3.28(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.37(dd, 2H), 7.87(m, 1H), 8.03(m, 1H), 8.33(m, 2H), 8.38(m, 1H), 8.82(s, 1H), 8.91(m, 1H), 11.59(bs, 1H).
필요한 3-니트로-5-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시]벤조산은 하기 반응식에 따라서 3-니트로-5-히드록시벤조산으로부터 출발하는 표준 방법에 의해 제조하였다:
DIAD(3.16 ㎖, 16.1 mM)를 아르곤 분위기 하에 실온에서 THF(50 ㎖) 중의 메틸 3-니트로-5-히드록시벤조에이트(2.11 g, 10.7 mM), 2-(4-메틸티아졸-5-일)에탄올(1.55 ㎖, 12.8 mM) 및 트리페닐포스핀(4.21 g, 16.1 mM)의 교반 용액에 가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 무색 고형물(트리페닐포스핀 옥시드)을 얻었다. 디에틸 에테르를 농축시켜서 암갈색 검을 얻었으며, 실리카 겔(50%-70% EtOAc/이소헥산) 상에서 정제하여 환원된 DIAD 및 트리페닐포스핀 옥시드로 오염된 생성물(6.8 g)을 얻었다. 미정제 생성물을 MeOH(80 ㎖)에 용해/현탁시키고, 2 M NaOH(20 ㎖, 40 mM)를 가하였으며, 650℃에서 4 시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물(140 ㎖)/2 M NaOH(40 ㎖)로 희석하고, 침전된 트리페닐포스핀 옥시드를 여과한 다음, 진한 HCl로 pH = 1 내지 2로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였으며, 고 진공 하에 건조시켜서 3-니트로-5-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시]벤조산을 무색 고형물로서 얻었다(3.12 g, 2 단계에 걸쳐 79%);1H NMR δ(d6-DMSO): 2.39(s, 3H), 3.23(t, 2H), 4.35(t, 2H), 7.78(s, 1H), 7.90(m, 1H), 8.22(s, 1H), 8.93(s, 1H).
실시예 H
2-{3-디메틸아미노-5-[2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시]벤조일아미노}-5-피리딘카르복실레이트(경로 8)
포름알데히드(물 중의 37 중량%)(0.021 ㎖, 0.75 mM)를 불활성 분위기 하에 실온에서 메탄올(15 ㎖) 중의 2-[3-아미노-5-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시벤조일]아미노-5-피리딘카르복실산(0.10 g 0.25 mM) 및 4A 분자체(0.25 g)의 용액에 가하였다. 1 시간 후, 시아노붕수화나트륨(0.019 g, 0.3 mM)을 가하고, 반응 혼합물을 40 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 농축시켰으며, 2 M NaOH를 가하여 pH = 11 내지 12로 한 다음, 2 M HCl로 산성화하여 고형물을 침전시켰다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하였으며, 건조시키고, 실리카 겔(5%-12% MeOH/DCM) 상에서 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 얻었다(0.020 g, 19%);1H NMR δ(d6-DMSO): 2.36(s, 3H), 2.95(m, 2H), 4.19(dd, 2H), 6.39(s, 1H), 6.92(m, 2H), 6.99(s, 1H), 8.27(s, 2H), 8.83(s, 1H), 8.88(s, 1H), 11.02(bs, 1H).
2-[3-아미노-5-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시벤조일]아미노-5-피리딘카르복실산 출발 물질은 실시예 G에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 I
2-{3-(2-메틸벤질아미노)-5-[2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시]벤조일아미노}-5- 피리딘카르복실산(경로 9)
2-메틸벤즈알데히드(0.035 ㎖, 0.3 mM)를 불활성 분위기 하에 실온에서 메탄올(15 ㎖) 중의 2-[3-아미노-5-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시벤조일]아미노-5-피리딘 카르복실산(0.10 g 0.25 mM) 및 4A 분자체(0.25 g)의 용액에 가하였다. 1 시간 후, 시아노붕수소화나트륨(0.019 g, 0.3 mM)을 가하고, 반응 혼합물을 40 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 농축시켰으며, 2 M NaOH를 가하여 pH = 11 내지 12로 한 다음, 2 M HCl로 산성화하여 고형물을 침전시켰다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하였으며, 건조시키고, 실리카 겔(5%-12% MeOH/DCM) 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다(0.12 g, 96%);1H NMR δ(d6-DMSO): 2.33(m, 6H), 3.19(dd, 2H), 4.13(dd, 2H), 4.26(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.09-7.19(m, 3H), 7.26(s, 1H), 8.28(s, 2H), 8.83(s, 1H), 8.88(s, 1H), 10.87(s, 1H), 13.09(bs, 1H).
2-[3-아미노-5-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시벤조일]아미노-5-피리딘카르복실산 출발 물질은 실시예 G에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 J
2-[3-이소프로필옥시-5-{(2-플루오로페녹시)메틸벤조일아미노]-5-피리딘카르복실산(경로 10)
2 M NaOH(0.55 ㎖, 1.1 mM)를 상온에서 THF(10 ㎖)/물(10 ㎖) 중의 메틸 2-[3-이소프로필옥시-5-(2-플루오로페녹시)메틸벤조일]아미노-5-피리딘카르복실레이트(0.16 g, 0.36 mM)에 가하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 2 M HCl로 pH = 4 내지 5로 조정하고, 농축시켰으며, 여과하고, 물로 세척하였으며, 고 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다(0.15 g, 98%);1H NMR δ(d6-DMSO): 1.28(d, 6H), 4.74(m, 1H), 5.20(s, 2H), 6.87-6.97(m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.16-7.26(m, 3H), 7.54(s, 1H), 7.66(s, 111), 8.28(s, 2H), 8.84(s, 1H), 11.78(bs,1H).
필수 중간체 메틸 에스테르는 다음과 같이 제조하였다:
염화옥살일(0.20 ㎖, 2.35 mM)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 DMF(2 액적)를 함유하는 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 3-이소프로필옥시-5-(2-플루오로페녹시)메틸벤조산(0.20 g, 0.66 mM)에 가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 산 염화물과 메틸 2-아미노피리딘-5-카르복실레이트(0.1 g, 0.66 mM)를 피리딘(5 ㎖)에 용해시키고, 아르곤 하에 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH로 분쇄하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다(0.19 g, 66%);1H NMR δ(d6-DMSO): 1.29(d, 6H), 3.85(s, 3H), 4.74(m, 1H), 5.18(s, 2H), 5 6.93(m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.16-7.26(m, 3H), 7.53(s, 1H), 7.66(s, 1H), 8.32(s, 2H), 8.89(s, 1H), 11.21(bs, 1H).
필수 3-이소프로필옥시-5-(2-플루오로페녹시)메틸벤조산 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
2 M NaOH(4.2 ㎖, 8.4 mM)를 MeOH(20 ㎖)/THF(4 ㎖) 중의 메틸 3-이소프로필옥시-5-(2-플루오로페녹시)메틸벤조에이트(0.67 g, 2.1 mM)의 용액에 가하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, pH = 1 내지 2(2 M HCl)로 조정하였으며, 여과하고, 고 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다(0.62 g, 97%);1NMR δ(d6-DMSO): 1.25(d, 6H), 4.61(m, 1H), 5.18(s, 2H), 6.92(m, 1H), 7.05-7.24(m, 4H), 7.34(s, 1H), 7.54(s, 1H).
필수 메틸 3-이소프로필옥시-5-(2-플루오로페녹시)메틸벤조에이트 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
DIAD(0.74 ㎖, 3.7 mM)를 아르곤 하에 상온에서 DCM(40 ㎖) 중의 메틸 3-이소프로필옥시-5-히드록시메틸 벤조에이트(0.56 g, 2.5 mM), 트리페닐포스핀(0.98 g, 3.7 mM) 및 2-플루오로페놀(0.24 ㎖, 2.7 mM)에 가하였다. 10 분 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔(10-15% EtOAc/이소헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었으며, 고 진공 하에서 고화시켰다(0.71 g, 90%);1H NMR δ(d6-DMSO): 1.26(d, 6H), 3.82(s, 3H), 4.64(m, 1H), 5.21(s, 2H), 6.92(m, 1H), 7.09(m, 1H), 7.16-7.26(m, 3H), 7.35(s, 1H), 7.58(s, 1H).
필수 메틸 3-이소프로필옥시-5-히드록시메틸 벤조에이트 출발 물질은 다음과같이 제조하였다:
모노메틸-5-이소프로필옥시이소프탈레이트(5.15 g, 21.6 mM)를 THF(180 ㎖)에 용해시키고, 2℃로 냉각시켰으며, 보란.THF 착체(THF 중의 1.5 M 용액 72 ㎖, 0.11 mM)를 15 분에 걸쳐서 적가하는 한편, 내부 온도를 < 5℃로 유지시켰다. 15 분 후, 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반한 후, 냉각시키고(빙욕), 얼음 조각으로 켄칭(quenching)하였다. 반응이 더 이상 관찰되지 않을 때, 염수(150 ㎖)/디에틸 에테르(150 ㎖)를 가하였다. 유기층을 제거하고, 수층을 추가의 디에틸 에테르(1 x 100 ㎖)로 추출하였으며, 유기물을 조합하고, 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 농축하였다. 실리카 겔(20-25% EtOAc/이소헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다(3.57 g, 74%);1H NMR δ(d6-DMSO): 1.26(d, 6H), 3.82(s, 3H), 4.50(d, 2H), 4.63(m, 1H), 5.26(t, 1H (-OH)), 7.10(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.47(s, 1H).
필수 모노메틸-5-이소프로필옥시-이소프탈레이트 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
MeOH(9 ㎖) 중의 2 M NaOH(1.03 g, 25.9 mM)를 아세톤(45 ㎖) 중의 디메틸5-이소프로필옥시-이소프탈레이트(5.68 g, 22.5 mM)의 용액에 가하고, 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, pH = 1 내지 2로 산성화하였으며(2 M HCl), 여과하고, 물로 세척하였으며, 고 진공 하에 건조시켜서 무색 고형물을 얻었다(5.25 g, 98%)(15 내지 20% 이산을 함유함); MS(M-H+)-237.
