JP2005112855A - ヒト由来のＦＶＩＩＩ、ｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物 - Google Patents
ヒト由来のＦＶＩＩＩ、ｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005112855A JP2005112855A JP2004289910A JP2004289910A JP2005112855A JP 2005112855 A JP2005112855 A JP 2005112855A JP 2004289910 A JP2004289910 A JP 2004289910A JP 2004289910 A JP2004289910 A JP 2004289910A JP 2005112855 A JP2005112855 A JP 2005112855A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fviii
- vwf
- human
- liquid composition
- derived
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 title claims abstract description 43
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 title claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 claims abstract description 76
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 claims abstract description 70
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 12
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 claims description 6
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 claims description 2
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 claims 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 abstract description 72
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 abstract description 72
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 abstract description 71
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 abstract description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 108010025139 recombinant factor VIII SQ Proteins 0.000 description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 4
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 4
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 2
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940003169 factor viii / von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000006623 intrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Abstract
【課題】ヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物の提供。
【解決手段】 ヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物は、金属用キレート剤、特定リガンドおよび好ましくはプロテアーゼ阻害剤とともにヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の濃縮物を含み、ｖＷＦの活性を保護し、ＦＶＩＩＩに対する防御効果も維持し、ＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の安定性を改善する。金属用キレート剤はＥＤＴＡが、リガンドはヘパリンが好ましく、プロテアーゼ阻害剤の濃度は０．０１ＩＵより大きい濃度が好ましい。
【選択図】 なし
【解決手段】 ヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物は、金属用キレート剤、特定リガンドおよび好ましくはプロテアーゼ阻害剤とともにヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の濃縮物を含み、ｖＷＦの活性を保護し、ＦＶＩＩＩに対する防御効果も維持し、ＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の安定性を改善する。金属用キレート剤はＥＤＴＡが、リガンドはヘパリンが好ましく、プロテアーゼ阻害剤の濃度は０．０１ＩＵより大きい濃度が好ましい。
【選択図】 なし
Description
本発明は、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）もしくはフォン・ビルブラント因子（ｖＷＦ）または第ＶＩＩＩ因子／フォン・ビルブラント因子複合体（ＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ）の生物活性の安定性が維持され、治療上使用することが可能な液体組成物に関する。
