JP2005041863A - キラール界面活性剤及びそれらのキラール分離における使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】キラール化合物を下記一般式を有するキラール界面活性剤の有効量と、電気泳動の毛管クロマトグラフィー条件下で接触させる方法。
(R1 =C4 〜C18のアルキル、C4 〜C18のハロゲン置換アルキル、C4 〜C18のポリエーテル炭化水素、キラール中心をもつC4 〜C18のアルキル、前記アルキルは不飽和結合を有していてもよく、及びコレステロール炭化水素、R2 ,R3 =H又はC1 〜C8 のアルキル又はアルケニル炭化水素、Y=CH2 、A=NH、X=CO、C=炭素、Z=COO- 、SO4 - 、SO3 - 、PO3 - 、PO4 - 、NR’3 + 、PR’3 + 、−OH、ポリエーテル類、両性イオン類、ポリアルコール類であり、及びR’=H又はC1 〜C4 のの炭化水素であり、ハロゲン化されていてもよく、不飽和結合を有していてもよい。)
【選択図】なし
Description
to =ミセルが存在しない場合の溶質の滞留時間
tmc=ミセルの滞留時間
そしてkは溶質の容積因子(capacity factor)である。
α=選択性。
方程式3は、HPLCのための分離能方程式 (resolution equation)であり、用語はすべて上記のとおりである。
Dobashi, A., Ono, T., Hara, S. and Yamaguchi, J. Analytical Chemistry, 1989,(61) 1984-1986、Dobashi, A., Ono, T., Hara, S. and Yamaguchi, J. Journal of Chromatography, 1989,(480) 413-420 Terabe, S., Shibata, M. and Miyashita, Y. Journal of Chromatography, 1989,(480) 403-411
A=NH、CO、SO又はSO2 であり、Y=O、NH又はCH2 であり、X=CO、O又はNHであり、C=炭素であり、aとbは同一でなく、nは1から5までであればよく、
Z=COO- 、SO4 - 、SO3 - 、PO3 - 、PO4 - 、NR’3 + 、PR’3 + 、−OH、ポリエーテル、両性イオン、ポリアルコールであり、
R’=H又はC1 〜C4 の直鎖又は分岐の炭化水素であり、ハロゲン化されていてもよく、不飽和結合を有していてもよい、そして
R1 が直鎖の炭化水素であり、Y=CH2 であり、A=COであり、X=NHであり、Z=COO- であり、a又はb=Hであるがaとbは同一でないときは、a又はbはメチル又はイソプロピルでない。
R2 ,R3 =H又はC1 〜C8 の直鎖又は分岐のアルキル又はアルケニル炭化水素であり、
Y=CH2 、A=NH、X=CO、C=炭素、
Z=COO- 、SO4 - 、SO3 - 、PO3 - 、PO4 - 、NR’3 + 、PR’3 + 、−OH、ポリエーテル、両性イオン、ポリアルコールであり、及び
R’=H又はC1 〜C4 の直鎖又は分岐の炭化水素であり、ハロゲン化されていてもよく、不飽和結合を有していてもよい。
R’=H又はC1 〜C4 の直鎖又は分岐の炭化水素であり、ハロゲン化されていてもよく、不飽和結合を有していてもよく、
Y=O、NH又はCH2 であり、A=CO、SO又はSO2 であり、X=O又はNHであり、aとbは同一でなく、nは1から5までであればよく、及び
Z=COO- 、SO4 - 、SO3 - 、PO3 - 、PO4 - 、NR’3 + 、PR’3 + 、−OH、ポリエーテル、両性イオン、又はポリアルコールである。
少なくとも一つのキラール中心を持つキラール選択部、
該キラール選択部に結合する親水性頭部であって該キラール選択部との組合せによりキラール化合物の実質的分離を行うのに充分な程該キラール界面活性剤のキラール選択性を強化するもの、