필수 디메틸 5-이소프로필옥시-이소프탈레이트 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
DMF(50 ㎖) 중의 메틸-5-히드록시-이소프탈레이트(5.2 g, 24.6 mM), 탄산칼륨(4.07 g, 29.5 mM), 요오드화칼륨(0.82 g, 4.9 mM) 및 20브로모프로판(2.4 ㎖, 25.8 mM)을 90℃로 3 시간 동안 가열한 후, 추가의 2-브로모프로판(2.4 ㎖), 탄산 칼륨(2.2 g)을 가하고, 4 시간 더 계속해서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. EtOAc(150 ㎖)를 가한 다음, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 농축시켜서 담황색 오일을 얻었으며, 방치시켜서 고화시켰다(6.0 g, 97%); MS(MH+) 253.
실시예 K
2-[3-이소프로필옥시-5-{(2-플루오로벤질아미노)메틸}벤조일아미노]-5-피리딘카르복실산(경로 11)
2-(3-이소프로필옥시-5-카르복시벤조일)아미노-5-피리딘카르복실산(0.10 g, 0.30 mM), 4A 분자체(0.3 g) 및 2-플루오로벤질아민을 상온에서 2 시간 동안 MeOH 중에서 교반한 다음, 시아노붕수화나트륨(0.023 g, 0.36 mM)을 가하였다. 추가로 2 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 MeOH로 세척하였으며, 여액을 진공 농축시켰다. 물을 가한 다음, 2 M HCl로 산성화하여 무색 고형물을 침전시켰으며, 여과하고, 물로 세척하였으며, 고 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물을 담갈색 고형물로서 얻었다(0.10 g, 76%);1H NMR δ(d6-DMSO):1H NMR δ(d6-DMSO): 1.29(d, 6H), 4.13(d, 2H), 4.74(m, 1H), 7.20-7.30(m, 3H), 7.43(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.68(s, 1H), 8.28(s, 2H), 8.87(s, 1H), 11.10(bs, 1H).
필수 알데히드 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
아르곤 하에 THF(20 ㎖) 중의 2-(3-이소프로폭시-5-히드록시메틸벤조일)아미노-5-피리딘카르복실산(0.33 g, 1.0 mM)에 데스 마틴 퍼요오디난(0.46 g, 1.1 mM)을 한번에 가하였다. 45 분 후, 포화 탄산칼륨(20 ㎖)을 가하고, THF를 진공 제거하였다. 잔류물을 35 분 동안 2.0 M Na2S2O3(3.5 ㎖, 7 mM)로 교반한 다음, 2 M HCl로 pH = 1로 신중하게 산성화하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물, 디에틸 에테르, DCM으로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜서 2-(3-이소프로필옥시-5-카르복시벤조일)아미노-5-피리딘카르복실산을 담황색 고형물로서 얻었다(0.3 g, 93%);1NMR δ(d6-DMSO): 1.32(d, 6H), 4.82(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.84(m, 1H), 8.11(s, 1H), 8.29(s, 2H), 8.87(s, 1H), 10.02(s, 1H), 11.34(bs, 1H).
필수 중간체 메틸 알콜(실시예 L)은 후술하는 바와 같이 제조하였다.
실시예 L
2-(3-이소프로폭시-5-히드록시메틸벤조일아미노)-5-피리딘카르복실산(경로 12)
표제 화합물은 메틸 2-(3-이소프로폭시-5-아세톡시메틸)벤조일아미노-5-피리딘 카르복실레이트(0.85 g, 2.2 mM)로부터 출발하여 표준 가수분해 조건(2 M NaOH/THF/MeOH)를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다(0.13g, 92%);1H NMR δ(d6-DMSO): 1.28(d, 6H), 4.50(s, 2H), 4.72(m, 1H), 7.06(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.53(s, 1H), 8.29(s, 2H), 8.87(s, 1H), 11.09(bs, 1H).
필수 디에스테르 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-이소프로폭시-5-아세톡시메틸 벤조산과 메틸 2-아미노피리딘-5-카르복실레이트 간의 표준 아미드 커플링(디클로로메탄 중의 염화옥살일/DMF)로 메틸 2-(3-이소프로폭시-5-아세톡시메틸)벤조일아미노-5-피리딘 카르복실레이트를 무색 고형물로서 얻었다(1.0 g, 72%);1H NMR δ(d6-DMSO): 1.29(d, 6H), 2.08(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.74(m, 1H), 5.07(s, 2H), 7.10(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.55(s, 1H), 8.31(s, 2H), 8.89(s, 1H), 11.19(bs, 1H).
필수 아세톡시메틸 벤조산 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-이소프로폭시-5-히드록시메틸 벤조산(0.77 g, 3.7 mM)을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, 피리딘(1.18 ㎖, 14.6 mM)을 가하고, 냉각시킨 다음(빙욕), 염화아세틸(0.55 ㎖, 7.7 mM)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 2 시간 후, 물(20 ㎖)을 가하였으며, 밤새도록 교반하였다. 유기층을 0.05 M HCl(1 x20 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 농축시켜서 3-이소프로폭시-5-히드록시메틸 벤조산을 담황색 고형물로서 얻었다(1.12 g, 93%);1H NMR δ(d6-DMSO): 1.25(d, 6H), 2.06(s, 3H), 4.64(m, 1H), 5.06(s, 2H), 7.12(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.46(s, 1H).
필수 히드록시메틸 메틸 벤조산 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
메틸 3-이소프로필옥시-5-히드록시메틸 벤조에이트(실시예 J에 기재되어 있음)(1.12 g, 5.0 mM)의 표준 에스테르 가스분해(2 M NaOH/THF/MeOH)로 3-이소프로폭시-5-히드록시메틸 벤조산을 무색 고형물로서 얻었다(0.98 g, 94%);1H NMR δ(d6-DMSO): 1.25(d, 6H), 4.47(s, 2H), 4.60(m, 1H), 5.23(bs, 1H), 7.06(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.45(s, 1H).
실시예 M
2-{3-이소프로필옥시-5-[2-(2-피리딜)에텐일]벤조일아미노}-5-피리딘 카르복실산(경로 13)
메틸 2-{3-이소프로필옥시-5-[2-(2-피리딜)에텐일]벤조일}아미노-5-피리딘 카르복실레이트의 표준 에스테르 가수분해(2 M NaOH/THF)로 표제 화합물을 담황색 고형물로서 얻었다(0.024 g, 34%);1H NMR δ(d6-DMSO):1H NMR δ(d6-DMSO): 1.32(d, 6H), 4.82(m, 1H), 7.40(s, 1H), 7.49-7.58(m, 1H), 7.61(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.91(s, 1H), 8.03(d, 1H), 8.13(d, 1H), 8.32(m, 2H), 8.74(m, 1H), 8.89(m, 1H), 11.28(bs, 1H).
필수 메틸 에스테르 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
트리페닐(2-피리딜메틸)포스포늄 클로라이드 염산염(0.12 g, 0.28 mM)을 THF(10 ㎖)에 현탁시키고, t-부톡시화칼륨(THF 중의 1.0 M)(0.55 ㎖, 0.55 mM)을 아르곤 분위기 하에 가하였다. 15 분 후, 용액을 주사기에 의해 아르곤 분위기 하에 THF(10 ㎖) 중의 메틸 2-(3-이소프로필옥시-5-카르복시벤조일)아미노-5-피리딘 카르복실레이트(0.079 g, 0.23 mM)의 냉각(빙욕) 용액으로 옮겼다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온으로 가온시킨 다음, 물을 가하였으며, 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 진공 농축시켰다. 실리카 겔(10 g 본드 용출물, DCM에 로딩함, 15%-30% EtOAc/이소헥산으로 용출) 상에서 정제하여 메틸 2-{3-이소프로필옥시-5-(2-(2-피리딜)에텐일]벤조일}아미노-5-피리딘 카르복실레이트를 무색 필름으로서 얻었다(0.07 g, 73%); MH+= 418
필수 알데히드 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
메틸 2-(3-이소프로필옥시-5-히드록시메틸벤조일)아미노-5-피리딘 카르복실레이트(0.37 g, 1.1 mM)의 표준 데스-마틴 퍼요오딘 산화(실시예 K에 기재되어 있음)로 메틸 2-(3-이소프로필옥시-5-카르복시벤조일)아미노-5-피리딘 카르복실레이트를 무색 고형물로서 얻었다(0.32 g, 87%);1H NMR δ(d6-DMSO): 1.32(d, 6H), 3.85(s, 3H), 4.82(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.84(m, 1H), 8.08(s, 1H), 8.32(s, 2H), 8.89(s, 1H), 10.02(s, 1H), 11.40(bs, 1H).
필수 중간체 메틸 알콜는 다음과 같이 제조하였다:
탄산칼륨(0.197 g, 1.42 mM)을 MeOH(25 ㎖)/물(2.5 ㎖) 중의 메틸 2-(3-이소프로필옥시-5-아세톡시메틸)벤조일아미노-5-피리딘 카르복실레이트(0.55 g, 1.42 mM)의 용액에 가하였다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2 M HCl로 산성화하여 고형물을 침전시키고, 여과 수집하였으며, 고 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다(0.40 g, 82%);1H NMR δ(d6-DMSO): 1.3(d, 6H), 3.85(s, 3H), 4.55(d, 2H), 4.75(hept, 1H), 5.25(t, 1H), 7.05(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.55(s,1H), 8.35(d, 2H), 8.9(d, 1H), 11.1(bs, 1H); m/z 345(MH)+, 343(M-H)-
필수 메틸 2-(3-이소프로필옥시-5-아세톡시메틸)벤조일아미노-5-피리딘 카르복실레이트는 실시예 L에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 N
2-{3-이소프로필옥시-5-[(N-메틸)-4-톨루엔술포닐아미노메틸]벤조일아미노}-5-피리딘 카르복실산(경로 14)
메틸 2-{3-이소프로필옥시-5-[(N-메틸)-4-톨루엔술포닐아미노메틸]벤조일]아미노-5-피리딘 카르복실레이트의, 실시예 A에 기재되어 있는 바와 같은 표준 에스테르 가수분해(2 M NaOH/THF)로 표제 화합물을 담황색 고형물로서 얻었다.1H NMR δ(d6-DMSO): 1.23(d, 6H), 2.40(s, 3H), 2.58(s, 3H), 4.13(s, 2H), 4.62-4.72(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.41-7.52(m, 4H), 7.73(d, 2H), 8.31(s, 2H), 8.84(s, 1H), 11.16(s, 1H). m/z 498 (MH)+, 496(M-H)-.