ＦＶＩＩＩ（第ＶＩＩＩ凝固因子）は、血液凝固の固有の経路のコースに必須である血漿タンパク質である。このＦＶＩＩＩの欠損または欠陥は、Ｘ染色体に関連した遺伝病である血友病Ａとして知られる凝固メカニズムの衰退を招く。フォン・ビルブラント因子（ｖＷＦ）は、損傷した血管表面への血小板付着を担う血漿タンパク質であり、したがってｖＷＦの量的または質的欠陥（フォン・ビルブラント病）は初期止血の衰退をもたらす。さらに、ｖＷＦは、血漿中でＦＶＩＩＩ輸送体として作用する（非特許文献１）。
自然状態でのＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体は、ＦＶＩＩＩ：ｖＷＦにおいて１：１００の比を有し、すなわちｖＷＦのおよそ１００個の分子毎に対してＦＶＩＩＩの１個の分子が存在し、したがってＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の安定性の結果は、精製ｖＷＦ濃縮物に当てはまる。
精製ＦＶＩＩＩ濃縮物は、血友病Ａの治療用に臨床的実践で使用されている。高含有量のｖＷＦを有するＦＶＩＩＩ濃縮物もまた、フォン・ビルブラント病の治療用に治療上使用することができる。
タンパク質、特に不安定な生物活性を有するタンパク質（例えば、ＦＶＩＩＩ）の安定性は、それらの治療用調製物にとって主要な問題である。この問題は、製品を凍結乾燥させることでこれまで解決されてきており、したがってＦＶＩＩＩ、ｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦの濃縮物の治療用調製物は、それらの生物活性を保護するために凍結乾燥形態で入手可能である。現段階では、液体最終配合物でのＦＶＩＩＩ、ｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖｗＦの治療用濃縮物は世界中のどこにも販売されていない（非特許文献２）。
凍結乾燥は、高価であり、さらに製品の収量を減少させるプロセスである。したがって、液体配合物は、凍結乾燥物の再構成を回避するため、より簡単な投与を可能にする。また、適切な注入デバイスに予め計りとった液体製品（すぐに使用できる）を患者に利用しやすくすることができることにより、患者が抱く患者の疾患および患者に製品への依存の理解の点で心理的な有益性をもたらし得る。
上述のように、これ以降に挙げる文献に関わらず、現段階では、液体配合物でのＦＶＩＩＩ、ｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の治療用濃縮物は世界中のどこにも販売されていない。
ＦＶＩＩＩの安定性に関するこれまでの参照文献が存在する。
特許文献１は、アルギニンならびに洗浄剤および／または有機ポリマーを有するＦＶＩＩＩの配合物に関する。この配合物は、安定剤としてアルブミンを添加することや、それを用いて１０００ＩＵ／ｍｇを上回る比活性を達成することも予知していない。このＦＶＩＩＩは凍結乾燥最終形態である。
特許文献２は、凍結乾燥ＦＶＩＩＩ濃縮物の再構成を容易にする目的で、アルギニンを有する配合物に関する。
特許文献３は、プロセス工程中でＦＶＩＩＩを安定化するために、炭水化物を使用することに関する。このＦＶＩＩＩも凍結乾燥最終形態である。
特許文献４は、血漿タンパク質、特に凝固因子、具体的にはＦＶＩＩＩおよびＦＩＸの安定な液体配合物に関するが、それはｖＷＦにも関する。概して、その目的は、４℃〜３７℃で３年以上の安定性であり、活性の５０％を維持することである。実施例の大部分は、ＦＩＸに関するものであり、異なる分子が関与しているため、その安定性は、ＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の安定性に匹敵しない。ＦＶＩＩＩを用いて実施した試験は、その目的が最終生成物の安定性ではなく、連続短期注入（数時間または数日）用のポンプでの使用であるため、３７℃で実施されている。それらの試験では、５日後のＦＶＩＩＩの水性配合物がその活性の５０％以上を損失した。したがって、液体配合物（水中）は、それが治療用製品として販売されるのに十分な安定性、すなわち必要とされる６ヶ月以上、好ましくは１年以上の貯蔵寿命を提供しない。
特許文献５は、ｒ−ＶＩＩＩ ＳＱおよびＦＩＸの溶液中の安定化に関する。この安定化は、炭水化物の添加、ならびに溶液の酸素含有量の低減あるいは酸化防止剤の添加および／または酸素の乏しい雰囲気中もしくは不活性ガス中での保管により実施される。この配合物は、ｒ−ＶＩＩＩ ＳＱ（これは、相当する遺伝子に由来する配列の大部分が排除された遺伝子操作により得られるタンパク質である）を参照して開発され特許となっている。提示されたデータは、２５℃で１２ヶ月間の安定性および７℃で１８ヶ月間の安定性を実証する。ｒ−ＶＩＩＩ ＳＱは遺伝的に改質された分子であるため、それらの結果は、血漿由来の天然ヒトＦＶＩＩＩまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体に匹敵しない。ｒ−ＶＩＩＩ ＳＱは、非ヒト細胞で「試験管内で（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）」合成されるのに対し、血漿由来のヒトＦＶＩＩＩは、ヒト肝臓で「生体内で（ｉｎ ｖｉｖｏ）」合成される。このことは、これらの分子間にかなりの差異（例えば、分子中の糖の含有量の変化（これは、血漿半減期のような薬物動態の差異に反映される））が存在することを意味する。さらに、ｒ−ＦＶＩＩＩ ＳＱは、分子の一部（ほぼ４０％）の欠失を包含する。著者によっては、組換え由来の第ＶＩＩＩ因子を用いた阻害剤の開発におけるより大きな影響を報告している。このことにより、可能であれば、ｒ−ＶＩＩＩ ＳＱのようなこれらの組換え因子は天然ヒトＦＶＩＩＩとさらに識別される。したがって、血漿由来のヒトＦＶＩＩＩの分子はｒ−ＶＩＩＩ ＳＱと異なる分子であり、それらは異なる分子であるため、その安定性は比較することができないことが考慮されなくてはならない。ｖＷＦはｒ−ＶＩＩＩ ＳＱには存在しないことも留意されなくてはならない。