該キラール選択部に結合するリンカーであって、該キラール選択部との組合せによりキラール化合物の実質的分離を行うのに充分な程該キラール界面活性剤のキラール選択性を強化するもの、及び
該リンカーに結合する疎水性尾部であって、該キラール選択部との組合せによりキラール化合物の実質的分離を行うのに充分な程該キラール界面活性剤のキラール選択性を強化するもの、を含むキラール界面活性剤をも含む。
本発明は、その尾部が直鎖アルキル類、置換直鎖アルキル類、直鎖アルケニル類、置換直鎖アルケニル類、コレステロール炭化水素類、及びポリエーテル炭化水素類からなる群より選ばれるものであるキラール界面活性剤をも含む。これらには、C4 〜C18の直鎖アルキル類、C4 〜C18の分岐アルキル類、C4 〜C18のハロゲン置換直鎖アルキル類、C4 〜C18のポリエーテル炭化水素類、キラール中心を有するC4 〜C18のアルキル類を含み、不飽和結合を有するこれらのすべてのアルキル類、及びコレステロール炭化水素が含まれる。異なる長さの尾部の例としては、(S)−N−オクタノイルバリノール、(S)−N−オクトキシカルボニルバリン、(S)−N−ドデコキシカルボニルバリン、及び(S)−N−ペンタデカフルオロオクタノイルバリンと(S)−N−テトラデコキシカルボニルバリンが挙げられる。ハロゲン置換尾部としては、フルオロカーボン尾部、特に(S)−N−ペンタデカフルオロオクタノイルバリンが挙げられる。ポリエーテル炭化水素尾部もここに例示され、(S)−N−ドデシルポリオキシエチレン(4)オキシカルボニルバリンが挙げられる。コレステロール尾部もここに例示され、(S)−N−コレステロキシカルボニルバリノールが挙げられる。
表1は調製された4種の構造単位の異なる型を要約する。
温度計、追加したロート及び機械的攪拌装置を付けた三つ口の丸底フラスコ中に(S)−バリン〔アルドリッチケミカル社〕(34.17g、291mmol)、水(180mL)とアセトン(120mL)を加えた。そのスラリーを0〜5℃まで冷却した。温度を5〜10℃の間に維持しながら、水酸化ナトリウムのペレット(21.25g、531mmol)を徐々にスラリーに加えた。リヒターとテュッカーの方法〔リヒターとテュッカー(Richter,R.and Tucker,B.),Journal of Organic Chemistry, 1983,(48)2625−2627〕により調製したドデシルクロロホルメート(48.21g、207mmol)を反応混合液に1時間かけて滴下して加え、その間温度は5〜10℃に保った。反応混合液を0〜5℃で1時間攪拌し、室温まで温め、16時間攪拌した。反応混合液は透明で微黄色溶液であった。その溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた水相を水(700mL)で希釈して酢酸エチル(6×250mL)で抽出した。水相を5〜10℃まで冷却して濃HClを加えpHを1に下げた。水相と油状の沈澱物を酢酸エチル(4×250mL)で抽出した。有機相を蒸発させ白色固体(47.6g、73%)を得た、その固体は、1H−NMRにより目的物であり、HPLC(C18逆相、メタノール/水/酢酸移動相)により純品であった。
実施例1と同様の方法を用いて該ウレアリンカー化合物を合成した、但し、ドデシルクロロホルメートの代わりにドデシルイソシアネート〔コダック社〕を使用したことを除く。生成物は73%の収量で得られ、1H−NMRとHPLCにより純品であった。
実施例1と同様の方法を用いて該スホンアミド(sufonamide)を合成した、但し、ドデシルクロロホルメートの代わりにドデシルスルホニルクロリド〔ランカスターラブス(Lancaster labs)〕を使用したことを除く。反応中に目的物とドデカンスルホン酸よりなる沈澱物が生成した。目的物は調製用HPLC(C18逆相、メタノール/水/酢酸、50%収量)で単離し、1H−NMRとHPLCにより純品であった。
