JP2004513110A - 抗腫瘍および化学感作活性を有するビス−複素環式化合物 - Google Patents
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Abstract
抗腫瘍薬および化学感作剤として有用な一般式(I)のビス−複素環式化合物が記載される。
Description
【0001】
本明細書に記載する本発明は、抗腫瘍および/または化学感作活性を有する一般式(I)のビス−複素環式化合物に関する
【化2】
[式中、AはA’と同一であっても異なっていてもよく、5−7原子を有する単環式または二環式系であり、一方または両方の環において、N、S、Oから選択される1または複数の原子を含む;
AおよびA’は対称的または非対称的にC−Xに結合している;
XはX’と同一であっても異なっていてもよく、以下のa)からf)のいずれかを表す:
a)H、OH、XとX’が一緒になって=O、=CH−(CH2)nCH3(nは1から3の整数である);
b)以下の1)から8)によって置換されていてもよい飽和または不飽和の直鎖状または分枝状アルキルC1−C18鎖:
1)シクロアルキルC3−C7;
2)NR1R2(R1およびR2は同一であっても異なっていてもよく、H、直鎖状または分枝状アルキルC1−C5);
3)アジド;
4)ハロゲン;
5)1または複数のOR3基(R3は、H、直鎖状または分枝状アシルC1−C5、またはメシル、トシル、トリフリル、または近接するOHとともにR3は、イソプロピリデンを表す);
6)ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノNR1R2(R1およびR2は上記と同じ意味)で置換されていてもよいフェニル;
7)遊離または炭素数1から5の直鎖状および分枝状アルキルでエステル化されたカルボキシル;
8)モルフォリンまたはメトキシモルフォリン;
c)シクロアルキルC3−C7;
d)ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノNR1R2基(R1およびR2は上記と同じ意味)で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル;
e)ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノNR1R2基(R1およびR2は上記と同じ意味)で置換されていてもよい、複素環C5−C7;
f)OH、CN、O−アルキルC1−C4で置換されていてもよい、N、Oから選択される1または複数のヘテロ原子を含む飽和複素環;
ただしA=A1=インドールの場合、X=H、X’は複素環またはフェニルまたはアルキルではない;
RはR’と同一であっても異なっていてもよく、H、アシルC1−C4でエステル化されていてもよいヒドロキシル、メチレンジオキシ、ニトロ、モノまたはC1−C4アルキル化されていてもよいアミノ、モノまたはジC1−C4アルカノイル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロゲン、アルキルC1−C4を表す;
AおよびA’は同一であっても異なっていてもよいが、これらが窒素原子を含む場合、これはベンジル化またはC1−C6アルキル化されていてもよい;
AおよびA’は同一であっても異なっていてもよいが、これらがS原子を含む場合、これは2つの環のうち1つにおいて酸化されていてもよい]。
【0002】
ヒト治療における抗悪性腫瘍剤の使用は、非常に多くの有害作用または副作用を引き起こし、その結果、投与すべき薬物の量を減少させたり、場合によっては治療を中止しなければならない。投与すべき薬物の量の減少や治療の中止により、原発腫瘍の成長および/または腫瘍転移の発生が増加することになる。明らかにこのような場合、癌によって死ぬ患者数の増加を免れ得ない。
【0003】
腫瘍治療の別の非常に重要で重視されている局面は、治療される腫瘍細胞による、使用される薬物に対する耐性の発生である。ある薬物に対する耐性が生じた細胞は、その他の抗腫瘍剤が化学的関連性がなく、異なる作用機構で作用するとしても、多くのその他の抗腫瘍剤の効果にも耐性となることがよくある。このタイプの耐性は、多剤耐性(MDR)とよばれる(Annu. Rev. Med 1991, 42: 277−286; Drugs of the Future 1997, 22: 653−660)。
【0004】
例えば、副腎皮質、結腸、腎臓および空腸の腫瘍や肝臓癌などの多くの腫瘍は、抗腫瘍剤での治療の非常に初期の段階から薬物耐性を示す(Barrows, L.R. Antineoplastic and Immunoactive Drugs, 1995; 75; 1236−1262)。
【0005】
その他に、細菌が抗生物質に耐性になるようにして腫瘍細胞が耐性を獲得する場合もある。このタイプの耐性は治療過程において腫瘍細胞に起こる遺伝的変化に基づく;こういった変化によって、抗腫瘍薬が存在する環境においても、娘細胞が増殖することが可能になる。
【0006】
それゆえ、耐性の原因が何であれ、耐性によって抗悪性腫瘍薬治療が無効になる。
【0007】
多くの研究によって、ヒト腫瘍における薬物耐性の共通の形態は、糖タンパク質Pの存在に起因するということが示唆されている(Ann. Med. Interna 1997 Mar;14(3):145−53; Acta Scient Venez. 2000;51(1):45−52)。
【0008】
この糖タンパク質は、細胞内から抗腫瘍剤を排出する、エネルギー依存性膜ポンプとして作用し、それによって薬物の細胞内濃度が低下する。
【0009】
化学感作物質(chemosensitiser)は腫瘍細胞内または体内に変化をもたらす化合物であって、使用する抗腫瘍薬の治療効率を高めるものである。
【0010】
糖タンパク質Pの機能を調節することができることが知られている化学感作物質には、カルシウム−チャンネル遮断剤(ベラパミル)、カルモジュリン阻害剤(トリフルオペラジン)、インドールアルカロイド(レセルピン)、好リソソーム(lysosomotrophic)剤(クロロキン)、ステロイド(プロゲステロン)、トリパラノールアナログ(タモキシフェン)、界面活性剤(クレモファア(cremophor) EL)、および環状ペプチド抗生物質(シクロスポリン)が含まれる(Cancer, Principles & Practice of Oncology, 1993; 4th ed., J.B. Lippincott Co., Philadephia, Pa., 2661−2664)。
【0011】
ビス−複素環構造を有する化合物は既に知られている。例えば、WO95/08540号には、抗ウイルス活性を有するビス−(アミジノベンズイミダゾリル)アルカンが記載されている。
【0012】
WO99/00381号には、抗転移活性を有するビス−インドール誘導体が記載されている。
【0013】
米国特許第5780461号には、抗腫瘍活性を有するビス−インドール誘導体が記載されている。
【0014】
上記のWO95/08540号、WO99/00381号、および米国特許第5780461号に記載されているビス−インドールは、本発明において記載する化合物とは異なるものである。
【0015】
医薬分野においては、単独で、または他の既知の抗悪性腫瘍薬と組み合わせて用いて、腫瘍の治療に有用な新規な治療手段の必要性が今なお強く認識されている。
【0016】
この分野においては、抗腫瘍および/または化学感作活性を有する新規な化合物、即ち、薬物耐性の腫瘍に対して活性である化合物および/または上記の薬物耐性状態の発生により無効となった既知の抗腫瘍剤を、その腫瘍に対して活性にすることができる化合物の必要性も強く認識されている。
【0017】
今回、式(I)の化合物が、抗腫瘍化合物として、かつ化学感作物質として有用な薬剤であることが見出された。
【0018】
本明細書に記載する本発明による化合物の化学感作メカニズム、即ち、薬物耐性に打ち勝つそれらの能力は、いまだに不明である。それは、腫瘍細胞が耐性となった抗腫瘍剤との相互作用ではなく、腫瘍細胞との相互作用のメカニズムによると考えられている。
【0019】
(以下に報告する)得られた実験結果は、式(I)の化合物が、単独でも他の既知の抗分裂(antiblastic)剤と組み合わせても、腫瘍の治療に有用な薬剤であることを示すものである。
【0020】
したがって一般式(I)の化合物が、本明細書に記載する本発明の目的である。
【0021】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、一般式(I)を有する化合物およびその医薬分野での使用である。
【0022】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式(I)の化合物と、少なくとも医薬上許容される賦形剤および/または希釈剤とを含有する医薬組成物である。
【0023】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、一般式(I)の化合物およびその調製方法である。
【0024】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式(I)の化合物を含有する腫瘍性疾患の治療用の医薬組成物であって、ここで腫瘍は、肉腫、癌腫、カルチノイド、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ系白血病、急性前骨髄球性白血病、骨髄球性白血病、単核球性白血病、巨核芽球白血病およびホジキン病からなる群から選択される。
【0025】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式(I)の化合物を含有する腫瘍性疾患の治療用の医薬組成物であって、ここで腫瘍は、その治療のために以前用いられていた抗生物質に薬物耐性を示すものであり、式(I)の化合物がその薬物耐性腫瘍に対して化学感作効果を示すものである。
【0026】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式(I)の化合物を1または複数の既知の抗腫瘍薬との組み合わせにおいて含有する医薬組成物であって、ここで抗腫瘍化合物が、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗チューブリン剤、インターカレート化合物、抗代謝剤、ビンカアルカロイドなどの天然物、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、タキサン、および細胞分化剤からなる群から選択されるものである。
【0027】
細胞分化抗腫瘍剤のなかで好適なものは、全−トランスレチノイン酸である。
【0028】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式(I)の化合物の腫瘍性疾患の治療用医薬の調製のための使用である。
【0029】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式(I)の化合物の腫瘍性疾患の治療用医薬の調製のための使用であって、ここで腫瘍は、その治療のために先に用いられていた抗腫瘍剤に薬物耐性を示すものであり、式(I)の化合物がその薬物耐性腫瘍に対して化学感作効果を示すものである。
【0030】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、1または複数の既知の抗腫瘍薬との組み合わせにおける、腫瘍性疾患の治療用薬物の調製のための式(I)の化合物の使用である。
【0031】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、全−トランスレチノイン酸との組み合わせにおける、急性前骨髄球性白血病の治療用医薬の調製のための式(I)の化合物の使用である。
【0032】
以下の実施例において本発明をさらに詳細に説明する。
【0033】
実施例1
実施例1における化合物は、Casiraghi G. et al. Tetrahedron 1992, 48 (27), 5619; Casiraghi G. et al. J. Org. Chem 1994, 59 (7), 1801; Cornia M. et al. J. Org. Chem 1991, 56 (7), 5466; Cornia M. et al. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8 (17), 2905に記載されている手順にしたがって工程AおよびBを行う、下記の合成図1によって調製した。
【0034】
【化3】
【0035】
工程A
アルキルマグネシウム塩の調製
無水溶媒(例えばエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン)中で2モルのアルキル−Brと2モルのMgから調製した2モルのアルキル−MgBrを含有する無水エーテル溶液に、2モルのインドールまたはインドール誘導体またはそのアナログを攪拌しながら周囲温度で添加した。
【0036】
溶媒を減圧下で除去し、残渣を直接次の工程に用いた。
【0037】
工程B
ビス−インドール誘導体の調製
先の工程で得た残渣を、CH2Cl2またはCHCl3またはCHCl2CHCl2などの不活性有機溶媒に溶解した。次に2モルまたはそれ以上のルイス酸(例えば、SnCl4、TiCl4、CeCl3、TiCl(OPr)3)および1モルのアルデヒドを添加した。−80℃から+80℃の範囲の温度で12−72時間、反応を攪拌下においた。この期間の最後に弱アルカリから中性のH2O中のNaHCO3、Na2CO3で反応を停止させた。
【0038】
有機相を収集し、少量のH2Oで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過、濃縮して乾燥させた。最終生成物を通常のクロマトグラフィーシステムによって単離および精製した。
【0039】
実施例1/1
2,3−5,6−ジ−O−イソプロピリデン−1,1−ジ−7−アザインドール−3−イル−1−デオキシ−D−マンニトール(ST1353)の調製
無水エチルエーテル中の7−アザインドールおよびエチル−マグネシウムブロミドから別々に調製した、7−アザインドリル−マグネシウムブロミド890mg(4mmol)の無水CH2Cl2溶液(50ml)に、無水CH2Cl2中のSnCl4の1M溶液を4mlと2,3,−5,6−ジ−O−イソプロピリデン−ジ−アルファ−D−マンノフラノース260.3mg(1mmol)を添加した。
【0040】
反応混合物を窒素雰囲気中、還流下で24時間加熱し、そしてNaHCO3の飽和水溶液50mlを添加して反応を停止させた。その結果得られた混合物をエチルエーテル(3x100ml)で抽出し、プールした抽出物を少量のH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過、濃縮して乾燥させた。
【0041】
粗残渣を溶離液として9:1から6:4のヘキサン:酢酸エチルグラジエントを用いてSiO2カラムのクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物を単離したところ収率は8%であった。
【0042】
C26H30N4O5(478); 融点= 210℃にて分解; Rf = 0.17 (CH2Cl2/CH3COCH3= 1:1).
1H (CD3OD) δ= 8.15−8.08 (2H,dd, CH 芳香族); 8.10−8.05 (1H, d, CH 芳香族); 7.95−7.9 (1H, d, CH 芳香族); 7.60 (1H, s, CH 芳香族); 7.08 (1H, s, CH 芳香族); 7.06−6.95 (2H, m, CH 芳香族); 5.05−5.35 (2H, 2m, CH 脂肪族); 4.42 (1H, d, CH ジェム(gem)); 3.98−3.9 (1H, m, CH 脂肪族); 3.84−3.76 (1H, m, CH 脂肪族); 3.45−3.38 (1H, m, CH 脂肪族); 1.45; 1.35; 1.16; 0.78 (12H, 4s, CH3).
MS (IS) M− = 477.
UA 計算値 C65.26, H6.32, N11.70; 実測値 C65.47 H6.35 N12.01.
【0043】
実施例1/2
4,4−ジ−(7−アザインドール−3−イル)−1−ブタノール(ST1866)の調製
7−アザインドールと2−メトキシ−テトラヒドロフランから開始して、実施例1/1の記載と同様にしてこの化合物を調製した。
【0044】
C18 H18 N4 O (306.37); 融点= 221℃にて分解; Rf = 0.18 (ヘキサン/AcOEt);
1H (CD3OD) δ= 8.10 ( 2H, t, CH); 7.80 (7.8 d, 2H, d, CH); 7.30 (2H, s, CH2); 6.90 (2H, m, CH); 4.40 (4.4 t, 1H, t, CH); 3.60 (t, 2H, t, CH2); 2.30 (2H, m, CH2 ); 1.60 (2H, m, CH2).
MS (IS) M− = 305.
元素分析 計算値 C70.57, H5.92 N18.29; 実測値 C70.67, H5.6.00 N18.10.
【0045】
実施例2
実施例2の化合物は以下の合成スキーム2によって調製した。
【化4】
【0046】
ビス−インドール誘導体の調製
アルコールと水の溶液(例えば、様々な割合の、水と、エタノールまたはメタノールまたはイソプロパノール)に、インドール2モルとブチルアルデヒド1から8モルを溶解した。無機鉱酸(例えばHCl)、有機酸(例えばCH3COOH)、ルイス酸(特に有効なのはランタニドトリフレート、Ln(OTf)3であり、回収および再利用できる)の形態の触媒を添加した。
【0047】
溶液を20℃から80℃の範囲の温度で12−72時間攪拌下においた。この期間の最後に有機溶媒でアルコールを抽出した。有機相を少量のH2OまたはアルカリH2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過、濃縮して乾燥させた。
【0048】
最終生成物を通常のクロマトグラフィーによって単離および精製した。
【0049】
実施例2/1
1,1−ジ−インドール−3−イル−ブタン(ST1385)の調製
インドール282mg(2.4mmol)を、CH3OH10mlとH2O5mlに溶解した。ブチルアルデヒド72mg(1mmol)とジスプロシウムトリフレート−(CF3SO3)3Dy−240mg(0.393mmol)を添加した。
【0050】
得られた溶液を周囲温度で24時間攪拌した。この期間の最後にメタノールを減圧除去して残渣を酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。有機相をプールし、少量の水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過、濃縮して乾燥させた。最終生成物を、グラジエント9:1から7:3のヘキサン:エチルエーテルを溶離液として用いてSiO2カラムで単離、精製した。
生成物284mgを収率84%で得た。
【0051】
C20H20N2(288); 融点= 150−151℃; Rf = 0.3 (エチルエーテル/ヘキサン 1:1); 1H (CD3CN) δ= 9.10 (2H, br−s, NH); 7.60−7.50 (4H, d, H4’−H7’); 7.30 (2H, br−s, NH); 7.00−7.20 (4H, t, CH 芳香族); 4.60 (1H, t, CH); 2.30 (2H, m, CH2); 1.50 (2H, m, CH2); 1.10 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 287.
元素分析 計算値 (0.77% H2O), C82.65, H7.02, N9.63; 実測値 C82.36, H7.17, N9.35.
【0052】
実施例2/2
1,1−ジ−(5−ニトロインドール−3−イル)−ブタン(ST1429)の調製
ST1429を、実施例2/1に記載の方法を用いて、5−ニトロインドールとブチルアルデヒドから調製した。
しかし、反応は48時間還流下で加熱して行った。
最終生成物を、グラジエント6:4から2:8のヘキサン:エチルエーテルを溶離液として用いてSiO2クロマトグラフィーで精製した。収率は85%であった。
【0053】
C20H18N4O4 (378); Rf = 0.4 (Et2O/ヘキサン = 8:2);
1H (CDCl3) δ=10.63 (2H, br, NH ); 8.0 (2H, s, CH 芳香族); 7.58 (2H, d, CH 芳香族); 7.18−6.86 (4H, m, CH 芳香族); 4.17 (1H, t, CH); 1.94−1.72 (2H, q, CH); 1.02−0.8 (2H, m, CH2); 0.55 (3H, t, CH3).
MS (IS) M−=377
元素分析 計算値 C63.48, H4.79, N14.80; 実測値 C63.90, H4.75, N14.34.
【0054】
実施例2/3
1,1−ジ−(5−フルオロインドール−3−イル)−ブタン(ST1438)の調製
これは、5−フルオロインドールおよびブチルアルデヒドから開始して、実施例2/2に記載されているようにして調製した。しかし、反応は24時間還流下で加熱して行った。最終生成物を、グラジエント7:3から4:6のヘキサン:エチルエーテルを溶離液として用いてSiO2カラムでのクロマトグラフィーによって、単離、精製した。収率は45%であった。
【0055】
C20H18F2N2 (324); 融点= >200℃にて分解; Rf = 0.36 (ヘキサン/AcOEt = 7:3);
1H (CDCl3) δ= 8.95 (2H,br, NH); 7.35−7.02 (6H, m, CH 芳香族); 6.92−6.8 (2H, m, CH 芳香族); 4.33 (1H, t, CH ジェム); 2.18 (2H, q, CH2); 1.44−1.32 (2H, m, CH2); 0.96 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 323;
元素分析 計算値 C74.05 H5.59 N8.63 F11.71; 実測値 C73.78 H6.01, N8.29, F11.98.