特許文献６は、皮下、筋内または皮内投与用の１０００ＩＵ／ｍｌの最小濃度でのｒ−ＶＩＩＩ ＳＱの配合物に関する。上述の場合と同じ分子が関与するため、その結果は、ヒト由来のＦＶＩＩＩ、ｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体に匹敵しない。
特許文献７は、特定濃度の二価金属イオンの存在を溶液中のｒ−ＶＩＩＩ ＳＱの安定性の改善と関連させており（具体的には、Ｚｎ２＋およびＣｕ２＋）、また界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ）およびヒスチジンの存在も考慮している。この特許は、ｒ−ＶＩＩＩ ＳＱを安定化するための別の試みを表しており、本発明の主題から逸脱している。
したがって、治療用製品として使用することができるのに十分な期間、液体配合物において生物活性を提示することが可能であるような、すなわち６ヶ月以上の間溶液中で安定である血漿由来の天然ヒトＦＶＩＩＩ、ｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の安定化に関する従来技術は存在しない。
スペイン特許第ＥＳ ２．１１１．５７９号
米国特許第５，３９９，６７０号
スペイン特許第２．０９７．１２０号
米国特許第５，９２５，７３８号
ＰＣＴ ＷＯ ９６／３００４１号
ＥＰ ７１０ １１４号
ＰＣＴ ＷＯ ０１／０３７２６号（ＥＰ １ １９４ １６１号）
Physiological and clinical aspects of Von Willebrand factor; Haematologica Vol 86, suppl. 4, November 2001
W. Wang et al./International Journal of Pharmaceutics 259/2003; 1-15
本発明の目的は、治療上使用することが可能であるのに十分な期間（５℃で６ヶ月以上）、ＦＶＩＩＩ、ｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の活性の十分な安定化を可能にする液体配合物（ＦＶＩＩＩおよびｖＷＦの最小回収率およそ５０％）を提供することである。
本発明者等により実施した研究は、ｖＷＦの活性に対する強力な酸化防止剤（例えば、ＮＡＣ（Ｎ−アセチルシステイン））の負の作用、および金属用キレート剤によるそれらの置き換えがｖＷＦの活性を保護し、またＦＶＩＩＩに対する防御的効果も維持するという事実を解明した。
さらに、実施した研究により、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンチトロンビン）および特定リガンド（ヘパリン）の添加によりＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の安定性の改善が達成されたことが示された。
したがって、特にアルブミン、アミノ酸、界面活性剤、酸化防止剤（例えば、ビタミンＣ）を含有し、および／また酸素の乏しい雰囲気中で保管されるベース配合物に関して、金属用キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ（２〜１００ｍｍｏｌ／ｌ））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、セリンプロテアーゼ阻害剤（セルピン）および特にアンチトロンビン（０．０１〜１ ＩＵ／ＩＵ ＦＶＩＩＩ））、および特定リガンド（例えば、ヘパリン（０．１〜１０Ｕ／ｍｌ））の添加により、液体配合物中のＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の十分な安定性が達成され、治療用製品として使用することができる。
［実施例］
ＦＶＩＩＩ凝固剤（ＦＶＩＩＩ：Ｃ）は国際単位で表され、その濃度は国際単位／ミリリットル（ＩＵ ＦＶＩＩＩ／ｍｌ）で表される。ｖＷＦ活性は、リストセチン補因子（ＲＣｏ）、ＩＵ／ｍｌとして表される。
ＦＶＩＩＩ凝固剤（ＦＶＩＩＩ：Ｃ）は国際単位で表され、その濃度は国際単位／ミリリットル（ＩＵ ＦＶＩＩＩ／ｍｌ）で表される。ｖＷＦ活性は、リストセチン補因子（ＲＣｏ）、ＩＵ／ｍｌとして表される。
２つの異なる濃度（２５ＩＵ／ｍｌおよび１００ＩＵ/ｍｌ）でのアルブミン５％、アルギニン２００ｍｍｏｌ／ｌ、ヒスチジン２５ｍｍｏｌ／ｌ、ＣａＣｌ２５ｍｍｏｌ／ｌとともに配合したＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体（２５および１００ＩＵ ＦＶＩＩＩ／ｍｌ）の５℃および２５℃での安定性の結果（活性の回収率％）。
結果は、５℃で得られるＦＶＩＩＩ回収率と２５℃で得られるＦＶＩＩＩ回収率との間に良好な相関を示し、２５℃での１週の保存期間（加速安定性研究の条件）が５℃（目標温度）で１ヶ月の保存期間に等価であるということが表で観察される。
下記とともに配合したＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体（２５ＩＵ ＦＶＩＩＩ／ｍｌ）は以下の安定性の結果を与える：
これらの結果は、強力な還元剤（例えば、ＮＡＣ）のＦＶＩＩＩ：Ｃ活性に対する防御的効果を金属用キレート剤の添加で置換することができることを示す。ＮＡＣの存在はｖＷＦ活性の大きな損失をもたらす。ヘパリンは、ｖＷＦ活性の保護剤として作用することが観察される。
ＦＶＩＩＩ濃度２５ＩＵ／ｍｌでのＥＤＴＡおよびヘパリンナトリウムを含む配合物Ｂ１（これは、２５℃で８週間安定である）を用いた場合、実施例１の結果により５℃で少なくとも８ヶ月の貯蔵寿命を推定することが可能である。
下記とともに配合したＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体（２５ＩＵ ＦＶＩＩＩ／ｍｌ）は以下の安定性の結果を与える：
金属用キレート剤およびヘパリンを含有する溶液中で、強力な還元剤（ＮＡＣ）の存在は、ＦＶＩＩＩ：Ｃに対して大きな有益性なく、ｖＷＦ：ＲＣｏ活性の損失をもたらすのに対し、ＥＤＴＡおよびヘパリンナトリウムを含むＦＶＩＩＩの２５ＩＵ／ｍｌの濃度での配合物Ｂ２、Ｃ２およびＤ２を用いると、５℃で少なくとも８ヶ月の貯蔵寿命を推定することが可能である。