実施例1と同様の方法を用いて該アミドリンカー、図3wを合成した、但し、ドデシルクロロホルメートの代わりにドデカノイルクロリドを使用したことを除く。メチレンクロリド抽出により生成物を97%収量で単離した。続いてその生成物をそのまま(ラウリン酸を3%含む)CE実験に使用し;又は調製用HPLC(C18逆相、メタノール/水/酢酸)で純品を単離した。
温度計、追加したロート及び機械的攪拌装置を付けた三つ口の丸底フラスコ中に(S)−バリノール(25.9g、251mmol)とジクロロメタン(180mL)を加えた。溶液を窒素雰囲気下、0〜5℃まで冷却した。温度を5〜10℃の間に維持しながら、ジクロロメタン(120mL)中のドデカノイルクロリド(27.3g、125mmol)を反応混合液に1.5時間かけて滴下して加えた。その反応混合液を0〜5℃で1時間攪拌し、室温まで温め、17時間攪拌した。白色沈澱物が見られた。アンモニウム塩を除くため、反応混合液を水(1×250mL)、0.1モルの塩酸水溶液(1×250mL)及び水(1×250mL)で抽出した。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、生成する白色固体を一晩真空乾燥させ、目的物(35.0g、98%収量)を得た。その生成物(S)−N−ドデカノイルバリノール(図3ab)はHPLCと1H−NMRにより純品であった。
上記概略の合成方法に従って、図3az〜3bcの化合物も調製した。
該カルバメートリンカー、(S)−N−ドデコキシカルボニルバリノールもアミド、(S)−N−ドデカノイルバリノール(実施例6)と同様な方法で合成した、但し、酸クロリドの代わりにドデシルクロロホルメートを使用したことを除く。
(S)−N−ドデシルアミノカルボニルバリノール(図3k)も同様にバリノールとドデシルイソシアネートから合成された。
温度計、追加したロート及び機械的攪拌装置を付けた三つ口の丸底フラスコ中に(S)−N−ドデカノイルバリノール(5.00g、17.5mmol)とジクロロメタン(120mL)を加えた。溶液を窒素雰囲気下、0〜5℃まで冷却した。温度を5〜10℃の間に維持しながら、ジクロロメタン(30mL)中のクロロスルホン酸(2.04g、17.5mmol)を反応混合液に0.5時間かけて滴下して加えた。その反応混合液を0〜5℃で2時間攪拌した。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留する白色固体を真空乾燥させた。その固体に、メタノール(100mL)、R.O.水(10mL)及び水酸化ナトリウムのペレット(0.700g、17.5mmol)を加えた。ペレットが完全に溶解した時、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留する白色固体を25℃で17時間真空乾燥させた。生成物、(S)−2−〔(1−オキソドデシル)アミノ〕−3−メチル−1−スルホオキシ−ブタン(図3m)、(6.64g、98%収量)の同定を1H−NMRにより確認した。
上記概略の合成方法に従って、図3bd〜3bgの化合物も調製した。
温度計、追加したロート及び機械的攪拌装置を付けた三つ口の丸底フラスコ中に(S)−バリンメチルエステルヒドロクロリド(5.81g、34.7mmol)、ジクロロメタン(350mL)及びトリエチルアミン(8.53g、84.3mmol)を加えた。溶液を窒素雰囲気下、0〜5℃まで冷却した。温度を5〜10℃の間に維持しながら、ジクロロメタン(50mL)中のペンタデカフルオロオクタノイルクロリド(15.0g、34.7mmol)を0.5時間かけて滴下して加えた。その反応混合液を0〜5℃で1時間攪拌し、室温まで温め、2時間攪拌した。白色沈澱物が見られた。反応混合液を水(1×250mL)、0.1モルの塩酸水溶液(1×250mL)及び水(1×250mL)で抽出した。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、生成する白色固体を一晩真空乾燥させ、目的物(18.2g、99%収量)を得た。生成物はHPLCと13C−NMRにより純品であった。