【0056】
実施例2/4
1,1−ジ−(5−ヒドロキシインドール−3−イル)−ブタン(ST1393)の調製
これは、5−ヒドロキシ−インドールおよびブチルアルデヒドから開始して、実施例2/2に記載されているようにして調製した。最終生成物を、グラジエント7:3のエチルエーテル:ヘキサンを用いてSiO2カラムでのクロマトグラフィーによって精製した。収率は65%であった。
【0057】
C20H20N2O2(320); 融点= >200℃にて分解; Rf = 0.3 (エチルエーテル:ヘキサン 2:8)
1H (DMSO) δ= 8.40 (2H, s, NH); 7.10−7.00 (2H, d, CH 芳香族); 6.98−6.90 (2H, m, CH 芳香族); 6.80−6.70 (2H, m CH 芳香族); 6.60−6.40 (2H, m, CH 芳香族); 4.20−4.00 (1H, t, CH); 2.10−2.0 (2H, m, CH2); 1.40−1.20 (2H, m, CH2); 1.00−0.80 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 319;
元素分析 計算値 C74.97, H6.29, N8.74; 実測値 C74.57, H6.00, N8.41.
【0058】
実施例2/5
1,1−ジ−(5,6−メチレンジオキシ−インドール−3−イル)−ブタン(ST1478)の調製
ST1478は、5,6−メチレンジオキシ−インドールおよびブチルアルデヒドから、実施例2/2に記載されているようにして調製した。最終生成物を、グラジエント7:3のヘキサン:酢酸エチルを溶離液として用いてSiO2カラムでのクロマトグラフィーによって単離、精製した。収率は38%であった。
【0059】
C22H20N2O4 (376); 融点= >200℃にて分解; Rf = 0.58 (ヘキサン/AcOEt 6=4);
1H (CD3CN): δ= 9.10−8.90 (2H, br−s, NH); 7.20 (1H, s, CH 芳香族); 7.00 (2H, d, CH 芳香族); 6.80−6.90 (2H, d, CH 芳香族); 6.30 (1H, s, CH); 5.90 (4H, s, CH2); 4.30 (1H, t, CH); 2.30 (2H, m, CH2); 1.50 (2H, m, CH3); 1.10 (3H, t, H4).
MS (IS) M− = 375.
元素分析 計算値 C 66.65, H6.10, N7.06; 実測値 C65.98 H5.90 N6.96.
【0060】
実施例2/6
1,1−ジ−(インドール−3−イル)−シクロヘキシルメタン(ST1487)の調製
ST1487は、インドールおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから、実施例2/2に記載されているようにして調製した。
しかし、反応は、還流下で48時間加熱して行った。
最終生成物を、ヘキサン:エーテル7:3を溶離液として用いてSiO2カラムでのクロマトグラフィーによって精製した。収率は75%であった。
【0061】
C23H24N2 (328); 融点= >210℃にて分解 ; Rf = 0.20 (ヘキサン/Et2O = 6:4)
1H (CDCl3) δ= 7.84 (2H,br, NH); 7.63 (2H, d, CH 芳香族); 7.25 (2H, d, CH 芳香族); 7.18−6.90 (4H, m, CH 芳香族); 4.25 (1H, d, CH); 2.35−2.15 (1H, m, CH); 1.90−0.85 (10H, mm, CH2 ).
MS (IS) M− = 327;
元素分析 計算値 C84.10, H7.36, N8.52; 実測値 C83.81, H7.43, N8.30.
【0062】
実施例2/7
1,1−ジ−(7−アザインドール−3−イル)−ブタン(ST1436)の調製
ST1436は、7−アザインドールおよびブチルアルデヒドから、実施例2/2に記載されているようにして調製した。しかし、反応は、還流下で48時間加熱して行った。最終生成物を、グラジエント9:1から4:6のCH2Cl2:CH3COCH3で溶出してシリカカラムでのクロマトグラフィーによって単離、精製した。収率は15%であった。
【0063】
C18H18N4(291); 融点= >200℃にて分解 Rf = 0.26 (CH2Cl2/CH3COCH3 = 6:4);
1H (DMSO−D6) δ= 11.32 (2H,br, NH); 8.12 (2H, d, CH 芳香族); 7.85 (2H, d, CH 芳香族); 7.40 (2H, s, CH 芳香族); 6.98−6.82 (2H, m, CH 芳香族); 4.35 (1H, t, CH); 2.15(2H, q, CH2); 1.35−1,05(2H, m, CH2); 0.88 (3H, t, CH3 脂肪族).
MS (IS) M− = 290;
元素分析 計算値 C74.95, H6.24, N19.29; 実測値 C74.52 H6.38 N18.98
【0064】
実施例2/8
1,3−ジヒドロキシ−2,2−(ジインドール−3−イル)−プロパン(ST1368)の調製
この化合物は、アルデヒドをジヒドロキシアセトンに替えて、実施例2/4に記載されているようにして調製した。収率は60%であった。
【0065】
C19H18N2O2(306.3); 融点= 223℃にて分解; (α)D = 23.8度 (0.4% CHCl3); Rf = 0.77 (エチルエーテル);
1H (CD3OD) δ= 7.30−7.20 (4H, m, CH 芳香族); 7.70−7.60 (2H, m, CH 芳香族); 7.30−7.05 (4H, m, CH 芳香族); 7.04−6.96 (2H, d, CH 芳香族); 6.90−6.80 (2H, m, CH); 6.62−6.58 (2H, m, CH 芳香族); 4.40 (4H, s, CH2).
MS (IS) M− (−H2O) = 287;
元素分析: 計算値 C74.48, H5.92, N9.14, 実測値 C74.08, H5.65, N8.97.
【0066】
実施例2/9
1,1−ジインドール−3−イル−テトラデカン(ST1369)の調製
この化合物は、インドールとテトラヒドロデカンアルデヒドを反応させて、実施例2/4に記載されているようにして調製した。収率は80%であった。
【0067】
C30H40N2(428.6); 融点= 50℃にて軟化; Rf = 0.28 (ヘキサン/AcOEt 85:15);
1H (CDCl3)δ = 7.80 (2H, s, NH); 7.60−7.44 (2H, d, CH 芳香族); 7.30−7.20 (2H, d, CH 芳香族); 7.10−7.00 (2H, m, CH 芳香族); 7.00−6.90 (4H, m, CH 芳香族); 4.42−3.938 (1H, t, CH); 2.20−2.00 (2H, m, CH2); 1.40−1.00 (22H, m, CH2); 0.90−0.70 (3H, t, CH3).
MS (IS) M+ (+ Na) = 451.
元素分析 計算値 C84.05, H9.40, N6.53; 実測値 C83.70, H9.77, N6.17.
【0068】
実施例2/10
1,1−ジ−インドール−3−イル−1−デオキシ−D−グルコース(ST1350)の調製
この化合物は、インドールとグルコースを反応させて、実施例2/4に記載されているようにして調製した。収率は60%であった。
【0069】
C22H24N2O5(396.45); 融点= 60℃にて分解; (α)Dc = +66.3度 (0.5% CH3OH); Rf = 0. (CHCl3/CH3OH 7:3);
1H (CD3OD) δ= 7.70 (1H,d, CH 芳香族); 7.60 (1H, d, CH 芳香族); 7.40 (1H, s, CH 芳香族); 7.30−7.20 (2H, m, CH 芳香族); 7.10 (1H, s, CH 芳香族); 7.10−6.8 (4H, m, CH 芳香族); 5.0 (1H,d, CH); 4.70−4.60 (1H, dd, CH); 3.92−3.85 (1H, m, CH); 3.80−3.60 (3H, m, CH2 OH および CH); 3.58−3.40 (1H, m, CH).
MS (IS) M− = 395.
元素分析: 計算値 (2.2% H2O ) C65.18, H6.20, N6.87; 実測値 C65.10, H6.23, N6.40.
【0070】
実施例2/11
(R,S)−1,1−(インドール−2−イル,インドール−3−イル)ブタン(ST1625)の調製
インドール282mg(2.4mmol)をCH3OH10mlおよびHCl1N5mlに溶解した。ブチルアルデヒド72mg(1mmol)を添加した。
【0071】
その結果得られた溶液を16時間80℃で加熱した。この期間の最後にメタノールを減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物をプールし、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過、濃縮して乾燥させた。最終生成物を、9:1から7:3のグラジエントのヘキサン:エチルエーテルを溶離液として用いてSiO2カラムでのクロマトグラフィーによって単離、精製した。収率は62%であった。
【0072】
C20H20N2(288) 融点= >250℃にて分解; Rf = 0.25 (エチルエーテル/ヘキサン 1:1);
1H (CDCl3) δ=8.10 (1H, br−s, NH);δ= 7.80 (1H, br−s, NH); 7.60−7.50 (4H, d, CH 芳香族); 7.30 (1H, br−s, NH); 7.20−7.00 (4H, t, CH 芳香族); 6.50 (1H, br−s, CH); 4.60 (1H, t, CH); 2.30 (2H, m, CH2); 1.50 (2H, m, CH2); 1.10 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 287.
元素分析: 計算値 C83.29, H6.99, N9.71; 実測値 C82.77, H6.90, N9.41.
【0073】
実施例2/12
(R,S)−5−ヒドロキシ−1,1−(インドール−2−イル,インドール−3−イル)−ペンタン(ST1345)の調製
これは、インドールと5−ヒドロキシペンタナールとを反応させて実施例2/11に記載のようにして調製した。収率は40%であった。
【0074】
C21H22N2O (31.42); 融点= 200℃にて分解; Rf = 0.5 (ヘキサン/isPrOH 97.5:2.5);
1H (CDCl3) δ= 8.00 (1H,s, NH); 7.8 (1H, s, NH); 7.54−7.48 (1H, m, CH 芳香族); 7.40−7.36 (1H, d, CH 芳香族); 7.30−7.20 (1H, d, CH 芳香族); 7.1−6.86 (6H, m, CH 芳香族); 6.40 (1H, s, CH 芳香族); 4.30 (1H, t, CH ); 3.5 (2H, t, CH2); 2.20−2.00 (2H, m, CH2); 1.60−1.40 (2H, m, CH2); 1.40−1.20 (3H, m, CH2 e OH).
MS (IS) M− = 317.
元素分析: 計算値 C79.21, H6.96, N8.79; 実測値 C78.64; H7.15, N8.45.
【0075】
実施例2/13
R,S−5−ヒドロキシ−1,1−(5,6−メチレンジオキシ−インドール−2−イル,5,6−メチレンジオキシ−インドール−3−イル)−ペンタン(ST1423)の調製
これは、インドールの5,6−メチレンジオキシ誘導体から開始して実施例2/11に記載のようにして調製した。収率は20%であった。
【0076】
C23H22N2O5(406); 融点= 220℃にて分解; Rf = 0.63 (ヘキサン/iPrOH = 97.5/2.5);
1H (CD3CN) δ= 9.1−8.90 (2H, br−s, NH); 7.20 (1H, s, CH 芳香族); 7.00 (2H, d, CH 芳香族); 6.80−6.90 (2H, d, CH 芳香族); 6.30 (1H, s, CH 芳香族); 5.90 (4H, s, CH2); 4.30 (1H, t, H1); 3.50 (2H, m, H5); 2.20 (2H, m, CH2); 1.40−1.60 (2H, m, CH2).
MS (IS) M+ = 407.
元素分析: 計算値 C67.98, H5.42, N6.89; 実測値 C67.90; H5.50, N6.82;
【0077】
実施例2/14
[ジ−(2−ピリル)−フェニル]−メタン(ST1430)の調製
これは、ピロール誘導体とベンズアルデヒドを反応させて、実施例2/4に記載のようにして調製した。収率は40%であった。
【0078】
C15H14N2(222) Rf = 0.25 (ヘキサン/AcOEt = 8:2); 融点= 200℃にて分解; 1H (CDCl3) δ= 7.90 (2H, br−s, NH); 7.30 (5H, m, CH 芳香族); 6.70 (2H, m CH 芳香族); 6.20 (2H, s CH 芳香族); 5.90 (2H, s, CH 芳香族); 5.50 (1H, s, CH).
MS (IS) M− = 221.
元素分析: 計算値 C67.56, H6.30 N12.61; 実測値 C67.90; H6.50, N12.45.
【0079】
実施例2/15
ジ−(5−エトキシカルボニル−ピロール−2−イル)−フェニル−メタン(ST1341)の調製
これは、ピロール誘導体とベンズアルデヒドを反応させて、実施例2/14に記載のようにして調製した。収率は30%であった。
【0080】
C21H22N2O4(366); 融点= 200℃にて分解; Rf = 0.25 (ヘキサン/AcOEt = 7:3);
1H(CDCl3) δ= 9.40 (2H, br−s, NH); 7.30 (5H, m, CH 芳香族); 5.90−6.80 (4H, t, CH 芳香族); 5.50 (1H, s, CH); 4.20 (4H, q, CH2); 1.30 (6H, t, CH3).
MS (IS) M− = 365.
元素分析: 計算値 C57.37, H6.01, N7.65; 実測値 C57.00; H6.50, N7.52.
【0081】
実施例2/16
1,1−ジ−(2−ピリル)−ブタン(ST1432)の調製
これは、ピロール誘導体とブチルアルデヒドを反応させて、実施例2/4に記載のようにして調製した。収率は45%であった。
【0082】
C12H16N2(188); 融点= 200℃にて分解; Rf = 0.32 (ヘキサン/AcOEt/NEt3 = 80:19:1);
1H (CDCl3): 7.40 (2H, br−s, NH); 6.60 (2H, s, CH 芳香族); 6.20 (2H, s, CH 芳香族); 6.10 (2H, s, CH 芳香族); 4.00 (1H, t, CH); 2.00 (4H, q, CH2); 1.30 (3H, m, CH3).
MS (IS) M− = 187.
元素分析: 計算値 C76.59, H8.51, N14.89; 実測値 C76.44; H8.50, N14.38.
【0083】
実施例2/17
4,4−ジ−(1H−インドリル−)酪酸(ST1961)の調製
インドール282mg(2.4mmol)を、CH3OH10mlとH2O5mlに溶解した;セミコハク酸(semisuccinic)アルデヒド102mg(1mmol)とジスプロシウムトリフレート−(CF3SO3)3Dy−240mg(0.393mmol)を添加した。その結果得られた溶液を35℃で24時間攪拌した。この期間の最後にメタノールを減圧除去して残渣を酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。有機抽出物をプールし、少量の水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過、濃縮して乾燥させた。最終生成物を、グラジエント9:1から8:2のヘキサン:イソプロピルアルコールを用いてSiO2カラムでのクロマトグラフィーにより単離、精製した。
生成物108mgを収率34%で得た。
【0084】
C20H18N2O2 (318.37); 融点 = >200℃にて分解; Rf = 0.31 (ヘキサン/イソプロピルアルコール 8:2);
1H (DMSO−D6) δ = 9.18 (2H, br−s, NH); 7.55 (2H, d, CH 芳香族); 7.30 (2H, t, CH 芳香族); 7.14−6.82 (6H, m, CH 芳香族); 5.40(1H, br−s, COOH); 4.45(1H, t, CH); 2.58−2.39 (2H, m, CH2); 2.39−2.25 (2H, m, CH2 ).
MS(IS) M− = 317.
元素分析: 計算値 C 75.45; H 5.70 N 8.80; 実測値 C 75.12; H 5.49; N 8.56.
【0085】
実施例2/18
4−ヒドロキシ−1,1−ジ−(5,6−メチレンジオキシ−インドール−3−イル)−ブタン(ST1730)の調製
この化合物は、5,6−メチレンジオキシ−インドールおよび2−メトキシ−テトラヒドロフランから開始して、実施例2/4に記載のようにして調製した。収率は35%であった。
【0086】
C22H20N2O5 (392.41); 融点 = > 240℃にて分解 ; Rf = 0.44 (ヘキサン/iPrOH = 75/25);
1H (CD3CN) δ = 9.00 (2H, ブロード, NH); 7.20 (2H, s, CH 芳香族); 6 .90 (4H, m, CH 芳香族); 6.00 (4H, m, CH2); 4.30 (1H, t, CH); 3.60 (2H, q, CH2); 2.30 (2H, m, CH2); 1.60 (2H, m, CH2).
MS(IS) M+ = 393.
元素分析: 計算値 C67.34, H5.14, N7.14; 実測値 C67.30, H5.20, N7.100.
【0087】
実施例2/19
(R,S)−4−ヒドロキシ−1,1−ジ−(5,6−メチレンジオキシ−インドール−2−イル,5,6−メチレンジオキシ−インドール−3−イル)−ブタン(ST1731)の調製
この化合物はインドールの5,6−メチレンジオキシ−インドールから開始して、実施例2/11に記載のようにして調製した。収率は15%であった。
【0088】
C22H20N2O5 (392.41); 融点 = 205℃にて分解; Rf = 0.41 (ヘキサン/iPrOH = 75/25);
1 H (CD3CN) δ= 9.10 (1H, ブロード, NH); 8.90 (1H, ブロード, NH); 7.20 (1H, s, CH 芳香族); 7.00 (2H, s, CH 芳香族); 6.90−6.80 (2H, m, CH 芳香族); 6.40 (1H, s, CH 芳香族); 6.00 (4H, m, CH2 ); 4.30 (1H, t, CH); 3.70 (2H, m, CH2); 2.20 (2H, m, CH2); 1.60 (2H, m, CH2).
MS(IS) M− = 391.
元素分析: 計算値 C67.34, H5.14, N7.14; 実測値 C67.14, H5.36, N7.10
【0089】
実施例2/20
1,1−ジ(インドール−3−イル)−4−ヒドロキシ−ブタン(ST1707)の調製
この化合物は、インドールおよび2−メトキシ−テトラヒドロフランから開始して、実施例2/4に記載のようにして調製した。
【0090】
C20H20N2O (304.39); 融点 = 110−115℃; Rf = 0.26 (ヘキサン/AcOEt = 1/1);
1H (CD3CN) δ= 10.70 (2H, ブロード, NH); 7.50 (2 H, d, CH 芳香族); 7.20 (4H, m, CH 芳香族); 6.90 (2H, m, CH 芳香族); 6.80 (2H, m, CH 芳香族); 4.30 (1H, t, CH); 3.40 (2H, m, CH2); 2.20 (2H, m, CH2); 1.40 (2H, m, CH2).