グリシン２８０ｍｍｏｌ／ｌ、アルギニン３５０ｍｍｏｌ/ｌ、ヒスチジン２５ｍｍｏｌ／ｌ、ＣａＣｌ２５０ｍｍｏｌ／ｌ、アルブミン５％、ビタミンＣ１００ｍｍｏｌ／ｌ、Ｔｗｅｅｎ８０ ５０ｐｐｍ、ｐＨ５．１０ならびに下記の可変濃度のＥＤＴＡＣａＮａ２およびヘパリンナトリウムとともに配合したＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体（２５ＩＵ ＦＶＩＩＩ／ｍｌ）は以下の安定性の結果を与える：
ＦＶＩＩＩ濃度２５ＩＵ／ｍｌでは、ヘパリンと金属キレート化剤（ＥＤＴＡ）の併用添加により、上述の配合物にｖＷＦの活性に関して高度の安定性が提供される。５℃で少なくとも８ヶ月の貯蔵寿命を推定することが可能である。
製品の６つの別個のバッチにおける２００ＩＵ ＦＶＩＩＩ／ｍｌでの提唱配合物（グリシン２８０ｍｍｏｌ／ｌ、アルギニン３５０ｍｍｏｌ／ｌ、ヒスチジン２５ｍｍｏｌ／ｌ、ＣａＣｌ２５０ｍｍｏｌ／ｌ、ヘパリン１Ｕ／ｍｌ、ＥＤＴＡＣａＮａ２５０ｍｍｏｌ／ｌ、アルブミン５％、ビタミンＣ１００ｍｍｏｌ／ｌ、Ｔｗｅｅｎ８０ ５０ｐｐｍ、配合物のｐＨ６．３）の研究は以下の安定性の結果を与える（２５℃で８週）：
製品の濃度が増大すると（２５から２００ＩＵ ＦＶＩＩＩ／ｍｌへ）、より低い活性が観察される。研究全体にわたっての活性の発生の監視は、初期と最終時期に加えて、２週、４週および６週の安定性のサンプリングを含む。研究した６つのバッチから得られたデータすべてを使用して、ＦＶＩＩＩ：ＣおよびｖＷＦ：ＲＣｏの活性の全体的な挙動を推定することが可能であり、それを一次速度論に適合させる。この分析から、活性の５０％程度の回収率（ＦＶＩＩＩおよびｖＷＦ）が２５℃で６週後（これは５℃での６ヶ月と等価である）に得られることを推定することが可能である。
プロテアーゼ阻害剤の防御的効果の研究。製品の６つの別個のバッチで２００ＩＵ ＦＶＩＩＩ／ｍｌにて提唱配合物を試験した。
グリシン２８０ｍｍｏｌ／ｌ、アルギニン３５０ｍｍｏｌ／ｌ、ヒスチジン２５ｍｍｏｌ／ｌ、ＣａＣｌ２５０ｍｍｏｌ／ｌ、アルブミン５％、ビタミンＣ１００ｍｍｏｌ／ｌ、Ｔｗｅｅｎ８０ ５０ｐｐｍ、配合物のｐＨ６．３、ヘパリン１Ｕ／ｍｌ、ＥＤＴＡＣａＮａ２５０ｍｍｏｌ／ｌおよびアンチトロンビン（０．０５Ｉ Ｕ／ＩＵ ＦＶＩＩＩ）は以下の安定性の結果を与える（２５℃で８週）：
プロテアーゼ阻害剤（アンチトロンビン）の添加により、第ＶＩＩＩ因子に関して、およびリストセチン補因子（ｖＷＦ）の活性に関してともに製品の安定性が増大する。実施例５で実施した分析と並行させた分析により、２５℃で１２週後（これは５℃での１２ヶ月と等価である）に活性（ＦＶＩＩＩおよびｖＷＦ：ＲＣｏ）の５０％回収率を推定することが可能である。
上記実施例から、低濃度の製品（２５ＩＵ ＦＶＩＩＩ／ｍｌ）にて、金属用キレート剤（ＥＤＴＡ）およびヘパリンの添加により、ＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体に関してより大きな安定性が提供されることが理解されよう。この安定化は、高濃度のＦＶＩＩＩおよびｖＷＦ活性でさえ、プロテアーゼ阻害剤（アンチトロンビン）の添加で改善される。
Claims (11)
- 金属用キレート剤、特定リガンドおよび好ましくはプロテアーゼ阻害剤とともにヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の濃縮物を含むことを特徴とする、ヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物。
- 前記金属用キレート剤は、前記濃縮物の２〜１００ｍｍｏｌ／ｌの濃度で使用されることを特徴とする、請求項１に記載のヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物。
- 前記金属用キレート剤はＥＤＴＡであることを特徴とする、請求項１に記載のヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物。
- 前記金属用キレート剤はＥＤＴＡＣａＮａ２（ＥＤＴＡのナトリウムおよびカルシウム塩）であることを特徴とする、請求項１に記載のヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物。
- 前記リガンドは、前記濃縮物の０．１〜１０Ｕ／ｍｌの濃度で含まれることを特徴とする、請求項１に記載のヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物。
- 前記リガンドはヘパリンであることを特徴とする、請求項１に記載のヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物。
- 前記リガンドはヘパリンナトリウムであることを特徴とする、請求項１に記載のヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤は、０．０１ ＩＵ／ＩＵ ＦＶＩＩＩより大きい濃度で存在することを特徴とする、請求項１に記載のヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤は、０．０１〜１ ＩＵ／ＩＵ ＦＶＩＩＩの濃度で存在することを特徴とする、請求項８に記載のヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤は、セリンプロテアーゼ阻害剤（セルピン）であることを特徴とする、請求項１に記載のヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物。
- 前記セリンプロテアーゼ阻害剤はアンチトロンビンであることを特徴とする、請求項１０に記載のヒト由来のＦＶＩＩＩもしくはｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200302298A ES2229931B1 (es) | 2003-10-03 | 2003-10-03 | Composicion liquida bilogicamente estable de fviii, de fvw o del complejo fviii/fvw humanos. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005112855A true JP2005112855A (ja) | 2005-04-28 |