温度計、追加したロート及び機械的攪拌装置を付けた500mLの三つ口の丸底フラスコ中にN−t−BOC−(S)プロリン(シグマケミカル社、13.69g、63.6mmol)、トリエチルアミン(6.44g、63.6mmol)及びジクロロメタン(250mL)を加えた。溶液を窒素雰囲気下、0〜5℃まで冷却した。温度を5〜10℃の間に維持しながら、ジクロロメタン(50mL)中のイソブチルクロロホルメート(アルドリッチケミカル社、8.69g、63.6mmol)を反応混合液に0.5時間かけて徐々に滴下して加えた。添加完了後、反応混合液を0〜5℃で15分間攪拌した。それから、温度を5〜10℃の間に維持しながら、ジクロロメタン(50mL)中の1−ドデシルアミン(11.79g、63.6mmol)を反応混合液に0.5時間かけて徐々に滴下して加えた。反応混合液を2時間0〜5℃で攪拌し、室温まで温め、それから16時間攪拌した。反応混合液を塩酸水溶液(0.1N;2×100mL)、水酸化ナトリウム水溶液(0.1N;2×100mL)及びR.O.水(2×100mL)で抽出した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留する白色固体を一晩真空乾燥させ、粗生成物(24.02g)を99%収量で得た。1H−NMRスペクトルとHPLC分析(C18逆相、メタノール/水/酢酸移動相)により、目的物が得られ純品であることが明らかになった。
界面活性剤をその臨界ミセル濃度(cmc)以上に水性環境に加えたとき、個々の界面活性剤分子は集合し、ミセルと呼ばれる構造を形成する。この構造のモデルを図4(界面活性剤、ドデシル硫酸ナトリウムを例として示す)に示す。界面活性剤の長い疎水性尾部はその構造内に埋もれ、一方、極性の頭部の基は電解質の水と水和している。いったん試料を毛管内に注入すれば、電解質中で形成されたキラールなミセルと相互作用をする機会がある。もし、化合物またはその一部分が疎水性であるなら、ミセルの疎水環境内に分配されるであろう。
Waters QuantaTM4000CEユニットを用いて、毛管電気泳動分離を行った。50μm内径×60cmの非被覆もしくはポリエチレングリコールで被覆した〔J&W サイエンティフィック社(J&W Scientific)〕溶融シリカ毛細管内で、検出のために52.5cmの注入で分離を行った。印加電圧は12kVで、20〜60μAの範囲の電流が生じた。試料溶液に浸した毛細管の入口の末端を出口の末端より10cmの高さまで2〜5秒間上げることにより、注入を行った。カラム上でのUV検出は214nmで行った。緩衝液をリン酸塩もしくはリン酸塩/ホウ酸塩ストックから調製し、界面活性剤を溶解させた後、所望のpHに調整した。データ収集は、Waters ExpertEaseTMもしくはMilleniumTMソフトウエア〔ウォーターズ株式会社(Waters Corporation)、Milford、MA〕を用いて行った。
分配を調節できることは本発明の重要な要素である。図6に示したC12−カルバメート−連結バリン界面活性剤(図3a)を使用したアテノロールの分離でこのことを証明した。25mM(図6A)の界面活性剤の濃度では、k=0.8、α=1.04及び分解能Rs=1.0であった。界面活性剤の濃度を100mM(図6B)にまで上げたとき、kは2.2及び分解能は2.5に上昇し、αは変わらなかった。このような方法で界面活性剤の濃度を変化させることにより分配を最適化した。大きなk値を持つ試料のためのシステムを最適化するために、はるかに低い濃度の界面活性剤を使用することができる。図7に示すように、25mM(図7A)ではプロプラノロールはほとんど全てミセル内に分配し、対掌体は分離しなかった。しかし、5mM(図7B)まで濃度を下げkを減少させることにより、分離が見られた。しかし、界面活性剤の濃度をcmcの範囲まで下げると、段数は急速に減少した。