MS(IS) M− = 303.
元素分析: 計算値 C78.92, H6.62, N9.20; 実測値 C78.88, H6.70, N9.10.
【0091】
実施例2/21
4−ヒドロキシ−1,1−ジ−(5,6−メチレンジオキシ−インドール−3−イル)−ブタン(ST1750)の調製
この化合物は、実施例2/20の反応混合物中から単離した。
【0092】
C22H20N2O5 (392.41); 融点 = 250℃にて分解; Rf = 0.60 (ヘキサン/iPrOH= 75/25;
1H (CD3CN) δ= 9.10 (2H, ブロード, NH); 7.00−6.90 (4H, m, CH 芳香族); 6.40 (2H, s, CH 芳香族); 6.00 (4H, s, CH2); 4.30 (1H t, CH); 3.60 (2H q, CH2); 2.30 (2H, m, CH2); 1.60 (2H, m, CH2).
MS(IS) M− = 391.
元素分析: 計算値 C67.34, H5.14, N7.14; 実測値 C67.26, H5.35, N7.10.
【0093】
実施例2/22
1,1−ジ−(5−ヒドロキシ−インドール−3−イル)−5−ヒドロキシペンタンの調製
この化合物は、5−ヒドロキシ−インドールから開始して、実施例2/4に記載のようにして調製した。
【0094】
C21H22N2O3 (350.42); 融点 = >200℃にて分解; Rf = 0.58 (AcOEt);
1H (CD3OD) δ= 7.20−7.00 (2H, d, CH 芳香族); 7.00−6.90 (2H, m, CH 芳香族); 6.90−680 (2H, m, CH 芳香族); 6.70−6.50 (2H, m, CH 芳香族); 4.30−4.20 (1H, t, CH); 3.60−3.40 (2H, t, CH2); 2.30−2.05 (2H, m, CH2); 1.70− 1.50 (2H, m, CH2); 1.50−1.40 (2H, m, CH2).
MS(IS) M− = 349.
元素分析: 計算値 C71.97, H6.32, 7.99; 実測値 C71.00, H6.46, N7.50.
【0095】
実施例3
実施例3における化合物は以下の合成スキーム3を用いて調製した。工程AはDondoni G. et al. Tetrahedron Lett. 1992, 33 (29), 4221; Dondoni G. et al. Synth. Commun. 1994, 24 (18), 2537に記載の方法によって行った。
【化5】
【0096】
工程A
ニトロン誘導体の調製
工程B
ビス−インドール誘導体の調製
工程Aからのニトロン誘導体を、無水溶媒(例えば、CH2Cl2、AcOEt、 THF、ジオキサン)に、化学量論量または過剰量のインドールとともに溶解した。このようにして得た溶液に、有機酸または無機酸(例えば、HCl、酢酸、トリフルオロ酢酸、SnCl4、トリメチルシリルクロリド)を室温で添加した。反応が進行するとインドールまたはインドール誘導体が消失し、有機溶媒を添加し、溶液の酸性を除くために塩基性水溶液とともに激しく振った。有機溶液を脱水剤で乾燥した後、濃縮した。固体残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ビス−インドール誘導体を単離、精製した。
【0097】
実施例3/1
(2S)−2,3−O−イソプロピリデン−2,3−ジヒドロキシ−1,1−ジインドール−3−イル−プロパン(ST1330)の調製
2,3−O−イソプロピリデン−グリセルアルデヒド(1.8g、14mmol)(D−マンニトールのジイソプロピリデン誘導体から新たに調製した)およびN−ベンジル−ヒドロキシルアミン(1.23g、10mmol)をフラスコ中の20mlのCH2Cl2に溶解した。10gのNa2SO4を溶液に懸濁し、16時間周囲温度で撹拌しながら放置した。反応の最後に、溶液をろ過、濃縮して固体を得、それをヘキサンを用いて結晶化させた。ニトロン誘導体を白色固体として得た(2.1g、収率89%)。
【0098】
この固体の一部(1.2g、5.11mmol)をフラスコに入れ、インドール(1.5g、12.8mmol)とともに無水CH2Cl2(30ml)に溶解し、その結果得られた溶液に20mlのCH2Cl2を周囲温度で滴下した。
【0099】
周囲温度で16時間攪拌した後、反応混合物を、CH2Cl2(70ml)に溶解し、NaHCO3の飽和溶液とともに激しく振ることによって処理した。漏斗で分離した後、有機相を濃縮して乾燥させた。得られた固体をシリカゲルのクロマトグラフィー(エチルエーテル:ヘキサン1:1)にかけ、(2S)−2,3−O−イソプロピリデン−2,3−ジヒドロキシ−1,1−ジインドール−3−イル−プロパン(1.59g、収率90%)を得た。
【0100】
C22H22N2O2(346.4); 融点 = 100−110℃にて分解; (α)D = 18.3度 (0.5% CHCl3); Rf = 0.5 (エチルエーテル:ヘキサン 1:1);
1H (CDCl3)δ= 8.00 (2H, s, NH); 7.60−7.44 (2H, dd, CH 芳香族); 7.26−7.24 (2H, dd, CH 芳香族); 7.20−6.86 (6H, m, CH 芳香族); 5.00−4.84 (1H, m CH); 4.64 (1H, d, CH); 4.00−3.80 (2H, dd, CH); 1.40 (6 H, s, CH3).
MS (IS) M− = 345.
元素分析: 計算値 (4% H2O, 2.3% AcOEt) C74.34, H6.50, N7.70; 実測値 C74.66, H6.84, N7.26.
【0101】
実施例4
実施例4における化合物は以下の合成スキーム4を用いて調製した。
【化6】
【0102】
ビス−ベンジイミダゾールおよびビス−ベンゾチアゾール誘導体の調製
良好な攪拌装置を備えたフラスコに脱水剤(例えば、ポリリン酸またはそのエステル、チオニルクロリド、無水リン酸)(1.5から20mol)、マロン酸エステル誘導体(1−2mol)および、1,2−フェニルジアミンまたはその誘導体(1−4mol)を添加してビス−ベンジイミダゾールを、あるいは2−チオアミノフェニルまたはその誘導体(1−4mol)を添加してビス−ベンゾチアゾールを得た。全てを添加した後、混合物をゆっくりと160−200℃に加熱し、無水環境で脱酸素雰囲気下でこの温度でさらに20−30時間放置した。この期間の最後に、水に混和しない有機溶媒(例えば、メチレンクロリド、酢酸エチル、エチルエーテル、テトラヒドロフラン)とともに塩基性水溶液を、冷めた混合物に添加した。完全に溶解した後、有機相を水相から分離して濃縮し、半固体の粗反応生成物を得た。
【0103】
すべての最終生成物をシリカゲルの順相(direct−phase)クロマトグラフィーによって粗反応生成物から単離、精製した。
【0104】
実施例4/1
フェニル−ジベンゾチアゾール−2−イル−メタン(ST1433)の調製
6gのPPA(ポリリン酸)、2.54mlの2アミノチオフェノール(技術上90%)(23mmol)および2.60ml(11mmol)のジエチル−フェニルマロネートを無水のアルゴン雰囲気のフラスコに添加した。この混合物をゆっくりと140−145℃に加熱し、アミンが消失するまでこの温度でおよそ16時間放置した。
【0105】
酢酸エチル(300ml)および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(200ml)を添加して反応を処理した。有機相を水相から分離して減圧濃縮して溶媒を完全に除去した。その結果得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(移動相ヘキサン:ジオキサン8:2までのグラジエント)で精製し、最終生成物500mgを得た(収率12%)。
【0106】
C21H14N2S2(358.5); 融点 = 178℃; Rf = 0.41 (ヘキサン/ジオキサン 8:2); 1H (DMSO)δ= 7.80−7.70 (3H, m, CH 芳香族); 7.60−7.40 (5H, m, CH 芳香族); 7.40−7.20 (3H, m, CH 芳香族); 7.20−7.00 (3H, m, CH 芳香族, CH).
MS (IS) M+ (−H2O) = 359.
元素分析: 計算値 C70.36, H3.93, N7.81; 実測値 C70.10, H3.85, N7.49.
【0107】
実施例4/2
1,1−ジ−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ブタン(ST1435)の調製
1.165g(11mmol)の1,2−フェニルジアミンおよび1.153ml(5.5mmol)のジエチル−プロピルマロネートとともに、3gのPPAを、無水環境でアルゴン雰囲気の攪拌装置を備えたフラスコに入れた。添加後、反応混合物をゆっくりと、150−155℃に加熱し、さらに16時間その温度で保持した。この期間の最後に、冷却した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(100ml)および酢酸エチル(150ml)を反応混合物に添加した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム(移動相ヘキサン:THF8:2)で粗生成物を精製した後、目的生成物を得た。収率は10%であった。
【0108】
C18H18N4(290.3); 融点 = 260℃にて分解; Rf = 0.38 (AcOEt/MeOH 95:0.5); 1H (DMSO + D2O) δ= 7.50−7.40 (4H, m, CH 芳香族); 7.20−7.00 (4H, m, CH 芳香族); 4.60−4.50 (1H, t, CH); 2−40−2.20 (2H, m, CH2); 1.40−1.20 (2H, m, CH2); 1.00−0.90 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 289.
元素分析: 計算値 C74.45, H6.24, N19.29; 実測値 C74.21, H5.98, N18.90.
【0109】
実施例5
実施例5における化合物は以下の合成スキーム5を用いて調製した。
【化7】
【0110】
N−オキソビス−ベンジイミダゾールおよびS−オキソビス−ベンゾチアゾール誘導体の調製
良好な攪拌装置を備えたフラスコに脱水剤(例えば、ポリリン酸またはそのエステル、チオニルクロリド、無水リン酸)(1.5から20molまで)、マロン酸エステル誘導体(1−2mol)および、1,2−フェニルジアミンまたはその誘導体(1−4mol)を添加してビス−ベンジイミダゾールを、あるいは、2−チオアミノフェニルまたはその誘導体(1−4mol)を添加してビス−ベンゾチアゾールを得た。これらすべてを添加した後、混合物をゆっくりと160−200℃に加熱し、さらに20−30時間この温度で放置した。
【0111】
この期間の最後に、冷めた混合物に塩基性水溶液と非混和性有機溶媒(例えば、メチレンクロリド、酢酸エチル、エチルエーテルまたはテトラヒドロフラン)を添加した。完全に溶解した後、有機相を水相から分離して濃縮し、半固体粗反応生成物を得た。
【0112】
すべての最終生成物を、シリカゲルの順相クロマトグラフィーによって粗反応生成物から単離、精製した。
【0113】
実施例5/1
(ベンゾチアゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−3オキシド−2−イル)フェニル−メタン(ST1424)の調製
6gのPPA(ポリリン酸)、2.54mlの2アミノチオフェノール(技術上90%)(23mmol)および2.60ml(11mmol)のジエチル−フェニルマロネートを良好な攪拌装置を備えたフラスコに入れた。反応混合物を140−160℃にゆっくりと加熱し、この温度でおよそ16時間放置した。
【0114】
この期間の最後に、酢酸エチル(300ml)を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)とともに激しく振って反応を処理した。有機相を水相から分離し、減圧濃縮した。その結果得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(ヘキサン:ジオキサン8:2)での第一の精製、および逆相分取HPLCカラム (Hibar カラム, 250 x 25 mm, RP−18; 流速10ml/分; RT 28 分; UV 検出器 360 nm)での第二の精製にかけた。ベンゾチアゾール−2−イル,ベンゾチアゾール−3オキシド−2−イル)−フェニル−メタンを収率15%で得た。
【0115】
C21H14N2OS2(374.5); 融点 = 152℃; Rf = 0.33 (ヘキサン/ジオキサン 8:2); 1H (DMSO) δ= 8.5 (1H, s, NH); 8.14−8.08 (2H, d, CH 芳香族); 8.04−7.98 (2H, d, CH 芳香族); 7.80−7.68 (2H, d, CH 芳香族); 7.60−7.40 (7H, m, CH 芳香族).
MS (IS) M+ (−H2O) = 357.
元素分析: 計算値 C67.38, H3.70, N7.47; 実測値 C67.39, H3.80, N7.39.
【0116】
実施例6
実施例6における化合物は以下の合成スキーム6を用いて調製した。ここで、工程Aは、Diez−Barra E. et al., Synth Commun. 1993, 23(13),1783に記載の方法にしたがって行い、工程Bは、H. Lasta D. J. Tetrahedron Lett. 1990, 31 (41), 5833に記載の方法にしたがって行った。
【化8】
【0117】
工程A
イミダゾールのN−アルキル誘導体の調製
工程B
N−アルキルイミダゾールのN−アルキル−2−アルカノイルまたはN−アルキル−2−アロイル誘導体の調製
工程C
ビス−イミダゾール誘導体の調製
1モルのN−アルキルイミダゾール(Diez−Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13),1783に記載の方法によって調製したもの)を、無水環境で不活性雰囲気下の攪拌装置を備えたフラスコ中で無水にした有機溶媒(例えば、ヘキサン、エチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン)に溶解した。この溶液に低温(−10から−70℃)で塩基性試薬(例えば、ブチルリチウム、水酸化ナトリウム(sodium hydride)、リチウムジアルキルアミン、ナトリウムアミド、t−ブチルリチウム)の溶液または分散液をモル量またはわずかに過剰量添加した。この添加の最後、さらなる期間(10分から1時間)反応させるために混合物を放置した後、N−アルキルイミダゾールのケトン誘導体の溶液(H. Lasta D. J. Tetrahedron Lett. 1990,31 (41), 5833に記載の方法にしたがって調製したもの)を、N−アルキルイミダゾールに対して化学量論量または過剰量(1から2mmol)滴下した。
【0118】
さらに30分間最初の温度に置いた後、N−アルキルイミダゾールが完全に消失するまで反応混合物を撹拌しながら放置して周囲温度(25−30℃)にした。反応混合物に有機溶媒および塩化ナトリウムの飽和水溶液を添加した。水相から有機溶媒を分離した後、有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その結果得られた固体をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけるか、あるいは結晶化させて、目的生成物を得た。
【0119】
実施例6/1
フェニル,ヒドロキシ,ジ−(N,N−ジベンジル−イミダゾール−2−イル)メタン(ST1440)の調製
10mlの無水THF中の0.8g(5mmol)のN−ベンジルイミダゾール(Diez−Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13),1783に記載の方法にしたがって調製したもの)の溶液を−70℃に冷却した。この温度に達すると、ヘキサン中の3.5ml(5.6mmol)のn−ブチルリチウム1.6M溶液(5.6mmol)を添加した。続いて、先にTHF(1.5ml)に溶解させておいた1.47g(5.6mmol)のN−ベンジル−2−ベンゾイルイミダゾール(H. Lasta D. J. Tetrahedron Lett. 1990, 31 (41), 5833に記載の方法にしたがって調製したもの)を滴下した。添加が完了すると反応混合物を温度25℃に昇温し、16時間撹拌しながら保持した。この期間の最後に、溶液を200mlのCH2Cl2で希釈し、NaClの飽和溶液(100ml)とともに激しく振った。有機相を水相から分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗固体を得、それを酢酸エチルを用いて結晶化することによって精製し、フェニル,ヒドロキシ,ジ−(N,N−ジベンジル−イミダゾール−2−イル)を収率71.4%で得た。
【0120】
C27H24N4O (420.51); 融点 = 160℃にて分解; Rf = 0.72 (AcOEt/NH3 98:0.2);
1H (CDCl3)δ= 7.30−7.10 (12H, m, CH 芳香族, OH); 7.00 (2H, s, CH イミド(imid.)) 6.98−6.82 (4H, m, CH 芳香族); 6.80 (2H, s, CH イミド.; 5.40 8 (4 H, d, CH2 ).
MS (IS) M+ = 421.
元素分析: 計算値 C77.11, H5.75, N13.32; 実測値 C77.07, H5.44, N13.45.
【0121】
実施例7
実施例7における化合物は、下記の合成スキーム7を用いて調製した。ここで工程Aは、Cornia M. et al., Tetrahedron: asymmetry 1997, 8 (17) 2905; Casiraghi G. et al., Tetrahedron 1992, 48 (27), 5619に記載の方法および実施例1の工程Aに記載の方法にしたがって行った。
【化9】
【0122】
工程A
インドール塩およびその誘導体の調製
工程B
ビス−インドールおよびビス−インドール誘導体の調製のための縮合反応
工程Aからの塩(1モル)を無水不活性有機溶媒(例えば、塩酸塩溶媒、ジオキサン、THF、エチルエーテル)に溶解し、(CH2Cl2、トルエン、THF、エチルエーテルなどの有機溶媒とともに)ホスゲンの冷却溶液(−15から−50℃)に注いだ。1時間後、(0−50℃まで)昇温し、溶液をこの温度でさらに10−24時間維持した。この期間の最後に、反応混合物をろ過し、液体を濃縮した。こうして得た固体をシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、縮合生成物を得た。
【0123】
実施例7/1
1,1−ジインドール−3−イル−オキソメタン(ST1463)の調製
インドールのマグネシウム塩(2.43g、11mmol)(Casiraghi G. et al., Tetrahedron 1992, 48 (27), 5619に記載の方法によって得た)を12mlのCH2Cl2に溶解し、20%トルエン(6.2ml)およびCH2Cl2(10ml)中のホスゲンの溶液に注いだ。反応混合物を+5℃で16時間放置した。有機相を固体からろ過によって分離し、濃縮して乾燥させた。その結果得られた固体を、酢酸エチル:ヘキサン6:4を移動相として用いたシリカゲルカラムで精製した後、ジインドール−オキソメタン誘導体が黄色固体として生成した。収率は90%であった。
【0124】
C17H12N2O(260.29); 融点 = 300℃にて分解; Rf = 0.54 (ヘキサン/酢酸エチル 4:6);
1H ( DMSO−D6) δ= 8.36−8.24 (2H, d, CH 芳香族); 8.20 (2H, s, CH インドール); 7.90 (2H, br, NH); 7,60−7.50 (2H, d, CH 芳香族); 7,30−7,10 (4H, m, CH 芳香族).
MS (IS) M− = 259.
元素分析: 計算値 C77.84, H5.38, N10.68; 実測値 C77.79, H5.02, N10.62.