| JP4388875B2 JP4388875B2 (ja) | 2009-12-24 |
Family
ID=34307115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004289910A Active JP4388875B2 (ja) | 2003-10-03 | 2004-10-01 | ヒト由来のＦＶＩＩＩ、ｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050074866A1 (ja) |
| EP (1) | EP1522312B1 (ja) |
| JP (1) | JP4388875B2 (ja) |
| AR (1) | AR047756A1 (ja) |
| AT (1) | ATE357245T1 (ja) |
| CA (1) | CA2481593C (ja) |
| DE (1) | DE602004005392T2 (ja) |
| ES (2) | ES2229931B1 (ja) |
| HK (1) | HK1075406A1 (ja) |
| MX (1) | MXPA04009246A (ja) |
| PL (1) | PL1522312T3 (ja) |
| PT (1) | PT1522312E (ja) |
| UY (1) | UY28531A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014532076A (ja) * | 2011-10-18 | 2014-12-04 | ツェー・エス・エル・ベーリング・ゲー・エム・ベー・ハー | 第ｖｉｉｉ因子のバイオアベイラビリティを改善するための、硫酸化グリコサミノグリカン及びヒアルロニダーゼの組み合わせ使用 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1660531A2 (en) * | 2003-08-05 | 2006-05-31 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
| EP1969004B1 (en) | 2005-12-28 | 2011-08-10 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising an acylated insulin and zinc and method of making the said compositions |
| WO2008152106A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative |
| US11197916B2 (en) | 2007-12-28 | 2021-12-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Lyophilized recombinant VWF formulations |
| CN101952016A (zh) | 2007-12-28 | 2011-01-19 | 巴克斯特国际公司 | 重组vwf配方 |
| TWI670072B (zh) | 2008-10-21 | 2019-09-01 | 美商巴克斯歐塔公司 | 凍乾的重組ｖｗｆ調配物 |
| WO2010049488A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency |
| RU2013123515A (ru) | 2010-10-27 | 2014-12-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами |
| WO2013083858A1 (en) | 2012-04-24 | 2013-06-13 | Novo Nordisk A/S | Compounds suitable for treatment of haemophilia |
| JP2016519127A (ja) | 2013-04-30 | 2016-06-30 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 新規投与レジメン |
| DK3066119T3 (en) * | 2013-11-08 | 2018-11-12 | Csl Ltd | NEW PROCEDURE FOR CONCENTRATION OF THE VON WILLEBRAND FACTOR OR COMPLEXES OF IT |
| US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
| EP4322918A1 (en) | 2021-04-13 | 2024-02-21 | Grifols Worldwide Operations Limited | Liquid composition comprising factor viii or factor viii/von willebrand factor complex |
| AU2022326188A1 (en) * | 2021-08-11 | 2024-02-22 | Grifols Worldwide Operations Limited | Method for producing human plasma-derived factor viii / von willebrand factor and composition obtained |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4359463A (en) * | 1980-11-26 | 1982-11-16 | Rock Gail A | Stabilization of Factor VIII activity in whole blood or blood plasma |
| JPS59116228A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-05 | Green Cross Corp:The | 血液凝固第８因子脂肪小体製剤の製法 |