分配を調節するもう1つの方法は、界面活性剤の疎水性を変化させることである。図8は、バリンで修飾したBrij−30界面活性剤(図3f)を使用した疎水性ラセミ体、オクスプレノロールのキラール分離を示す。Brij界面活性剤は前に用いた炭化水素よりも親水性であるので、前述の実施例のミセル内に非常に強く分配する疎水性被分析化合物は分配における望ましい減少と改良された分離を示す。ポリエーテルやグリコールのような他の鎖の組成物も可能である。
界面活性剤の炭化水素鎖のハロゲン化を通して、分配を調節することも可能である。図9は、フッ素化した炭化水素で修飾したバリン(図3z)を使用したブピバカインの分離を示す。対応する炭化水素の界面活性剤は、これらの条件下ではミセル形成さえもしない。
MEKC緩衝液に有機溶媒を加えることにより、分配も変化させ得る。このことを図10に示す、ここでプロプラノロールは25mM(S)−N−ドデコキシカルボニルバリン(図3a)と30%アセトニトリルで分離される。図7Aでは、有機溶媒の非存在下で25mMではプロプラノロールは完全にミセル内に分配されていたことを想起せよ。
キラール分離の選択性は、キラール選択部を変えることにより調節できる。種々のアミノ酸が使用され得るであろう。図11は、いくつかのPTH−アミノ酸の分離におけるいくつかのアミノ酸で修飾した界面活性剤の25mMの濃度での使用を示す。図11Aは、バリンを基部とする界面活性剤(図3q)とフェニルグリシンを基部とする界面活性剤(図3s)を用いるPTH−アラニンの分離を示し、フェニルグリシンの界面活性剤が分離を示した。図11Bは、プロリン(図3u)、フェニルグリシン及びバリンを基部とする界面活性剤を用いるPTH−ノルバリンの分離を示す。この場合、三者すべていくらかの分離を示すけれども、フェニルグリシンの界面活性剤が最良の分離を示す。図11Cと11Dは、セリン(図3t)、バリン、プロリン及びフェニルグリシンを基部とする界面活性剤におけるPTH−トリプトファンの分離を示し、バリンの界面活性剤が最良の分離を示す。試料の被分析化合物のスクリーンを使用することにより、ある種のアミノ酸の選択部が他の物より良く作用することが明らかである。これらのデータを表2にまとめる。
キラール中心に隣接する化学的な環境も選択性に重要な変化を導き得る。キラール中心の環境を調節する予期されぬ効果的な方法は、界面活性剤の疎水性尾部にキラール中心を連結させる化学基を変えることである。図13に示すように、スルホンアミドリンカー(図3h)(13A)、ウレアリンカー(図3g)(13B)及びカルバメートリンカー(図3a)(13C)の使用は、特定の分離の選択性を劇的に変化させることができる。表3は、これらの3つのリンカーを含む界面活性剤を使用した1セットの条件下でスクリーニングされた14個の化合物のリストを示す。
上述のように、本発明の正常な操作において被分析化合物はミセル内に分配されなければならない。いくつかの例では、この相互作用は水性環境のpHを変化させることにより調節できる。例えば、典型的には負に荷電した被分析化合物は、負に荷電したミセル内には分配しない。2つの酸の実施例を図15に示す。しかし、もしpHを下げ被分析化合物のカルボン酸の官能基がプロトン化されたら、そのときは今中性の被分析化合物がさらに容易にミセル内に分配することができるだろう。しかし、前に述べた本発明の態様は界面活性剤の溶解性に必須のカルボン酸の官能基をも含む。これらの界面活性剤が中性になると、もはや溶解出来ない。それ故、使用可能なpH範囲で荷電状態にある荷電した頭部基が酸の分離を可能にするだろう。しかし、スルフェートのような異なった頭部基の付加はこの性質を劇的に変化させる。1つの態様において、スルフェート基がC12アミド連結のバリノールの界面活性剤(図3m)のカルボン酸の官能基と置換される。今、この界面活性剤を使用しpHを2.0に下げると分離が行われ得る。図16は、pHを6又はそれ以上に上げると不可能であった図15における有機酸のキラール分離を示す(16Aはプログルミド、16BはCBZ−トリプトファン)。スルホン酸、スルホネート、アルコール及びジオールのような他の頭部基も可能である。