【0125】
実施例8
実施例8における化合物は以下の合成スキーム8を用いて、Diez−Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13), 1783に記載の方法にしたがって調製した。
【化10】
【0126】
実施例8/1
ジ−(N−ベンジル−インドール−3−イル)−オキソメタン(ST1473)の調製
この化合物は、実施例7/1に記載のようにして調製した物質から開始して、Diez−Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13), 1783に記載の方法にしたがって調製した。
黄色固体を得た。収率は90%であった。
【0127】
C31H24N2O(440.54); 融点 = 305℃にて分解; Rf = 0.52 (ヘキサン/酢酸エチル 7:3);
1H ( DMSO−D6)δ= 8.50−8.48 (2H, m, CH 芳香族); 8.40−8.30 (2H, m, CH 芳香族); 7.60−7.50 (2H, m, CH 芳香族); 7.42−7.20 (14H, m, CH 芳香族, インドール); 5.62−5.58 (4H, m, CH2).
MS (IS) M+ = 441.
元素分析: 計算値 C84.51, H5.49, N6.35; 実測値 C84.19, H5.98, N6.29.
【0128】
実施例9
実施例9における化合物は以下の合成スキーム9にしたがって調製した。
【化11】
【0129】
オキソメタン誘導体のアルキル化およびアルキル化/脱水
無水溶媒(例えば、THF、ジオキサン、エチルエーテル)中に1モルのオキソメタン誘導体(実施例8/1に記載のように調製したもの)を溶解し、誘導体を得るべきアルキルの塩(例えば、リチウム、マグネシウム、銅、ホスホニウム塩)を低温(−50から+10℃)で、基質に対して過剰量(2から10mol)添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度(22から30℃)に昇温した。反応が完了した後、溶液を溶媒の減圧蒸発によって濃縮し、こうして得た半固体をCH2Cl2で希釈した。
【0130】
溶液を水で洗浄し、次にNaClの飽和溶液で洗浄した。有機相を再び濃縮し、その結果得られた固体を精製して目的生成物を得た。
【0131】
実施例9/1
1,1−ジ−(N−ベンジル−インドール−3−イル)−1−ブタンおよびジ−(N−ベンジル−インドール−3−イル、N−ベンジル−2−プロピルインドール−3−イル)−オキソメタン(ST1492およびST1494)の調製
実施例2/4に記載の化合物(1g、2.3mmol)を無水THF(13 ml)に溶解し、その結果得られた溶液を+5℃に冷却した。エチルエーテル中のプロピルマグネシウムクロリド2Mの溶液を7ml添加した。1時間後、100mlのCH2Cl2および50mlの水を添加した。有機相をNaClの飽和溶液100mlで洗浄し、濃縮して乾燥させた。このようにして得た粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン:酢酸エチル8:2の混合物で溶出した。このようにして最終化合物を粗反応生成物から単離、精製した(両化合物の収率は10%であった)。
【0132】
(ST1492) C34H30N2(466.63); 融点 = 240℃にて分解; Rf = 0.31 (ヘキサン/酢酸エチル 9:1);
1H ( DMSO−D6) δ= 7.60−6.80 (20H, m, CH 芳香族, インドール); 6.20−6.00 (1H, t, CH ); 5.42 (2H, s, CH2); 5.30 (2H, s, CH2); 2.24−2.18 (2H, q, CH2); 1.10−1.00 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 465.
元素分析: 計算値 C87.51, H6.48, N6.00; 実測値 C87.74, H6.48, N5.79.
(ST1494) C34H30N2O(482.63); 融点 = 325℃にて分解; Rf = 0.68 (ヘキサン/酢酸エチル 7:3);
1H ( DMSO−D6)δ= 8.20−8.10 (1H, m, CH 芳香族, インドール); 8.00 (1H, s, CH ); 7.70−6.60 (1H, m, CH); 7.40−7.00 (16 H, m, 芳香族, インドール); 5.60 (2H, s, CH2); 5.50 (2H, s, CH2); 3.00−2.90 (2H, q, CH2); 1.60−1.40 (2H, m, CH2); 0.90−0.80 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 465.
元素分析: 計算値 C84.61, H6.26, N5.80; 実測値 C84.54, H6.38, N5.69.
【0133】
実施例10
実施例10における化合物は、以下の合成スキーム10を用いて調製した。
【化12】
【0134】
実施例10/1
フェニル−ジ−(1−N−ベンジル−イミダゾール−2−イル)−メタン(ST1447)の調製
実施例6/1に記載のように調製した0.84g(2mmol)の化合物を2gの炭素とともに12mlのHCOOHに溶解し、その結果得られた混合物を還流下で24時間加熱した。この期間の最後に、溶液を冷却して50mlのMeOHで希釈し、セライトでろ過し、濃縮して乾燥させた。最終生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで粗反応生成物から分離した(溶出溶媒ヘキサン:酢酸エチル7:3)。収率は40%であった。
【0135】
C27H24N4(404.51); 融点 = > 200℃にて分解; Rf = 0.66 (ヘキサン/酢酸エチル 7:3);
1H (DMSO−D6) δ = 8.30−8.20 (4H, m, CH 芳香族); 7,80−7,70 (2H, m, CH 芳香族); 7,68−7.50 (4H, m, CH 芳香族 および イミド.); 7,40−7,20 (10H, m, CH 芳香族, イミド. および CH); 5.70−5.60 (4H, m, CH2).
MS (IS) M− = 403.
元素分析: 計算値 C80.16, H5.98, N13.85; 実測値 C80.10, H5.89, N13.54.
【0136】
実施例11
実施例11における化合物はDiez−Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13),1783に記載の方法にしたがって調製した。
【0137】
実施例11/1
1,1−ジ−(N−ベンジル−インドール−3−イル)−ブタン(ST1442)の調製
ST1385、1,1−ジ−インドール−3−イル−ブタン290mg(1mmol)をカリウムtert−ブチレート(280mg)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(20mg)とよく混合した。そのようにして得た混合物を周囲温度で超音波攪拌しながら保持した。0℃の640mg(5mmol)のベンジルクロリドを次に添加し、超音波攪拌を室温で2時間続けた。この期間の最後に、反応混合物をH2O/CHCl3で処理した;クロロホルム相を分離し、少量の水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過、濃縮して乾燥させた。最終生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで単離、精製した。溶出はヘキサン:エチルエーテル95:5で行った。351mgの生成物を78%の収率で得た。
【0138】
C34H32N2 (468); 融点 = >210℃にて分解; Rf = 0.53 (ヘキサン/エーテル = 8/2);
1H (CDCl3)δ= 7.55 (2H,d, CH 芳香族); 7.16−7.05 (10H, mm, CH 芳香族); 7.04−6.88 (12H, mm, CH 芳香族); 5.22 (4H, s, CH2 芳香族); 4.42 (1H, t, CH); 2.13 (2H, q, CH2); 1.40−1.23 (2H, m, CH2) 0.98 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 467.
元素分析: 計算値 C87.13, H6.88, N5.17; 実測値 C86.83, H7.04, N4.99.
【0139】
実施例11/2
1,1−ジ−(N−メチル−インドール−3−イル)−ブタン(ST1534)の調製
表題の化合物をST1385およびメチルインドールから開始して、実施例11/1に記載の方法と全く同じ方法を用いて調製した。収率は84%であった。
【0140】
C22H24N2(316); 融点 = >200℃にて分解; Rf = 0.45 (ヘキサン/AcOEt= 9/1);
1H (CDCl3) δ= 7.29 (2H, d, CH 芳香族); 7.24 (2H, d, CH 芳香族); 7.21 (2H, t, CH 芳香族); 7.08 (2H, t, CH 芳香族); 6.88(2H, s, CH 芳香族); 4.52 (1H, s, CH); 3.72 (6H, s, CH3); 2.22 (2H, q, CH2); 1.56−1.39 (2H, m, CH2); 0.99 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 315.
元素分析: 計算値 C83.50, H7.64, N8.85; 実測値 C82.98, H7.49, N8.72.
【0141】
実施例11/3
5,5−ビス−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1ペンタノール(ST1974)の調製
表題の化合物をST1346およびメチルインドールから開始して、実施例11/1に記載の方法と全く同じ方法を用いて調製した。収率は75%であった。
【0142】
C23H26N2O (346.47); Rf = 0.25 (ヘキサン/AcOEt 7:3 );
1H(CDCl3): δ= 7.62 (2H, d, CH 芳香族); 7.35−7.15 (4H, m, CH+CH 芳香族); 7.12−6.98 (2H, m, CH 芳香族); 6.85 (2H, s, CH 芳香族); 4.60 (1H, t, CH); 3.75 (6H, s, N−CH3); 3.65 (2H, t, CH2O); 2.35−2.16 (2H, m, CH2); 1.76−1.58 (2H, m, CH2); 1.58−1.39 (2H, m, CH2 ).
MS(IS) M−=345.
AU 計算値 C 79.73;H 7.56; N 8.08; 実測値 C 79.61; H 7.49; N 8.01.
【0143】
実施例12
実施例12における化合物は、Angyal S.J., Beveridge R.J. Carbohydr. Res. 1978, 65, 229に記載の方法を用いて調製した。
【0144】
実施例12/1
(2S)−2,3−ジヒドロキシ−1,1−ジインドール−3−イル−プロパン(ST1331)の調製
表題の化合物を、実施例3/1に記載のように調製した化合物から開始して、Angyal S.J. , Beveridge R.J. Carbohydr. Res. 1978, 65, 229に記載の方法を用いて収率95%で得た。
【0145】
C19H18N2O2 (306.4); 融点 = 200℃にて分解; (α)D= +38.5度 (0.5% CH3OH); Rf = 0.5 (酢酸エチル);
1H (CDCl3) δ = 8.00 (2H, br, NH); 7.62−7.48 (2H, dd, CH 芳香族); 7.26−7.20 (2H, m, CH 芳香族); 7.20−6.86 (6H, m, CH 芳香族); 4.64 (1H, d, CH); 4.60−4.20 (1H, d CH); 3.80−3.26 (2H, dd, CH); 1.80 (2H, br., OH).
MS (IS) M− = 305.
元素分析: 計算値 (4% H2O, 2.7% エチルエーテル) C72.03, H6.60, N8.81; 実測値 C72.51, H6.47, N7.75.
【0146】
実施例12/2
1,1−ジ−インドール−3−イル−1−デオキシ−D−マンニトール(ST1349)の調製
表題の化合物を、実施例1工程Aの化合物から開始して、Angyal S.J., Beveridge R.J. Carbohydr. Res. 1978, 65, 229に記載の方法を用いて得た。収率は84%であった。
【0147】
C22H24N2O5(396); 融点 = 60℃にて分解; (α)D = −38.6 (CH3OH中0.07%); Rf = 0.5 (CHCl3/CH3OH = 7/3);
1H (DMSO−D6)δ= 10.60−10.70 (2H,br−s, NH); 7.50 (2H, t, CH 芳香族); 7.25 (2H, d, CH 芳香族); 7.13 (2H, s, CH 芳香族); 6.90 (2H, m, CH 芳香族); 6.80 (2H, m, CH 芳香族); 5.00 (1H, br−s, CH); 4.00−4.40 (5H, m, OH); 3.30−3.60 (6H, m, CH2).
MS (IS) M− = 395.
元素分析: 計算値 (3% H2O) C65.18, H6.20, N6.87; 実測値 C65.00, H6.40, N6.35.
【0148】
実施例13
実施例13における化合物はSainbury M., Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872に記載の方法を用いて調製した。
【0149】
実施例13/1
1,3−ジアセトキシ−2,2−(ジインドール−3−イル)−プロパン(ST1370)の調製
表題の化合物を、実施例2/8の化合物から開始して、Ac2OおよびAcONaを2倍モルにして、Sainbury M., Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872に記載の方法にしたがって得た。収率は70%であった。
【0150】
C23H22N2O4(390.4); 融点 = 183℃−185℃; Rf = 0.78 (エチルエーテル);
1H (CDCl3)δ= 8.10 (2H, s, NH); 7.32−7.24 (2H, d, CH 芳香族); 7.22−7.16 (2H, m, CH 芳香族); 7.14−7.08 (2H, d, CH 芳香族); 7.04−6.98 (2H, t, CH 芳香族); 6.80−6.64 (2H, t, CH 芳香族; 4.84 (4H, s, CH2); 1.90 (6H, s, CH3).
MS (IS) M− = 390.
元素分析: 計算値 C70.75, H5.68, N7.17; 実測値 C70.50, H5.35, N6.83.
【0151】
実施例13/2
5−アセトキシ−1,1−ジインドール−3−イル−ペンタン(ST1371)の調製
表題の化合物を実施例2/4の化合物から開始して、Sainbury M., Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872に記載の方法を用いて得た。収率は80%であった。
【0152】
C23H24N2O2(360.4); 融点 = >200℃にて分解; Rf = 0.42 (エチルエーテル /ヘキサン 7:3);
1H (CDCl3) δ= 7.80 (2H, br, NH); 7.62−7.48 (2H, dd, CH 芳香族); 7.24−7.20 (2H, d, CH 芳香族); 7.16−7.10 (2H, m, CH 芳香族); 7.00−6.86 (4H, m, CH 芳香族); 4.42−4.40 (1H, t, CH); 4.00−3.84 (2H, t, CH2); 2.22−1.86 (2H, m, CH2); 1.90 (3H, s, CH3); 1.80−1.60 (2H, m, CH2); 1.50−1.40 (2H, m, CH2).
MS (IS) M+ = 361.
元素分析: 計算値 C76.57, H6.65, N7.77; 実測値 C76.27, H6.78, N7.25.
【0153】
実施例13/3
1,1−ジ−インドール−3−イル−1−デオキシ−ペンタアセチル−D−グルコース(ST1363)の調製
表題の化合物を10倍過剰のAc2OおよびAcONaを用いて、実施例2/10の化合物から開始して、Sainbury M., Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872に記載の方法にしたがって得た。収率は70%であった。
【0154】
C32H34N2O10(606.1); 融点 = 190℃ ;(α)D = −23.8度 (0.4% CHCl3); Rf = 0.8 (CHCl3/CH3OH 9:1);1H (CDCl3)δ= 8.00 (2H,s, NH); 7.70−7.60 (2H, m, CH 芳香族); 7.30−7.05 (4H, m, CH 芳香族); 7.04−6.90 (4H, m, CH 芳香族); 5.80−5.70 (1H, t, CH); 5.40−5.20 (2H, m, CH); 5.0 (2H, m, CH); 4.00−3.80 (2H, m, CH); 2.10 (3H, s, CH3); 2.00 (3H, s, CH3); 1.82 (3H, s, CH3); 1.68 (3H, s, Ac); 1.64 (3H, s, Ac).
MS (IS) M− = 605.
元素分析: 計算値 (3.4% H2O) C65.18, H6.20, N6.87; 実測値 C65.10, H6.23, N6.40.
【0155】
実施例14
1,1−ジ−(インドール−3−イル)−5−メシルオキシ−ペンタン(ST1488)の調製
表題の化合物を、実施例2/4の化合物から開始して、Kim, J.H.; Yang, M. et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1; 1998, (17), 2877−2880に記載の方法を用いて得た。収率は60%であった。
【0156】
C22H24N2O3S(396); 融点 = >200℃にて分解; Rf = 0.18 (Et2O/ヘキサン = 6:4);
1H (CDCl3) δ= 7.90 (2H, s, NH); 7.3−7.5 (2H, d, CH 芳香族); 6.95−7.10 (2H, t, CH 芳香族); 6.90 (1H, s, CH 芳香族); 4.20 (1H, t, CH); 2.80 (3H, s, CH3S); 1.60−2.40 (8H, m, CH2).
MS (IS) M− = 395.
元素分析: 計算値 C66.66, H6.06, N7.07: 実測値 C66.54, H6.24, N6.98.
【0157】
実施例15
実施例15における化合物は、Tao, M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6 (24), 3009に記載の方法を用いて調製した。
【0158】
実施例15/1
フェニル,ヒドロキシ,ジ−(イミダゾール−2−イル)−メタン(ST1441)の調製
200mlのメタノール中の4.20g(10mmol)の実施例6/1の化合物および1gのPd(OH)2からなる混合物を圧力(60p.s.i.)でH2によって水素化した。水素化反応は周囲温度で16時間行った。
【0159】
この期間の最後に、Pdをろ過によって除去し、溶液を濃縮した;その結果得られた固体を精製した。最終生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(移動相AcOEt:MeOH1:1)で単離、精製した。収率は98%であった。
【0160】
C13H12N4 (240.26); 融点 = 200℃にて分解; Rf = 0.65 (AcOEt/MeOH/NH3 90:10:0.2);
1H (DMSO−D6)δ= 12.10−11.80 (2H, ブロード, NH); 7.40−7.34 (3H, m, CH 芳香族); 7.30−7.14 (4H, m, CH イミド.) 7.20−6.8 (4H, m, CH 芳香族, OH).
MS (IS) M+ = 241.
元素分析: 計算値 C64.98, H5.03, N23.32; 実測値 C64.36, H5.23, N23.00.
【0161】
実施例15/2
1,1−ジ−(5−アミノ−インドール−3−イル)−ブタン.2HCl(ST1437)の調製
ST1429、1,1−ジ−(5−ニトロインドール−3−イル)−ブタン、250mg(0.66mmol)を、エタノール溶液中の100mgの5%Pd/cにより、無水エタノール中の2mlの15%HClの存在下で、15p.s.i.で水素化した。4時間後、還元が完了した;溶液をろ過し、濃縮して少量にし、アセトンを攪拌しながら添加した。生成物が沈殿し、減圧ろ過して乾燥した。216mgの清浄な生成物を収率84%で得た。
【0162】
C20H22N4. 2HCl (391); 融点 = 248−243℃にて分解; Rf = 0.62 (CH3CN/EtOH = 6:4);
1H (DMSO−D6) δ= 11.95 (2H,br, NH); 10.50 (4H, br, NH2); 7.55 (2H, s, CH 芳香族); 7.50−7.25 (3H, m, CH 芳香族); 7.10−6.90 (2H, m, CH 芳香族); 4.35 (1H, t, CH); 2.15(2H, q, CH2); 1.40−1.15 (2H, m, CH2 ); 0.90(3H, t, CH3 脂肪族).
MS (IS) M+ = 319.
元素分析: 計算値 C61.38, H6.18, N14.31, Cl18.11; 実測値 C61.08, H6.25, N14.02, Cl18.48.