| AT379510B (de) * | 1983-05-20 | 1986-01-27 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf) -haeltigen praeparation |
| FR2651437A1 (fr) * | 1989-09-05 | 1991-03-08 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre du complexe facteur viii-facteur von willebrand de la coagulation sanguine a partir de plasma total. |
| DE4111393A1 (de) * | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Behringwerke Ag | Stabilisierte faktor viii-praeparationen |
| AU670793B2 (en) * | 1992-04-30 | 1996-08-01 | Alpha Therapeutic Corporation | Improved solubilization and stabilization of factor VIII complex |
| SE504074C2 (sv) * | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
| IL113010A0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-10-31 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
| SE9403915D0 (sv) * | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Annelie Almstedt | Process A |
| SE9501189D0 (sv) * | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Pharmacia Ab | Protein formulation |
| US5925738A (en) * | 1995-12-01 | 1999-07-20 | The American National Red Cross | Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins |
| US6320029B1 (en) * | 1996-11-29 | 2001-11-20 | The American National Red Cross | Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins |
| CA2378751C (en) * | 1999-07-13 | 2012-11-06 | Biovitrum Ab | Stable factor viii compositions |
-
2003
- 2003-10-03 ES ES200302298A patent/ES2229931B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-20 AR ARP040102555A patent/AR047756A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-14 CA CA002481593A patent/CA2481593C/en active Active
- 2004-09-21 US US10/946,378 patent/US20050074866A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-22 UY UY28531A patent/UY28531A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-23 MX MXPA04009246A patent/MXPA04009246A/es active IP Right Grant
- 2004-09-24 DE DE602004005392T patent/DE602004005392T2/de active Active
- 2004-09-24 EP EP04380188A patent/EP1522312B1/en active Active
- 2004-09-24 PT PT04380188T patent/PT1522312E/pt unknown
- 2004-09-24 AT AT04380188T patent/ATE357245T1/de active
- 2004-09-24 PL PL04380188T patent/PL1522312T3/pl unknown
- 2004-09-24 ES ES04380188T patent/ES2280924T3/es active Active
- 2004-10-01 JP JP2004289910A patent/JP4388875B2/ja active Active
-
2005
- 2005-10-13 HK HK05109078A patent/HK1075406A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014532076A (ja) * | 2011-10-18 | 2014-12-04 | ツェー・エス・エル・ベーリング・ゲー・エム・ベー・ハー | 第ｖｉｉｉ因子のバイオアベイラビリティを改善するための、硫酸化グリコサミノグリカン及びヒアルロニダーゼの組み合わせ使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1075406A1 (en) | 2005-12-16 |
| UY28531A1 (es) | 2005-03-31 |
| MXPA04009246A (es) | 2005-04-06 |
| ES2280924T3 (es) | 2007-09-16 |
| DE602004005392D1 (de) | 2007-05-03 |