溶融シリカ毛細管内での電気泳動の副効果の1つは、電気浸透流と呼ばれる大きな液体流動である。この液体流動は、キラール分離の分離能へ貢献することなくすべての分離組成物を同じ速度で毛細管内を移動させる。図19にこれを示す。pH4.0(19A)では、浸透流の移動度は1.4×10-4cm2 /Vsで一方、ミセルの移動度は−4.4×10-4cm2 /Vsであった。pHを6.0(19B)まで上げると、ミセルの移動度は同じであるのに対し、浸透流の移動度は2.28×10-4cm2 /Vsに上昇した。この電気浸透流の増強は見かけ上の分離能に影響を与えなかったが、総体的に数分間の分析時間の増加となった。本発明の別の態様において、ある化学物質で壁を修飾した溶融シリカ毛細管を使用することにより、電気浸透流を大幅に下げた。図20にこの態様を示す、pH7で25mMの(S)−N−ドデコキシカルボニルバリンを使用した(20Aは被覆した毛細管、μos=0.7×10-4cm2 /Vs、20Bは被覆しない毛細管、μos=5.7×10-4cm2 /Vs)。この場合、電気浸透流の存在は分析時間を短縮するが、分離能を改良しない。
MEKCは、生理学的試料の分離を行うためにも有用である。図21は、未処理の尿中のエフェドリン対掌体の分離を示すエレクトロフェログラム(electropherogram)である。図21(A)は、100ug/mLのラセミ体エフェドリン標準液を示す。ベースラインの分離が17分と18分の間で起きる。図21(B)は、同じ条件下で泳動した100ug/mLのエフェドリンをスパイクした尿の試料を示すが、ほとんど同じ時間に分離が起こる。図21(C)は、尿の対照である。17分と18分の間の領域に干渉するピークが1つも見られないことに注目する。尿試料中のキラール化合物及び非キラール化合物の両者を分離する可能性は本方法の広い適応性を示すものである。
尾部が対掌体選択性を強化することを明らかにするために、同一リンカー(カルバメート)、同一キラール選択部(バリン)及び同一頭部(カルボキシレート)を持つが、尾部の異なる4個の新しいキラール界面活性剤を使用して、10個の被分析化合物で得られたα値を比較した。4個の新しいキラール界面活性剤は(S)−N−ドデシルオキシエチレン−(4)−オキシカルボニルバリン(図3f、Brij−30尾部)、(S)−N−ドデコキシカルボニルバリン(図3a、直鎖状炭化水素尾部)、(S)−N−(2R)−オクトキシカルボニルバリン(図3av、キラール(R)、分岐状炭化水素尾部)及び(S)−N−(2S)−オクトキシカルボニルバリン(図3au、キラール(S)、分岐状炭化水素尾部)であった。すべての分離をpH8.8で、25mM(直鎖状炭化水素尾部)、50mM(Brij−30尾部)あるいは100mM(R及びS分岐状炭化水素尾部)のいずれかの界面活性剤を用いて行った。
親水性の頭部が対掌体選択性を強化することを示すため、6つの新しいキラール界面活性剤に基づく11個の化合物で得られたα値を比較した。これらの6つの界面活性剤はすべてC12尾部とバリンベースのキラール選択部を持つ。スルフェートとカルボキシレートの頭部基を3つのリンカー(アミド、カルバメート及びウレア)について比較した。6つの新しい界面活性剤は、(S)−N−ドデカノイルバリン(図3q、アミド−バリン−カルボキシレート)、(S)−N−ドデコキシカルボニルバリン(図3a、カルバメート−バリン−カルボキシレート)、(S)−N−ドデシルアミノカルボニルバリン(図3g、ウレア−バリン−カルボキシレート)、(S)−2−〔(1−オキソドデシル)−アミノ〕−3−メチル−1−スルホオキシブタン(図3m、アミド−バリノール−スルフェート)、(S)−2−〔(1−オキソドデコキシ)アミノ〕−3−メチル−1−スルホオキシブタン(図3l、カルバメート−バリノール−スルフェート)及び(S)−2−〔(1−オキソドデシルアミノ)アミノ〕−3−メチル−1−スルホオキシブタン(図3n、ウレア−バリノール−スルフェート)である。条件は、pH8.8で25mMの界面活性剤であった。
カルバメートリンカー、C12尾部及びカルボキシレート頭部を持つがアミノ酸のキラール選択部を異にする幾つかの新しいキラール界面活性剤の比較データを下記表8に示す。(S)−N−ドデコキシカルボニルアラニン(図3aj)、(S)−N−デコキシカルボニルアスパラギン(図3ar)、(2S,3S)−N−ドデコキシカルボニルイソロイシン(図3al)、(S)−N−デコキシカルボニルロイシン(図3ak)、(S)−N−ドデコキシカルボニルtertロイシン(図3c)、(2S,3S)−N−ドデコキシカルボニルスレオニン(図3as)及び(S)−N−ドデコキシカルボニルバリン(図3a)を用いて10個のキラール塩基を試験した。それぞれのアミノ酸誘導体による10個の化合物で得られた対掌体選択値を下記に示す。条件はpH8.8における25mM界面活性剤であった。
前述のように、スルフェート頭部基は酸性pHで使用される能力においてはカルボキシレート頭部基以上に有利な点がある。酸性pHでは酸の荷電が最小であるので、親水性の酸を分離することが可能であり、それらが完全にアニオンである中性pHよりも分配が高い。中性pHにおける低分配の理由は、アニオンのミセルによるアニオンの被分析化合物の荷電反発によるものである。荷電の引力は分配を高めるであろうから、正に荷電した頭部基もアニオン化合物の分配と分離能の改良に導く。例えば、図25は、pH3.0で25mMのN−ドデシル−(S)−プロリンアミドヒドロクロリド(図3bn)を使用したアニオン化合物のカルボキシベンゾイル−DL−アラニンの分離を示す。
本研究では、pH7.0と8.8において、25mMの(S)−N−ドデコキシカルボニルバリン(図3a)を12個の塩基性被分析化合物と1つの中性化合物(ベンゾイン)を分離するために使用した。下記表9は、2つのpHにおける13個の化合物すべての自由溶液移動度データ(μ)、容積因子値(k)及びα値を示す。ベンゾイン(両pHで中性)を除くすべての被分析化合物について、自由溶液移動度はpH7.0の方が高かった。すべての塩基性被分析化合物はpH7〜9の範囲のpKa値を持つアミノ基を含むことから、これらの結果は予想された。より低いpHでは、化合物はより正に荷電し移動度が増加した。ベンゾインを除くすべての被分析化合物において、容積因子値はpH7.0の方が高かった。これはアニオンのミセルとカチオンの被分析化合物の間のイオン引力の増加によるものである。最後にα値はすべての塩基性化合物において同じか、pH8.8よりもpH7.0の方が高かった。特にブピバカイン、ケタミン及びメトプロロールについてはα値が大きく増加していることに注目せよ。pH7.0の方が低い対掌体の選択性を示す塩基はなかった。
このデータは、アニオンミセルでのカチオン被分析化合物の分配と対掌体選択性を決定する際の電荷の重要性を明らかに示している。アニオンの被分析化合物とカチオンのミセルについても同様な傾向が予想され得る。