【0163】
実施例16
実施例16における化合物は、Smith, S.O. et al., J. Org. Chem. 1997, 62 (11), 3638に記載の方法を用いて調製した。
【0164】
実施例16/1
1,1−(ジインドール−3−イル)−5−フルオロ−ペンタン(ST1381)の調製
実施例2/4の化合物(318mg;1mmol)をCH2Cl2(20ml)に溶解した。25℃に保持した溶液にDAST(200μl;1.5mmol)を添加し、混合物を放置して30分間反応させた。
【0165】
この期間の最後に、10%NaHCO3(10ml)およびCH2Cl2(10ml)の溶液を反応混合物に添加した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して固体を得た。生成物を逆相分取カラム (RP−18カラム、 移動相CH3CN:H2O 60:40)を用いたHPLCによって単離、精製した。収率は15%であった。
【0166】
C21H20N2(300); 融点 = 206−208℃; Rf = 0.78 (ヘキサン/iPrOH= 9/1);
1H (DMSO−D6)δ=10.40−10.80 (2H, br−s, NH); 7.52 (1H, d, CH 芳香族); 7.45 (1H, m, CH 芳香族); 7.37 (1H, d, CH 芳香族); 7.20 (1H, m, CH 芳香族); 7.07 (1H, t, CH); 6.95 (2H, m, CH); 6.68 (1H, s, CH); 4.65 (1H, br−s, CH); 2.75−3.00 (2H, m, CH2); 1.95−2.40 (2H, m, CH2); 1.90−1.60 (2H, m, CH2); 1.70 (2H, m, CH2).
MS (IS) M− = 299.
元素分析: 計算値 C84.00, H6.66, N9.33; 実測値 C84.19, H6.50, N9.03.
【0167】
実施例16/2
(R,S)−5−フルオロ−1,1−(インドール−2−イル,インドール−3−イル)−ペンタン(ST1421)の調製
実施例2/12の化合物(318mg;1mmol)をCH2Cl2(20ml)に溶解した。25℃に保持した溶液に、DAST(200μl;1.5mmol)を添加し、混合物を放置して30分間反応させた。
【0168】
この期間の最後に、10%NaHCO3(10ml)およびCH2Cl2(10ml)の溶液を反応混合物に添加した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して固体を得た。生成物を、逆相分取カラム (RP−18 カラム、移動相 CH3CN:H2O 60:40)を用いてHPLCによって単離、精製した。収率は15%であった。
【0169】
C21H21FN2(320); 融点 = 77−81℃; Rf = 0.44 (ヘキサン/iPrOH = 85/15);
1H (CH3CN)δ= 9.00−8.80 (2H, br−s, NH); 7.40 (4H, m, CH 芳香族); 7.30 (1H, br−s, CH); 6.95 (4H, m, CH 芳香族); 6.60(1H, s, H3’b); 4.65 (1H, t, CH); 4.50−4.75 (2H, t, CH2); 2.20 (2H, m, CH2); 1.70−1.80 (2H, m, CH2); 1.40 (2H, m, CH2).
MS (IS) M− = 319.
元素分析: 計算値 C78.75, H6.56, F 5.93, N8.75; 実測値 C78.85, H6.70, F 5.90, N8.94.
【0170】
実施例17
ビス−[1,1−ジ−(N−カルボニル−インドール−3−イル)−ブタン](ST1533)の調製
580mg(2mmol)のST1385および500mgのカルボニル−ジ−イミダゾール(3mmol)を10mlの無水ジメチルスルホキシドに溶解した。反応を撹拌しながら125℃で2時間保持した。この期間の最後に、反応混合物を冷却し、200mlの氷冷H2Oをゆっくり添加した。生成物が沈殿し、ろ過し、氷冷水でフィルター洗浄し、そしてメタノールを用いて結晶化させた。520mgの表題化合物を得た。収率は82.7%であった。
【0171】
生成物は2つの立体異性体の混合物として存在し、一方は酪酸鎖(butyric chains)がトランス位であり(65%)、他方はシス位であった(35%)。
【0172】
C21H14N2S2(358.5); 融点 = 178℃; Rf = 0.41 (ヘキサン/ジオキサン 8:2) 1H (DMSO−D6)δ= 7.80−7.70 (3H, m, CH 芳香族); 7.60−7.40 (5H, m, CH 芳香族); 7.40−7.20 (3H, m, CH 芳香族); 7.20−7.00 (3H, m, CH 芳香族, CH).
MS (IS) M+ (−H2O) = 359.
元素分析: 計算値 C70.36, H3.93, N7.81; 実測値 C70.10, H3.85, N7.49.
【0173】
実施例18
3−(5−ブロモ−1−(1H−インドール−3−イル)−ペンチル)−1H−インドール(ST1880)の調製
表題の化合物をST1346から開始して、Campbell, J.A. et al., J. Org. Chem. 1996, 61(18), 6313−6325に記載の方法を用いて調製した。
【0174】
318mg(1mmol)のST1346を、20mlの無水CH2Cl2に溶解した;溶液を−5℃に冷却し、そしてまず904mgのトリフェニルホスフィン(4mmol)、次に1.324gのテトラブロモ−メタン(4mmol)を続けてゆっくり添加した。反応混合物を−5℃で42時間放置し、反応が完了すると、完全に乾燥するまで濃縮した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル8:2を溶離液として用いてSiO2カラムのクロマトグラフィーにかけた。297mgの浄化生成物を収率78%で得た。
【0175】
C21H21BrN2 (381.32); Rf = 0.68 (ヘキサン/AcOEt = 6:4);
1H(CDCl3):δ=7.86(2H,br−s,−NH); 7.66 (2H, d, CH 芳香族); 7.34 (2H, d, CH 芳香族); 7.27−7.16 (2H, m, CH 芳香族); 7.16−7.03 (2H, m, CH 芳香族); 6.37 (2H, s, CH 芳香族); 4.53 (1H, t, CH); 3.40 (2H,t, CH2Br); 2.37−2.19 (2H, m, CH2); 2.05−1.97 (2H, m, CH2); 1.71−1.49 (2H, m, CH2).
MS(IS) M− = 380.
元素分析: 計算値 C 66.15 ;H 5.55; Br 20.95; N 7.35; 実測値 C 66.28; H 5.51; Br 20.64; N 7.29.
【0176】
実施例19
4−(5,5−ジ−(1H−インドール−3−イル)−ペンチル)−2−モルフォリニル−メチルエーテル(ST1860)の調製
表題の化合物を、ST1880およびCaviraghi, G. et al., J. Heterocy Chem, 18, 825 (1981)に記載されているように調製した2−メトキシ−モルフォリンから開始して、Dutta, A.K. et al.; J. Med. Chem., 1996, 39 (3), 749−756に記載の方法にしたがって調製した。
【0177】
381mg(1mmol)の ST1880、234mg(2mmol)の2−メトキシモルフォリンおよび微細に粉砕した690mg(5mmol)のK2CO3を5mlの無水DMAとよく混合し、撹拌しながら5時間80℃に加熱した。この期間の最後に、30mlのH2Oを添加し、酢酸エチル(3x50ml)で抽出を行った。有機相をプールし、少量の水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣を7:3から4:6のグラジエントのヘキサン:酢酸エチルを用いてSiO2クロマトグラフィーカラムで精製した。160mgの生成物を得た(収率38%)。
【0178】
C26H31N3O2 (417.55) Rf = 0.19 (ヘキサン/AcOEt = 6:4);
1H(CDCl3):δ= 7.93 (2H, br−s, −NH); 7.55 (2H, d, CH 芳香族); 7.32 (2H, d, CH 芳香族); 7.19−7.07 (2H, m, CH 芳香族); 7.06−6.93 (4H, m, 2 CH 芳香族); 4.60 (1H, t, CH モルフォ(morph.)); 4.45 (1H, t, CH ジェム.); 4.02−3.89 (1H, m, CH モルフォ.); 3.72−3.58 (1H, m, CH モルフォ.); 3.42 (3H, s, CH3); 2.52−2.43 (2H, m, CH2); 2.42−2.28 (2H, m, CH 2 モルフォ.); 2.28−2.15 (2H, m, CH2); 1.82−1.47 (4H, m, CH2 e CH2 モルフォ.) 1.47−1.35 (2H, m, CH2).
MS(IS) M− = 416.
元素分析: 計算値: C 74.79; H 7.48; N 10.06; 実測値 C74.98; H 7.36; N 9.93.
【0179】
実施例20
感受性腫瘍細胞系に対する細胞障害性試験
この試験によってヒト細胞系MCF−7(ヒト乳癌)、LoVo(ヒト大腸腺癌)およびMES−SA(ヒト子宮肉腫)の生存を評価した。腫瘍細胞を段階濃度(500μM÷0.97μM)の化合物と24時間インキュベートした。次に化合物を除去し、スルフォローダミン(sulforodamine)B試験(J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107−1112)を用いて48時間後に細胞生存を評価した。化合物の抗増殖活性をIC50(細胞生存を50%阻害する分子の濃度)によって評価した。これは曲線当てはめプログラム(Am. J. Physiol. 1978., 235, E97−E102)で処理し、μM±S.D.として表した。
【0180】
被験化合物および得られた結果を以下の表1、2および3において報告する。
【0181】
【表1】
表1(MCF−7細胞系に対する抗増殖活性)
(a)被験化合物の識別番号
(b)被験化合物の化学名
(c)IC50として表される抗増殖活性値(μM±S.D.)
【0182】
【表2】
表2(Mes−Sa細胞系に対する抗増殖活性)
(a)被験化合物の識別番号
(b)被験化合物の化学名
(c)IC50として表した抗増殖活性値(μM±S.D.)
nd=決定されず
【0183】
【表3】
表3(LoVo細胞系に対する抗増殖活性)
(a)被験化合物の識別番号
(b)被験化合物の化学名
(c)IC50として表した抗増殖活性値(μM±S.D.)
【0184】
実施例21
耐性腫瘍細胞系に対する細胞障害性試験
この試験によって、ドキソルビシン(約100倍)に耐性であって、ダウノルビシン(daunorubicin)、アクチノマイシンD、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール、コルヒチンおよびエトポシドに交差耐性のヒト細胞系の生存を評価した。
【0185】
以下の細胞系を用いた。MCF−7−Dx(ヒト乳癌)、LoVo−Dx(ヒト大腸腺癌)、およびMES−SA Dx(ヒト子宮肉腫)。
【0186】
被験化合物を表4、5および6に示す。ドキソルビシンと被験化合物を共に使用する前に、被験化合物(単独)の細胞障害性を以下のように評価した。細胞を段階濃度(500μM÷0.97μM)の化合物と24時間インキュベートした。次に化合物を除去し、前述のスルフォローダミンB試験を用いて48時間後に細胞生存を評価した。化合物の抗増殖活性をIC50(細胞生存を50%阻害する化合物の濃度)によって評価した。これは前述の曲線当てはめプログラムで処理した。
【0187】
次に、ドキソルビシン単独について、および非毒性濃度(IC≦20)の被験化合物の存在下でのドキソルビシンについて、曲線をプロットした。
【0188】
表4、5および6において報告するIC50値は、化合物によってもたらされるドキソルビシン活性の増強の程度を示す(MDR比)。
【0189】
【表4】
【表5】
(d)被験化合物の識別番号
(e)被験化合物の化学名
(f)以下のように計算されたMDR比として表した化学感作活性値:
ドキソルビシンのIC50/毒性水準下の濃度の被験化合物と組み合わせたドキソルビシンのIC50
P<0.05、**P<0.01、***P<0.001、****P<0.0001は、被験化合物の存在下および不在下でのドキソルビシン曲線を比較するための前述の曲線当てはめプログラムにより計算したP値。
括弧内に示したのはMDR比を計算するために用いた化合物の毒性水準下のμM濃度。
左側の欄は被験化合物のみについてμM±SDで表したIC50値を表す;
IC50の処理において被験化合物の毒性水準下の濃度IC≦20も評価される。
【0190】
【表6】
【表7】
(d)被験化合物の識別番号
(e)被験化合物の化学名
(f)以下のように計算されたMDR比として表した化学感作活性値:
ドキソルビシンのIC50/毒性水準下の濃度の被験化合物と組み合わせたドキソルビシンのIC50
P<0.05、**P<0.01、***P<0.001、****P<0.0001は、被験化合物の存在下および不在下でのドキソルビシン曲線を比較するための前述の曲線当てはめプログラムにより計算したP値。
括弧内に示したのはMDR比を計算するために用いた化合物の毒性水準下のμM濃度。
左側の欄は被験化合物のみについてμM±SDで表したIC50を表す;
IC50の処理において被験化合物の毒性水準下の濃度IC≦20も評価される。
【0191】
【表8】
【表9】
(d)被験化合物の識別番号
(e)被験化合物の化学名
(f)以下のように計算されたMDR比として表した化学感作活性値:
ドキソルビシンのIC50/毒性水準下の濃度の被験化合物と組み合わせたドキソルビシンのIC50
P<0.05、**P<0.01、***P<0.001、****P<0.0001は、被験化合物の存在下および不在下でのドキソルビシン曲線を比較するための前述の曲線当てはめプログラムにより計算したP値。
括弧内に示したのはMDR比を計算するために用いた化合物の毒性水準下のμM濃度。
左側の欄は被験化合物のみについてμM±SDで表したIC50を表す;
IC50の処理において被験化合物の毒性水準下の濃度IC≦20も評価される。
【0192】
実施例22
急性前骨髄球性白血病細胞に対する全−トランスレチノイン酸(ATRA)の化学感作効果
ATRAは急性前骨髄球性白血病(APL)における最終分化(terminal differentiation)の強力な誘導物質である。
【0193】
臨床研究により、ATRAによるAPL患者の治療によって生存および無イベント生存(EFS)の増加がもたらされることが示された(Blood 72(2): 567−72, 1988; Blood 76: 1704−09, 1990; N. Engl. J. Med. 324(20): 1385−93, 1991; Blood 78(6): 1413−19, 1991)。
【0194】
治療用量のATRA(10−6M)の投与により、治療される患者において皮膚毒性−および肝毒性−型の反応(ATRA症候群)が誘導される(Blood 76: 260a (abstr. Suppl), 1990; Ann. Intern. Med. 117(4): 292−96, 1992)。
【0195】
ATRAを低用量で用いてこの化合物によって引き起こされる副作用を減少させつつ同程度の治療効果を維持する可能性を調べるための実験を行った。
【0196】
この目的を達成するために本明細書において記載した本発明による多くの化合物を用いて、それらがATRAの感受性を増強する能力、および数多くの白血病細胞系に対する抗増殖、細胞分化およびアポトーシス誘導(apotogenic)効果を増強する能力を調べた。
【0197】
以下に報告する実験においては2つのAPL細胞系を用いた。
【0198】
使用した第一の細胞系は、t(15;17)染色体転座を有し、融合タンパク質PML/RARαを生成する、NB4細胞系である。この細胞系はATRAの薬理作用用量(10−7−10−6M)での分化誘導作用に非常に感受性がある。
【0199】
使用した第二の細胞系は、ATRAに応答する(しかしNB4細胞系より感受性が低い)HL60細胞系である。この細胞系は上述の染色体転座を示さない。
【0200】
HL60およびNB4細胞を、10%ウシ胎児血清を含有するRPMI1640培地に150,000細胞/mlの密度で播種し、最適以下の用量のATRA(NB4については5−10nMそしてHL60については0.5μM)の存在下および不在下において暗条件下で被験化合物で処理し、インキュベーターに戻して培地を交換せずに3日間培養した。
【0201】
最大のATRA−誘導性分化誘導効果は通常処理の3日から4日目に観察され、同時に成長が有意に抑止される。
【0202】
対照培養物を、被験化合物およびATRAを希釈するのに使用したのと同濃度のDMSOで処理した。DMSO媒体は特に実験条件下で分化を誘導するものである。
【0203】
ニトロブルーテトラゾリウム(NBT)の還元アッセイによる細胞分化の評価
被験化合物とATRAの分化誘導効果を分析するために、処理の3日目に500,000の生存細胞を各試料から収集し、1,000rpmで10分間遠心分離し、10%ウシ胎児血清、1mg/mlニトロブルーテトラゾリウム(NBT)、および100ng PMA(ホルボール12−ミリステート13−アセテート)を含有するRPMI1640培地1mlに再懸濁した。
【0204】
こうして再懸濁した細胞を暗条件下で37℃で60分間インキュベートした。
【0205】
インキュベーション後、細胞懸濁液を10,000rpmで10分間遠心分離した。得られたペレットを、10%Triton X−100を含有するPBS1mlに再懸濁し、超音波処理して溶解した。
【0206】
試料の分光光度法による読みを540nmの波長で得た。分化細胞を含む試料は紫色にシフトし、対照試料および/または非−分化細胞を含む試料は無色かあるいは着色程度が低くなる。
【0207】
細胞周期のフローサイトメトリー分析
細胞周期の様々な時期に対する被験化合物の効果を評価するために、処理の3日目に500,000細胞を収集し、1,000rpmで10分間遠心分離し、PBSw/o(カルシウムおよびマグネシウムを含有しないPBS)で2回洗浄し、50%PBSw/o+50%メタノール/アセトン(1:4v/v)の溶液中で少なくとも1時間固定した。次に細胞を上述のように遠心分離し、PBSw/oで洗浄し、再び遠心分離した。
【0208】
200μlのヨウ化プロピジウム100μg/mlおよび200μlのRNase150kU/mgを細胞のペレットに添加した。
【0209】
暗条件下で室温で30分インキュベーションした後、試料をフローサイトメトリーによって分析した。
【0210】
実施例22/1
最適以下の用量のATRAと組み合わせて5−ヒドロキシ−1,1−ジ−(インドール−3−イル)−ペンタン(ST1346)で処理したNB4細胞の分化
用量1,5,10および50μMのST1346およびATRA(0.5−0.01μM)の単独または組み合わせで処理したNB細胞について行ったインビトロの実験により、被験化合物(ST1346)は最終分化の誘導についてATRA(最適以下の用量投与)を有意に感作することができ、10μMの低用量で最大効果に達することが示された。
【0211】
得られた結果を図1に示し、これは組み合わせ処理により1.5±0.5μMのAC50値が得られることを示す;(誘導倍率:3.0)。
【0212】
AC50(活性化濃度)は被験化合物が細胞分化を50%誘導する濃度である。
【0213】
誘導倍率は、ATRA単独で処理した細胞試料による分化の値に対する、被験化合物+ATRAで処理した細胞試料による分化の値の上昇程度を示す。この値は、ATRA誘導性細胞分化を増強する被験化合物の能力(作用強度)の指標を提供する。
【0214】
実施例22/2
ATRAの存在下および不在下におけるNB4細胞系の細胞周期に対するST1346の効果の評価
1,5,10および50μMの用量のST1346および最適以下の用量のATRAの単独または組み合わせ処理のNB4細胞周期に対する効果を調べた。
【0215】
得られた結果は、高用量の被験化合物は単独で増殖抑止(細胞周期のG0/G1期で細胞を停止させる)およびアポトーシスを誘導し、本発明の化合物とATRAの組み合わせは著しく(用量−依存的に)細胞周期のG0/G1期で増殖を停止させて細胞分化を誘導するということを示す(図1)。
【0216】
得られた結果を表7に示す。
【0217】
本明細書に記載する本発明による化合物をATRAと組み合わせて投与した場合には、高用量においても、そのアポトーシス誘導効果が失われるということに注目されたい。
【0218】
【表10】
表7(NB4細胞周期についてのATRAに対するST1346の化学感作効果)
【0219】
実施例22/3
ATRAの存在下および不在下におけるHL60細胞の最終分化の誘導に対するST1346の効果