| ES2229931A1 (es) | 2005-04-16 |
| EP1522312A1 (en) | 2005-04-13 |
| AR047756A1 (es) | 2006-02-22 |
| PL1522312T3 (pl) | 2007-08-31 |
| CA2481593A1 (en) | 2005-04-03 |
| ATE357245T1 (de) | 2007-04-15 |
| PT1522312E (pt) | 2007-06-19 |
| CA2481593C (en) | 2009-10-20 |
| JP4388875B2 (ja) | 2009-12-24 |
| US20050074866A1 (en) | 2005-04-07 |
| EP1522312B1 (en) | 2007-03-21 |
| DE602004005392T2 (de) | 2007-12-06 |
| ES2229931B1 (es) | 2006-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4388875B2 (ja) | ヒト由来のＦＶＩＩＩ、ｖＷＦまたはＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体の生物学的に安定な液体組成物 | |
| ES2252028T3 (es) | Composiciones estables del factor viii. | |
| KR100304143B1 (ko) | 산소가감소된인자viii의수용액 | |
| ES2318803T3 (es) | Preparaciones estabilizadas de serina - endopeptidasas, su produccion y uso. | |
| ES2528254T3 (es) | Polipéptidos de dominio Kunitz modificado y su uso para reducir la isquemia o el inicio de una respuesta inflamatoria sistémica asociada con un procedimiento quirúrgico | |
| KR101212025B1 (ko) | 인자 ⅶ 폴리펩티드의 안정화된 고체 조성물 | |
| JP3787154B2 (ja) | Ｖｉｉｉ因子の精製方法 | |
| BRPI0821474B1 (pt) | Formulação farmacêutica líquida estável | |
| JP2010529997A5 (ja) | ||
| JP6516829B2 (ja) | 第ｖｉｉｉ因子製剤 | |
| AU785103B2 (en) | Stabilized liquid preparation of the protease which activates blood coagulation factor VII, or of its proenzyme | |
| NO324064B1 (no) | Farmasoytisk preparat omfattende vWF-propeptid samt fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav | |
| KR101897534B1 (ko) | 건조한 트랜스글루타미나제 조성물 | |
| JP2003055257A (ja) | 安定な血液凝固第ｘｉｉｉ因子製剤 | |
| Workman et al. | The role of the liver in biosynthesis of the non-vitamin K-dependent clotting factors | |
| EP4322918A1 (en) | Liquid composition comprising factor viii or factor viii/von willebrand factor complex | |
| WO2019002532A1 (en) | 21-DAY FUSION PROTEIN DRAFTING COMPRISING IX FACTOR AND HUMAN ALBUMIN FOR THE PROPHYLACTIC TREATMENT OF HEMOPHILIA AND ASSOCIATED METHODS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051004 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081215 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090310 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090608 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090729 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090909 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091005 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4388875 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121009 Year of fee payment: 3 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121009 Year of fee payment: 3 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121009 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131009 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |