JP2005161029A

JP2005161029A - 放射線及び熱処理を用いた低摩耗ポリエチレンの架橋

Info

Publication number: JP2005161029A
Application number: JP2004306238A
Authority: JP
Inventors: Fu-Wen Shen; シェン，フーウェン; Harry A Mckellop; マッケロップ，ハリー，エー．; Ronald Salovey; サラヴィー，ロナルド
Original assignee: Orthopaedic Hospital; University of Southern California USC
Current assignee: Orthopaedic Hospital; University of Southern California USC
Priority date: 1996-07-09
Filing date: 2004-10-20
Publication date: 2005-06-23
Anticipated expiration: 2017-07-08
Also published as: AU3655197A; US8008365B2; CA2260241C; US20050048096A1; EP0935446A4; EP0935446A1; JP4187712B2; JP2000514481A; US20070100017A1; EP2319546A1; US20020037944A1; EP0935446B1; US8003709B2; WO1998001085A1; US20080133021A1; EP1795212A2; DE69737325T2; US6800670B2; DE69737325D1; US20040266902A1

Abstract

【課題】ポリマーの耐摩耗性を高める方法、その方法によって得られたポリマーならびにかかるポリマーから製造されたin vivoインプラントを提供する。
【解決手段】ポリマーを好ましくはガンマ線で照射し、次いで再溶融やアニーリングなどによって熱処理する。得られたポリマー組成物は、その最も酸化された表層が除去されるのが好ましい。別の局面は、ポリマーを架橋し、熱処理することによってポリマーの耐摩耗性ならびに所望の物理的および／または化学的特性を最適化する。得られたポリマー組成物は耐摩耗性であり、in vivoインプラントに二次加工され得る。
【選択図】なし

Description

本発明は、ポリマーに関する。本発明は、ポリマーを架橋して熱処理することによりその耐摩耗性を強化するための方法を開示する。本明細書中に開示されるポリマーは、例えば寛骨臼コップ（acetabular cup）等の人工関節の構成要素のようなインプラントを製造するのに有用である。

人工股関節などの人工関節を製造するためには、超高分子量ポリエチレン（以下「ＵＨＭＷＰＥ」と称する）が一般に使用される。近年、ＵＨＭＷＰＥの摩耗破片に反応した組織壊死及び界面骨溶解が、長期間経過後の人工関節の緩み故障の主な原因であることが次第に明らかとなってきた。例えば、人工股関節の中のＵＨＭＷＰＥの寛骨臼コップが摩耗すると、多くの極小摩耗粒子が周囲の組織内に入り込む。これらの粒子に対する反応には、組織、特に人工器官が固定された骨の炎症及び加齢などが含まれる。その結果、人工器官が緩んで痛みが生じ、これを取り替えなければならない。

ＵＨＭＷＰＥソケットの耐摩耗性を強化して摩耗破片の生成率を低下させることにより、人工関節の有効寿命を延ばし、これらの関節をより若い患者にもうまく使用することができるようになる。従って、その耐摩耗性を強化するためにＵＨＭＷＰＥの物理的特性に多くの変更を行うことが提案された。

ＵＨＭＷＰＥの構成要素は、製造後に結晶化度が自発的に増し、他の物理的特性が変化することが知られている。（例えば非特許文献１(Rimnac, C.M., et al., J. Bone & Joint Surgery, 76-A(7): 1052-1056(1994))を参照）。これらの変化は、γ放射で殺菌した後に保存された（移植されていない）コップにも生じる。これは、鎖の切断の進行、架橋、及び酸化又は過酸化を開始し、照射により形成されるフリーラジカルを伴う。これらの悪変化は、関節液による酸化的攻撃及び使用中に度重なり加えられる応力によって加速される場合もある。

耐摩耗性を強化するために、デプイ−デュポンオーソパエディクス（DePuy-DuPont Orthopaedics）は、前もって熱及び静水圧を加えた従来の押出しバーストックから寛骨臼コップを製造した。これは、溶融欠陥を少なくし、結晶化度、密度、剛性、硬度、降伏強度を高め、クリープ、酸化及び疲労に対する抵抗を強化する。或いは、ヤギの完全股関節部交換のための寛骨臼コップを製造するために、シラン架橋UHMWPE（XLP）も使用されてきた。この場合、in vivo破片粒子の数は、従来のＵＨＭＷＰＥコップインプラントよりもXLPの方が多いようであった（非特許文献２(Ferris, B.D., J. Exp. Path., 71: 367-373 (1990))）。

UHMWPEの他の変更には、（a）炭素繊維を用いた補強、及び（b）固相圧縮成形などの加工後処理が含まれる。実際に、炭素繊維で補強したポリエチレン及び加熱押圧したポリエチレンは、完全人工膝の脛骨構成要素として使用する場合に比較的乏しい耐摩耗性を示すことが分かった（例えば非特許文献３(Rimnac, C.M., et al., Trans. Orthopaedic Research Society, 17: 330 (1992))を参照）。

近年、幾つかの企業は、UHMWPE構成要素の耐摩耗性を強化するように放射線殺菌法を改良した。この方法は、不活性ガス（例えばハウメディカ社（Howmedica, Inc.）製）中若しくは部分的な真空（例えばジョンソン＆ジョンソン社（Johnson & Johnson, Inc.）製）中に、又は脱酸素剤（例えばサルザーオーソパエディクス社（Sulzer Orthopaedics, Inc.）製）を用いて、ポリエチレン製コップをパッキングすることを一般に含んでいた。
Rimnac, C.M., et al., J. Bone & Joint Surgery, 1994, 76-A(7), 1052-1056 Ferris, B.D., J. Exp. Path., 1990, 71, 367-373 Rimnac, C.M., et al., Trans. Orthopaedic Research Society, 1992, 17, 330

本発明は、２つの態様を有する。

本発明の第一の態様は、ポリマーを架橋した後この架橋したポリマーを熱処理することにより、ポリマーの耐摩耗性を増大するための方法を提供する。熱処理の例としては再溶融やアニーリングがあるが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、最終的な製品の所望の最終的な形態又は形状に変更する前に、固体の状態でγ線照射によりポリマーを架橋する。好適な実施態様において、架橋され熱処理されたポリマーの表面層（そのポリマーの最も酸化され且つ最も架橋されていない部分）を、例えば照射済みの熱処理されたバー又はブロックから最終的な製品を機械加工する工程などにおいて、取り除く。また、最終製品の支持面（bearing surface）のレベルで固体のポリマーバー又はブロックの中に最適量の照射が行われるように、放射線量を好適に調節する。また、この方法により製造されるポリマー、これらのポリマーから製品（例えばin vivoインプラント）を製造するための方法、及びこれらのポリマーから製造された製品（例えばin vivoインプラント）も提供する。

本発明の第二の態様は、耐摩耗性と、in vivoでのインプラントの長期的な性能に重要と思われる他の物理的及び／又は化学的特性と、の間の最適なバランスを決め、この最適なバランスを適用してポリマーの加工に適した架橋及び熱処理条件を決めるための体系的な方法を提供する。この最適なバランスを決めるための方法を示すフローチャートが提供されるが、これに限定されない。また、上記適切な架橋及び熱処理条件を適用するポリマーの処理方法、これらの方法により製造されるポリマー、これらのポリマーから製品（例えばin vivoインプラント）を製造する方法、及びこれらのポリマーから製造される製品（例えばin vivoインプラント）も提供する。

本出願に使用される略語は、以下の通りである。

ＵＨＭＷ：超高分子量
ＵＨＭＷＰＥ：超高分子量ポリエチレン
ＨＭＷ：高分子量
ＨＭＷＰＥ：高分子量ポリエチレン。

本発明は、２つの態様を有する。本発明の第一の態様は、ポリマー（好適にはポリマーの支持面）を架橋した後そのポリマーを熱処理することによりポリマーの耐摩耗性を強化するための方法、及びこの方法により得られた新規なポリマーを提供する。好ましくは、ポリマーの最も酸化された表面が取り除かれる。また、例えばin vivoインプラントなどの製品を製造するために高分子組成物を用いる方法、及びこの方法により得られる製品も提供する。この方法の具体的な例が、以下のセクション「 I. 本発明の第一の態様：耐摩耗性の増大した高分子組成物」及び「 I (A) 本発明の第一の態様の更なる具体例」に示される。

本発明の方法は、ポリマーを架橋するために照射を利用し、その後、フリーラジカルを減少させるために熱処理して、予備形成された高分子組成物を生成する。「予備形成された高分子組成物」という用語は、その高分子組成物が最終的な所望の形状又は形態ではない（即ち最終的な製品ではない）ことを意味する。例えば、予備形成された高分子組成物の最終的な製品が寛骨臼コップである場合、例えば予備形成された高分子組成物が固形のバー又はブロックであるときなど、ポリマーの照射及び熱処理は、前寛骨臼コップ形状（pre-acetabular cup shape）で行われる。

本発明の第二の態様は、上記の架橋及び熱処理のための最適なパラメータを決めるための体系的な方法（以下のフローチャートに例が示される）を提供する。この第二の態様は、最も少ない試行錯誤検査回数で、他の物理的及び／又は化学的特性をユーザの所望の限界内に保ちながら、耐摩耗性を最大限可能に向上させるための方法を提供する。この方法により最適なパラメータ（即ち、ポリマーを架橋するのに放射線を使用する場合は放射線量などの架橋条件、及び熱処理パラメータ）が決まると、そのポリマーはその最適パラメータに従って加工される。こうして、このプロトコールは、過度の実験を行うことのない、特定の化学的／機械的特性を伴った予備形成された高分子組成物の開発を日常的なものにする。また、例えばin vivoインプラント等の製品を製造するために予備形成された高分子組成物を用いる方法、及び製造された製品も提供する。

本発明において、ポリマーの耐摩耗性を、架橋により向上させる。架橋は、当業界において公知である様々な方法、例えばγ放射源または電子ビームによる照射、又は光架橋により、行うことができる。ポリマーを架橋するのに好適な方法は、γ放射線照射による方法である。ポリマーは、好ましくは押出しバー又は成形ブロックの形状で架橋される。

この好適な方法において、架橋されたポリマーを再溶融（即ち架橋されたポリマーの溶融温度を越す温度で加熱）又はアニーリング（即ち架橋されたポリマーの溶融温度未満で加熱）などにより熱処理にかけ、予備形成された高分子組成物を生成する。

本発明の第一及び第二の態様の好適な実施態様では、得られた予備形成済み高分子組成物の外側の層（一般に最も酸化されているが最も架橋されていないため、耐摩耗性が最も低い）を取り除く。例えば、予備形成された高分子組成物の支持面は、例えば最終製品（例えばインプラント）へと形作る前又は間に、照射し熱処理した組成物の表面を機械加工して取り除くことにより、内側から形作られて（fashioned）もよい。支持面とは、互いに移動接触する（例えば互いにスライド、ピボット、又は回転関係にある）表面である。

ポリマーの選択
ポリマーは一般にポリエステル、ポリ（メチルメタクリレート）、ナイロン、ポリカーボネート、及びポリエチレンやポリプロピレンなどのポリヒドロカーボンである。ＨＭＷポリエチレン（ＨＭＷＰＥ）、ＵＨＭＷポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）及びＵＨＭＷポリプロピレン等の、高分子量（ＨＭＷ）及び超高分子量（ＵＨＭＷ）ポリマーが好ましい。ＨＭＷポリマーは、１モル当たり約10^５ｇ〜10^６ｇ未満の分子量を有する。ＵＨＭＷポリマーは、１モル当たり10^６ｇ以上、好ましくは10^６〜約10^７ｇの分子量を有する。ポリマーは、一般には１モル当たり約400,000ｇ〜約10,000,000ｇであり、好ましくはポリオレフィン材料である。

インプラントの場合、好適なポリマーは、耐摩耗性があり優れた化学的耐性を有するポリマーである。ＵＨＭＷＰＥは、これらの特性で知られるように最も好適なポリマーであり、完全人工股関節用の寛骨臼コップ及び他の関節部交換の構成要素を製造するために現在広く使用されている。ＵＨＭＷＰＥの例には、１モル当たり約１〜８×10^６ｇの分子量を有するものがある。この例としては、１モル当たり５〜６×10^６ｇの重量平均分子量を有するＧＵＲ4150又は4050（ヘキスト−セラニース社（Hoechst-Celanese Corporation）、テキサス州リーグシティー(League City)）；３〜４×10^６の重量平均分子量を有するＧＵＲ4130；３〜４×10^６の重量平均分子量を有するＧＵＲ4120又は4020；４×10^６の重量平均分子量を有するＲＣＨ1000（ヘキスト−セラニース社）；及び２〜４×10^６の重量平均分子量を有するＨｉＦａｘ1900（ハイモント社（HiMont）、メリーランド州エルクトン（Elkton））等が挙げられる。歴史的に、インプラントを製造する会社は、寛骨臼コップを製造するためにＨＩＦＡＸ1900、ＧＵＲ4020、ＧＵＲ4120、及びＧＵＲ4150などのポリエチレンを使用してきた。

殺菌方法
全てのポリマー製品は、人体に移植する前に好適な方法で殺菌しなければならない。本発明の、形成された架橋及び熱処理された高分子組成物（即ち最終製品）の場合、先に処理された予備形成済み高分子組成物が更に架橋及び／又は酸化しないように、酸化エチレンやガスプラズマなどの非放射線ベースの方法により製品を殺菌するのが望ましい。放射線殺菌に比べて、非放射線殺菌方法は、製品の他の重要な物理的特性に与える影響が小さい。

しかし、この方法は、放射線殺菌と共に使用することができる。最終製品が更なる放射線量により殺菌される場合、最初の架橋に使用する最適放射線量を決める際に、ポリマーの耐摩耗性及び他の特性に与えるこの追加放射線量の影響を考慮することが好ましい。更に、照射により殺菌している間及びその後に、最終製品の表面層の酸化を最小にするために、最終製品（例えばin vivoインプラント）を適切な低酸素雰囲気の中（例えば部分的な真空中、窒素などの不活性ガス中、又は脱酸素剤を用いるなどが含まれる）にパッキングしたまま放射線殺菌を行うのが好ましい。

この用途では、線量の範囲は放射線殺菌を考慮に入れていない。放射線殺菌を使用する場合、線量の範囲を調整する必要がある。このような調節は、本明細書中の教示を用いて簡単に行うことができる。例えば、線量に対する耐摩耗性の曲線を、他の重要な物理的又は化学的特性の曲線と比べたとき、最適な総放射線量が8Mradであって、且つポリマーを2.5Mrad（最低工業基準の殺菌線量）のγ線照射で殺菌する場合は、総線量（最初の線量＋殺菌線量）が8Mradとなるように、（殺菌前の）最初の線量は5.5Mradでなければならない。達成される総架橋は単一の8Mrad線量と全く等しいわけではないので、これらの計算はおおよそである。

しかし、本出願人は、ポリマーの表面層における架橋を高レベルにすると、表面の酸化による悪影響を著しく低減することを見出した。即ち、架橋が高レベルでない場合、予め架橋されていないポリマーを酸素の存在下で照射すると、このポリマーの表面の酸化が生じる（例えば図３を参照）。

ポリマーを特性付ける方法
結晶化度は、当技術分野で公知の方法、例えば、示差走査熱量法（ＤＳＣ）（この方法はポリマーの結晶化度および溶融挙動を評価するために一般的に使用される。）を用いることによって測定することができる。Wang, X. & Salovey, R., J. App. Polymer Sci., 34:593-599(1987)を参照されたい。

また、例えば、Spruiell, J.E., & Clark, E.S., "Methods of Experimental-Physics", L. Marton & C. Marton, 編, 第16巻, パートＢ, Academic Press, ニューヨーク(1980)に記載されているように、得られたポリマーからの広角Ｘ線散乱を用いることによってもさらにポリマーの結晶化度を確認することができる。得られたポリマー中の結晶化度を測定するための別の方法としては、フーリエ変換赤外線分光分析法｛Painter, P.C.ら, "The Theory Of Vibrational Spectroscopy And Its Application To Polymeric Materials", John Wiley およびSons, ニューヨーク, U.S.A (1982)｝および密度測定（ASTM D1505-68）が挙げられ得る。ポリマーの架橋分布を特性付けるためには、ゲル含量および膨潤度の測定が一般的に用いられ、その手順は、Ding, Z.Y.ら, J. Polymer Sci., Polymer Chem., 29:1035-38(1990)に記載されている。また、ＦＴＩＲを用いることにより、酸化ならびに不飽和などのその他の化学変化の深さ特性(depth profile)を評価することもできる｛Nagy, E.V., & Li, S., "A Fourier transform infrared technique for the evaluation of polyethylene orthopaedic bearing materials", Trans. Soc. for Biomaterials, 13:109(1990); Shinde, A. & Salovey, R., J. Polymer Sci., Polym. Phys. Ed., 23: 1681-1689(1985)｝。

インプラントのための架橋ポリマーの使用
本発明の別の態様は、本発明の予備成形ポリマー組成物を用いてインプラントを製造する方法を示す。予備成形ポリマー組成物は、当技術分野で公知の方法を用いて適当なインプラントに造形、例えば機械加工され得る。好ましくは、機械加工などの造形プロセスによって、組成物の酸化表面が除去される。

予備成形ポリマー組成物
本発明の予備成形ポリマー組成物は、ポリマー、特にＵＨＭＷＰＥが必要とされているあらゆる状況において使用することができるが、高い耐摩耗特性が望まれている状況において特に使用することができる。より特定的には、これらの予備成形ポリマー組成物はインプラントの製造に有用である。

架橋ポリマーから製造されたインプラント
本発明の重要な態様は、上記の予備成形ポリマー組成物を用いて、または本明細書に示した方法にしたがって製造されたインプラントを示す。特に、該インプラントは、ＵＨＭＷポリマーをガンマ線照射によって架橋し、再溶融またはアニーリングし、酸化表層を除去し、次いで最終形状に二次加工することによって予備成形ポリマー組成物から製造される。本発明の予備成形ポリマー組成物を用いることにより、身体内の関節の構成要素などの身体の種々の部分のためのインプラントを製造することができる。例えば、股関節においては、該予備成形ポリマー組成物は、寛骨臼杯(cup)、または該杯のインサートもしくはライナー、またはトラニオンベアリング(trunnion bearings)（例えば、モジュールのヘッドと心棒の間）を製造するのに用いることができる。膝関節においては、該予備成形ポリマー組成物は、人工膝関節のデザインに応じて、脛骨プラトー(plateau)（大腿骨−脛骨関節）、膝蓋骨ボタン（膝蓋骨−大腿骨関節）、およびトランニオンまたはその他のベアリング構成要素を製造するのに用いることができる。足関節においては、該予備成形ポリマー組成物は、距骨表面（脛骨−距骨関節）およびその他のベアリング構成要素を製造するのに用いることができる。肘関節においては、該予備成形ポリマー組成物は、橈骨−上腕骨(radio-numeral)関節、尺骨−上腕骨関節およびその他のベアリング構成要素を製造するのに用いることができる。肩関節においては、該予備成形ポリマー組成物は、関節窩−上腕骨(glenoro-humeral)関節、およびその他のベアリング構成要素を製造するのに用いることができる。脊椎においては、該予備成形ポリマー組成物は、椎間円板代用物および関節突起間関節代用物を製造するのに用いることができる。また、該予備成形ポリマー組成物は、側頭−下顎関節（顎）および指関節を製造するのに用いることもできる。上記は例示であり、限定するものではない。

以下、本発明の第１および第２の態様をより詳細に説明する。
Ｉ．発明の第１の態様：耐摩耗性が向上したポリマー組成物
本発明の第１の態様は、耐摩耗性であり、in vivoインプラントを製造するのに有用である予備成形ポリマー組成物を提供する。この態様において、一般にポリマー、より好ましくはＵＨＭＷおよびＨＭＷポリマー、最も好ましくはＵＨＭＷＰＥおよびＨＭＷＰＥに対して、照射線量は好ましくは約１〜約100Mradであり、より好ましくは約５〜約25Mradであり、最も好ましくは約５〜約10Mradである。この最も好ましい範囲は、本発明者らが改善された耐摩耗性とその他の重要な物理特性の最小限の低下との間の適切なバランスであると決定したものを達成することに基づくものである。

本発明の、すなわち上記の線量範囲内で照射されたin vivoインプラントは、機械的に破損することなくin vivoで機能すると予想される。Oonishiら｛Radit. Phys. Chem., 39:495-504(1992)｝によって用いられたＵＨＭＷＰＥ寛骨臼杯は、100Mradで照射されており、26年間臨床使用した後でも機械的破損の報告がないままin vivoで機能した。さらに、驚くべきことには、実施例に示すように、本発明によって調製された予備成形ポリマー組成物から製造された寛骨臼杯は、100Mradよりかなり低い線量で照射されたものであるが、Oonishiらによって報告されたものよりもかなり高い耐摩耗性を示す。

一方、使用者が第１に摩耗の低減に関心があり、その他の物理特性は第２の関心事である場合、上記の最も好ましい範囲（例えば、５〜10Mrad）よりも高い線量が適切であり得るものであり、その逆の場合も同様である（下記項の詳細な実施例に説明したとおりである）。最適放射線量は、好ましくは、最終製品の支持面(bearing surface)のレベルで受けた線量をベースとする。好ましいのはガンマ線である。

次いで、照射されたポリマーを、その照射されたポリマーの溶融温度以上で、例えば空気中にて再溶融する。本明細書で用いる場合、架橋または照射されたポリマーの溶融温度は、ＤＳＣによって測定された溶融吸熱量のピークから同定される。好ましくは、再溶融温度は、照射されたポリマーの溶融温度付近から照射されたポリマーの溶融温度より約100℃〜約160℃高い温度までであり；より好ましくは、照射されたポリマーの溶融温度より約40℃高い温度から約80℃高い温度までであり；最も好ましくは、照射されたポリマーの溶融温度より約１℃高い温度から約60℃高い温度までである。例えば、ＵＨＭＷＰＥの場合、再溶融温度は、好ましくは約136℃〜約300℃であり、より好ましくは約136℃〜約250℃であり、最も好ましくは約136℃〜約200℃である。再溶融の具体的な条件は下記の実施例１および２に記載されている。

一般的に、実際には、再溶融温度は再溶融の時間に反比例する。ポリマーは、好ましくは約１時間〜約２日間再溶融され、より好ましくは約１時間〜約１日間再溶融され、最も好ましくは約２時間〜約12時間再溶融される。