この実験では、HL60細胞の最終分化の誘導に対する本発明による化合物の効果を調べた。
【0220】
HL60細胞について、最適以下の用量のATRAの存在下および不在下における、用量1,5,10および50μMのST1346の用量−応答曲線をプロットした。
【0221】
得られた結果を図2において報告する。これは、本発明による化合物が、腫瘍細胞の最終細胞分化の誘導においてATRAを用量依存的に有意に感作することができることを示す。AC50は14.8±1.6μMであり、誘導倍率は2.7であった。
【0222】
実施例22/4
ATRAの存在下および不在下における分化およびNB4細胞周期に対する、1,1−ジ(インドール−3−イル)−4−ヒドロキシ−ブタン(ST1707)の効果の評価
被験化合物の分化促進活性を評価するために、最適以下の用量のATRAの存在下および不在下において1,5,10および50μMの段階用量のST1707でNB4細胞を処理した。
【0223】
得られた結果を図3において報告する。これは、被験化合物が白血病細胞のATRA−誘導性最終分化を用量依存的に有意に増強することができることを示す(AC50:8.3±0.05μM;誘導倍率:2.5)。
【0224】
細胞周期分析において得られた結果を表8において報告する。これは本発明による化合物が、単独投与した場合には細胞周期の様々な段階に存在する細胞のパーセンテージを対照との比較において変化させず、アポトーシスを誘導しないということを示す。ST1707をATRAと組み合わせて投与した場合には、細胞周期のG0/G1期における細胞の停止を有意に用量依存的に誘導した。G0/G1期における細胞の停止は細胞分化のマーカーである。
【0225】
【表11】
表8(NB4細胞周期についてATRAに対するST1707の化学感作効果)
【0226】
実施例22/5
ATRAの存在下および不在下におけるNB4細胞の最終分化誘導に対する、5−ヒドロキシ−1,1−ジ−(5,6−メチレン−ジオキシ−インドール−3−イル)−ペンタン(ST1422)の効果の評価
この実験では、最適以下の用量のATRAの存在下および不在下において1,5,10および50μMの用量でNB4細胞に対するST1422の活性を調べた。得られた結果を図4において報告する。これは、上述のNBT試験により、ATRA−誘導性最終分化の増強における被験化合物の顕著な感作効果が明らかとなったことを示す。AC50値は9.8±0.1μM;誘導倍率:1.85。
【0227】
実施例22/6
ATRAの存在下および不在下における最終分化誘導およびHL60細胞周期に対する、5−ヒドロキシ−1,1−ジ−(5,6−メチレンジオキシ−インドール−3−イル)−ペンタン(ST1422)の効果の評価
この実験では、最適以下の用量のATRAの存在下および不在下において1,5,10および50μMの用量で最終分化誘導およびHL60細胞周期に対するST1422の効果を調べた。得られた結果を図5において報告する。これは試験した腫瘍細胞系におけるATRA−誘導性最終分化に対して、本発明による化合物が、かなり有意な感作効果を誘導することができることを示すものであった。AC50値は13.6±2.6μM;誘導倍率:2.2。
【0228】
さらに表9において報告する細胞周期分析により得られた結果は、この場合においても本発明による化合物が、ATRAによるG0/G1期での細胞成長の停止を誘導することができることを示すものであった。本発明による化合物単独で試験した場合、アポトーシス誘導に対する効果が無いことが示された。
【0229】
【表12】
表9(HL60細胞周期についてのATRAに対するST1422の化学感作効果)
【0230】
実施例22/7
ATRAの存在下および不在下におけるNB4細胞に対する、5,5−ビス(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1−ペンタノール(ST1974)の効果
この実験では、最適以下の用量のATRAの存在下および不在下において1,5,10および50μMの用量でNB4細胞に対する本発明による化合物の効果を調べた。
【0231】
得られた結果を図6において報告する。これは、本発明による化合物が、ATRAの分化効果を用量依存的に有意に増強することができることを示すものであった。AC50値は7.8±2.6μM;誘導倍率:1.8。
【0232】
実施例22/8
ATRAの存在下および不在下における最終分化誘導およびHL60細胞周期に対する、5,5−ビス(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1−ペンタノール(ST1974)の効果
この実験では、最適以下の用量のATRAの存在下および不在下において1,5,10および50μMの用量で最終分化誘導およびHL60細胞周期に対する本発明による化合物の効果を調べた。
【0233】
得られた結果を図7において報告する。これは、前述のNBT試験により、ATRAがHL60細胞の最終分化を誘導する能力を、本発明による化合物が用量依存的に感作する効果が明らかになったことを示す。AC50値は9.5±2.6μM;誘導倍率:1.6。
【0234】
本発明による化合物をATRAと組み合わせて投与した場合、細胞周期のG0/G1期における細胞の停止を顕著に誘導した。
【0235】
得られた結果を表10において示す。
【0236】
【表13】
表10(HL60細胞周期についてATRAに対するST1974の化学感作効果)
【0237】
実施例22/9
ATRAの存在下および不在下における最終分化誘導およびNB4細胞周期に対する、4,4−ジ−(1H−インドール−3−イル)−酪酸(ST1961)の効果
この実験では、最適以下の用量のATRAの存在下および不在下において1,5,10および50μMの用量で最終分化誘導およびNB4細胞周期に対する本発明による化合物の効果を調べた。
【0238】
得られた結果を図8において報告する。これはNBT試験により、ATRAが最終分化誘導を促進する能力に対する、本発明による化合物の感作効果が明らかになったことを示す。AC50値は6.6±2.0μM;誘導倍率:1.4。
【0239】
さらに表11において報告する細胞周期分析によって得られた結果は、高用量において、被験化合物が、ATRAが細胞のG0/G1期における停止を誘導する活性に対してかなり有意な増強効果を有することを示す。
【0240】
【表14】
表11(NB4細胞周期に対するST1961およびATRAの組み合わせの効果)
本明細書に記載する本発明は、抗腫瘍および/または化学感作活性を有する一般式(I)のビス−複素環式化合物に関する
【化2】
[式中、AはA’と同一であっても異なっていてもよく、5−7原子を有する単環式または二環式系であり、一方または両方の環において、N、S、Oから選択される1または複数の原子を含む;
AおよびA’は対称的または非対称的にC−Xに結合している;
XはX’と同一であっても異なっていてもよく、以下のa)からf)のいずれかを表す:
a)H、OH、XとX’が一緒になって=O、=CH−(CH2)nCH3(nは1から3の整数である);
b)以下の1)から8)によって置換されていてもよい飽和または不飽和の直鎖状または分枝状アルキルC1−C18鎖:
1)シクロアルキルC3−C7;
2)NR1R2(R1およびR2は同一であっても異なっていてもよく、H、直鎖状または分枝状アルキルC1−C5);
3)アジド;
4)ハロゲン;
5)1または複数のOR3基(R3は、H、直鎖状または分枝状アシルC1−C5、またはメシル、トシル、トリフリル、または近接するOHとともにR3は、イソプロピリデンを表す);
6)ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノNR1R2(R1およびR2は上記と同じ意味)で置換されていてもよいフェニル;
7)遊離または炭素数1から5の直鎖状および分枝状アルキルでエステル化されたカルボキシル;
8)モルフォリンまたはメトキシモルフォリン;
c)シクロアルキルC3−C7;
d)ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノNR1R2基(R1およびR2は上記と同じ意味)で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル;
e)ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノNR1R2基(R1およびR2は上記と同じ意味)で置換されていてもよい、複素環C5−C7;
f)OH、CN、O−アルキルC1−C4で置換されていてもよい、N、Oから選択される1または複数のヘテロ原子を含む飽和複素環;
ただしA=A1=インドールの場合、X=H、X’は複素環またはフェニルまたはアルキルではない;
RはR’と同一であっても異なっていてもよく、H、アシルC1−C4でエステル化されていてもよいヒドロキシル、メチレンジオキシ、ニトロ、モノまたはC1−C4アルキル化されていてもよいアミノ、モノまたはジC1−C4アルカノイル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロゲン、アルキルC1−C4を表す;
AおよびA’は同一であっても異なっていてもよいが、これらが窒素原子を含む場合、これはベンジル化またはC1−C6アルキル化されていてもよい;
AおよびA’は同一であっても異なっていてもよいが、これらがS原子を含む場合、これは2つの環のうち1つにおいて酸化されていてもよい]。
【0002】
ヒト治療における抗悪性腫瘍剤の使用は、非常に多くの有害作用または副作用を引き起こし、その結果、投与すべき薬物の量を減少させたり、場合によっては治療を中止しなければならない。投与すべき薬物の量の減少や治療の中止により、原発腫瘍の成長および/または腫瘍転移の発生が増加することになる。明らかにこのような場合、癌によって死ぬ患者数の増加を免れ得ない。
【0003】
腫瘍治療の別の非常に重要で重視されている局面は、治療される腫瘍細胞による、使用される薬物に対する耐性の発生である。ある薬物に対する耐性が生じた細胞は、その他の抗腫瘍剤が化学的関連性がなく、異なる作用機構で作用するとしても、多くのその他の抗腫瘍剤の効果にも耐性となることがよくある。このタイプの耐性は、多剤耐性(MDR)とよばれる(Annu. Rev. Med 1991, 42: 277−286; Drugs of the Future 1997, 22: 653−660)。
【0004】
例えば、副腎皮質、結腸、腎臓および空腸の腫瘍や肝臓癌などの多くの腫瘍は、抗腫瘍剤での治療の非常に初期の段階から薬物耐性を示す(Barrows, L.R. Antineoplastic and Immunoactive Drugs, 1995; 75; 1236−1262)。
【0005】
その他に、細菌が抗生物質に耐性になるようにして腫瘍細胞が耐性を獲得する場合もある。このタイプの耐性は治療過程において腫瘍細胞に起こる遺伝的変化に基づく;こういった変化によって、抗腫瘍薬が存在する環境においても、娘細胞が増殖することが可能になる。
【0006】
それゆえ、耐性の原因が何であれ、耐性によって抗悪性腫瘍薬治療が無効になる。
【0007】
多くの研究によって、ヒト腫瘍における薬物耐性の共通の形態は、糖タンパク質Pの存在に起因するということが示唆されている(Ann. Med. Interna 1997 Mar;14(3):145−53; Acta Scient Venez. 2000;51(1):45−52)。
【0008】
この糖タンパク質は、細胞内から抗腫瘍剤を排出する、エネルギー依存性膜ポンプとして作用し、それによって薬物の細胞内濃度が低下する。
【0009】
化学感作物質(chemosensitiser)は腫瘍細胞内または体内に変化をもたらす化合物であって、使用する抗腫瘍薬の治療効率を高めるものである。
【0010】
糖タンパク質Pの機能を調節することができることが知られている化学感作物質には、カルシウム−チャンネル遮断剤(ベラパミル)、カルモジュリン阻害剤(トリフルオペラジン)、インドールアルカロイド(レセルピン)、好リソソーム(lysosomotrophic)剤(クロロキン)、ステロイド(プロゲステロン)、トリパラノールアナログ(タモキシフェン)、界面活性剤(クレモファア(cremophor) EL)、および環状ペプチド抗生物質(シクロスポリン)が含まれる(Cancer, Principles & Practice of Oncology, 1993; 4th ed., J.B. Lippincott Co., Philadephia, Pa., 2661−2664)。
【0011】
ビス−複素環構造を有する化合物は既に知られている。例えば、WO95/08540号には、抗ウイルス活性を有するビス−(アミジノベンズイミダゾリル)アルカンが記載されている。
【0012】
WO99/00381号には、抗転移活性を有するビス−インドール誘導体が記載されている。
【0013】
米国特許第5780461号には、抗腫瘍活性を有するビス−インドール誘導体が記載されている。
【0014】
上記のWO95/08540号、WO99/00381号、および米国特許第5780461号に記載されているビス−インドールは、本発明において記載する化合物とは異なるものである。
【0015】
医薬分野においては、単独で、または他の既知の抗悪性腫瘍薬と組み合わせて用いて、腫瘍の治療に有用な新規な治療手段の必要性が今なお強く認識されている。
【0016】
この分野においては、抗腫瘍および/または化学感作活性を有する新規な化合物、即ち、薬物耐性の腫瘍に対して活性である化合物および/または上記の薬物耐性状態の発生により無効となった既知の抗腫瘍剤を、その腫瘍に対して活性にすることができる化合物の必要性も強く認識されている。
【0017】
今回、式(I)の化合物が、抗腫瘍化合物として、かつ化学感作物質として有用な薬剤であることが見出された。
【0018】
本明細書に記載する本発明による化合物の化学感作メカニズム、即ち、薬物耐性に打ち勝つそれらの能力は、いまだに不明である。それは、腫瘍細胞が耐性となった抗腫瘍剤との相互作用ではなく、腫瘍細胞との相互作用のメカニズムによると考えられている。
【0019】
(以下に報告する)得られた実験結果は、式(I)の化合物が、単独でも他の既知の抗分裂(antiblastic)剤と組み合わせても、腫瘍の治療に有用な薬剤であることを示すものである。
【0020】
したがって一般式(I)の化合物が、本明細書に記載する本発明の目的である。
【0021】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、一般式(I)を有する化合物およびその医薬分野での使用である。
【0022】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式(I)の化合物と、少なくとも医薬上許容される賦形剤および/または希釈剤とを含有する医薬組成物である。
【0023】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、一般式(I)の化合物およびその調製方法である。
【0024】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式(I)の化合物を含有する腫瘍性疾患の治療用の医薬組成物であって、ここで腫瘍は、肉腫、癌腫、カルチノイド、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ系白血病、急性前骨髄球性白血病、骨髄球性白血病、単核球性白血病、巨核芽球白血病およびホジキン病からなる群から選択される。
【0025】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式(I)の化合物を含有する腫瘍性疾患の治療用の医薬組成物であって、ここで腫瘍は、その治療のために以前用いられていた抗生物質に薬物耐性を示すものであり、式(I)の化合物がその薬物耐性腫瘍に対して化学感作効果を示すものである。
【0026】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式(I)の化合物を1または複数の既知の抗腫瘍薬との組み合わせにおいて含有する医薬組成物であって、ここで抗腫瘍化合物が、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗チューブリン剤、インターカレート化合物、抗代謝剤、ビンカアルカロイドなどの天然物、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、タキサン、および細胞分化剤からなる群から選択されるものである。
【0027】
細胞分化抗腫瘍剤のなかで好適なものは、全−トランスレチノイン酸である。
【0028】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式(I)の化合物の腫瘍性疾患の治療用医薬の調製のための使用である。
【0029】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式(I)の化合物の腫瘍性疾患の治療用医薬の調製のための使用であって、ここで腫瘍は、その治療のために先に用いられていた抗腫瘍剤に薬物耐性を示すものであり、式(I)の化合物がその薬物耐性腫瘍に対して化学感作効果を示すものである。
【0030】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、1または複数の既知の抗腫瘍薬との組み合わせにおける、腫瘍性疾患の治療用薬物の調製のための式(I)の化合物の使用である。
【0031】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、全−トランスレチノイン酸との組み合わせにおける、急性前骨髄球性白血病の治療用医薬の調製のための式(I)の化合物の使用である。
【0032】
以下の実施例において本発明をさらに詳細に説明する。
【0033】
実施例1
実施例1における化合物は、Casiraghi G. et al. Tetrahedron 1992, 48 (27), 5619; Casiraghi G. et al. J. Org. Chem 1994, 59 (7), 1801; Cornia M. et al. J. Org. Chem 1991, 56 (7), 5466; Cornia M. et al. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8 (17), 2905に記載されている手順にしたがって工程AおよびBを行う、下記の合成図1によって調製した。
【0034】
【化3】
【0035】
工程A
アルキルマグネシウム塩の調製
無水溶媒(例えばエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン)中で2モルのアルキル−Brと2モルのMgから調製した2モルのアルキル−MgBrを含有する無水エーテル溶液に、2モルのインドールまたはインドール誘導体またはそのアナログを攪拌しながら周囲温度で添加した。
【0036】
溶媒を減圧下で除去し、残渣を直接次の工程に用いた。
【0037】
工程B
ビス−インドール誘導体の調製
先の工程で得た残渣を、CH2Cl2またはCHCl3またはCHCl2CHCl2などの不活性有機溶媒に溶解した。次に2モルまたはそれ以上のルイス酸(例えば、SnCl4、TiCl4、CeCl3、TiCl(OPr)3)および1モルのアルデヒドを添加した。−80℃から+80℃の範囲の温度で12−72時間、反応を攪拌下においた。この期間の最後に弱アルカリから中性のH2O中のNaHCO3、Na2CO3で反応を停止させた。
【0038】
有機相を収集し、少量のH2Oで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過、濃縮して乾燥させた。最終生成物を通常のクロマトグラフィーシステムによって単離および精製した。
【0039】
実施例1/1
2,3−5,6−ジ−O−イソプロピリデン−1,1−ジ−7−アザインドール−3−イル−1−デオキシ−D−マンニトール(ST1353)の調製
無水エチルエーテル中の7−アザインドールおよびエチル−マグネシウムブロミドから別々に調製した、7−アザインドリル−マグネシウムブロミド890mg(4mmol)の無水CH2Cl2溶液(50ml)に、無水CH2Cl2中のSnCl4の1M溶液を4mlと2,3,−5,6−ジ−O−イソプロピリデン−ジ−アルファ−D−マンノフラノース260.3mg(1mmol)を添加した。
【0040】
反応混合物を窒素雰囲気中、還流下で24時間加熱し、そしてNaHCO3の飽和水溶液50mlを添加して反応を停止させた。その結果得られた混合物をエチルエーテル(3x100ml)で抽出し、プールした抽出物を少量のH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過、濃縮して乾燥させた。
【0041】
粗残渣を溶離液として9:1から6:4のヘキサン:酢酸エチルグラジエントを用いてSiO2カラムのクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物を単離したところ収率は8%であった。
【0042】
C26H30N4O5(478); 融点= 210℃にて分解; Rf = 0.17 (CH2Cl2/CH3COCH3= 1:1).