필수 메틸 에스테르 출발 물질는 다음과 같이 제조하였다:
메틸 2-(3-이소프로필옥시-5-히드록시메틸벤조일)아미노-5-피리딘 카르복실레이트(100 mg, 0.29 mM), 트리부틸포스핀(88 mg, 0.44 mM) 및 N-메틸-p-톨루엔술폰아미드(82 mg, 0.44 mM)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 교반하면서 무수 톨루엔에 연속적으로 용해시켰다. 그 다음, 고형 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADDP) (111 mg, 0.44 mM)을 용액에 가하였다. 10 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 24 시간 동안 계속 교반하였다. 헥산을 반응 혼합물에 가하고, 디히드로-ADDP를 분리하였으며, 여과 제거하였다. 생성물을 실리카 겔(0-100% EtOAc/이소헥산 구배) 상에서 정제하여 생성물을 무색 고형물로서 얻었다(51 mg, 0.1 mM, 34%);1H NMR δ(d6-DMSO): 1.25(d, 6H), 2.4(s, 3H), 2.59(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.14(s, 2H), 4.62-4.72(m, 1H), 7.00(s, 1H), 7.42(d, 2H), 7.48(s, 2H), 7.72(d, 2H), 8.34(s, 2H), 8.90(s, 1H), 11.21(bs, 1H).
필수 벤질 알콜 출발 물질을 실시예 M에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 0
2-[3-(2-플루오로벤질옥시)-5-(5-메틸이소옥사졸-3-일메톡시메틸)벤조일아미노]-5-피리딘 카르복실산(경로 15)
메틸 2-[3-(2-플루오로벤질옥시)-5-(5-메틸이소옥사졸-3-일메톡시)메틸벤조일]아미노피리딘-5-카르복실레이트의, 실시예 A에 기재되어 있는 바와 같은 표준에스테르 가수분해(2 M NaOH/THF)로 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다;1H NMR δ(300 MHz, d6-DMSO): 2.40(s, 3H); 4.58(s, 4H), 5.22(s, 2H); 6.26(s, 1H); 7.21-7.30(m, 3H); 7.38-7.45(m, 1H); 7.55-7.60(ap d, 1H); 7.60(s, 1H); 7.64(s, 1H); 8.32(s, 2H); 8.86(s, 1H); 11.16(br s, 1H); m/z 492(M+H)+, 490(M-H)-
필수 메틸 에스테르 출발 물질을 실시예 A(경로 1)에 기재되어 있는 바와 같이, 3-(2-플루오로벤질옥시)-5-(5-메틸이소옥사졸-3-일메톡시)메틸 벤조산으로부터 출발하여 표준 염화옥살일 커플링에 의해 제조하여 메틸 2-[3-(2-플루오로벤질옥시)-5-(5-메틸이소옥사졸-3-일메톡시)메틸벤조일]아미노피리딘-5-카르복실레이트를 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 2.40(s, 3H); 3.86(s, 3H); 4.58(ap d, 4H); 5.22(s, 2H); 6.27(s, 1H), 7.20-7.30(m, 3H); 7.39-7.46(m, 1H); 7.59(d, 1H); 7.61(s, 2H); 7.68(s, 1H); 8.37(s, 2H); 8.91(s, 1H); 11.22(br s, 1H); m/z 506(M+H)+.
필수 3-(2-플루오로벤질옥시)-5-(5-메틸이소옥사졸-3-일메톡시)메틸 벤조산 출발 물질은 일반 알킬화 방법에 기재되어 있는 바와 같이, 그리고 실시예 C 및 E에 요약된 방식으로 메틸 3-(2-플루오로벤질옥시)-5-(5-메틸이소옥사졸-3-일메톡시)메틸 벤조에이트의 표준 가수분해에 의해 제조하였다;1H NMR δ(d6-DMSO): 2.40(s, 3H); 4.54(s, 2H); 4.57(s, 2H); 5.20(s, 2H); 6.24(s, 1H); 7.18-7.28(m, 3H); 7.39-7.47(m, 211); 7.50-7.60(m, 2H); m/z 370(M-H)-
필수 메틸 3-(2-플루오로벤질옥시)-5-(5-메틸이소옥사졸-3-일메톡시)메틸 벤조에이트 출발 물질는 다음과 같이 제조하였다:
수화나트륨(오일 중 60% 분산액, 83 mg, 2.07 mM)을 0℃에서 THF(10 ㎖) 중의 메틸 3-(2-플루오로벤질옥시)-5-히드록시메틸 벤조에이트(400 mg, 1.38 mM)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시킨 후, 3-클로로메틸-5-메틸이소옥사졸(272 mg, 2.07 mM)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(5 ㎖)로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 진공 농축하여 황색 오일을 얻었고(462 mg, 1.2 mM, 87%), 더 이상의 정제없이 사용하였다.;1H NMR δ(d6-DMSO): 2.39(s, 3H); 3.82(s, 3H); 4.56(s, 2H); 4.58(s, 2H); 5.20(s, 2H); 6.24(s, 1H); 7.18-7.28(m, 3H); 7.38-7.42(t, 1H); 7.48(s, 1H); 7.50-7.58(m, 2H); m/z 386(M+H)+.
필수 메틸 3-(2-플루오로벤질옥시)-5-히드록시메틸 벤조에이트 출발 물질은 주석(f)에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 P
2-[3-이소프로필옥시-5-(2-플루오로페닐술포닐메틸)벤조일아미노]-5-피리딘 카르복실산(경로 16)
메틸 2-[3-이소프로필옥시-5-(2-플루오로페닐술포닐)메틸벤조일]아미노피리딘-5-카르복실레이트의, 실시예 A에 기재되어 있는 바와 같은 표준 에스테르 가수분해(2 M NaOH/THF)로 표제 화합물을 담황색 고형물로서 얻었다;1H NMR δ(300 MHz, d6-DMSO): 1.12(d, 6H); 4.58-4.66(m, 1H); 4.79(s, 2H); 6.98(s, 1H); 7.30-7.41(m, 2H); 7.43(s, 1H); 7.48-7.63(m, 2H); 7.72-7.81(m, 1H); 8.30(s, 2H);8.86(S, 1H); 11.08(br s, 1H); m/z 473(M+H)+, 471(M-H)-.4
빙초산(10 ㎖) 중의 메틸 2-[3-이소프로필옥시-5-(2-플루오로페닐술파닐)메틸벤조일]아미노피리딘-5-카르복실레이트(300 mg, 0.66 mM)의 용액에 물(8 ㎖) 중의 과망간산칼륨(151 mg, 0.96 mM)의 용액을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 투명 무색이 될 때까지 아황산나트륨 고형물을 가하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 유기상을 탄산수소나트륨(4 x 50 ㎖)의 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 진공 농축시켜서 황색 오일을 얻었다. 이것을 실리카 겔(0-100% EtOAc/이소헥산의 구배) 상에서 정제하여 메틸 2-[3-이소프로필옥시-5-(2-플루오로페닐술포닐)메틸벤조일]아미노피리딘-5-카르복실레이트를 무색 고형물로서 얻었다(70 mg, 0.14 mM, 21%); m/z 487(M+H)+.
필수 술피드 출발 물질은 실시예 J(경로 10)에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 Q
2-[3-이소부틸옥시-5-(3-티에닐)벤조일아미노]-5-피리딘카르복실산(경로 17)
메틸 2-[3-이소부틸옥시-5-(3-티에닐)벤조일]아미노피리딘-5-카르복실레이트의, 실시예 A에 기재되어 있는 바와 같은 표준 에스테르 가수분해(2 M NaOH/THF)로 표제 화합물을 담황색 고형물로서 얻었다; m/z 397(M+H)+395(M-H)-; LC-MS: 체류 시간 2.84 분, 93% 순도.
필수 메틸 에스테르 출발 물질은 실시예 A(경로 1)에 기재되어 있는 바와 같이, 2-[3-이소부틸옥시-5-(3-티에닐)벤조산으로부터 출발하여 표준 염화옥살일 커플링에 의해 제조하여 메틸 2-[3-이소부틸옥시-5-(3-티에닐)벤조일]아미노피리딘-5-카르복실레이트를 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.01(d, 6H), 2.03(m, 1H), 3.85(d, 2H), 7.33(m, 1H), 7.47(m, 2H), 7.63(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.98(m, 1H),8.47(m, 2H), 8.92(s, 1H), 11.27(br s, 1H); m/z 411(M+H)+.
필수 2-[3-이소부틸옥시-5-(3-티에닐)벤조산 출발 물질은 일반 알킬화 방법에 기재되어 있는 바와 같이, 그리고 실시예 C 및 E에 요약된 방식으로 메틸 2-[3-이소부틸옥시-5-(3-티에닐)벤조에이트의 표준 가수분해에 의해 제조하였다;1H NMR δ(d6-DMSO): 0.99(d, 6H), 2.03(m, 1H), 3.84(d, 2H), 7.32(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.76(s, 1H), 7.97(m, 1H).
필수 메틸 2-[3-이소부틸옥시-5-(3-티에닐)벤조에이트 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
티오펜-3-보론산(0.134 g, 1.0 mM), 메틸 3-이소부틸옥시-5-(트리플루오로메탄술포닐옥시)벤조에이트("트리플레이트")(0.34 g, 0.95 mM) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(0.067 g, 0.09 mM)를 톨루엔과 포화 수성 NaHCO3(각기 5 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고, 100℃에서 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl을 가하였으며, 유기상을 분리한 다음, 수층을 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 진공 농축시켜서 흑색 오일을 얻었다. 실리카 겔(이소헥산, 그 다음 2% EtOAc/이소헥산) 상에서 정제하여 메틸 3-이소부틸옥시-5-(3-티에닐)벤조에이트를 무색 오일로서 얻었다(0.205 g, 74%);1H NMR δ(d6-DMSO): 0.99(d, 6H), 2.03(m, 1H), 3.84(m, 5H), 7.33(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.79(s, 1H), 7.99(m, 1H).
필수 트리플레이트 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
트리플루오로메탄술폰산 무수물(2.3 ㎖, 13.9 mM)을 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 DCM(80 ㎖) 중의 메틸 3-이소부틸옥시-5-히드록시 벤조에이트(2.97g, 13.2 mM)의 용액에 2 분에 걸쳐서 적가하였다. 1 시간 후, 용액을 상온으로 가온하고, 30 분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3를 가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켜서 황색 오일을 얻었다. 실리카 겔(5% EtOAc/이소헥산) 상에서 정제하여 메틸 3-이소부틸옥시-5- (트리플루오로메탄술포닐옥시)벤조에이트를 무색 오일로서 얻었다(2.64 g, 56%);1H NMR δ(d6-DMSO): 0.97(d, 6H), 2.02(m, 1H), 3.85(m, 5H), 7.42(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.53(m, 1H).
필수 메틸 3-이소부틸옥시-5-히드록시 벤조에이트 출발 물질은 일반 알킬화방법 B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다;1H NMR δ(d6-DMSO): 0.98(d, 6H); 1.90-2.03(m, 1H); 3.70(d, 2H); 3.79(s, 3H); 6.57(t, 1H); 6.88(s, 1H); 6.94(s, 1H); 9.78(s, 1H); m/z 225(M+H)+, 223(M-H)-.
실시예 R
2-{3-[2-(티엔-2-일)에톡시]-5-(4-클로로페녹시)벤조일아미노}-5-피리딘 카르복실산(경로 18)
1 M NaOH(0.263 ㎖, 0.26 mM)를 THF(1 ㎖)/메탄올(50 ㎕) 중의 메틸 2-{3-[2-(티엔-2-일)에톡시]-5-(4-클로로페녹시)}벤조일 아미노-5-피리딘 카르복실레이트(44.7 mg, 0.088 mM)의 용액에 가하였다. 17 시간 후, 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시킨 다음, 진공 농축시켰다. pH를 1 M 시트르산으로 3 내지 4로 조정하고, 여과하였으며, 고 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물을 담황색 고형물로서 얻었다(16.1 mg, 37%);1H NMR δ(d6-DMSO): 3.27(2H, t), 4.30(2H, t), 6.85(1H, m), 6.98(2H, m), 7.10(2H, m), 7.22(1H, m), 7.33(1H, m), 7.46(3H, m), 8.28(2H,m), 8.88(1H, s), 11.19(1H, br s).
출발 메틸 에스테르 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
무수 피리딘(1 ㎖) 중의 3-(4-클로로페녹시)-5-(2-티오펜-2-일)에톡시 벤조산(67.5 mg, 0.18 mM) 및 메틸-6-아미노니코티네이트(35 mg, 0.22 mM)의 용액을 옥시염화인(24 ㎕, 2.3 mM)으로 처리하였다. 혼합물을 방치하여 실온에서 아르곤 하에 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 H20(5 ㎖)로 치리하였으며, 1 M 시트르산으로 pH = 3 내지 4로 산성화하였다. 수층을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하고, 유기층을 염수(10 ㎖)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 진공 증발시켜서 갈색 오일을 얻었으며, 실리카 겔(이소헥산 중의 10%-50% EtOAc) 상에서 정제하여 메틸 2-{3-[2-(티엔-2-일)-에톡시]-5-(4-클로로페녹시)}벤조일아미노-5-피리딘 카르복실레이트를 투명한 무색 오일로서 얻었다(44.7 mg, 49%).1H NMR δ(CDCl3): 3.32(2H, t), 3.94(3H, s), 4.22(2H, t), 6.77(1H, s), 6.91-7.00(3H, br m), 7.09(1H, s), 7.19(2H, m), 7.34(2H, m), 8.34(1H, m), 8.42(1H, m), 8.63(1H, s), 8.92(1H, s); m/z 511(M+H)+, 509(M+H)+.
필수 3-(4-클로로페녹시)-5-(2-티오펜-2-일)에톡시 벤조산은 다음과 같이 제조하였다:
1 M NaOH(1.0 ㎖, 1.0 mM)를 THF(4 ㎖)/메탄올(0.25 ㎖) 중의 메틸 3-(4-클로로페녹시)-5-(2-티오펜-2-일)에톡시 벤조에이트(119 mg, 0.31 mM)의 용액에 가하였다. 17 시간 후, 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시킨 다음, 진공 농축시켰다. pH를 1 M 시트르산으로 3 내지 4로 조정하고, EtOAc(30 ㎖)로 추출하였으며, 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 진공 농축시켜서 3-(4-클로로페녹시)-5-(2-티오펜-2-일)에톡시 벤조산을 담황색 고형물로서 얻었다(67.5 mg, 58%);1H NMR δ(CDCl3): 3.30(2H, t), 4.20(2H, t), 6.79(1H, m), 6.88(1H, m), 6.95(3H, m), 7.16(1H, d), 7.26-7.40(4H, br m).
필수 메틸 3-(4-클로로페녹시)-5-(2-티오펜-2-일)에톡시 벤조에이트를 문헌(Tet. Lett. 39(1998) 2933-2936)에 제공된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
톨루엔(50 ㎖) 중의 메틸 3-히드록시-5-(2-티오펜-2-일)에톡시 벤조에이트(840 mg, 3.0 mM), 4-클로로페닐보론산(1.42 g, 9.0 mM) 및 트리에틸아민(1.26 ㎖, 9.0 mM)의 교반 슬러리를 아세트산구리(II)(822 mg, 4.5 mM)로 처리하고, 60℃로 2 시간 동안 불활성 분위기 하에 가열한 후, 밤새도록 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 4-클로로페닐보론산 0.71 g, 아세트산구리(II) 0.411 g 및 트리에틸아민 0.63 ㎖를 더 가하고, 혼합물을 110℃로 17 시간 동안 불활성 분위기 하에 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 제거하고, 생성된 암청록색 고형물을 실리카 겔(이소헥산 중의 10% EtOAc) 상에서 정제하여 회백색 유상 고형물을 얻었다(119 mg, 10%);1H NMR δ(CDCl3): 3.31(2H, t), 3.88(3H, s), 4.22(2H, t), 6.76(1H m), 6.91(1H, m), 6.95(3H, m), 7.16(1H, d), 7.23(1H, m),7.30(1H, m), 7.33(2H, m).
필수 메틸 3-히드록시-5-(2-티오펜-2-일)에톡시 벤조에이트는 일반 알킬화 방법 B에 제공된 방법과 유사한 미츠노부 조건을 이용하여 제조하여 메틸 에스테르를 왁스상 고형물로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 3.25(2H, t), 3.8(3H, s), 4.2(2H, t), 6.6(1H m), 6.95(1H, m), 7.0(3H, m), 7.35(1H, m), 9.8(1H, br s).
실시예 S
하기 표는 전술한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조한 실시예 S1내지 S81을 열거한 것이다. 이 표에서는:
(1) 경로는 다음과 같이 최종 화합물의 제조 방법을 의미한다:
경로 1실시예 A 참조;
경로 2 실시예 B 참조;
경로 3실시예 C 참조;
경로 4실시예 D 참조;
경로 6실시예 F 참조;
경로 7실시예 G 참조;
경로 10실시예 J 참조;
경로 11실시예 K 참조;
경로 12실시예 L 참조;
경로 13실시예 M 참조;
경로 14실시예 N 참조;
경로 15실시예 0 참조;
경로 16실시예 P 참조;
경로 17실시예 Q 참조; 및
경로 18실시예 R 참조.
(2) 커플링 방법(CM)은 알킬 6-아미노 니코티네이트와 적당한 산 간의 아미드 커플링을 수행하는 데 사용되는 방법을 의미한다:
즉,
(a) 커플링 방법 A(CM A)는 실시예 A에 예시되어 있는 바와 같은 염화옥살일 커플링을 의미한다;
(b) 커플링 방법 B (CM B)는 염기(예컨대, 디이소프로필 에틸아민 또는 디메틸아미노 피리딘) 또는 다른 첨가제를 첨가하거나 첨가하지 않는, EDAC 또는 유사한 펩티드 결합제를 의미한다.
예를 들면:
3-이소프로필옥시-5-(2-티에닐)메틸옥시 벤조산(740 mg, 2.53 mmol)을 무수 DMF(9 ㎖)에 용해시키고, 디메틸 아미노 피리딘(900 mg, 7.4 mmol, 3 당량), 메틸 6-아미노 니코티네이트(580 mg, 3.8 mmol, 1.5 당량) 및 EDAC(600 mg, 3.2 mmol, 1.25 당량)로 연속적으로 처리하였으며, 생성된 용액을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 용액을 물로 2 회 세척하였으며, 시트르산 용액(1 M)으로 1 회 세척하고, 염수로 1 회 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 메틸 6-[{3-이소프로필옥시-5-(2-티에닐메틸옥시)벤조일)아미노]-3-피리딘 카르복실레이트를 엷은 크림색 고형물로서 얻었다(540 mg), MS[MH]+427, LC/MS에 의해 72%.
(3) 알킬화 방법(AM)은 적당한 산 출발 물질을 합성하는 데 사용되는 일반 알킬화 방법을 의미한다:
(a) 알킬화 방법 A(AM A) - 대칭 디에테르(R1 = R2)의 합성
예를 들면, 화합물(a)의 합성
화합물 (a)
메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(74.1 g, 0.44 M)를 디메틸포름아미드(400 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(152 g, 1.10 M)을 가하였으며, 15 분 동안 교반한 다음, 2-클로로벤질클로라이드(117 ㎖, 0.92 M)를 가하고, 100℃에서 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰으며, 물(800 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 600 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(300 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켜서 화합물 (a)를 회백색 고형물로서 얻었다(195 g, 100%);1H NMR(d6-DMSO, δ값): 3.81(3H, s); 5.18(4H, s); 6.98(1H, m); 7.16(1H, d); 7.36(4H, m); 7.50(2H, m); 7.58(2H, m).