用いられる時間および温度に応じて、アニーリングは、結晶化度、降伏強さおよび極限強さのような物理特性において再溶融よりももたらす影響が小さくなり得るので、これらの物理特性を使用者によって要求される限度内に維持するために、照射架橋後にポリマー内に残留する遊離基を低減するための手段としてアニーリングが再溶融の代わりに使用され得る。再溶融またはアニーリングのような熱処理は遊離基を除去するものであり、よってポリマーの長期耐摩耗性を向上させる。一方、アニーリングは再溶融よりも緩慢なので長くかかり、工業用途においてはより費用が高くなりやすい。

アニーリング温度は、好ましくは室温付近から照射されたポリマーの溶融温度未満の温度であり；より好ましくは照射されたポリマーの溶融温度より約90℃低い温度から約１℃低い温度までであり；最も好ましくは照射されたポリマーの溶融温度より約60℃低い温度から約１℃低い温度までである。例えば、ＵＨＭＷＰＥは約25℃〜約135℃、好ましくは約50℃〜約135℃、より好ましくは約80℃〜約135℃の温度でアニーリングされ得る。アニーリング時間は、好ましくは約２時間〜約７日間であり、より好ましくは約７時間〜約５日間であり、最も好ましくは約10時間〜約２日間である。

上記範囲の照射線量を基準として用いる代わりに、適当な架橋の量を、熱処理後の膨潤度、ゲル含量、または架橋結合間の分子量に基づいて決定することができる。この代案は、これらの物理的パラメーターの好ましい範囲に入るＵＨＭＷＰＥから製造された寛骨臼杯は摩耗が低減したか検出不能になったという本発明者らの知見に基づくものである（以下に詳述）。これらの物理的パラメーターの範囲には、下記の１以上が含まれる：膨潤度約1.7〜約5.3；架橋結合間の分子量約400〜約8400g/mol；およびゲル含量約95％〜約99％。好ましいポリマーまたは最終製品は、上記の特性の１以上、好ましくは全てを有する。また、これらのパラメーターは、耐摩耗性の向上と、ポリマー強度もしくは剛性のようなその他の所望の物理的または化学的特性とのバランスをとるために所望の放射線量を決定するための本発明の第２の態様（下記に記載したフローチャートによって説明されたとおりである）の出発点として用いることもできる。

架橋および熱処理後に、好ましくは、予備成形ポリマー組成物の最も酸化された表面を除去する。予備成形ポリマー組成物の酸化の深さ特性は、上記ならびに実施例３および６に記載したようなＦＴＩＲなどの当技術分野で公知の方法によって測定され得る。一般に、最も酸化された表面を除去するためには、予備成形ポリマー組成物を最終製品に仕上げる前または仕上げ中に、例えば、機械加工によって、好ましくは空気に曝されている予備成形ポリマー組成物の表面の最低約0.5mm〜1.0mmを除去する。

Ｉ．（Ａ）本発明の第１の態様のさらなる例
上記のように、架橋放射線量の最も好ましい範囲（すなわち５〜10Mrad）は、本発明者らが、耐摩耗性の向上とその他の重要な物理特性の最小限の低下との間の適切なバランスであると決定したものを達成することに基づくものである。下記の例は最適線量についての代替の基準を用いて本発明の用途を説明するものである。これらの例は、製品についての非限定的な例としてin vivoインプラントを、原料（出発物質）についての非限定的な例としてＵＨＭＷＰＥまたはＨＭＷＰＥのバーまたはブロックを使用するものである。

第１の例においては、使用者は、ＵＨＭＷＰＥおよびＨＭＷＰＥから製造されたin vivoインプラントの摩耗率が最小になることを所望し、その他の物理的または化学的特性は重要であるが関心は小さい。そのような場合、使用者はＵＨＭＷＰＥおよびＨＭＷＰＥのバーまたはブロックを約15Mrad〜約20Mradで照射することを選択し得る（図２２に示したとおりである）。下記の「ＩＩ（ｂ）フローチャートの適用」の項に記載したように、ＧＵＲ４１５０はＵＨＭＷＰＥおよびＨＭＷＰＥの代表例である。照射されたＵＨＭＷＰＥまたはＨＭＷＰＥのバーまたはブロックは、さらに、上記の「Ｉ．発明の第１の態様：耐摩耗性が向上したポリマー組成物」に記載した温度および時間で再溶融またはアニーリングされる。

第２の例においては、使用者は、可能な限り耐摩耗性であると同時に、in vivo使用のためのＵＨＭＥＰＥについてAmerican Society for Testing and Materials F-648標準規格（以下、「ASTM F648」という）によって明記された標準規格の破断点引張強さ（極限）、降伏点引張強さおよび破断点伸びの基準を満たすＵＨＭＷＰＥを製造することを望み得る。この標準規格についての情報は、Annual Book of ASTM Standards, Medical Devices and Serveces, "Standard Specification for Ultra-High-Molecular-Weight Polyethylene Powder and Fabricated Form for Surgical Implants", American Society for Testing and Materialsの最新版に見出すことができる。本発明の第２の態様の方法（フローチャートによって説明したとおりである）を用いることにより、架橋および熱処理パラメーターを最新のASTM F648基準を満たすように調節することが可能である。

例えば、１型または２型ＵＨＭＷＰＥについての1996年ASTM F648（F648-96）基準を満たすためには、ＵＨＭＷＰＥは：23℃、5.08cm／分にて少なくとも35MPa（１型について）および27MPa（２型について）の破断点引張強さ（極限）；23℃、5.08cm／分にて少なくとも21MPa（１型について）および19MPa（２型について）の降伏点引張強さ；ならびに5.08cm／分にて少なくとも300％の破断点伸びを有する必要がある。試験条件は、ASTM D638、IV型（Annual Book of ASTM Standards, American Society for Testing and Materials）に記載されている。一方、３型ＵＨＭＷＰＥについての1996年ASTM F648基準を満たすためには、ＵＨＭＷＰＥは：23℃、5.08cm／分にて少なくとも27MPaの破断点引張強さ（極限）；23℃、5.08cm／分にて少なくとも19MPaの降伏点引張強さ；ならびに5.08cm／分にて少なくとも250％の破断点伸びを有する必要がある。

ＧＵＲ４１５０（２型ＵＨＭＷＰＥを代表する）についての機械的性質対放射線量のグラフ（図２５〜２７）は、破断点伸び（約６Mradで300の限界を横切っている）以外の５〜25Mradの放射線量のすべてが、２型ＵＨＭＷＰＥについての上記のASTM F648基準を満たしているということを示すものである。したがって、２型ＵＨＭＷＰＥがASTM F648基準を満たすことになる場合、最大（すなわち最も好ましい）ガンマ線量は約６Mradである。本発明の第２の態様において説明したように（下記の項）、対応する摩耗およびその他の物理特性対架橋線量の曲線を用いることによって、その他の型のＵＨＭＷＰＥまたはその他のポリマーについての好ましい線量範囲を一般的に決定することができるであろう。

II．本発明の第２の態様：ポリマー組成物の耐摩耗性ならびに所望の物理的および／または化学的特性を最適化する方法
本発明の第２の態様は、この特許出願における知見（下記の「実施例」の項に示される知見を含む）を用いることにより、当業者が耐摩耗性と物理的および／または化学的特性の最適なバランスを有するポリマーを最小限の追加の試験ならびに最小限の試行錯誤でルーチンな製造するのに必要な条件を系統的に同定するのを可能にする方法を構築する。本発明のかかる態様の一つの実施態様においては、最適化方法はフローチャートで系統的に説明することができる。この方法によって最適条件が一旦決定されたら、その後ポリマーを一次加工のためにこれらの条件かけることができる。

本発明は、一部は、摩耗率が放射線量の増大とともに減少するものであり、それを超える線量では摩耗がほとんど改良されないかさらなる改良がない最大線量が存在するが、高い線量は、ポリマーのその他の重要な物理的および／または化学的特性、例えば降伏もしくは極限強さ、破断点伸び、衝撃強さまたは耐疲労性などを低下させ得るものであり、酸化に対する感受性を増大させるものであるという発見に基づくものである。また、酸化は、これらの物理的特性の１以上に有害な影響を及ぼすことが知られており、下記の実施例においては、熱処理を行わなかった場合、線量平均約28Mradで架橋したＵＨＭＷＰＥに対して生じるということが示された。したがって、高放射線量で照射されたポリマーは、耐摩耗性の向上を示し得るが、その他の物理的または化学的特性が、in vivo使用のためにＵＨＭＷＰＥについてASTM F648に明記された限度のような望ましい限度または許容限度から外れる可能性がある。

また、この方法は、一部は、その他の重要な物理的特性（結晶化度や破断点伸びなど）が照射架橋後にポリマーに施された熱処理（例えば、再溶融またはアニーリング）の量に著しく影響され得る一方、耐摩耗性はあまり影響されないという発見にも基づくものである。この後者の発見により、耐摩耗性とその他の物理的特性との間での使用者の望むバランスが得られる架橋線量を同定するために使用者が必要とする追加の試験の量を減らすことが可能になる。この方法は、例えば、ＵＨＭＷＰＥから製造された予備成形ポリマー組成物が、寛骨臼杯などのin vivoインプラントを製造するために使用される場合に有用である。

II（ａ）最適化方法の工程の概要
よって、本発明の第２の態様は、ポリマーの耐摩耗性とその他の所望の物理的および／または化学的特性とのバランスを最適化するための系統的な方法を提供する。この方法における工程は、図２３Ａおよび２３Ｂのフローチャートの非限定的な例に要約されている。このフローチャートおよび下記の説明において、説明を容易にするために、照射を架橋法の一例として用い、インプラントをポリマーから製造される製品の一例として用いる。しかしながら、本出願の他の箇所で説明したように、その他の架橋法および製品を使用してもよい。

工程１：このプロセスは、典型的には、押出バーまたはブロックのような固体状態にあるポリマーから出発する。

工程２：バーを、所望の耐摩耗性ならびに物理的および／または化学的特性を有する材料を製造する見込みのある最大線量以下の線量の範囲にわたって照射する。この照射は、例えば、ガンマ線の場合、インプラントの工業的規模の滅菌のために現在用いられているようなコバルト60ガンマ線設備によって行われ得る。

工程３：次いで、照射されたバーを再溶融する。本発明者らは、照射されたポリマーを再溶融すると、照射中に生じた遊離基が実質的に低減され、したがって、長期酸化および鎖分断が最小になるということを見出した。再溶融によりポリマー組成物の長期酸化に対する耐性を改善することによって、ポリマー組成物の摩耗に対する長期耐性も向上する。この主題のさらなる説明については、下記の実施例２、３、および４を参照されたい。

再溶融中、バーを低酸素雰囲気下に置いてもよいが、このことは必須ではない。というのは、バーを周囲空気内で再溶融した場合ですら結果として生じる酸化はポリマーの表層のみに影響を及ぼし得るからである（例えば、下記の実施例の項において、図２、５および２４は酸化が深さ約１mmのところまで達しているということを示している）。本発明の好ましい実施態様においては、予備成形ポリマー組成物の酸化表層は、例えば、その後に処理バーから製品を機械加工によって作製する間に除去される。

工程４Ａ：製品の摩耗条件をうまくシミュレートする摩耗試験において確かめられるように、放射線量は照射され再溶融されたポリマー組成物から製造される製品の耐摩耗性と相関している。例えば、ポリマー組成物をインプラントにする場合、摩耗試験は、好ましくは、in vivoでのそのようなインプラントの摩耗条件をうまくシミュレートするはずである。照射線量対摩耗についての線量−応答曲線をプロットすることによって相関関係が得られ得る。

工程４Ｂ：同様に、放射線量は、放射線量によって著しく影響され得るものであり、さらに非再溶融ポリマーと再溶融ポリマーの両方についてin vivoでのインプラントの挙動に実質的に影響を及ぼし得る物理的および／または化学的特性のそれぞれと相関している。また、照射線量対これらの物理的および／または化学的特性のそれぞれについての線量−応答曲線をプロットすることによって相関関係が得られ得る。

使用者は、in vivoでインプラントが適正に機能するために重要であると考えられる特性以外の影響され得る各特性について線量対特性をプロットする必要はない。これらの特性のどれが目的とする意図する用途にとって重要であるかということと、これらの特性の極限値は、種々のポリマー組成物および用途の種々のタイプ（例えば、膝補てつ物と比較した人工股関節）について変化し得るものであり、したがって、フローチャートを適用する前に使用者によって確立されなければならない。

工程５：これは最適化の第１の試みである。使用者は、耐摩耗性の向上についての所望の量、すなわち使用者の用途に対して許容し得る最大摩耗率を最初に決定し得る。その際、摩耗についての線量−応答曲線（工程４Ａ）によって、かかる量の耐摩耗性の向上をもたらすのに必要な最小放射線量がわかる。

同様に、臨界的または重要であると考えられるその他の物理的または化学的特性についての線量応答曲線（工程４Ｂ）によって、耐摩耗性の所望の向上をもたらすのに必要である工程４Ａで同定された特定の放射線量に対応するこれらの特性の値が得られる。これらのその他の物理的または化学的特性のそれぞれが架橋され、再溶融されたポリマーについての許容できる限度内にある場合には、最適方法が同定されたことになる（工程６）。換言すれば、インプラントは固体ポリマーバーを照射し、該バーを再溶融し、インプラントに機械加工することによって製造することができ；ここで全プロセスは得られるインプラントがその支持面にて最適線量を受けるように行われる。

一方、使用者は、極限引張強さ、疲れ強さ等の１以上の特性についての臨界値を第１に決定し得るものであり、その際、再溶融ポリマーについての対応する線量応答曲線を最大許容線量についてチェックし、次いで摩耗対線量曲線をチェックすることによりこの線量が摩耗の十分な改良をもたらすかどうかを決定する（すなわち、使用者は、必ずしも摩耗における改良の所望の量を選択することから始める必要はない）。

しかしながら、これらのその他の化学的および物理的特性を許容限度内に維持しながら摩耗の十分な改良が得られない場合、あるいは逆に、所望の摩耗の改良に必要な線量がこれらの特性の１以上を許容限度外にする場合、使用者は、材料を再溶融することを望む場合にはより低い放射線量を使用する（すなわち、より速い摩耗率を受け入れる）ことができ、または、再溶融の代わりにアニーリングをすることができる（工程７）。架橋された材料については、遊離基を除去することにおいてアニーリングは再溶融ほど効率的ではないが、その他の重要な物理的特性の低下を小さくすることが可能である。

アニーリングが実際的な選択であるかどうかは、非再溶融ポリマーと再溶融ポリマーについての線量−応答曲線から明らかになるであろう。すなわち、当該特性についての所望の値が２つの曲線の間にある場合（例えば、図２５および２６を参照されたい）、所望の極限値を有するポリマーは適当な時間／温度の組み合わせを用いたアニーリングプロセスによって製造され得る。

アニーリング時間および温度についての多くの可能な組み合わせのそれぞれに対して追加の線量−応答曲線を作製する必要はない。工程４Ａの再溶融ポリマーについての摩耗線量−応答曲線から決定された摩耗の所望の低下をもたらすのに必要である放射線量は、工程７において製造されたアニーリングポリマーにも当てはまるものと予想される。

工程７：工程４Ａにおいて耐摩耗性の必要な向上をもたらすのに必要であると同定された線量で照射されたバーまたはブロックの試料を、種々の時間／温度の組み合わせにてアニーリングすることによって、非再溶融材料と再溶融材料についての特性の間の臨界特性を有するポリマーを製造する。

工程８：ポリマーを照射し、アニーリングした試料についての興味のある物理的または化学的特性は、アニーリングの時間および温度と相関している。

工程９：興味のある物理的特性の例として極限引張強さを用いた場合、アニーリングの時間および／または温度対極限強さについて得られた曲線に依存して、工程４Ａ（上記）において同定された所望の耐摩耗性を得るのに必要な放射線量によって許容限度内の極限強さを有するポリマーが得られるであろう。

同様の考察が、その他の重要な物理的および／または化学的特性のそれぞれについて、これらの特性対アニーリングの時間および／または温度の個々の曲線を作製することによって得られるであろう。これらの特性のそれぞれが特定のアニーリングの時間と温度の組み合わせで許容限度内になる場合、適当な方法が同定されたということになる（工程１０）。

特性を許容限度内に維持するアニーリングプロセスを同定することができない場合、使用者は、より低い放射線量を受け入れること（工程１１）、すなわち耐摩耗性の向上がほとんど見られないことを受け入れることを選択し得る。しかしながら、より低い放射線量（よってより大きい摩耗率）が許容できる場合、再度、再溶融ポリマーについて対応する物理的および化学的特性をチェックする（工程４Ｂで早期に得られた相関関係を用いる）必要がある。というのは、これらの特性は低放射線量にて限度内にある可能性があるからである。

再溶融ポリマーについて低放射線量にてその特性が限度内である場合、再溶融をアニーリングの代わりに用いることにより耐摩耗性が望みどおりに向上したポリマーを製造することができる（工程６）。そうでない場合、使用者は、このような低放射線量である以外は前記のとおりに（工程７〜１０または１１）アニーリングを続行する必要がある。

使用者は、必須であると考えられるその他の特性の全てが使用者の要求する限度内になる線量を同定するまで、放射線架橋の要求量を徐々に低減する（すなわち、さらに高い摩耗率を受け入れる）ことを望み得る。得られた線量は、使用者の基準内で得られ得る、耐摩耗性の最大限の向上を示すものである。

II（ｂ）フローチャートの適用例
フローチャートの出発点として、上記の「Ｉ．本発明の第１の態様：耐摩耗性が向上したポリマー組成物」および「Ｉ．（Ａ）本発明の第１の態様のさらなる例」の項に記載した放射線量の範囲、再溶融およびアニーリングの温度および時間を、一般的にポリマー、特にＵＨＭＷおよびＨＭＷポリマー、そしてより特定的にＨＭＷＰＥおよびＵＨＭＷＰＥに関して使用することができる。

説明を容易にするために、下記の例は、ポリマーの例としてＵＨＭＷＰＥ（これはＨＭＷＰＥと同様の挙動を示す）を、そしてインプラントの例として寛骨臼杯を用いるフローチャートの適用を説明するものである。ＧＵＲ４１５０は、そのようなクラスのＵＨＭＷＰＥの代表である。同様に、この記載はポリマーを架橋する例としてガンマ線を使用する。これらの例は、説明のためのものであり、本発明を限定しようとするものではない。

フローチャートによって記載された方法は、その他のポリマー、かかるポリマーから製造されたインプラントまたはその他の製品、ならびに架橋方法（これらの例は本出願の他の箇所に記載されている）、および予備成形ポリマー組成物からインプラントもしくは製品を製造する方法に適用可能である。

実施例（下記の項）によって得られたデータから、種々の最適化基準を用いるだけで、フローチャートの使用を簡略化することができる、すなわちその他のポリマー、または実施例のＧＵＲ４１５０にこの方法を適用したいという使用者の望みに要求される追加の試験の量を最小にすることができるといういくつかの一般原則が発見された。

in vivo摩耗減少についての臨界曲線を確立するために（工程４Ａ）、好ましくは、上記の「Ｉ．本発明の第１の態様：耐摩耗性が向上したポリマー組成物」および「Ｉ．（Ａ）本発明の第１の態様のさらなる例」の項のＵＨＭＷＰＥについて記載した方法、線量、ならびに温度および時間にて、ＵＨＭＷＰＥのバーまたはブロックを工程２で照射し、工程３で再溶融する。

工程４Ａにおいて、照射されたバーを機械加工して寛骨臼杯を作製し、目的とするin vivo適用を適切に代表する条件下で摩耗試験を行って（例えば、下記の実施例の項に記載された方法によって行う）特定のポリマーについての摩耗対放射線量応答曲線を確立する。実施例５および図２２にガンマ線照射されたＧＵＲ４１５０ＵＨＭＷＰＥについての摩耗線量応答曲線を示す。

本発明者らは、アニーリングの時間と温度の多くの可能な組み合わせのそれぞれに対して追加の摩耗線量−応答曲線を作製する必要はないということを発見した。これは、実施例２の結果からわかる。アニーリングは、再溶融よりも低い温度で行われるために、一般に物理的特性に及ぼす影響はより小さくなるので、アニーリングは、再溶融よりも耐摩耗性に及ぼす影響も小さいであろうと予想される。

本発明の別の重要な態様は、ＧＵＲ４１５０の耐摩耗性は再溶融によってそれほど影響されず、よってアニーリングの時間と温度によってもあまり影響されそうにないという発見である。したがって、工程４Ａにおいて再溶融ポリマーについての摩耗線量−応答曲線から決定された、摩耗の所望の低減をもたらすのに必要な放射線量は、工程７において製造したアニーリングポリマーにも当てはまるものと予想される。よって、使用者は、引張強さ対線量等を確立するために各自試験を行う必要はあるが、一方、各アニーリング条件に対して追加の一連の摩耗曲線を実施する代わりに再溶融材料に対して作製した摩耗対線量曲線に依拠することができる。このことによって実験費用をかなり節約することができる。というのは、引張強さ試験は（一般的な引張試験装置を用いた場合）典型的に数日間で終了し得るが、摩耗対線量の試験は終了するのに数ヶ月を要する（そして、世界のほんの一握りの実験室においてのみ利用可能な高度に専門化された装置および技術を必要とする）からである。

さらに、使用者がＧＵＲ４１５０を用いて作業する場合、摩耗または引張試験の実施を必要とせずに図２２の線量対摩耗曲線（ならびにその他の機械的性質のグラフ、図２５〜２７）を使用することができる。最後に、使用者が別のグレードのＵＨＭＷポリエチレンを用いて作業する場合、その他の試験によってこれらの材料の耐摩耗性が所与の滅菌処理についてＧＵＲ４１５０と非常に似ているということが示されているので、おそらく図２２を使用することができる。少なくとも、図２２は、その他のグレードのＵＨＭＷポリエチレンについて摩耗対線量実験を集中的に行い得る範囲を確立するものであり、最適線量を同定するのに必要な試験を最小にする。