1H (CD3OD) δ= 8.15−8.08 (2H,dd, CH 芳香族); 8.10−8.05 (1H, d, CH 芳香族); 7.95−7.9 (1H, d, CH 芳香族); 7.60 (1H, s, CH 芳香族); 7.08 (1H, s, CH 芳香族); 7.06−6.95 (2H, m, CH 芳香族); 5.05−5.35 (2H, 2m, CH 脂肪族); 4.42 (1H, d, CH ジェム(gem)); 3.98−3.9 (1H, m, CH 脂肪族); 3.84−3.76 (1H, m, CH 脂肪族); 3.45−3.38 (1H, m, CH 脂肪族); 1.45; 1.35; 1.16; 0.78 (12H, 4s, CH3).
MS (IS) M− = 477.
UA 計算値 C65.26, H6.32, N11.70; 実測値 C65.47 H6.35 N12.01.
【0043】
実施例1/2
4,4−ジ−(7−アザインドール−3−イル)−1−ブタノール(ST1866)の調製
7−アザインドールと2−メトキシ−テトラヒドロフランから開始して、実施例1/1の記載と同様にしてこの化合物を調製した。
【0044】
C18 H18 N4 O (306.37); 融点= 221℃にて分解; Rf = 0.18 (ヘキサン/AcOEt);
1H (CD3OD) δ= 8.10 ( 2H, t, CH); 7.80 (7.8 d, 2H, d, CH); 7.30 (2H, s, CH2); 6.90 (2H, m, CH); 4.40 (4.4 t, 1H, t, CH); 3.60 (t, 2H, t, CH2); 2.30 (2H, m, CH2 ); 1.60 (2H, m, CH2).
MS (IS) M− = 305.
元素分析 計算値 C70.57, H5.92 N18.29; 実測値 C70.67, H5.6.00 N18.10.
【0045】
実施例2
実施例2の化合物は以下の合成スキーム2によって調製した。
【化4】
【0046】
ビス−インドール誘導体の調製
アルコールと水の溶液(例えば、様々な割合の、水と、エタノールまたはメタノールまたはイソプロパノール)に、インドール2モルとブチルアルデヒド1から8モルを溶解した。無機鉱酸(例えばHCl)、有機酸(例えばCH3COOH)、ルイス酸(特に有効なのはランタニドトリフレート、Ln(OTf)3であり、回収および再利用できる)の形態の触媒を添加した。
【0047】
溶液を20℃から80℃の範囲の温度で12−72時間攪拌下においた。この期間の最後に有機溶媒でアルコールを抽出した。有機相を少量のH2OまたはアルカリH2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過、濃縮して乾燥させた。
【0048】
最終生成物を通常のクロマトグラフィーによって単離および精製した。
【0049】
実施例2/1
1,1−ジ−インドール−3−イル−ブタン(ST1385)の調製
インドール282mg(2.4mmol)を、CH3OH10mlとH2O5mlに溶解した。ブチルアルデヒド72mg(1mmol)とジスプロシウムトリフレート−(CF3SO3)3Dy−240mg(0.393mmol)を添加した。
【0050】
得られた溶液を周囲温度で24時間攪拌した。この期間の最後にメタノールを減圧除去して残渣を酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。有機相をプールし、少量の水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過、濃縮して乾燥させた。最終生成物を、グラジエント9:1から7:3のヘキサン:エチルエーテルを溶離液として用いてSiO2カラムで単離、精製した。
生成物284mgを収率84%で得た。
【0051】
C20H20N2(288); 融点= 150−151℃; Rf = 0.3 (エチルエーテル/ヘキサン 1:1); 1H (CD3CN) δ= 9.10 (2H, br−s, NH); 7.60−7.50 (4H, d, H4’−H7’); 7.30 (2H, br−s, NH); 7.00−7.20 (4H, t, CH 芳香族); 4.60 (1H, t, CH); 2.30 (2H, m, CH2); 1.50 (2H, m, CH2); 1.10 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 287.
元素分析 計算値 (0.77% H2O), C82.65, H7.02, N9.63; 実測値 C82.36, H7.17, N9.35.
【0052】
実施例2/2
1,1−ジ−(5−ニトロインドール−3−イル)−ブタン(ST1429)の調製
ST1429を、実施例2/1に記載の方法を用いて、5−ニトロインドールとブチルアルデヒドから調製した。
しかし、反応は48時間還流下で加熱して行った。
最終生成物を、グラジエント6:4から2:8のヘキサン:エチルエーテルを溶離液として用いてSiO2クロマトグラフィーで精製した。収率は85%であった。
【0053】
C20H18N4O4 (378); Rf = 0.4 (Et2O/ヘキサン = 8:2);
1H (CDCl3) δ=10.63 (2H, br, NH ); 8.0 (2H, s, CH 芳香族); 7.58 (2H, d, CH 芳香族); 7.18−6.86 (4H, m, CH 芳香族); 4.17 (1H, t, CH); 1.94−1.72 (2H, q, CH); 1.02−0.8 (2H, m, CH2); 0.55 (3H, t, CH3).
MS (IS) M−=377
元素分析 計算値 C63.48, H4.79, N14.80; 実測値 C63.90, H4.75, N14.34.
【0054】
実施例2/3
1,1−ジ−(5−フルオロインドール−3−イル)−ブタン(ST1438)の調製
これは、5−フルオロインドールおよびブチルアルデヒドから開始して、実施例2/2に記載されているようにして調製した。しかし、反応は24時間還流下で加熱して行った。最終生成物を、グラジエント7:3から4:6のヘキサン:エチルエーテルを溶離液として用いてSiO2カラムでのクロマトグラフィーによって、単離、精製した。収率は45%であった。
【0055】
C20H18F2N2 (324); 融点= >200℃にて分解; Rf = 0.36 (ヘキサン/AcOEt = 7:3);
1H (CDCl3) δ= 8.95 (2H,br, NH); 7.35−7.02 (6H, m, CH 芳香族); 6.92−6.8 (2H, m, CH 芳香族); 4.33 (1H, t, CH ジェム); 2.18 (2H, q, CH2); 1.44−1.32 (2H, m, CH2); 0.96 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 323;
元素分析 計算値 C74.05 H5.59 N8.63 F11.71; 実測値 C73.78 H6.01, N8.29, F11.98.
【0056】
実施例2/4
1,1−ジ−(5−ヒドロキシインドール−3−イル)−ブタン(ST1393)の調製
これは、5−ヒドロキシ−インドールおよびブチルアルデヒドから開始して、実施例2/2に記載されているようにして調製した。最終生成物を、グラジエント7:3のエチルエーテル:ヘキサンを用いてSiO2カラムでのクロマトグラフィーによって精製した。収率は65%であった。
【0057】
C20H20N2O2(320); 融点= >200℃にて分解; Rf = 0.3 (エチルエーテル:ヘキサン 2:8)
1H (DMSO) δ= 8.40 (2H, s, NH); 7.10−7.00 (2H, d, CH 芳香族); 6.98−6.90 (2H, m, CH 芳香族); 6.80−6.70 (2H, m CH 芳香族); 6.60−6.40 (2H, m, CH 芳香族); 4.20−4.00 (1H, t, CH); 2.10−2.0 (2H, m, CH2); 1.40−1.20 (2H, m, CH2); 1.00−0.80 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 319;
元素分析 計算値 C74.97, H6.29, N8.74; 実測値 C74.57, H6.00, N8.41.
【0058】
実施例2/5
1,1−ジ−(5,6−メチレンジオキシ−インドール−3−イル)−ブタン(ST1478)の調製
ST1478は、5,6−メチレンジオキシ−インドールおよびブチルアルデヒドから、実施例2/2に記載されているようにして調製した。最終生成物を、グラジエント7:3のヘキサン:酢酸エチルを溶離液として用いてSiO2カラムでのクロマトグラフィーによって単離、精製した。収率は38%であった。
【0059】
C22H20N2O4 (376); 融点= >200℃にて分解; Rf = 0.58 (ヘキサン/AcOEt 6=4);
1H (CD3CN): δ= 9.10−8.90 (2H, br−s, NH); 7.20 (1H, s, CH 芳香族); 7.00 (2H, d, CH 芳香族); 6.80−6.90 (2H, d, CH 芳香族); 6.30 (1H, s, CH); 5.90 (4H, s, CH2); 4.30 (1H, t, CH); 2.30 (2H, m, CH2); 1.50 (2H, m, CH3); 1.10 (3H, t, H4).
MS (IS) M− = 375.
元素分析 計算値 C 66.65, H6.10, N7.06; 実測値 C65.98 H5.90 N6.96.
【0060】
実施例2/6
1,1−ジ−(インドール−3−イル)−シクロヘキシルメタン(ST1487)の調製
ST1487は、インドールおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから、実施例2/2に記載されているようにして調製した。
しかし、反応は、還流下で48時間加熱して行った。
最終生成物を、ヘキサン:エーテル7:3を溶離液として用いてSiO2カラムでのクロマトグラフィーによって精製した。収率は75%であった。
【0061】
C23H24N2 (328); 融点= >210℃にて分解 ; Rf = 0.20 (ヘキサン/Et2O = 6:4)
1H (CDCl3) δ= 7.84 (2H,br, NH); 7.63 (2H, d, CH 芳香族); 7.25 (2H, d, CH 芳香族); 7.18−6.90 (4H, m, CH 芳香族); 4.25 (1H, d, CH); 2.35−2.15 (1H, m, CH); 1.90−0.85 (10H, mm, CH2 ).
MS (IS) M− = 327;
元素分析 計算値 C84.10, H7.36, N8.52; 実測値 C83.81, H7.43, N8.30.
【0062】
実施例2/7
1,1−ジ−(7−アザインドール−3−イル)−ブタン(ST1436)の調製
ST1436は、7−アザインドールおよびブチルアルデヒドから、実施例2/2に記載されているようにして調製した。しかし、反応は、還流下で48時間加熱して行った。最終生成物を、グラジエント9:1から4:6のCH2Cl2:CH3COCH3で溶出してシリカカラムでのクロマトグラフィーによって単離、精製した。収率は15%であった。
【0063】
C18H18N4(291); 融点= >200℃にて分解 Rf = 0.26 (CH2Cl2/CH3COCH3 = 6:4);
1H (DMSO−D6) δ= 11.32 (2H,br, NH); 8.12 (2H, d, CH 芳香族); 7.85 (2H, d, CH 芳香族); 7.40 (2H, s, CH 芳香族); 6.98−6.82 (2H, m, CH 芳香族); 4.35 (1H, t, CH); 2.15(2H, q, CH2); 1.35−1,05(2H, m, CH2); 0.88 (3H, t, CH3 脂肪族).
MS (IS) M− = 290;
元素分析 計算値 C74.95, H6.24, N19.29; 実測値 C74.52 H6.38 N18.98
【0064】
実施例2/8
1,3−ジヒドロキシ−2,2−(ジインドール−3−イル)−プロパン(ST1368)の調製
この化合物は、アルデヒドをジヒドロキシアセトンに替えて、実施例2/4に記載されているようにして調製した。収率は60%であった。
【0065】
C19H18N2O2(306.3); 融点= 223℃にて分解; (α)D = 23.8度 (0.4% CHCl3); Rf = 0.77 (エチルエーテル);
1H (CD3OD) δ= 7.30−7.20 (4H, m, CH 芳香族); 7.70−7.60 (2H, m, CH 芳香族); 7.30−7.05 (4H, m, CH 芳香族); 7.04−6.96 (2H, d, CH 芳香族); 6.90−6.80 (2H, m, CH); 6.62−6.58 (2H, m, CH 芳香族); 4.40 (4H, s, CH2).
MS (IS) M− (−H2O) = 287;
元素分析: 計算値 C74.48, H5.92, N9.14, 実測値 C74.08, H5.65, N8.97.
【0066】
実施例2/9
1,1−ジインドール−3−イル−テトラデカン(ST1369)の調製
この化合物は、インドールとテトラヒドロデカンアルデヒドを反応させて、実施例2/4に記載されているようにして調製した。収率は80%であった。
【0067】
C30H40N2(428.6); 融点= 50℃にて軟化; Rf = 0.28 (ヘキサン/AcOEt 85:15);
1H (CDCl3)δ = 7.80 (2H, s, NH); 7.60−7.44 (2H, d, CH 芳香族); 7.30−7.20 (2H, d, CH 芳香族); 7.10−7.00 (2H, m, CH 芳香族); 7.00−6.90 (4H, m, CH 芳香族); 4.42−3.938 (1H, t, CH); 2.20−2.00 (2H, m, CH2); 1.40−1.00 (22H, m, CH2); 0.90−0.70 (3H, t, CH3).
MS (IS) M+ (+ Na) = 451.
元素分析 計算値 C84.05, H9.40, N6.53; 実測値 C83.70, H9.77, N6.17.
【0068】
実施例2/10
1,1−ジ−インドール−3−イル−1−デオキシ−D−グルコース(ST1350)の調製
この化合物は、インドールとグルコースを反応させて、実施例2/4に記載されているようにして調製した。収率は60%であった。
【0069】
C22H24N2O5(396.45); 融点= 60℃にて分解; (α)Dc = +66.3度 (0.5% CH3OH); Rf = 0. (CHCl3/CH3OH 7:3);
1H (CD3OD) δ= 7.70 (1H,d, CH 芳香族); 7.60 (1H, d, CH 芳香族); 7.40 (1H, s, CH 芳香族); 7.30−7.20 (2H, m, CH 芳香族); 7.10 (1H, s, CH 芳香族); 7.10−6.8 (4H, m, CH 芳香族); 5.0 (1H,d, CH); 4.70−4.60 (1H, dd, CH); 3.92−3.85 (1H, m, CH); 3.80−3.60 (3H, m, CH2 OH および CH); 3.58−3.40 (1H, m, CH).
MS (IS) M− = 395.
元素分析: 計算値 (2.2% H2O ) C65.18, H6.20, N6.87; 実測値 C65.10, H6.23, N6.40.
【0070】
実施例2/11
(R,S)−1,1−(インドール−2−イル,インドール−3−イル)ブタン(ST1625)の調製
インドール282mg(2.4mmol)をCH3OH10mlおよびHCl1N5mlに溶解した。ブチルアルデヒド72mg(1mmol)を添加した。
【0071】
その結果得られた溶液を16時間80℃で加熱した。この期間の最後にメタノールを減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物をプールし、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過、濃縮して乾燥させた。最終生成物を、9:1から7:3のグラジエントのヘキサン:エチルエーテルを溶離液として用いてSiO2カラムでのクロマトグラフィーによって単離、精製した。収率は62%であった。
【0072】
C20H20N2(288) 融点= >250℃にて分解; Rf = 0.25 (エチルエーテル/ヘキサン 1:1);
1H (CDCl3) δ=8.10 (1H, br−s, NH);δ= 7.80 (1H, br−s, NH); 7.60−7.50 (4H, d, CH 芳香族); 7.30 (1H, br−s, NH); 7.20−7.00 (4H, t, CH 芳香族); 6.50 (1H, br−s, CH); 4.60 (1H, t, CH); 2.30 (2H, m, CH2); 1.50 (2H, m, CH2); 1.10 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 287.
元素分析: 計算値 C83.29, H6.99, N9.71; 実測値 C82.77, H6.90, N9.41.
【0073】
実施例2/12
(R,S)−5−ヒドロキシ−1,1−(インドール−2−イル,インドール−3−イル)−ペンタン(ST1345)の調製
これは、インドールと5−ヒドロキシペンタナールとを反応させて実施例2/11に記載のようにして調製した。収率は40%であった。
【0074】
C21H22N2O (31.42); 融点= 200℃にて分解; Rf = 0.5 (ヘキサン/isPrOH 97.5:2.5);
1H (CDCl3) δ= 8.00 (1H,s, NH); 7.8 (1H, s, NH); 7.54−7.48 (1H, m, CH 芳香族); 7.40−7.36 (1H, d, CH 芳香族); 7.30−7.20 (1H, d, CH 芳香族); 7.1−6.86 (6H, m, CH 芳香族); 6.40 (1H, s, CH 芳香族); 4.30 (1H, t, CH ); 3.5 (2H, t, CH2); 2.20−2.00 (2H, m, CH2); 1.60−1.40 (2H, m, CH2); 1.40−1.20 (3H, m, CH2 e OH).
MS (IS) M− = 317.
元素分析: 計算値 C79.21, H6.96, N8.79; 実測値 C78.64; H7.15, N8.45.
【0075】
実施例2/13
R,S−5−ヒドロキシ−1,1−(5,6−メチレンジオキシ−インドール−2−イル,5,6−メチレンジオキシ−インドール−3−イル)−ペンタン(ST1423)の調製
これは、インドールの5,6−メチレンジオキシ誘導体から開始して実施例2/11に記載のようにして調製した。収率は20%であった。
【0076】
C23H22N2O5(406); 融点= 220℃にて分解; Rf = 0.63 (ヘキサン/iPrOH = 97.5/2.5);
1H (CD3CN) δ= 9.1−8.90 (2H, br−s, NH); 7.20 (1H, s, CH 芳香族); 7.00 (2H, d, CH 芳香族); 6.80−6.90 (2H, d, CH 芳香族); 6.30 (1H, s, CH 芳香族); 5.90 (4H, s, CH2); 4.30 (1H, t, H1); 3.50 (2H, m, H5); 2.20 (2H, m, CH2); 1.40−1.60 (2H, m, CH2).
MS (IS) M+ = 407.