(b) 알킬화 방법 B(AM B) - 비대칭 디에테르(R1 ≠R2)의 합성
예를 들면, 화합물 (b)의 합성
화합물 (b)
메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(16.8 g, 0.1 mol)를 디메틸포름아미드(180 ㎖)에 용해시키고, 분말 탄산칼륨(27.6 g, 0.2 mol)을 가하였으며, 이어서 2-요오도프로판(10 ㎖, 0.1 mol)을 가하고, 생성된 현탁액을 상온에서 아르곤 분위기 하에 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 ℓ)로 희석하고, 디에틸 에테르(2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물과 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고 진공 농축시켜서 엷은 금색 오일을 얻었으며, 톨루엔으로 분쇄하고, 여과하여 미반응 출발 물질을 제거하였다. 여액을 진공 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(2 x 90 g 바이오티지 카트리지, 이소헥산 함유 에틸 아세테이트(10% v/v 에서 15% v/v)로 용출)를 행하여 메틸 3-히드록시-5-이소프로필옥시 벤조에이트를 무색 고형물로서 얻었다(5.3 g, 25%);1H NMR(d6-DMSO, δ값): 1.2(6H, d); 3.8(3H, s); 4.6(1H, hept); 6.55(1H, m); 6.85(1H, m); 6.95(1H, m); 9.8(1H, s).
메틸 3-히드록시 5-이소프로필옥시 벤조에이트(1.5 g, 7.2 mmol)를 디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.5 g, 18 mmol)을 가한 후, 2-브로모부탄(1.2 ㎖, 11 mmol)을 가하였으며, 생서된 현탁액을 7 시간 동안 80℃에서 아르곤분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 헥산/에틸 아세테이트(1:1 v/v)로 희석하였으며, 물과 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 진공 농축하여 무색 오일을 얻고, 크로마토그래피(실리카 겔(20 g) 상의 플래쉬 칼럼, 이소헥산 함유 에틸 아세테이트(5% v/v)로 용출함)를 행하여 메틸 3-(2-부틸옥시)-5-이소프로필옥시 벤조에이트를 무색 오일로서 얻었다(1.06 g);1H NMR (d6-DMSO, δ값): 0.9(3H, t); 1.2(3H, d + 6H, d); 1.6(2H, m); 3.85(3H, s); 4.4(1H, hept); 4.55(1H, hept); 6.7(1H, m); 7.0(2H, m); m/z 267(M+H)+.
(c) 알킬화 방법 C(AM C) -비대칭 디에테르(R1 ≠R2)의 합성
화합물 (c)
메틸 3-히드록시 5-이소프로필옥시 벤조에이트(0.5 g, 2.4 mmol)를 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키는 한편, 아르곤 하에 교반하고, 용액을 트리페닐 포스핀(중합체 지지됨, 1.19 g, 3.6 mmol), 푸르푸릴 알콜(0.23 ㎖, 2.7 mmol) 및 디-t-부틸 아조디카르복실레이트(DtAD, 0.082 g, 3.5 mmol)로 연속해서 처리하고, 디클로로메탄(4 ㎖) 중에 적가하였으며, 생성된 용액을 1.5 시간 동안교반하였다. 반응을 hplc에 의해 모니터하고, 출발 페놀이 소비될 때까지 시약을 더 가하였으며, 첨가된 총 시약은 트리페닐 포스핀(중합체 지지됨, 2.38 g, 3 당량), 푸르푸릴 알콜(0.53 ㎖, 2.5 당량) 및 DtAD(1.64 g, 3 당량)였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 크로마토그래피(실리카 상의 플래쉬 칼럼, 이소헥산 함유 에틸 아세테이트(5 % v/v)로 용출함)를 행하여 메틸 3-(2-푸릴메톡시)-5-이소프로필옥시 벤조에이트를 무색 오일로서 얻었다(0.225 g);1H NMR(d6-DMSO, δ값): 1.25(6H, d); 3.85(3H, s); 4.65(1H, hept); 5.1(2H, s); 6.45(1H, m); 6.6(1H, m); 6.85(1H, m); 7.05(1H, m); 7.15(1H, m) 7.75(1H, m).
(d) 알킬화 방법 D(AM D) - 비대칭 디에테르(R1 ≠R2)의 합성
예를 들면, 화합물 (d)의 합성
화합물 (d)
디-i-프로필 아조디카르복실레이트(DIAD, 0.74 ㎖, 3.7 mM)를 아르곤 하에 상온에서 DCM(40 ㎖) 중의 메틸 (5-이소프로폭시-3-히드록시메틸)벤조에이트(0.56 g, 2.5 mM), 트리페닐포스핀(0.98 g, 3.7 mM) 및 2-플루오로페놀(0.24 ㎖, 2.7 mM)에 가하였다. 10 분 후, 농축시키고, 실리카 겔(10-15% EtOAc/이소헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었으며, 고 진공 하에 고화시켰다(0.71g, 90%);1H NMR δ(d6-DMSO): 1.26(d, 6H), 3.82(s, 3H), 4.64(m, 1H), 5.21(s, 2H), 6.92(m, 1H), 7.09(m, 1H), 7.16-7.26(m, 3H), 7.35(s, 1H), 7.58(s, 1H).
상기 일반 방법은 예시만을 위한 것이며, 임의로 사용될 수 있는 다른 조건으로는 대안의 용매(예컨대, 아세톤 또는 테트라히드로푸란)의 사용, 시약의 대안의 화학량론, 대안의 반응 온도 및 대안의 정제 방법이 있음을 이해해야 한다.
상기 알킬화 방법으로부터 생성된 에스테르는 실시예 C 및 E에 요약된 방식으로 수성 수산화나트륨 및 수혼화성 용매(예컨대, 메탄올 또는 THF)를 사용하여 가수분해하였다.
(4) 괄호 안의 문자, 즉 '(a)'는 표 아래의 주석을 의미한다.
(a) 유리 페놀은 메틸 (3-브로모메틸)벤조에이트로 경로 2 또는 3에 기재되어 있는 바와 같이 알킬화하고, 생성된 디- 또는 트리-에스테르는 해당 디- 또는 트리-산으로 가수분해하였다.
(b) 제2 알킬기는 미츠노부 반응에 의해 도입하였다(알킬화 방법 C 참조).
(c) 제1 알킬기는 염기로서 수화나트륨을 사용하고, 용매로서 DMF를 사용하여 도입하였다.
(d)
필수 메틸 에스테르 출발 물질은 3,5-디히드록시메틸 벤조산과 적당한 아민의 표준 염화옥살일 커플링에 의해 제조하였다(실시예 A 참조);1H NMR δ(d6-DMSO): 3.88(s, 3H) 4.58(s, 2H) 4.62(s, 2H) 7.24-7.42(m, 10H), 7.6(s, 1H), 7.95(s, 2H), 8.35(s, 2H), 8.91(s, 1H), 11.22(s, 1H); m/z 497(M+H)+, 495(M-H)-.
필수 산 출발 물질은 표준 조건 하에 해당 에스테르의 가수분해에 의해 제조하였다(실시예 F 참조):
1H NMR δ(d6-DMSO): 4.62(s, 2H), 4.68(s, 2H), 7.32-7.46(m, 10H), 7.64(s, 1H), 7.92(s, 2H), 13.05(bs, 1H); m/z 380(M+H)+.
필수 에스테르 출발 물질은 수화나트륨/THF 및 브롬화벤질을 사용하여 메틸 3,5-디히드록시메틸 벤조에이트를 알킬화함으로써 제조하였다(실시예 F 참조):
1H NMR δ(d6-DMSO): 3.85(s, 3H), 4.54(s, 2H), 4.6(s, 2H), 7.24-7.39(m,10H), 7.59(s, 1H), 7.85(s, 2H); m/z 394(M+NH4)+.
(e)
1H NMR δ(d6-DMSO): 3.86(s, 3H), 5.22(s, 2H), 7.30-7.49(m, 6H), 7.63-7.69(m, 2H), 8.28-8.36(m, 2H), 8.90(s, 1H); LCMS(ESI+) 397, 399(MH+), (ESI-) 395, 397(M-H).
중간체 에스테르는 하기 요약된 바와 같이 시중 구입 가능한 출발 물질로부터 제조하였다.
(f) 필수 메틸 2-[3-(2-플루오로벤질옥시)-5-히드록시메틸]벤조일 아미노-5-피리딘 카르복실레이트 출발 물질은 실시예 M에 기재된 것과 유사한 방법에 의해제조하였다:
(g) 메틸 2-[3-(2-플루오로벤질옥시)-5-히드록시메틸]벤조일아미노-5-피리딘 카르복실레이트 중간체로부터 출발하여 실시예 J에 기재되어 있는 방법(미츠노부 반응)에 의해 제조함(주석 (f)에 기재되어 있는 일반 제법).
(h) 일반 알킬화 방법 B는 알킬화제로서 2,2,2-트리플루오로에탄올의 트리플레이트를 사용하여 수행하였다.
(i) 필수 메틸 3,5-디-[2-(2-티에닐)에톡시]벤조에이트 출발 물질은 미츠노부 알킬화 조건(트리페닐 포스핀/DEAD)을 이용하여 일반 알킬화 방법 A에 제공된 것과 본질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
(j) 필수 메틸 3-(Ar)알킬-5-[2-(2-티에닐)에톡시]벤조에이트 출발 물질은 미츠노부 알킬화 조건(트리페닐 포스핀/DEAD)을 이용하여 제조된 메틸 3-히드록시-5-[2-(2-티에닐)에톡시]벤조에이트로부터 출발하여, 일반 알킬화 방법 C에 따라 제조하였다.
실시예 T - 추가 실시예
하기 표는 전술한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조한 실시예 T1내지 T105를 열거한다. 이 표에는:
(1) 경로는 다음과 같이 최종 화합물의 제조 방법을 의미한다:
경로 1실시예 A 참조;
경로 2실시예 B 참조;
경로 3실시예 C 참조;
경로 4실시예 D 참조;
경로 5실시예 E 참조; 및
경로 6실시예 F 참조.
실시예 1 내지 100에서 R3은 H이고; 실시예 101 내지 105에서 R3은 메틸이다.
번호 경로 2 3 5 M+H M-H
1 1 H 벤질옥시 벤질옥시 455
2 1 H 메톡시 β-니프틸메톡시 429
3 1 H 메톡시 이소티아졸-4-일메톡시 386 384
4 1 H (2-메틸벤질)옥시 (1-메틸이미다졸-2-일)메톡시 473
5 1 H 메톡시 (5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시 384 382
6 1 H CF3 CF3 379 377
7 1 H 에톡시 에톡시 329
8 1 H 메톡시 (2-메틸피리드-3-일)메틸옥시 394 392
9 1 H (2-클로로벤질)옥시 (1-메틸피페라진-4-일)메톡시
10 1 O-벤질 H 메틸티오 395 393
11 1 Cl H 메틸티오 323 321
12 1 I H I 495 493
13 1 Br H 이소프로폭시 379 377
14 1 Cl H Cl 311
15 1 Cl H I 403
16 1 H H 2-시아노페녹시
17 1 H H 2-클로로벤질옥시
18 1 H H 페녹시 335 333
19 2 H (2-플루오로메톡시)벤질옥시 (2-디플루오로메톡시)벤질옥시 587 585
20 2 H 2,6-디클로로벤질옥시 (2,6-디클로로)벤질옥시
21 2 H 2-클로로-5-트리플루오로메틸벤질옥시 2-클로로-5-트리플루오로메틸벤질옥시 659 657
22 2 H 2-클로로-6-플루오로벤질옥시 2-클로로-6-플루오로벤질옥시 559 557
23 2 H 2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질옥시 2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질옥시 627 625
24 2 H 2-트리플루오로메틸벤질옥시 2-트리플루오로메틸벤질옥시 591 589
25 2 H 3-클로로-2-플루오로벤질옥시 3-클로로-2-플루오로벤질옥시 559 557
26 2 H 2,5-디플루오로벤질옥시 2,5-디플루오로벤질옥시 527 525
27 2 H 2-시아노벤질옥시 2-시아노벤질옥시 505 503
28 2 H 2,3-디플루오로벤질옥시 2,3-디플루오로벤질옥시 527 525
29 2 H 3-시아노벤질옥시 3-시아노벤질옥시 503
30 2 H (2-메틸피리드-3-일)메톡시 (2-메틸피리드-3-일)메톡시 485 483
31 2 H (5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시 (5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시 465 463
32 2 H 4-카르복시벤질옥시 4-카르복시벤질옥시 541
33 2 H (1,2,5-티아디아졸-3-일)메톡시 (1,2,5-티아디아졸-3-일)메톡시 469
34 2 H 2-클로로벤질옥시 2-클로로벤질옥시 523
35 2 H 2-브로모벤질옥시 2-브로모벤질옥시
36 2 H 2-메틸벤질옥시 2-메틸벤질옥시 483 481
37 2 H 3-플루오로벤질옥시 3-플루오로벤질옥시 491 489
38 2 H 3-클로로벤질옥시 3-클로로벤질옥시 523
39 2 H 3-메톡시벤질옥시 3-메톡시벤질옥시
40 2 H 3-카르복시벤질옥시 3-카르복시벤질옥시
41 3 H OH 벤질옥시 365 363
42 3 H 2-브로모벤질옥시 2-시아노벤질옥시 558
43 3 H 2-클로로벤질옥시 2-시아노벤질옥시 514
44 3 H 2-메틸벤질옥시 2-시아노벤질옥시 494 492
45 3 H 2-니트로벤질옥시 2-시아노벤질옥시 525 523
46 3 H 3-플루오로-6-메틸벤질옥시 2-시아노벤질옥시 512 510
47 3 H 2-트리플루오로메틸벤질옥시 2-시아노벤질옥시 548 546
48 3 H 2,6-디플루오로벤질옥시 2-시아노벤질옥시 516
49 3 H 2-플루오로벤질옥시 2-시아노벤질옥시 498 496
50 3 H 2-요오도벤질옥시 벤질옥시 581 579
51 3 H 2-브로모-5-플루오로벤질옥시 2-시아노벤질옥시
52 3 H 2-클로로-6-플루오로 -3-메틸벤질옥시 벤질옥시 521 519
53 3 H 3-플루오로-6-메틸벤질옥시 벤질옥시 487 485
54 3 H 2,5-디플루오로메틸벤질옥시 2-시아노벤질옥시 516 514
55 3 H 2-시아노벤질옥시 벤질옥시 480 478
56 3 H 2-브로모벤질옥시 벤질옥시 533
57 3 H 2,5-디클로로벤질옥시 벤질옥시 523
58 3 H (5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시 2-메틸벤질옥시 474 472
59 3 H 2,6-디플루오로벤질옥시 벤질옥시 491
60 3 H 3-메톡시벤질옥시 2-시아노벤질옥시 510
61 3 H 피리드-2-일메톡시 2-메틸벤질옥시 470 468
62 3 H 3-메틸벤질옥시 2-시아노벤질옥시 494 492
63 3 H (2-메틸티아졸-4-일)메톡시 2-메틸벤질옥시 490 488
64 3 H (1S)-페닐에톡시 벤질옥시 469 467
65 3 H 2-(4-메틸티아졸-일)에톡시 2-메틸벤질옥시
66 3 H 3-클로로벤질옥시 2-시아노벤질옥시 514
67 3 H 시클로펜틸옥시 벤질옥시 433 431
68 3 H 3-카르복시벤질옥시 2-시아노벤질옥시 524
69 3 H 2-카르복시벤질옥시 2-시아노벤질옥시 524
70 3 H 시클로헥실옥시 벤질옥시 461 459
71 3 H 3-시아노벤질옥시 2-시아노벤질옥시 505
72 3 H n-프로폭시 벤질옥시 407 405
73 3 H (1R)-페닐에톡시 벤질옥시 469 467
74 3 H 2,3,5-트리플루오로벤질옥시 벤질옥시 509 507
75 3 H 2-페닐벤질옥시 벤질옥시 531 529
76 3 H 알릴옥시 벤질옥시 405 403
77 3 H (2-메틸피리드-3-일)메톡시 2-메틸벤질옥시 484 482
78 3 H 티아졸-4-일메톡시 2-메틸벤질옥시
79 3 H 피리드-3-일메톡시 2-메틸벤질옥시
80 3 H (6-메틸피리드-2-일)메톡시 2-메틸벤질옥시
81 3 H (5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시 벤질옥시 460
82 3 H 2-메틸-3-트리플루오로메틸벤질옥시 2-시아노벤질옥시 562 560
83 3 H 이소프로폭시 벤질옥시 407 405
84 3 H 시클로프로필메톡시 벤질옥시 419 417
85 3 H 2-(페닐술포닐메틸)벤질옥시 2-시아노벤질옥시 634
86 3 H 2-(피리드-2-일)에톡시 2-메틸벤질옥시 484
87 3 H 메톡시 벤질옥시 379 377
88 3 H OH 2-시아노벤질옥시 390 388
89 3 H 2-(N-모르폴리노)에톡시 2-시아노벤질옥시 503
90 3 H (1-메틸피페라진-4-일)메톡시 벤질옥시 462 460
91 3 H 2-(N-모르폴리노)에톡시 벤질옥시 478
92 3 H 2-(피리드-4-일)에톡시 2-메틸벤질옥시 484 482
93 3 H (4,6-디메톡시피리미드 -2-일)메톡시 2-메틸벤질옥시 531 529
94 3 H 카르복시메톡시 2-메틸벤질옥시 437 435
95 4 H 이소프로폭시 2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시 442 440
96 4 H 이소프로폭시 2-메틸벤질옥시 421 419
97 4 H 이소프로폭시 (5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시 412 410
98 4 H 이소프로폭시 이소부톡시 373 371
99 5 H 2-메틸벤조일아미노 2-메틸벤조일아미노 509
100 6 H 페녹시메틸 페녹시메틸 455
101 5 H 아세톡시 (2-메틸)벤질옥시 435
102 5 H H (2-클로로)벤질옥시
103 5 H 2-디플루오로에톡시벤질옥시 2-디플루오로메톡시벤질옥시 601
104 5 H 2-메틸벤질옥시 2-시아노벤질옥시 508 506
105 5 H 2-(N-모르폴리노)에톡시 벤질옥시 492
생물학
테스트:
본 발명의 화합물의 생물학적 효과는 하기 방식으로 테스트할 수 있다:
(1) GLK의 효소 활성은 GLK, ATP 및 글루코스를 항온처리함으로써 측정할 수 있다. 생성물 형성 속도는 분석물을 G-6-P 데히드로게나제, NADP/NADPH 시스템에 커플링하고, 340 nm에서 광학 밀도를 측정함으로써 결정할 수 있다(Matschinsky et al 1993).
(2) GLK와 GLKRP 간의 결합 상호 작용을 측정하기 위한 GLK/GLKRP 결합 분석. 이 방법은 GLK와 GLKLRP 간의 상호 작용을 조정함으로써 GLK를 조정하는 화합물을 확인하는 데 사용될 수 있다. GLK와 GLKRP는 임의로 테스트 화합물의 존재 하에 F-6-P의 억제 농도로 항온 처리하고, GLK와 GLKRP 간의 상호 작용 정도를 측정한다. F-6-P를 치환하거나 또는 임의의 다른 방식으로 GLK/GLKRP 상호 작용을 감소시키는 화합물은 GLK/GLKRP 복합체의 형성량 감소에 의해 검출될 것이다. F-6-P 결합을 촉진하는 화합물 또는 임의의 다른 방식으로 GLK/GLKRP 상호 작용을 향상시키는 화합물은 GLK/GLKRP 복합체의 형성량 증가에 의해 검출될 것이다. 그러한 결합분석의 특정예는 후술하기로 한다.
GLK/GLKRP 신틸레이션 근사 분석
재조합 사람 GLK 및 GLKRP를 사용하여 "혼합 및 측정" 96 웰 SPA(신틸레이션 근사 분석)을 전개하였다(이 분석의 개략도는 도 3에 제공된다). GLK(비오티닐화) 및 GLKRP는 도 3에 도시되어 있는 바와 같은 시그널을 제공하는 방사선 표지된 [3H]F-6-P(애머샴 주문 합성 TRQ8689)의 억제 농도의 존재 하에 스트렙타비딘 연결 SPA 비드(애머샴)로 항온 처리하였다. F-6-P를 치환하거나, 또는 임의의 다른 방식으로 GLK/GLKRP 결합 상호 작용을 중단시키는 화합물은 이 시그널이 유실될 것이다.
결합 분석은 실온에서 2 시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물은 50 mM Tris-HCl(pH = 7.5), 2 mM ATP, 5 mM MgCl2, 0.5 mM DTT, 재조합 비오티닐화 GLK(0.1 mg), 재조합 GLKRP(0.1 mg), 0.05 mCi [3H] F-6-P(애머샴)를 최종 부피 100 ㎖를 제공하도록 함유하였다. 항온 처리 후, GLK/GLKRP 복합체 형성 정도는 0.1 mg/웰 아비딘 연결된 SPA 비드(애머샴)를 첨가하고, Packard TopCount NXT 상에서 신틸레이션 계수함으로써 결정하였다.
전술한 예시적인 화합물들은 GLK/GLKRP 신틸레이션 근사 분석에서 테스트하였을 때 10 ㎛에서 40% 이상의 활성을 가진 것으로 나타났다.
(3) GLKRP와 F-6-P 간의 결합 상호 작용을 측정하기 위한 F-6-P/GLKRP 결합 분석. 이 방법은 화합물의 작용 메카니즘에 대한 추가 정보를 제공하는 데 사용할 수 있다. GLK/GLKRP 결합 분석에서 확인된 화합물들은 F-6-P를 치환하거나 또는 임의의 다른 방식으로 GLK/GLKRP 상호 작용을 조정함으로써 GLK 및 GLKRP의 상호 작용을 조정할 수 있다. 예를 들면, 단백질-단백질 상호작용은 다중 결합 부위를 통한 상호 작용에 의해 일어나는 것으로 일반적으로 알려져 있다. 따라서, GLK와 GLKRP 간의 상호 작용을 조정하는 화합물은 몇몇 상이한 결합 부위 중 1 이상에 결합함으로써 작용하는 것이 가능하다.
F-6-P/GLKRP 결합 분석은 GLKRP 상의 그 결합 부위로부터 F-6-P를 치환함으로써 GLK와 GLKRP의 상호 작용을 조정하는 화합물만을 확인한다.
GLKRP를 GLK의 부재 하에 테스트 화합물 및 억제 농도의 F-6-P와 함께 항온 처리하고, F-6-P와 GLKRP 간의 상호 작용 정도를 측정한다. F-6-P의 GLKRP로의 결합을 치환하는 화합물은 GLKRP/F-6-P 복합체의 형성량 변화에 의해 검출될 수 있다. 그러한 결합 분석의 특정예는 후술하기로 한다.
F-6-P/GLKRP 신틸레이션 근사 분석
재조합 사람 GLKRP를 사용하여 "혼합 및 측정" 96 웰 SPA(신틸레이션 근사 분석)을 전개하였다(이 분석의 개략도는 도 4에 제공된다). FLAG 태그된 GLKRP는 방사선 표지된 [3H]F-6-P의 억제 농도의 존재 하에 단백질 A 코팅된 SPA 비드(애머샴) 및 항FLAG 항체로 항온 처리하였다. 시그널은 도 4에 도시된 바와 같이 발생된다. F-6-P를 치환하는 화합물은 이 시그널이 유실될 것이다. 이 분석 및 GLK/GLKRP 결합 분석의 조합은 관찰자가 F-6-P의 치환에 의해 GLK/GLKRP 결합 상호 작용을 중단시키는 화합물을 확인할 수 있게 한다.
결합 분석은 실온에서 2 시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물은 50 mM Tris-HCl(pH = 7.5), 2 mM ATP, 5 mM MgCl2, 0.5 mM DTT, 재조합 FLAG 태그된 GLKRP(0.1 mg), 항FLAG M2 항체(0.2 mg)(IBI 코닥), 0.05 mCi [3H] F-6-P(애머샴)를 최종 부피 100 ㎖를 제공하도록 함유하였다. 항온 처리 후, F-6-P/GLKRP 복합체 형성 정도는 0.1 mg/웰 단백질 A 연결된 SPA 비드(애머샴)를 첨가하고, Packard TopCount NXT 상에서 신틸레이션 계수함으로써 결정하였다.
재조합 GLK 및 GLKRP의 생성
mRNA의 제조
사람 간 전체 mRNA는 문헌(Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989)에 기재되어 있는 바와 같이, 4 M 구아니딘 이소티오시아네이트, 2.5 mM 시트레이트, 0.5% 사르코실, 100 mM b-메르캅토에탄올 중에서 폴리트론 균질화한 후, 5.7 M CsCl, 25 mM 아세트산나트륨을 통하여 135,000g(최대치)에서 원심분리하여 제조하였다.
폴리 A+mRNA는 FastTrackTMmRNA 분리 키트(인비트로겐)를 사용하여 직접 제조하였다.
GLK 및 GLKRP cDNA 서열의 PCR 증폭
사람 GLK 및 GLKRP cDNA는 문헌(Sambrook, Fritsch & Maniatis, 1989)에 기재된 평가된 기술을 사용하여 사람 간 mRNA로부터 PCR에 의해 얻었다. PCR 프라이머는 문헌(Tanizawa et al 1991; 및 Bonthorn, D.T. et al 1994(후에 Warner, J.P. 1995로 정정됨))에 나타낸 GLK 및 GLKRP cDNA 서열에 따라 설계하였다.
Bluescript II 벡터의 클로닝
GLK 및 GLKRP cDNA는 문헌(Yanisch-Perron C et al)에 의해 사용되는 것과 유사한 재조합 클로닝 벡터 시스템인 pBluescript II(Short et al 1998)를 사용하여 이. 콜리에서 클로닝하였는데, 이는 박테리오파지 T3 및 T7 프로모터 서열에 의해 플랭킹된 다중의 독특한 제한 부위를 함유하는 폴리링커 DNA 단편을 가진 colEI계 레플리콘; 필라멘트상 파지 복제 기원 및 암피실린 약물 내성 마커 유전자를 포함하였다.
형질전환
일반적으로, 이. 콜리 형질전환은 전기 영동에 의해 수행되었다. 균주 DH5a 또는 BL21(DE3)의 400 ㎖ 배양물은 L-육즙에서 0.5의 OD 600으로 성장시키고, 2,000g에서 원심분리에 의해 수거하였다. 세포를 빙냉 탈이온수에서 2 회 세척하고, 1 ㎖ 10% 글리세롤에 재현탁시켰으며, -70℃에서 분액으로 저장하였다. 결찰 혼합물은 Millipore V 시리즈TM멤브레인(0.0025 mm 공극 크기)을 사용하여 탈염하였다. 세포 40 ㎖를 얼음 상에서 10 분 동안 0.2 cm 전기 영동 큐벳 중에서 결찰 혼합물 또는 플라스미드 DNA 1 ㎖로 항온 처리한 다음, 0.5 k Vcm-1, 250 mF, 250 ?에서 Gene PulserTM장치(바이오라드)를 사용하여 펄스화하였다. 형질전환은 10 mg/㎖의 테트라실린 또는 100 mg/㎖의 암피실린으로 보충한 L-아가 상에서 선택하였다.
발현
GLK는 N-말단 메티오닌에 직접 인접한 6-His 태그를 함유하는 재조합 단백질을 생성하는, 이. 콜리 BL21 세포 내 벡터 pTB375NBSE로부터 발현하였다. 대안으로, 다른 적당한 벡터는 pET21(+)DNA, Novagen, 카테고리 번호 697703이다. 6-His 태그를 사용하여 Qiagen으로부터 구입한 니켈-니트릴로트리아세트산 아가로스로 패킹된 칼럼(카테고리 번호 30250) 상에서 재조합 단백질을 정제하였다.
GLKRP는 C-말단 FLAG 태그를 함유하는 재조합 단백질을 생성하는 이. 콜리 BL21 세포 내 벡터 pFLAG CTC(IBI 코닥)로부터 발현하였다. 단백질은 초기에 DEAE 세파로스 이온 교환 후, 시그마-알드리치에서 구입한 M2 항FLAG 면역친화성 칼럼(카테고리 번호 A1205) 상에서 최종 정제를 위하여 FLAG 태그를 이용하여 정제하였다.
GLK의 비오티닐화
GLK는 시그마-알드리치에서구입한 비오틴아미도카프로에이트 N-히드록시숙신이미드 에스테르(비오틴-NHS)(카테고리 번호 B2643)와의 반응에 의해 비오티닐화하였다. 간단히, 표적 단백질(GLK)의 유리 아미노기를, 안정한 아미드 결합을 형성하여 공유 결합된 비오틴을함유하는 생성물을 생성하는 규정된 몰비에서 비오틴-NHS를 반응시킨다. 과량의 비콘쥬게이트된 비오틴-NHS는 투석에 의해 생성물로부터 제거하였다. 구체적으로, GLK 7.5 mg을 4 ㎖의 25 mM HEPES pH = 7.3, 0.15 M KCl, 1 mM 디티오트레이톨, 1 mM EDTA, 1 mM MgCl2(완충액 A) 중의 비오틴-NHS 031 mg에 가하였다. 이 반응 혼합물은 비오틴-NHS 22 mg을 더 함유하는 완충제 A 100 ㎖에 대해 투석하였다. 4 시간 후, 과량의 비오틴-NHS를 완충액 A에 대한 대량 투석에 의해 제거하였다.
약학 조성물
다음은 사람 치료 또는 예방용의 본 명세서에 기재된 본 발명의 대표적인 약학 제형(활성 성분은 "화합물 X"라 칭함)을 예시하는 것이다:
(a) 정제 I mg/정제
화합물 X100
락토스(유럽 약전)182.75
크로스카멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(b) 정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토스(유럽 약전)223.75
크로스카멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(c) 정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토스(유럽 약전) 93.25
크로스카멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산마그네슘 1.0
(d) 캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토스(유럽 약전)488.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
(e) 주사액 I (50 mg/㎖)
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액15.0% v/v
0.1M 염산(pH 7.6 조정량)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수100%까지
(f) 주사용수 II (10 mg/㎖)
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1M 수산화나트륨 용액15.0% v/v
주사용수100%까지
(g) 주사용수 III (1 mg/㎖, pH 6으로 완충)
화합물 X0.1% w/v
인산나트륨 BP2.26% w/v
시트르산0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 4003.5% w/v
주사용수100%까지
(h) 에어로솔 I mg/㎖
화합물 X 10.0
트리올레산소르비탄 13.5
트리클로로플루오로메탄910.0
디클로로디플루오로메탄490.0
(i) 에어로솔 II mg/㎖
화합물 X 0.2
트리올레산소르비탄 0.27
트리클로로플루오로메탄 70.0
디클로로디플루오로메탄 280.0
디클로로테트라플루오로에탄1094.0
(j) 에어로솔 III mg/㎖
화합물 X 2.5
트리올레산소르비탄 3.38
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(k) 에어로솔 IV mg/㎖
화합물 X 2.5
트리올레산소르비탄 2.7
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(l) 연고 ㎖
화합물 X 40 mg
트리올레산소르비탄300 ㎕
트리클로로플루오로메탄300 ㎕
디클로로디플루오로메탄 50 ㎕
디클로로테트라플루오로에탄 1 ㎖까지
주:
상기 제제는 약학 분야에 널리 알려진 통상의 방법으로 얻을 수 있다. 상기 정제 (a) 내지 (c)는 통상적인 방법으로 장용 코팅하여, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공할 수 있다.에어로솔 제제 (h) 내지 (k)는 표준 계량 투여량 에어로솔 분배기와 함께 사용할 수 있으며, 현탁제 소르비탄 트리올레에이트 및 대두 레시틴은 대안의 현탁제, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레에이트 또는 올레산으로 대체될 수 있다.
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Claims (15)

  1. GLK를 통하여 매개되는 질환 또는 의학 상태의 치료 또는 예방용 약물의 제조에서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도:
    화학식 I
    상기 식에서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    n + m > 0 이고;
    각각의 R1은 독립적으로 OH, -(CH2)1-4OH, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, NO2, NH2, -NH-C1-4알킬, -N-디-(C1-4알킬), CN 또는 포르밀 중에서 선택되며;
    각각의 R2는 Y-X- 기이고;
    여기서, 각각의 X는 독립적으로 -O-Z-, O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)N(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z- 또는 직접 결합 중에서 선택되는 연결기이며;
    각각의 Z는 독립적으로 직접 결합 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-의 기이고;
    각각의 Y는 독립적으로 아릴-Z1-, 헤테로시클릴-Z1-, C3-7시클로알킬-Z1-, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일 또는 -(CH2)1-4CH3-aFa중에서 선택되며; 여기서 각각의 Y는 독립적으로 3 개 이하의 R4기로 임의 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -COOH, -C(O)OC1-6알킬, OH 또는 페닐 중에서 선택되거나, 또는 R5-X1이며, 여기서 X1은 독립적으로 상기 X에 대해 정의된 바와 같고, R5는 수소, C1-6알킬, -CH3-aFa, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬 중에서 선택되며; R5는 할로, C1-6알킬, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, COOH 또는 -C(O)OC1-6알킬로 임의 치환되고, 여기서 R5중의 각각의 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클릴 고리는 할로, CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6알킬, -OC1-6알킬, COOH, -C(O)OC1-6알킬 또는 OH로 임의 치환되며;
    각각의 Z1은 독립적으로 직접 결합 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-의 기이고;
    R3은 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬 중에서 선택되고;
    각각의 a는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 0 내지 2의 정수이며;
    p + q < 4이다.
  2. GLK를 통하여 매개되는 질환 또는 의학 상태의 치료 또는 예방용 약물의 제조에서 사용하기 위한, 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  3. 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    화학식 Ib
    상기 식에서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    n + m > 0 이고;
    각각의 R1은 독립적으로 OH, -(CH2)1-4OH, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, NO2, NH2, -NH-C1-4알킬, -N-디-(C1-4알킬), CN 또는 포르밀 중에서 선택되며;
    각각의 R2는 Y-X- 기이고;
    여기서, 각각의 X는 독립적으로 -O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)N(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z- 또는 직접 결합 중에서 선택되는 연결기이며;
    각각의 Z는 독립적으로 직접 결합 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-의 기이고;
    각각의 Y는 독립적으로 아릴-Z1-, 헤테로시클릴-Z1-, C3-7시클로알킬-Z1-, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일 또는 -(CH2)1-4CH3-aFa중에서 선택되며; 여기서 각각의 Y는 독립적으로 3 개 이하의 R4기로 임의 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -COOH, -C(O)OC1-6알킬, OH 또는 페닐 중에서 선택되거나, 또는 R5-X1이며, 여기서 X1은 독립적으로 상기 X에 대해 정의된 바와 같고, R5는 수소, C1-6알킬, -CH3-aFa, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬 중에서 선택되며; R5는 할로, C1-6알킬, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, COOH 또는 -C(O)OC1-6알킬로 임의 치환되고, 여기서 R5중의 각각의 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클릴 고리는 할로, CH3-aFa, CN, NO2, NH2, C1-6알킬, -OC1-6알킬, COOH, -C(O)OC1-6알킬 또는 OH로 임의 치환되며;
    각각의 Z1은 독립적으로 직접 결합 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-의 기이고;
    R3은 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬 중에서 선택되고;
    각각의 a는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 0 내지 2의 정수이며;
    p + q < 4이고;
    단,
    (i) R3이 수소 또는 메틸이고, m이 1이며, n이 0인 경우, R1은 2-할로 또는 2-메틸일 수 없으며;
    (ii) R3이 수소 또는 메틸이고, m이 2이며, n이 0인 경우, (R1)m은 디-C1-4알킬, 디할로- 또는 모노할로-모노C1-4알킬 이외의 것이고;
    (iii) R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고, m이 0이며, n이 1이고, R2가 2번 위치 또는 4번 위치에서의 치환기이며, X가 -O- 또는 직접 결합인 경우, Y는 메틸, 페닐 또는 벤질일 수 없으며, R4(존재하는 경우)는 메틸 또는 트리플루오로메틸일 수 없고;
    (iv) R3이 수소이고, m이 0이며, n이 2이고, X가 직접 결합인 경우, (R2)m은2,4-디페닐 이외의 것이며;
    (v) R3이 수소이고, m이 0이며, n이 3인 경우, 1 이상의 R2는 메톡시 이외의 것이어야 하고(바람직하게는, R2기 중 2 이상은 메톡시 이외의 것이어야 하며, 보다 바람직하게는 각각의 R2는 메톡시 이외의 것이어야 함);
    (vi) 화합물 에틸 6-[(3-t-부틸-2-히드록시-6-메틸-5-니트로벤조일)아미노]니코티네이트는 제외한다.
  4. 제3항에 있어서, m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, n + m은 2이고, R1및/또는 R2기는 3번 및 5번 위치에서 치환되는 것인 화합물.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 OH, -CH3-aFa, 할로, C1-4알킬 및 CN 중에서 선택되는 것인 화합물.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 Y-X- 기이고, 각각의 X는 독립적으로 -O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -CON(R6)-Z-, -SO2N(R6)-Z- 및 -CH=CH-Z- 중에서 선택되며, 각각의 Y는 독립적으로 페닐-Z1-, 나프틸-Z1-, 헤테로시클릴-Z1-, C3-7시클로알킬-Z1-, C1-6알킬 및 C2-6알켄일 중에서 선택되고, 각각의 Y는 독립적으로 R4로 임의 치환되는 것인 화합물.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, -CH3-aFa, CN, NO2, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -COOH, -C(O)OC1-6알킬, OH 및 페닐 중에서 선택되는 것인 화합물.
  9. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    화학식 II
    상기 식에서,
    X, Z1, R3및 R4는 제3항에 정의되어 있는 바와 같다.
  10. 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    화학식 IIa
    상기 식에서,
    Het는 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환된, 단환 헤테로시클릴이고,
    X, Z1, R3및 R4는 제3항에 정의되어 있는 바와 같다.
  11. 하기 화학식 IIf의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    화학식 IIf
    상기 식에서,
    Het는 단환 헤테로시클릴이며;
    Het 및 C1-6알킬기는 독립적으로 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되고;
    임의로, C1-6알킬기는 이중 결합을 함유하며;
    X, Z, R3및 R4는 제3항에 정의되어 있는 바와 같다.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 독립적으로 -O-Z-, SO2-N(R6)-Z- 또는 -N(R6)-Z- 중에서 선택되고;
    Z는 직접 결합 또는 -CH2-이며;
    Z1은 직접 결합, -CH2-, -(CH2)2- 또는
    이고;
    R3은 상기 화학식 I의 화합물에 정의되어 있는 바와 같은 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  13. 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  14. 약제로서의, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도로서,
    단, R3이 수소 또는 메틸이고, m이 2이며, n이 0인 경우, (R1)m은 디-C1-4알킬 이외의 것인 용도.
  15. 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 IIIa의 화합물과 하기 화학식 IIIb의 화합물의 반응:
    화학식 IIIa
    화학식 IIIb
    (상기 식에서, X1은 이탈기이다); 또는
    (b) R3이 수소인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IIIc의 화합물의 탈보호:
    화학식 IIIc
    (상기 식에서, P1은 보호기이다);
    (c) n이 1, 2, 3 또는 4인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IIId의 화합물과 하기 화학식 IIIe의 화합물의 반응:
    화학식 IIId
    화학식 IIIe
    (상기 식에서, X' 및 X"은 함께 반응할 때 X 기를 형성한다);
    (d) n이 1, 2, 3 또는 4이고, X 또는 X1이 -SO-Z- 또는 -SO2-Z-인 화학식 I의 화합물의 경우, X 또는 X1이 각각 -S-Z-인 화학식 I의 해당 화합물의 산화;
    (e) 하기 화학식 IIIf의 화합물과 하기 화학식 IIIg의 화합물의 반응:
    화학식 IIIf
    화학식 IIIg
    (상기 식에서, X2는 이탈기이다); 또는
    그 후, 필요에 따라서
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    iii) 그것의 염, 프로드러그 또는 용매화물을 형성하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
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