カルボキシレート頭部基を含むキラール界面活性剤において、それ以下では界面活性剤が不溶化する最小pHがあることがわかった。この最小pH値は炭化水素尾部の長さの関数である。例えば、カルバメートリンカー、バリンキラール選択部及びカルボキシレート頭部基を含む界面活性剤において、C14尾部を持つ誘導体、(S)−N−テトラデコキシカルボニルバリンはpH7.5以下で不溶であり、C12尾部を持つ誘導体、(S)−N−ドデコキシカルボニルバリンはpH6.5以下で不溶であり、C10尾部を持つ誘導体、(S)−N−デコキシカルボニルバリンはpH5.5以下で不溶であり、及びC8尾部を持つ誘導体、(S)−N−オクトキシカルボニルバリンはpH4.5以下で不溶である。イオン化できる化合物において対掌体選択性と分配はpHに影響されるので(上記参照)、広い範囲のpHの溶解性を持つことは重要である。より広いpH範囲の溶解性の結果、より高い臨界ミセル濃度(cmc)が得られる。
アスパルテーム、すなわちNutrasweetTM(GDSearle,Chicago,IL)はダイエット清涼飲料から薬剤に至る製品に使用される人工甘味料である。アスパルテームはアスパラギン酸とフェニルアラニンのジペプチドで、C末端がメチルエステルで保護されている。ジペプチドは2つのキラール中心を持つので、全部で4つの立体異性体;LL,DD,LD,DLが可能である。LL異性体が甘味料として市販されている。しかし、最終生成物と原料物質の両方における他の立体異性体をも同様にモニターすることが重要である。
キラールMECC緩衝液のバックグランドUV吸収に対するリンカーの影響を示すために、次の実験を行った。
Claims (10)
- キラールな化合物をその構成対掌体に分離する方法であって、該キラール化合物を下記一般式を有するキラール界面活性剤の有効量と、電気泳動の毛管クロマトグラフィー条件下で接触させることを含む方法。
- キラールな化合物をその構成対掌体に分離する方法であって、該キラール化合物を下記一般式を有するキラール界面活性剤の有効量と、電気泳動の毛管クロマトグラフィー条件下で接触させることを含む方法。
- キラールな化合物をその構成対掌体に分離する方法であって、該キラール化合物を下記のものを含むキラール界面活性剤の有効量と、電気泳動の毛管クロマトグラフィー条件下で接触させることを含む方法。
(a)キラール選択部、該キラール選択部は少なくとも1個のキラール中心を有するもの、
(b)該キラール選択部に結合している親水性の頭部であって、該キラール選択部との組合せによりキラール化合物の実質的分離を行うのに充分な程に該キラール界面活性剤のキラール選択性を強化するもの、
(c)該キラール選択部に結合しているリンカーであって、該キラール選択部との組合せによりキラール化合物の実質的分離を行うのに充分な程に該キラール界面活性剤のキラール選択性を強化するもの、
(d)該リンカーに結合している疎水性の尾部であって、該キラール界面活性剤がN−アルカノイル置換アリファティックアミノ酸でないことを条件として、該キラール選択部との組合せによりキラール化合物の実質的分離を行うのに充分な程に該キラール界面活性剤のキラール選択性を強化するもの。 - 該キラール選択部がアミノ酸類、アミノアルコール類、タートレーツ(tartrates)、及びそれらの各塩からなる群より選ばれるものである、請求項3記載の方法。
- 該リンカーがキラール選択部の機能との組合せにおいてカルバメート類、スルフォンアミド類、及びウレア類からなる群より選ばれるものである、請求項3記載の方法。
- 該親水性頭部が第4級アンモニウム類、アンモニウム塩類、カルボキシレート類、アルコール類、スルフェート類、スルフォン酸類、ポリアルコール類、両性イオン類、及びそれらの各塩からなる群より選ばれるものである、請求項3記載の方法。
- 該疎水性尾部が直鎖アルキル類、置換直鎖アルキル類、直鎖アルケニル類、ハロゲン置換直鎖アルケニル類、コレステロール炭化水素類、及びポリエーテル炭化水素類からなる群より選ばれるものである請求項3記載の方法。
- 該キラール選択部がアミノ酸である請求項3記載の方法。
- 該キラール選択部がアミノアルコールである請求項3記載の方法。
- 該キラール選択部が酒石酸又はその誘導体である請求項3記載の方法。
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