その他のポリマーについては、放射線量についての興味のある範囲の各限界点での比較摩耗試験を適用することにより、再溶融またはアニーリングがそれらの耐摩耗性にもそれほど影響を及ぼさないかどうかを確かめることができるであろう。それにもかかわらず、ＧＵＲ４１５０は、その物理的および化学的特性において、ＵＨＭＷＰＥ、特にインプラントに有用なＵＨＭＷＰＥの代表例であり、本発明者らは、異なる分子量を有し、ステアリン酸カルシウムを含むか含まないその他のＵＨＭＷＰＥ、例えばＧＵＲ１０２０（ステアリン酸カルシウムを含まない、低分子量のグレード）などが、空気中での照射滅菌後、その耐摩耗性においてＧＵＲ４１５０と同様の挙動を示すということに気づいた。McKellop, H.ら, Trans. Society for Biomaterials, 第20巻, 第43頁(1997)を参照されたい。

さらに、ＨＭＷＰＥの出発時での物理的特性はＵＨＭＷＰＥのものとは異なっているが、これらの相違は十分に架橋させた後では実質的に減少するであろう。例えば、300kGy（30Mrad）で電子ビーム照射処理した後、それらはゲル含量、膨潤度および強さのような特性がほとんど等しい。Streicher, R.M., Beta-Gamma 1/89: 34-43, 第42頁, 右欄, 第４段落全文を参照されたい。ＨＭＷＰＥとＵＨＭＷＰＥとの間の分子配置における相違が照射操作によって相殺された後は、摩耗特性でさえ同じである。したがって、ＧＵＲ４１５０および上記の考察に基づく知見は、一般的にポリマーに、特にＵＨＭＷおよびＨＭＷポリマーに、とりわけＨＭＷＰＥおよびＵＨＭＷＰＥに適用可能であると予想される。よって、ＧＵＲ４１５０について見出された照射、再溶融およびアニーリングの範囲は、一般にポリマーに、より好ましくはＨＭＷおよびＵＨＭＷポリマーに、最も好ましくはＨＭＷＰＥおよびＵＨＭＷＰＥに適用することができ；これらの範囲は、少なくとも、その他のポリマーに特異的な範囲を決定するためにフローチャートの出発点として使用することができ、下記の「実施例」の項のデータは、使用者が、一般にＧＵＲ４１５０、ASTM F648 ２型ＵＨＭＷＰＥ、ならびにＵＨＭＷＰＥおよびＨＭＷＰＥについて適当な条件を得るのを容易にするであろう。

下記の例は、これらの一般原則をフローチャートと共に使用することを説明するものである。第１の例においては、使用者がＧＵＲ４１５０、または一般にASTM F648 ２型基準を満たすＵＨＭＷＰＥを用いて作業する場合、図２５〜２７に基づいて、伸びのみが興味のある線量範囲、すなわち０〜25MradにおいてASTMの限度（すなわち300％）未満になり、これは約６Mradで生じる。したがって、摩耗対線量のグラフ（図２２）から、最大許容線量は６Mradであり、６Mradの線量で約７〜８mm³／百万サイクルの摩耗率になるということがわかる。これは、空気中で3.1Mradにてガンマ線照射された非再溶融ポリエチレンについて示された33.1mm³／百万サイクルよりも約78％以上減少している。この摩耗率の減少が使用者の目的に対して十分である場合、目標が達成される。しかしながら、伸び対線量のグラフ（図２７）が、ポリエチレンが再溶融されようがされまいが実質的に同じ挙動を示しているということは注目すべきことであり、そのため、上記の78％の減少が使用者の目的には十分ではない場合、アニーリングも上記で述べた理由のために破断点伸びに影響を及ぼしそうにないので、使用者は放射線量を増大する以外に選択肢はない。

第２の例においては、使用者は、破断点引張強さの下限が40MPaであることを要求し、摩耗がほんの１mm³／百万サイクル以下である材料を製造することを望んでいる。摩耗対線量曲線（図２２）は、所望の量の耐摩耗性を有するポリエチレンを製造するには約15Mradの線量が必要であることを示している。しかしながら、破断点引張強さ対線量曲線は、再溶融材料についての15Mradにおける引張強さが約36Mpaであることを示している。これは使用者の許容限度40Mpa未満であるので、使用者は、より小さい放射線量を使用することにより摩耗率のより小さい向上を受け入れることができる（すなわち、この場合使用者は材料の再溶融を望んでいる）。あるいは、使用者は再溶融の代わりにアニーリングを試みることができる。というのは、アニーリングは、用いられる時間／温度の組み合わせに依存して、非再溶融ポリマーと再溶融ポリマーについての曲線によって示された限度の間にある値の引張強さを有するポリマーを生じさせるものと予想され得るからである（図２５および２６）。これらの図に示されているように、非再溶融材料についての15Mradにおける引張り強さは約46Mpaであり、使用者の限度40を十分超えている。このように、最小限の試行錯誤によって、使用者は、15Mradの放射線に曝されたポリエチレンに適用する場合に、要求されている40Mpaの引張強さをもたらすアニーリングの時間および温度を同定することができる。また、この摩耗試験の結果に基づいて、使用者は、耐摩耗性の所望の向上をもたらすのに必要な線量を同定するために、使用者が試みる種々のアニーリング処理の全てに対して摩耗対線量曲線を再実行する必要はないということがわかる。

本発明を記載したが、下記の実施例は本発明を説明し、サポートするために示すものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

実施例
市販の放射線設備でインプラントに適用した公称(nominal)放射線量は、典型的に、ある範囲内で変動する。したがって、下記の実施例においては、平均ガンマ線線量3.3、26.5、および28Mradなどの平均ガンマ線線量が記載されている。平均3.3Mradは、最小と最大の線量、例えば、最小値3.28Mradと最大値3.45Mradを平均することによって得られた。同様に、例えば、平均26.5は、最小値25.14Mradと最大値27.70Mradを平均することに基づいており、平均28は、最小値26.01Mradと最大値30.30を平均することに基づいていた。

実施例１：ＵＨＭＷＰＥの物理的特性に対する放射線雰囲気および線量の影響
実験の詳細
重量平均分子量５〜６×10⁶ の商用グレードのＵＨＭＷＰＥ押出しバー（ＧＵＲ４１５０、Poly Hi Solidur）を入手した状態のままで使用した。バーから厚さ８mmの試験片を切り取り、室温で、周囲空気またはSteriGenics International（タスチン(Tustin), カリフォルニア州）の減圧室のいずれかにおいてガンマ線を3.3〜250Mradの範囲の平均線量で照射した。放射線は0.2Mrad／時間の線量率で与えた。250Mradについては、線量率は４Mrad／時間であった。コバルト−60をガンマ線源として使用した。減圧にて照射された厚さ８mmの試験片のサブセットを、減圧オーブン内で、室温から145℃までゆっくりと加熱し（約0.3℃／分）、145℃に１時間保持することによって再溶融した。再溶融後、試験片を室温までゆっくりと冷却した。

照射および再溶融の前後に、円板試験片の物理的特性をＤＳＣ、ゲル含量分析およびＦＴＩＲによって特性付けした。

ゲル含量分析
各材料のゲル含量を表面からの深さの関数として分析した。試験片からミクロトームで厚さ100μｍの薄片（約50mg）を作製した。p-キシレン中で、24時間、酸化を防止するために加えられた0.5wt％の酸化防止剤（2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノール）とともに煮沸することによってゾル画分の抽出を行った。煮沸中分解する傾向がある表層由来の高度に酸化された部分のために、試験片をＰＴＦＥ膜フィルター（0.5μｍ孔径）に包むことによりゲルが減少するのを防止した。抽出後、試験片をアセトン中で解膨潤し、一定の重量になるまで減圧オーブン内で60℃にて乾燥した。ゲル画分を、乾燥非抽出材料の重量に対する乾燥抽出材料の重量の割合から決定した。

示差走査熱量法（ＤＳＣ）
ＤＳＣ測定のために、試料を除芯し、深さ方向に対して200μｍの厚さの薄片をミクロトームで作製した。試験片（約４mg）を、示差走査熱量計（Perkin-Elmer DSC-4）にて50℃から170℃まで10℃／分で加熱した。溶融温度を溶融吸熱量のピークから同定した。温度および融解熱の較正にはインジウムを用いた。融解熱は、溶融吸熱量の下方の面積を、公知の融解熱28.4J/gを有するインジウム試料の融解の面積と比較することによって決定し、理想ポリエチレン結晶の融解熱292J/gで割って結晶化度を得た。

結果および考察
図１に示したように、照射によって厚さ８mmのＵＨＭＷＰＥの試験片の結晶化度が約55％から60〜66％まで増大し、その際、異なる線量同士がかなりオーバーラップしていた。同様の変化が空気中で照射された試料について観察された。ゲル含量（すなわち、架橋の程度）(図２）も照射線量の増大とともに増大した。重要なことに、架橋は、各試験片の表面から中央の方に著しく進み、3.3Mradの線量では約92％に達した。見かけ上、減圧チャンバー内に存在する酸素は、表層の酸化の増大と架橋の減少を引き起こすのに十分であった。したがって、本発明の方法、すなわち、バーを照射し、表面を機械切削する方法は、支持面の酸化が最小の最終製品を製造するには、減圧またはその他の低酸素雰囲気を用いることよりも効果的であり効率的である。参考のために（図３）、化学的に架橋されたポリエチレン（ＰＥ）（１％過酸化物、空気中で照射）（Shen, F.W.ら, J. of Poly. Sci. Part B:Poly Phys 34:1063-1077(1996)）（これは、摩耗が非常に小さい）は、表面から約100ミクロンにおけるゲル含量は約90％であり、中心においては最大100％付近に上昇する。

本実施例の第２の段階では、減圧下で照射された厚さ８mmの円板を145℃で１時間加熱することによって再溶融し、ゆっくりと冷却した。これによれば、ピークの溶融温度、結晶化度および結晶の大きさが減少した。例えば（図４）、3.3Mrad試験片の結晶化度は、60〜65％の範囲から、再溶融によって50〜53％の範囲に減少した。

さらに、再溶融中、照射によって形成された残留遊離基が見かけ上再結合し、全体的な架橋を増大させた（ゲル含量の増大から明白である。図５参照）。また、このようにして遊離基を消滅させると、杯を保存したり、移植後に体液に曝された場合に生じるであろう酸化が減少する。

表面付近のゲル含量（架橋）が低いのは（図３）、照射の際の表層の酸化によるものであった。したがって、表層のポリマーは、試験片の中心よりも耐摩耗性が低いということを予想することができる。本出願に記載した方法においては、照射されたバーまたはブロックから最終インプラントに機械加工する際に表層が除去されるので、このようなグラジエントは存在しない。

照射された厚さ８mmの円板について再溶融したものと再溶融しなかったものの結晶化度およびゲル含量はそれぞれ図４および５で比較している。

実施例２：放射線架橋杯を再溶融したものおよび再溶融しなかったものの摩耗試験
実験の詳細
６本のＵＨＭＷＰＥ（ＧＵＲ４１５０）押出しバー（それぞれ直径３インチ）を、周囲空気中にて0.2Mrad／時間の線量率で3.3Mradまたは28Mradのガンマ線に曝した（SteriGenics社, タスチン, カリフォルニア州）。次いで、各放射線量につき２本のバーを炉内で周囲大気にて室温から150℃まで約0.3℃／分で加熱し、150℃に５時間保持することによって再溶融し、その後室温までゆっくりと冷却した。これらの４個の材料についての結晶化度およびゲル含量を、示差走査熱量法（ＤＳＣ）およびゲル含量分析を用いて各バーについての余分の試料の横断面を横切って測定した。その結果を表１および２にまとめる。

民間の機械加工店（Bradford and Meneghini Manufacturing社, サンタフェスプリングス(Santa Fe Springs), カリフォルニア州）にて、４組の寛骨臼杯を、上記の４個の材料の各バーから機械加工により作成した。各杯は、外径(O.D.)２インチで内径(I.D.)1.26インチであり、外半径１インチで内半径0.633インチであった（図６）。各放射線量につき３つの杯を１組として、再溶融した２組と、再溶融しなかった２組について摩耗試験を行った。意図的に最終杯よりも径の大きいバーを用いることにより、各バーの外側の0.5インチを機械切削するプロセスによって最も酸化され、最も結晶化され、最も架橋されていない厚さ約0.5〜1.0mmの表層を除去した。この方法において、各杯の支持面は、バーの中心付近、すなわち、最も耐摩耗性が高いと予想される、最も架橋され、最も結晶化されておらず、最も酸化されていない領域由来の材料から構成されていた。

患者に使用される寛骨臼杯は、いくつかの許容可能な手段によってまず滅菌されなければならないので、この研究における試験用杯は、摩耗試験の前に、エチレンオキシドを臨床用インプラントのための適当な用量で用いて滅菌した。結果を材料の架橋に用いられた最初の3.3Mradまたは28Mradの線量の効果に限定するために、さらなるガンマ線照射（例えば2.5〜4.0Mrad)の代わりにエチレンオキシドを選択した。

摩耗試験の前に杯を蒸留水中に３週間予備浸漬して摩耗試験中のさらなる液体吸収を最小にすることによって、摩耗の測定のための重量減少方法をより正確なものにした。摩耗試験のために、杯をポリウレタン型内に密封し、ステンレス鋼ホルダー内に押し付けた（図７）。各ホルダーをアクリルチャンバー壁に取り付けて滑剤を含有せしめた。コバルト−クロム合金のボール（インプラント品質で表面仕上げされた通常の股関節部代用大腿部ボールを用いた）に各杯を押さえつけるようにして、チャンバーを股関節部シミュレータ摩耗機械上にのせた。ボール−杯の対に、約2000ニュートンのピーク荷重で生理学的循環荷重をかけ（Paul, JP., "Forces transmitted by joints in the human body", Lubrication and Wear in Living and Artificial Human Joints, Proc Instn Mech Engrs 1967; 181 パート3J:8-15）、杯をボールに対して二軸46°弧(bi-axial 46°arc)で68サイクル／分にて振動させた。シミュレータ上の各試験場(test station)（図７）には、自己センタリング(self-centering)ユニット５、寛骨臼杯６、二軸オフセットドライブブロック７、試験チャンバー８、血清滑剤９および大腿部ボール１０が含まれている。矢印は、シミュレーションの股関節(simulated hip joint)に適用したコンピュータ制御のシミュレーションの生理学的荷重の方向を示す。

試験中、支持面をウシ血清中に浸漬し続けることによって人体における潤滑をシミュレートした。アジ化ナトリウムを0.2％で血清に加えて細菌分解を遅延させ、20mMのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を加えてボールの表面上にリン酸カルシウムが沈殿するのを防止した（McKellop, H. およびLu, B., "Friction and Wear of Polyethylene-metal and Polyethylene-ceramic Hip Prostheses on a Joint Simulator", 第４回世界生体材料会議議事録(Transactions of the Fourth World Biomaterials Congress), ベルリン, 1992年４月, 第118頁）。ポリエチレンスカートで各試験チャンバーを覆って空気によって運ばれる汚染物を最小にした。

250,000サイクルの間隔で、杯を機械から取り出し、すすいで、光学顕微鏡で検査して、新しい滑剤に取り替えた。500,000サイクルの間隔で、杯を取り出し、洗浄し、乾燥し、秤量して摩耗の量を調べた。光学顕微鏡による検査の後、杯を新しい滑剤とともに摩耗機械に戻して、試験を合計300万サイクルまで続けた。100万サイクルは、典型的な患者の１年の歩行行動とほぼ同等である。

摩耗試験杯の見かけの重量減少を高めることによる液体吸収（摩耗を隠す）の影響に対して、血清に浸漬し、別個の型枠上に振動させずに周期的に導入した各材料についての３つの対照杯の平均重量増加分だけ重量減少を補正した。補正した重量減少率を、ＵＨＭＷＰＥのおおよその密度（0.94gm／cc）で割ることによって体積減少に変換した。平均重量減少（浸漬補正後）および標準偏差を、４つのタイプの材料のそれぞれについて各秤量間隔ごとに計算した。各杯の摩耗率は、全300万サイクルについての摩耗データに線形回帰を適用することによって計算した。平均摩耗率および標準偏差も、各タイプの材料について計算した。

結果
図８は、各材料の３つの杯についての浸漬補正摩耗（体積減少）を摩耗サイクルの関数として示すものである。図９は、各材料の３つの杯の平均摩耗（体積減少）を摩耗サイクルの関数として示すものである。個々の摩耗率および各タイプの材料についての平均値を表３に示す。最も大きい摩耗は、3.3Mradに曝され、再溶融されなかった杯で生じた。これらの平均は、21.1mm³ ／100万サイクルであった。

3.3Mradに曝され、再溶融された杯の摩耗は、平均18.6mm³ ／100万サイクルであり、非再溶融の3.3Mrad杯よりも12％低かった。28Mradに曝された杯は、3.3Mrad杯よりも摩耗率がかなり低く、摩耗率は材料が再溶融されようがされまいが同様であった。すなわち、非再溶融28Mrad杯の平均摩耗率は非再溶融3.3Mrad対照の約1.2％であり、再溶融28Mrad杯の平均摩耗率は同対照の約1.7％であった。

考察
摩耗試験の結果は、28Mradガンマ線への暴露により得られたＵＨＭＷＰＥ寛骨臼杯は耐摩耗性が向上していることを明白に示すものであった。見かけ上、高い放射線量によって生じた架橋は、対照値（3.3Mrad)の数パーセント未満まで摩耗率を低下させた。特定の患者において臨床上有意な骨溶解およびその他の問題を引き起こすのに要する摩耗くず(debris)の最小量は確立されておらず、患者間で変動し得る。それにもかかわらず、本研究の28Mrad杯によって示された、摩耗率を非常に低いレベルに低下させる材料は、現在使用されている材料以上に大きい安全余度をもたらす見込みが非常に大きい。

28Mrad試験片の両方についての摩耗曲線（図８および９）は、50万サイクルにおける最初の秤量においてわずかに負であった。これは、液体吸収についての補正がわずかに低かったことによるものである可能性が非常に高い（すなわち、摩耗試験杯は浸漬対照よりもわずかに多く水を吸収しており、その２つの間の誤差が摩耗による重量減少よりも大きく、負の摩耗値をもたらしたものである）。この仮定が正しい場合、２つの28Mrad群についての全体的な摩耗率は、表３に示した値よりもやや小さくなり、互いに近くなる可能性がある。

実施例３：放射線架橋ＵＨＭＷＰＥの人工老化
材料
６本のＵＨＭＷＰＥ（ＧＵＲ４１５０）押出しバー（径３"）を、３本ずつ、3.3Mradまたは28Mradで、線量率0.2Mrad／時間にて空気中でガンマ線照射した。次いで、各放射線量について、２本のバーを炉内で周囲大気にて室温から150℃まで約0.3℃／分で加熱し、150℃に５時間保持することによって再溶融し、室温までゆっくりと冷却した。３番目のバーは再溶融しなかった。処理された（再溶融された）バーと処理されていない（再溶融されていない）バーの外側の層13mm（0.5インチ）を機械切削することによって、最も酸化され、最も架橋されていない表層を除去した。このバーを用いてここに記載された人工老化試験用と実施例２に記載された摩耗試験用の試験片を作製した。

これらの４つの材料（3.3Mradおよび28Mrad、再溶融および非再溶融）における人工老化の影響を調べるために、これらの径２インチの心部から厚さ８mmの円板を切り取り、炉内で周囲大気にてゆっくりと（〜0.2℃／分）80℃まで加熱し、10日間、20日間、または30日間80℃に保持した。さらに、４条件（3.3Mradおよび28Mrad、再溶融および非再溶融）のそれぞれについて、実施例２の摩耗試験杯と同時に二次加工し、約５ヶ月間空気中で保存された１個の寛骨臼杯を４片に切断して、80℃で同じ期間老化した。

ゲル含量分析およびＤＳＣ法を上記の実施例１に記載したようにして行った。

フーリエ変換赤外線分光分析法（ＦＴＩＲ）
ＦＴＩＲ測定を上記の試験片について行った。約５mm幅の切片を各ポリエチレン試験片から切り取り、この切片をミクロトームによって厚さ200μｍの薄片にした。カルボニル濃度によって示される酸化特性を、Mattson Polaris FTIR（モデルIR 10410）をSpectra-Tech IR プラン(plan)顕微鏡を用いて測定した。ＭＣＴ（水銀カドミウムテルル化物）検出器による分解能16cm^-1での64スキャン加算を用いて、試験片の表面から中心方向に100μｍ刻みでスペクトルを集めた。カルボニル基濃度は、2022cm^-1（−CH₂−振動）における参照バンドの高さに対する1717cm^-1におけるケトン吸収バンドのピークの高さの割合によって示された。

結果
酸化特性を深さの関数として図１０〜１３に示す。3.3Mrad、非再溶融材料については、図１０に示したように、老化時間の増大とともに酸化が増大した。それとは対照的に、3.3Mrad、再溶融材料（図１１）は、10日間および20日間の老化ではほとんど酸化されなかったが、30日間の老化ではいくらか酸化された。しかしながら、再溶融した場合、表面の酸化のピークは再溶融しなかった場合の表面（図１０）の約50％であった。28Mrad、非再溶融ＵＨＭＷＰＥについては（図１２）、酸化が老化時間の増大とともに3.3Mrad、非再溶融材料よりも大きく増大した。また、酸化は、再溶融した場合かなり低下し、すなわち、28Mrad、再溶融ＵＨＭＷＰＥ（図１３）は、20日間の老化後に本質的に酸化を示さず（図１３）、30日後の表面における酸化ピークは再溶融しなかった場合のわずか約１／３であった（図１２）。

同様に、空気中で５ヶ月間保存し、その後80℃で20日間老化した寛骨臼杯の場合、再溶融材料（3.3Mradまたは28Mrad)は酸化を示さず(図１４）、一方非再溶融杯（3.3Mradまたは28Mrad)は、特に28MradＵＨＭＷＰＥについて、実質的な酸化を示し（図１４）、いずれの非再溶融材料においても表面下酸化ピークを有していた。

ＵＨＭＷＰＥの架橋はその溶解度を低減させるので、不溶材料のパーセント（ゲル含量）は、架橋の量の間接的な指標となる。ゲル含量を種々の条件についての深さの関数として図１５〜１８に示す。3.3Mrad、非再溶融材料については、図１５に示したように、ゲル含量（すなわち架橋）は老化時間の増大とともに減少した。30日間の老化の後は、高度に酸化された表面領域にゲル含量の激しいグラジエントが生じた。すなわち、ゲル含量は表面での最小値から表面よりも約２mm下方での最大値まで増大している。表面付近では、ゲル含量は非老化試験片において最も高く（91％）、老化時間の増大とともに減少して、30日間老化した試験片については同領域において約５％未満まで減少した。それとは対照的に、再溶融材料（図１６）は、表面領域におけるゲル含量の低下は非再溶融材料よりもかなり小さかった。すなわち、図１７（28Mrad、非再溶融）と図１８（28Mrad、再溶融）とを比較することにより、再溶融ＵＨＭＷＰＥはゲル含量（すなわち架橋）の維持力がかなり高いということが示された。

ＤＳＣ測定の結果によって、図１９に示したように、30日間、80℃にて老化した種々の材料についての結晶化度を深さの関数として示した。表面付近では、28Mrad、非再溶融材料についての結晶化度は、老化前では65％であるのに対して老化後は83％であった。老化した材料の表面領域における高レベルの結晶化度と脆性の上昇によって、ミクロトーム加工中、約１mm厚の層の破砕が生じることが多かった。それとは対照的に、28Mrad再溶融材料は、老化による表面領域での結晶化度の上昇が小さく、脆い領域は観察されなかった。同様に、老化により、3.3Mrad非再溶融材料は、結晶化度が60％から約78％まで上昇し、表層も、28Mrad、非再溶融材料ほどではないが、脆くなった。

考察
ＵＨＭＷＰＥを照射することにより、架橋、鎖分断および遊離基の生成が生じる。酸素が存在する場合、酸素は遊離基と反応することにより酸化種を生成させてさらなる鎖分断（分子量の低下）を引き起こし、結晶化度を増大させ得るものである。ポリマー微結晶は溶融温度以上で溶融して非晶質になるので、分子鎖の運動および回転が増大し、遊離基の再結合にとって好都合になる。本実験の結果から、150℃での再溶融によって見かけ上遊離基の消滅および／または再結合による架橋の形成が引き起こされて、ゲル含量が増大するということがわかった。したがって、再溶融は遊離基を消滅させるのに効率的な方法であり、人工老化実験の結果（この実験では再溶融材料の酸化はかなり減少した）から明らかなように、材料の長期酸化に対する感受性を小さくし、長期耐摩耗性を潜在的に向上させる。

架橋ポリマーについては、酸化崩壊が分子を切断し、ゲル含量の低下を引き起こす。このことは、本実験において、特に非再溶融材料の場合の老化後におけるゲル含量の低下から明らかであった（図１５〜１８）。すなわち、酸化の分布は、ＦＴＩＲによって測定された特性によって示されているように、材料内のゲル含量とは逆であり；酸化が高いほどゲル含量（架橋）は低くなる。再溶融は遊離基を消滅させ、ゲル含量を増大させるので、酸化に対する感受性が減少し、再溶融材料（3.3Mradおよび28Mrad）は人工老化後のゲル含量が非再溶融材料よりもかなり大きかった。

適量のＵＨＭＷＰＥの架橋はその耐磨耗性を向上させることができる。ＵＨＭＷＰＥにおける高レベルの架橋は、高ゲル含量(実施例２）から明らかなように、28Mradガンマ線によって誘導され、見かけ上、実施例２で試験された寛骨臼杯によって示された非常に大きい耐摩耗性の一因である。さらに、実施例３に示されているように、照射ＵＨＭＷＰＥを再溶融すると、残留遊離基が著しく減少し、材料のその後の酸化に対する耐性がかなり大きくなるので、架橋の減少に対する耐性が大きくなる。このことは長期臨床使用においてインプラントの実質的な利益である。

実施例４：人工老化した場合と人工老化していない場合の照射杯の摩耗試験
材料および方法
再溶融した照射杯と再溶融していない照射杯の摩耗試験は実施例２に記載した。再溶融した照射ＵＨＭＷＰＥ及び再溶融していない照射ＵＨＭＷＰＥの物理的特性における人工老化の影響は実施例３に記載した。架橋杯の熱誘導酸化に対する耐性、ならびに再溶融した照射杯と再溶融していない照射杯の摩耗におけるかかる酸化の影響を調べるために、実施例２において記載したような300万サイクルにわたって摩耗試験を行った４条件（3.3Mradおよび28Mrad、再溶融および非再溶融）のそれぞれにつき２つの寛骨臼杯を、炉内で周囲大気にてゆっくりと（〜0.2℃／分）80℃まで加熱し、20日間80℃に保持した。その際、４条件のそれぞれにつき１つの寛骨臼杯を周囲空気中で保存した。各条件についての20日間老化後の酸化特性は図１４、実施例３に示した。

摩耗試験の前に、杯を蒸留水に４週間予備浸漬して摩耗試験中のさらなる液体吸収を最小にすることによって、摩耗測定のための重量減少法をより正確なものにした。摩耗試験についての詳細は実施例２に記載した。

結果
図２０は、老化前の、最初の300万サイクル中（実施例２と同じデータ）の杯（3.3および28Mrad、再溶融および非再溶融）と、同様の杯について各材料につき２つの杯を300万〜700万サイクル人工的に老化した後のものの浸漬補正摩耗（体積減少）を示すものである。線形回帰によって計算した個々の摩耗率およびそれぞれのタイプの材料についての平均値を表４に示す。

3.3Mradに曝し、再溶融した杯はすべて、材料が再溶融又は、再溶融且つ老化されていようがいまいが、同等の摩耗率を示した。28Mradに曝された杯はすべて、これらが再溶融されていようがされていまいが、老化されていようがされていまいが、摩耗はごくわずかであった。

考察
摩耗試験の結果から、28Mradガンマ線に曝すことにより得られたＵＨＭＷＰＥ寛骨臼杯は耐摩耗性が向上しているということが明白に示された。見かけ上、高度に架橋された寛骨臼杯（28Mrad、非再溶融）の表面における人工老化によって誘導される少量の酸化は、耐摩耗性における影響をかなり制限するものであった。実質的な酸化ピークは表面から約0.4mm下方で生じたが、28Mrad杯の耐摩耗性は非常に高いので、摩耗による合計の浸透は浅すぎて400万サイクル後でさえかかる表面下の酸化領域に到達することができなかった。

非再溶融3.3Mrad杯については、表面から約１mm下方にピークを有する（図１４）表面下の酸化が、空気中、80℃での20日間の老化後に生じた。これらの杯の浸透の合計の深さは約300ミクロン（約700万サイクルで）であったので、この表面下の酸化の完全な影響は、摩耗サイクルがかなり多数になるまで明白にならないであろう。

それにもかかわらず、非再溶融杯（実施例３、特に28Mrad試験片）においては表面下酸化によって分子量が減少し、架橋が減少し（ゲル含量によって示される）、そして結晶化度および脆性が増大し、それらの全てが疲れ強さなどの機械的性質の低下、最終的には耐摩耗性の低下の一因となり得るものである。本実施例においては再溶融は老化した杯の耐摩耗性に見かけの影響を及ぼさなかったが、再溶融によって遊離基が除去されることによって酸化に対する長期耐性が向上し、in vivoの長期耐摩耗性が向上する。

実施例５：多段(multiple)線量を用いてガンマ線照射したＵＨＭＷＰＥの摩耗試験
材料および方法
実施例２においては、28Mradガンマ線に暴露することによって生じたＵＨＭＷＰＥ寛骨臼杯は、3.3Mradで照射された杯と比べて耐摩耗性が向上しているということが示された。28Mrad杯の平均摩耗率は、3.3Mrad杯（すなわち、インプラントの滅菌に用いられる通常の2.5〜4.0Mradの範囲内の線量）の約２％未満であった。摩耗を放射線量の関数として調べることによって摩耗の低減に最適な線量を決定するために、ＧＵＲ４１５０ＵＨＭＷＰＥの押出しバー（径３" ×長さ15"）を、4.5、9.5、14.5、20.2または24Mrad（SteriGenics社, コロナ(Corona), カリフォルニア州）の各線量につき３本のバーずつ空気中で、0.45Mrad／時間の線量率にてガンマ線照射した。別のバーを空気中で50または100Mrad（SteriGenics社, タスチン, カリフォルニア州）で、0.67Mrad／時間の線量率にて照射した。次いで、各放射線量に対して、２本のバーを炉内で周囲大気中で室温から150℃まで約0.3℃／分にて加熱し、150℃に５時間保持することによって再溶融し、その後室温までゆっくりと冷却した。その際、３本目のバーは再溶融しなかった。この照射−再溶融バーを用いて摩耗試験用の寛骨臼杯を製造した。

民間の機械加工店（Bradford and Meneghini Manufacturing社, サンタフェスプリングス, カリフォルニア州）にて、７種の線量のそれぞれについての照射−再溶融バーから７組の寛骨臼杯を機械加工により作製した。各杯は、２"のO.D.および1.26"のI.D.、１"の外半径および0.63"の内半径を有していた（図６）。摩耗試験を再溶融試験片において、4.5Mrad〜24Mradの各放射線量につき２つの杯、50および100Mradにつき１つの杯を用いて行った。最終杯よりも径の大きいバーを意図的に用いることにより、各バーの外側の層、厚さ約0.5インチを機械切削することによって最も酸化されており、最も結晶化されており、最も架橋されていない表層（約0.5〜1.0mm）を効果的に除去した。この方法において、各杯の支持面は、バーの中心付近の材料、すなわち、最も架橋されており、最も結晶化されておらず、最も酸化されていない領域（これは最も耐摩耗性が高いと予想される）から構成されていた。

患者に用いられる寛骨臼杯は、まず、いくつかの許容できる手段によって滅菌しなければならないので、この研究における試験用杯は、摩耗試験の前にエチレンオキシドを用いて臨床用インプラントのための適当な用量にて滅菌した。その結果を材料を架橋するのに用いた放射線量の効果に焦点を絞るために、追加のガンマ線照射（例えば、2.5〜4.0Mrad）の代わりにエチレンオキシドを選択した。摩耗試験の前に、杯を４週間蒸留水で予備浸漬して摩耗試験中のさらなる液体吸収を最小にすることによって、摩耗測定のための重量減少法をより正確なものにした。摩耗試験法についての詳細は実施例２に記載した。

結果
図２１は、各材料の浸漬補正摩耗（体積減少）を示すものである（実施例２の3.3Mradに対して３つの杯、4.5Mrad〜24.5Mradの放射線量のそれぞれについて２つの杯、ならびに50および100Mradのそれぞれについて１つの杯）。線形回帰によって決定した個々の摩耗率、およびそれぞれのタイプの材料についての平均値を表５に示す。約210万サイクルで、コンピューター制御装置の動作不良による試験用杯の一時的な過負荷が生じた。この過負荷は杯の摩耗率にわずかな影響を及ぼすのみであったが、100Mradで照射された杯は亀裂が入ったので試験から除いた。

図２２は、それぞれのタイプの材料を再溶融したもの（図中黒丸によって示したもの）及び再溶融しなかったもの（図中白丸によって示したもの）の平均摩耗率（100万〜500万の体積減少）を線量の関数として示すものである。

3.3または4.5Mradに曝し、再溶融した杯の摩耗は、それぞれ平均17.5または9.3mm³／100万サイクルであり、3.3Mrad非再溶融杯の摩耗（20.1mm³ ／100万サイクル）よりも約13％または54％低かった。それとは対照的に、9.5Mrad再溶融杯の摩耗率は、平均2.2mm³／100万サイクルであり、すなわち、3.3Mrad非再溶融杯よりも約89％低かった。9.5Mradよりも高い放射線量に対して、最小の系統摩耗(systematic wear)が生じ、3.3Mrad非再溶融杯と比較して、14.5Mrad再溶融杯は摩耗率が約94％低く、20.2Mrad再溶融杯が最小摩耗（＞99％減少）であった。

24Mrad以上の線量を与えられた杯では「負の」摩耗率が算出された。見かけ上、これらの杯は浸漬対照杯よりも多く水を吸収しており、その二つの間の誤差が、摩擦による重量減少よりも大きかったために重量の正味の増加が生じたものである。

考察
これらの結果から、ＵＨＭＷＰＥ寛骨臼杯の耐摩耗性は、4.5Mrad〜9.5Mradの範囲にわたって放射線量の増大とともに（すなわち、架橋の増大とともに）実質的に向上するということが明白に示された（約20Mradを超える線量では摩耗が小さすぎるので正確に定量することができなかった）。耐摩耗性の向上に加えて、放射線誘導架橋は、破断点伸び、疲れ強さなどのその他の物理的特性を低下させるので、本実施例で作製された線量−応答曲線によって、最適線量を選択する機会が得られる。すなわち、その他の物理的特性の低下を最小にしながら耐摩耗性の所望の量の向上が得られる。特定のin vivo用途のための線量の選択に至るための手順は、本出願に記載されている。

圧縮成形され、次いで空気中で3.1Mradガンマ線に曝したが、熱処理しなかったＵＨＭＷＰＥ寛骨臼杯（すなわち、過去20年間にわたって商業的に使用されている典型的なインプラント）は、上記の実施例２に記載した摩耗試験の手順を用いた場合、約33.1mm³／100万サイクルの摩耗率を示した。これらの通常のＵＨＭＷＰＥ寛骨臼杯と比較した場合、本発明の寛骨臼杯（すなわち、照射されたバーを再溶融し、機械加工して杯にしたもの）は、摩耗率が下記割合で減少している：上記の実施例２の3.3Mrad再溶融寛骨臼杯（約47％の摩耗率減少）；上記の実施例５の4.5Mrad再溶融寛骨臼杯（約72％の摩耗率減少）；上記の実施例５の9.5Mrad寛骨臼杯（約93％の摩耗率減少）。

実施例６：再溶融した場合と再溶融しない場合のガンマ線照射ＵＨＭＷＰＥの物理的特性付け
材料および方法
物理的特性付け用の材料は、実施例５に記載した摩耗試験用材料と同一であった。材料には、3.3、4.5、9.5、14.5、20.2、24、50および100Mradでガンマ線照射されたＵＨＭＷＰＥ押出しバー（径３"）を再溶融したものまたは非再溶融のもの、ならびに非照射のバーが含まれていた。厚さ８mmの円板を再溶融または非再溶融の照射バーから切り取り、エチレンオキシドで滅菌した。ＤＳＣおよび膨潤度測定用の試験片を厚さ８mmの円板の中心から切り取った。重量約４mgの試料を用いた結晶化度および溶融温度のためのＤＳＣ測定は実施例１に記載した。膨潤度測定に対しては、重量約0.5グラムの厚さ１mmのシートを、厚さ８mmの円板の中心から切り取り、ゾル画分の抽出を、p-キシレン中で酸化を防止するために加えられた0.5wt％の酸化防止剤（2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノール）とともに72時間煮沸することによって行った。抽出後、ゲルを新しいp-キシレンに移し、120℃にて２時間平衡化した。次いで、膨潤ゲルを秤量びんにすばやく移し、蓋をして秤量した。データを５個の測定値の平均として得た。測定後、試料をアセトン中で解膨潤し、次いで減圧炉内で60℃にて一定の重量になるまで乾燥した。ゲル画分を、最初の乾燥非抽出網状組織に対する乾燥抽出網状組織の重量の割合として決定した。膨潤度を、乾燥抽出ゲルに対する膨潤ゲルの重量の割合として計算した。膨潤度を用いて、FloryおよびRehnerの理論｛Shenら, J. Polym. Sci., Polym. Phys., 34:1063-1077(1996)｝にしたがって網状組織鎖密度、架橋間の数平均分子量および架橋密度を計算した。照射され、空気中で再溶融された押出しバーの酸化特性を調べるために、厚さ200ミクロンの薄片をバー表面の垂直方向からミクロトームで切削し、バー表面からの深さの関数としてＦＴＩＲによって調べた。

結果および考察
非照射材料と照射材料（再溶融のものと非再溶融のもの）についての溶融温度および結晶化度を表６に示す。膨潤度、架橋間の平均分子量、架橋密度およびゲル含量を表７に示す。照射後、溶融温度および結晶化度は、試験した線量範囲において増大し、それぞれ、135.3〜140.2℃および約60〜71％の範囲であった。照射バーの再溶融によって溶融温度および結晶化度は減少し、それぞれ、約131〜135℃および約51〜53％の範囲であった。

表７に示されているように、放射線量の増大とともに膨潤度および架橋間の平均分子量は減少し、一方架橋密度は増大した。一般に、ゲル含量は放射線量とともに増大したが、約9.5Mradで平坦域に到達した。再溶融した場合、9.5Mrad以下で照射されたバーについての膨潤度および架橋間の平均分子量は有意に減少したが、9.5Mrad以降はほとんど変化しなかった。9.5Mrad以下の線量の場合、再溶融後、架橋密度が増大したが、その後はほとんど変化しなかった。一般に、ゲル含量は再溶融後増大した。

空気中、150℃にて５時間再溶融した後の9.5Mrad材料および24Mrad材料についての酸化特性を、バー表面からの深さの関数として図２４に示す。それらの結果から、照射および空気中での再溶融後、酸化は１mm以内で急激に減少し、最も酸化された層は表面から約１mmの深さのところであるということが明白に示された。

実施例７：再溶融した場合と再溶融しなかった場合の種々の線量でのガンマ線照射ＵＨＭＷＰＥの引張特性
材料および方法
引張試験用の材料は、上記の実施例５に記載した摩耗試験用材料と同一であった。材料には、4.5、9.5、14.5、20.2、および24Mradでガンマ線照射されたＵＨＭＷＰＥバー（径３"）を再溶融したものまたは非再溶融のもの、ならびに非照射のバーが含まれていた。５個の引張試験片を、それぞれASTM F648-96およびD-638（IV型）にしたがって径３"のバーの中心から機械加工により作製した。引張試験は、サーボ油圧引張試験機を用いて２インチ／分の速度で行った。

結果および考察
降伏点引張強さ、伸び、および破断点引張強さ（極限）を表８に示す。平均引張特性を放射線量の関数として図２５〜２７に示す。照射後の降伏点引張強さは、非照射材料のものよりも大きく、放射線量とともにわずかに増大した。照射バーを再溶融することによって降伏点引張強さが減少し、その強さは試験した線量範囲全体においてほとんど一定であった（図２５）。引張強さ（極限）および破断点伸びは線量の増大とともに減少した（図２６〜２７）。再溶融によって線量範囲全体において極限引張強さがさらに減少した。しかしながら、再溶融は、同線量範囲において破断点伸びにはほとんど影響を及ぼさなかった。

本明細書に挙げた全ての刊行物および特許出願は、それらのそれぞれが個々に参照により含まれることが示されている場合と同程度に参照により本明細書に含まれるものである。

前述の発明は、明確化と理解を目的とした説明および例示によってかなり詳細に記載されているが、当業者には種々の修正および変更が特許請求の範囲に取り込まれるものと考えられることは明らかであろう。さらに、本明細書に記載した基本発明において自明な変更を可能にする今後の技術進歩も本発明の特許請求の範囲内に含まれるものである。

図１は、真空中（即ち低酸素雰囲気中）において幾つかの指定された放射線量で照射したＵＨＭＷＰＥの（結晶化度）対（深さ）を表す。図２は、真空中（即ち低酸素雰囲気中）において幾つかの指定された放射線量で照射したＵＨＭＷＰＥの（ゲル含量）対（深さ）を表す。図３は、幾つかの指定条件でのＵＨＭＷＰＥの（ゲル含量）対（深さ）を表す。図４は、幾つかの指定条件でのＵＨＭＷＰＥの（結晶化度）対（深さ）を表す。図５は、幾つかの指定条件でのＵＨＭＷＰＥの（ゲル含量）対（深さ）を表す。図６は、照射済みＵＨＭＷＰＥから製造された寛骨臼コップの形を表す。図７は、摩耗テストで使用する股関節シミュレータの概略図を表す。図８は、それぞれ４つの材料からなる各コップの体積の減りにより、摩耗を表す。上の曲線は3.3 Mradであり、下の曲線は28 Mradである。図９は、時間間隔毎の、各材料からなる３つのコップの平均体積摩耗及び標準偏差の曲線を表す。図１０は、酸化プロファイルを、様々な加齢時間における深さの関数で表している。図１１は、酸化プロファイルを、様々な加齢時間における深さの関数で表している。図１２は、酸化プロファイルを、様々な加齢時間における深さの関数で表している。図１３は、酸化プロファイルを、様々な加齢時間における深さの関数で表している。図１４は、酸化プロファイルを、様々な材料によって深さの関数で表している。図１５は、ゲル含量を、様々な加齢時間における深さの関数で表している。図１６は、ゲル含量を、様々な加齢時間における深さの関数で表している。図１７は、ゲル含量を、様々な加齢時間における深さの関数で表している。図１８は、ゲル含量を、様々な加齢時間における深さの関数で表している。図１９は、結晶化度を、３０日加齢後の深さの関数で表している。図２０は、加齢していないコップと加齢したコップの、ソーキングと組み合わせて修正した（combined soak-corrected）摩耗を表す。図２１は、異なる線量で照射されたコップの各々の摩耗を表す。図２２は、再溶融されていないコップと再溶融されたコップの（平均摩耗率）対（放射線量）を表す。図２３Ａは、本発明の最適化方法を示すフローチャートを表す。図２３Ｂは、本発明の最適化方法を示すフローチャートを表す。図２４は、照射し再溶融したＵＨＭＷＰＥの酸化プロファイルを、ＵＨＭＷＰＥのバーの表面からの深さの関数としてグラフで表している。図２５は、照射済みＵＨＭＷＰＥで再溶融したものと再溶融しないもの、及び照射も再溶融もしていないＵＨＭＷＰＥの、（生成時の引張強度）対（放射線量）をグラフで表している。図２６は、照射済みＵＨＭＷＰＥの再溶融したものと再溶融しないもの、及び照射も再溶融もしていないＵＨＭＷＰＥの、（破壊時の引張強度）対（放射線量）をグラフで表している。図２７は、照射済みＵＨＭＷＰＥの再溶融したものと再溶融しないもの、及び照射も再溶融もしていないＵＨＭＷＰＥの、（破壊時の伸長）対（放射線量）をグラフで表している。

Claims

架橋され、熱処理されたポリマーを含む予備成形ポリマー組成物であって、下記の性質：約1.7〜約5.3の膨潤度；約400〜約8400ｇ／molの架橋間の分子量；および約95〜約99％のゲル含量の１以上を有する組成物。
請求項１に記載の予備成形ポリマー組成物を含むインプラント。