元素分析: 計算値 C67.98, H5.42, N6.89; 実測値 C67.90; H5.50, N6.82;
【0077】
実施例2/14
[ジ−(2−ピリル)−フェニル]−メタン(ST1430)の調製
これは、ピロール誘導体とベンズアルデヒドを反応させて、実施例2/4に記載のようにして調製した。収率は40%であった。
【0078】
C15H14N2(222) Rf = 0.25 (ヘキサン/AcOEt = 8:2); 融点= 200℃にて分解; 1H (CDCl3) δ= 7.90 (2H, br−s, NH); 7.30 (5H, m, CH 芳香族); 6.70 (2H, m CH 芳香族); 6.20 (2H, s CH 芳香族); 5.90 (2H, s, CH 芳香族); 5.50 (1H, s, CH).
MS (IS) M− = 221.
元素分析: 計算値 C67.56, H6.30 N12.61; 実測値 C67.90; H6.50, N12.45.
【0079】
実施例2/15
ジ−(5−エトキシカルボニル−ピロール−2−イル)−フェニル−メタン(ST1341)の調製
これは、ピロール誘導体とベンズアルデヒドを反応させて、実施例2/14に記載のようにして調製した。収率は30%であった。
【0080】
C21H22N2O4(366); 融点= 200℃にて分解; Rf = 0.25 (ヘキサン/AcOEt = 7:3);
1H(CDCl3) δ= 9.40 (2H, br−s, NH); 7.30 (5H, m, CH 芳香族); 5.90−6.80 (4H, t, CH 芳香族); 5.50 (1H, s, CH); 4.20 (4H, q, CH2); 1.30 (6H, t, CH3).
MS (IS) M− = 365.
元素分析: 計算値 C57.37, H6.01, N7.65; 実測値 C57.00; H6.50, N7.52.
【0081】
実施例2/16
1,1−ジ−(2−ピリル)−ブタン(ST1432)の調製
これは、ピロール誘導体とブチルアルデヒドを反応させて、実施例2/4に記載のようにして調製した。収率は45%であった。
【0082】
C12H16N2(188); 融点= 200℃にて分解; Rf = 0.32 (ヘキサン/AcOEt/NEt3 = 80:19:1);
1H (CDCl3): 7.40 (2H, br−s, NH); 6.60 (2H, s, CH 芳香族); 6.20 (2H, s, CH 芳香族); 6.10 (2H, s, CH 芳香族); 4.00 (1H, t, CH); 2.00 (4H, q, CH2); 1.30 (3H, m, CH3).
MS (IS) M− = 187.
元素分析: 計算値 C76.59, H8.51, N14.89; 実測値 C76.44; H8.50, N14.38.
【0083】
実施例2/17
4,4−ジ−(1H−インドリル−)酪酸(ST1961)の調製
インドール282mg(2.4mmol)を、CH3OH10mlとH2O5mlに溶解した;セミコハク酸(semisuccinic)アルデヒド102mg(1mmol)とジスプロシウムトリフレート−(CF3SO3)3Dy−240mg(0.393mmol)を添加した。その結果得られた溶液を35℃で24時間攪拌した。この期間の最後にメタノールを減圧除去して残渣を酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。有機抽出物をプールし、少量の水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過、濃縮して乾燥させた。最終生成物を、グラジエント9:1から8:2のヘキサン:イソプロピルアルコールを用いてSiO2カラムでのクロマトグラフィーにより単離、精製した。
生成物108mgを収率34%で得た。
【0084】
C20H18N2O2 (318.37); 融点 = >200℃にて分解; Rf = 0.31 (ヘキサン/イソプロピルアルコール 8:2);
1H (DMSO−D6) δ = 9.18 (2H, br−s, NH); 7.55 (2H, d, CH 芳香族); 7.30 (2H, t, CH 芳香族); 7.14−6.82 (6H, m, CH 芳香族); 5.40(1H, br−s, COOH); 4.45(1H, t, CH); 2.58−2.39 (2H, m, CH2); 2.39−2.25 (2H, m, CH2 ).
MS(IS) M− = 317.
元素分析: 計算値 C 75.45; H 5.70 N 8.80; 実測値 C 75.12; H 5.49; N 8.56.
【0085】
実施例2/18
4−ヒドロキシ−1,1−ジ−(5,6−メチレンジオキシ−インドール−3−イル)−ブタン(ST1730)の調製
この化合物は、5,6−メチレンジオキシ−インドールおよび2−メトキシ−テトラヒドロフランから開始して、実施例2/4に記載のようにして調製した。収率は35%であった。
【0086】
C22H20N2O5 (392.41); 融点 = > 240℃にて分解 ; Rf = 0.44 (ヘキサン/iPrOH = 75/25);
1H (CD3CN) δ = 9.00 (2H, ブロード, NH); 7.20 (2H, s, CH 芳香族); 6 .90 (4H, m, CH 芳香族); 6.00 (4H, m, CH2); 4.30 (1H, t, CH); 3.60 (2H, q, CH2); 2.30 (2H, m, CH2); 1.60 (2H, m, CH2).
MS(IS) M+ = 393.
元素分析: 計算値 C67.34, H5.14, N7.14; 実測値 C67.30, H5.20, N7.100.
【0087】
実施例2/19
(R,S)−4−ヒドロキシ−1,1−ジ−(5,6−メチレンジオキシ−インドール−2−イル,5,6−メチレンジオキシ−インドール−3−イル)−ブタン(ST1731)の調製
この化合物はインドールの5,6−メチレンジオキシ−インドールから開始して、実施例2/11に記載のようにして調製した。収率は15%であった。
【0088】
C22H20N2O5 (392.41); 融点 = 205℃にて分解; Rf = 0.41 (ヘキサン/iPrOH = 75/25);
1 H (CD3CN) δ= 9.10 (1H, ブロード, NH); 8.90 (1H, ブロード, NH); 7.20 (1H, s, CH 芳香族); 7.00 (2H, s, CH 芳香族); 6.90−6.80 (2H, m, CH 芳香族); 6.40 (1H, s, CH 芳香族); 6.00 (4H, m, CH2 ); 4.30 (1H, t, CH); 3.70 (2H, m, CH2); 2.20 (2H, m, CH2); 1.60 (2H, m, CH2).
MS(IS) M− = 391.
元素分析: 計算値 C67.34, H5.14, N7.14; 実測値 C67.14, H5.36, N7.10
【0089】
実施例2/20
1,1−ジ(インドール−3−イル)−4−ヒドロキシ−ブタン(ST1707)の調製
この化合物は、インドールおよび2−メトキシ−テトラヒドロフランから開始して、実施例2/4に記載のようにして調製した。
【0090】
C20H20N2O (304.39); 融点 = 110−115℃; Rf = 0.26 (ヘキサン/AcOEt = 1/1);
1H (CD3CN) δ= 10.70 (2H, ブロード, NH); 7.50 (2 H, d, CH 芳香族); 7.20 (4H, m, CH 芳香族); 6.90 (2H, m, CH 芳香族); 6.80 (2H, m, CH 芳香族); 4.30 (1H, t, CH); 3.40 (2H, m, CH2); 2.20 (2H, m, CH2); 1.40 (2H, m, CH2).
MS(IS) M− = 303.
元素分析: 計算値 C78.92, H6.62, N9.20; 実測値 C78.88, H6.70, N9.10.
【0091】
実施例2/21
4−ヒドロキシ−1,1−ジ−(5,6−メチレンジオキシ−インドール−3−イル)−ブタン(ST1750)の調製
この化合物は、実施例2/20の反応混合物中から単離した。
【0092】
C22H20N2O5 (392.41); 融点 = 250℃にて分解; Rf = 0.60 (ヘキサン/iPrOH= 75/25;
1H (CD3CN) δ= 9.10 (2H, ブロード, NH); 7.00−6.90 (4H, m, CH 芳香族); 6.40 (2H, s, CH 芳香族); 6.00 (4H, s, CH2); 4.30 (1H t, CH); 3.60 (2H q, CH2); 2.30 (2H, m, CH2); 1.60 (2H, m, CH2).
MS(IS) M− = 391.
元素分析: 計算値 C67.34, H5.14, N7.14; 実測値 C67.26, H5.35, N7.10.
【0093】
実施例2/22
1,1−ジ−(5−ヒドロキシ−インドール−3−イル)−5−ヒドロキシペンタンの調製
この化合物は、5−ヒドロキシ−インドールから開始して、実施例2/4に記載のようにして調製した。
【0094】
C21H22N2O3 (350.42); 融点 = >200℃にて分解; Rf = 0.58 (AcOEt);
1H (CD3OD) δ= 7.20−7.00 (2H, d, CH 芳香族); 7.00−6.90 (2H, m, CH 芳香族); 6.90−680 (2H, m, CH 芳香族); 6.70−6.50 (2H, m, CH 芳香族); 4.30−4.20 (1H, t, CH); 3.60−3.40 (2H, t, CH2); 2.30−2.05 (2H, m, CH2); 1.70− 1.50 (2H, m, CH2); 1.50−1.40 (2H, m, CH2).
MS(IS) M− = 349.
元素分析: 計算値 C71.97, H6.32, 7.99; 実測値 C71.00, H6.46, N7.50.
【0095】
実施例3
実施例3における化合物は以下の合成スキーム3を用いて調製した。工程AはDondoni G. et al. Tetrahedron Lett. 1992, 33 (29), 4221; Dondoni G. et al. Synth. Commun. 1994, 24 (18), 2537に記載の方法によって行った。
【化5】
【0096】
工程A
ニトロン誘導体の調製
工程B
ビス−インドール誘導体の調製
工程Aからのニトロン誘導体を、無水溶媒(例えば、CH2Cl2、AcOEt、 THF、ジオキサン)に、化学量論量または過剰量のインドールとともに溶解した。このようにして得た溶液に、有機酸または無機酸(例えば、HCl、酢酸、トリフルオロ酢酸、SnCl4、トリメチルシリルクロリド)を室温で添加した。反応が進行するとインドールまたはインドール誘導体が消失し、有機溶媒を添加し、溶液の酸性を除くために塩基性水溶液とともに激しく振った。有機溶液を脱水剤で乾燥した後、濃縮した。固体残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ビス−インドール誘導体を単離、精製した。
【0097】
実施例3/1
(2S)−2,3−O−イソプロピリデン−2,3−ジヒドロキシ−1,1−ジインドール−3−イル−プロパン(ST1330)の調製
2,3−O−イソプロピリデン−グリセルアルデヒド(1.8g、14mmol)(D−マンニトールのジイソプロピリデン誘導体から新たに調製した)およびN−ベンジル−ヒドロキシルアミン(1.23g、10mmol)をフラスコ中の20mlのCH2Cl2に溶解した。10gのNa2SO4を溶液に懸濁し、16時間周囲温度で撹拌しながら放置した。反応の最後に、溶液をろ過、濃縮して固体を得、それをヘキサンを用いて結晶化させた。ニトロン誘導体を白色固体として得た(2.1g、収率89%)。
【0098】
この固体の一部(1.2g、5.11mmol)をフラスコに入れ、インドール(1.5g、12.8mmol)とともに無水CH2Cl2(30ml)に溶解し、その結果得られた溶液に20mlのCH2Cl2を周囲温度で滴下した。
【0099】
周囲温度で16時間攪拌した後、反応混合物を、CH2Cl2(70ml)に溶解し、NaHCO3の飽和溶液とともに激しく振ることによって処理した。漏斗で分離した後、有機相を濃縮して乾燥させた。得られた固体をシリカゲルのクロマトグラフィー(エチルエーテル:ヘキサン1:1)にかけ、(2S)−2,3−O−イソプロピリデン−2,3−ジヒドロキシ−1,1−ジインドール−3−イル−プロパン(1.59g、収率90%)を得た。
【0100】
C22H22N2O2(346.4); 融点 = 100−110℃にて分解; (α)D = 18.3度 (0.5% CHCl3); Rf = 0.5 (エチルエーテル:ヘキサン 1:1);
1H (CDCl3)δ= 8.00 (2H, s, NH); 7.60−7.44 (2H, dd, CH 芳香族); 7.26−7.24 (2H, dd, CH 芳香族); 7.20−6.86 (6H, m, CH 芳香族); 5.00−4.84 (1H, m CH); 4.64 (1H, d, CH); 4.00−3.80 (2H, dd, CH); 1.40 (6 H, s, CH3).
MS (IS) M− = 345.
元素分析: 計算値 (4% H2O, 2.3% AcOEt) C74.34, H6.50, N7.70; 実測値 C74.66, H6.84, N7.26.
【0101】
実施例4
実施例4における化合物は以下の合成スキーム4を用いて調製した。
【化6】
【0102】
ビス−ベンジイミダゾールおよびビス−ベンゾチアゾール誘導体の調製
良好な攪拌装置を備えたフラスコに脱水剤(例えば、ポリリン酸またはそのエステル、チオニルクロリド、無水リン酸)(1.5から20mol)、マロン酸エステル誘導体(1−2mol)および、1,2−フェニルジアミンまたはその誘導体(1−4mol)を添加してビス−ベンジイミダゾールを、あるいは2−チオアミノフェニルまたはその誘導体(1−4mol)を添加してビス−ベンゾチアゾールを得た。全てを添加した後、混合物をゆっくりと160−200℃に加熱し、無水環境で脱酸素雰囲気下でこの温度でさらに20−30時間放置した。この期間の最後に、水に混和しない有機溶媒(例えば、メチレンクロリド、酢酸エチル、エチルエーテル、テトラヒドロフラン)とともに塩基性水溶液を、冷めた混合物に添加した。完全に溶解した後、有機相を水相から分離して濃縮し、半固体の粗反応生成物を得た。
【0103】
すべての最終生成物をシリカゲルの順相(direct−phase)クロマトグラフィーによって粗反応生成物から単離、精製した。
【0104】
実施例4/1
フェニル−ジベンゾチアゾール−2−イル−メタン(ST1433)の調製
6gのPPA(ポリリン酸)、2.54mlの2アミノチオフェノール(技術上90%)(23mmol)および2.60ml(11mmol)のジエチル−フェニルマロネートを無水のアルゴン雰囲気のフラスコに添加した。この混合物をゆっくりと140−145℃に加熱し、アミンが消失するまでこの温度でおよそ16時間放置した。
【0105】
酢酸エチル(300ml)および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(200ml)を添加して反応を処理した。有機相を水相から分離して減圧濃縮して溶媒を完全に除去した。その結果得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(移動相ヘキサン:ジオキサン8:2までのグラジエント)で精製し、最終生成物500mgを得た(収率12%)。
【0106】
C21H14N2S2(358.5); 融点 = 178℃; Rf = 0.41 (ヘキサン/ジオキサン 8:2); 1H (DMSO)δ= 7.80−7.70 (3H, m, CH 芳香族); 7.60−7.40 (5H, m, CH 芳香族); 7.40−7.20 (3H, m, CH 芳香族); 7.20−7.00 (3H, m, CH 芳香族, CH).
MS (IS) M+ (−H2O) = 359.
元素分析: 計算値 C70.36, H3.93, N7.81; 実測値 C70.10, H3.85, N7.49.
【0107】
実施例4/2
1,1−ジ−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ブタン(ST1435)の調製
1.165g(11mmol)の1,2−フェニルジアミンおよび1.153ml(5.5mmol)のジエチル−プロピルマロネートとともに、3gのPPAを、無水環境でアルゴン雰囲気の攪拌装置を備えたフラスコに入れた。添加後、反応混合物をゆっくりと、150−155℃に加熱し、さらに16時間その温度で保持した。この期間の最後に、冷却した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(100ml)および酢酸エチル(150ml)を反応混合物に添加した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム(移動相ヘキサン:THF8:2)で粗生成物を精製した後、目的生成物を得た。収率は10%であった。
【0108】
C18H18N4(290.3); 融点 = 260℃にて分解; Rf = 0.38 (AcOEt/MeOH 95:0.5); 1H (DMSO + D2O) δ= 7.50−7.40 (4H, m, CH 芳香族); 7.20−7.00 (4H, m, CH 芳香族); 4.60−4.50 (1H, t, CH); 2−40−2.20 (2H, m, CH2); 1.40−1.20 (2H, m, CH2); 1.00−0.90 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 289.
元素分析: 計算値 C74.45, H6.24, N19.29; 実測値 C74.21, H5.98, N18.90.
【0109】
実施例5
実施例5における化合物は以下の合成スキーム5を用いて調製した。
【化7】
【0110】
N−オキソビス−ベンジイミダゾールおよびS−オキソビス−ベンゾチアゾール誘導体の調製
良好な攪拌装置を備えたフラスコに脱水剤(例えば、ポリリン酸またはそのエステル、チオニルクロリド、無水リン酸)(1.5から20molまで)、マロン酸エステル誘導体(1−2mol)および、1,2−フェニルジアミンまたはその誘導体(1−4mol)を添加してビス−ベンジイミダゾールを、あるいは、2−チオアミノフェニルまたはその誘導体(1−4mol)を添加してビス−ベンゾチアゾールを得た。これらすべてを添加した後、混合物をゆっくりと160−200℃に加熱し、さらに20−30時間この温度で放置した。
【0111】
この期間の最後に、冷めた混合物に塩基性水溶液と非混和性有機溶媒(例えば、メチレンクロリド、酢酸エチル、エチルエーテルまたはテトラヒドロフラン)を添加した。完全に溶解した後、有機相を水相から分離して濃縮し、半固体粗反応生成物を得た。
【0112】
すべての最終生成物を、シリカゲルの順相クロマトグラフィーによって粗反応生成物から単離、精製した。
【0113】
実施例5/1
(ベンゾチアゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−3オキシド−2−イル)フェニル−メタン(ST1424)の調製
6gのPPA(ポリリン酸)、2.54mlの2アミノチオフェノール(技術上90%)(23mmol)および2.60ml(11mmol)のジエチル−フェニルマロネートを良好な攪拌装置を備えたフラスコに入れた。反応混合物を140−160℃にゆっくりと加熱し、この温度でおよそ16時間放置した。
【0114】
この期間の最後に、酢酸エチル(300ml)を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)とともに激しく振って反応を処理した。有機相を水相から分離し、減圧濃縮した。その結果得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(ヘキサン:ジオキサン8:2)での第一の精製、および逆相分取HPLCカラム (Hibar カラム, 250 x 25 mm, RP−18; 流速10ml/分; RT 28 分; UV 検出器 360 nm)での第二の精製にかけた。ベンゾチアゾール−2−イル,ベンゾチアゾール−3オキシド−2−イル)−フェニル−メタンを収率15%で得た。
【0115】
C21H14N2OS2(374.5); 融点 = 152℃; Rf = 0.33 (ヘキサン/ジオキサン 8:2); 1H (DMSO) δ= 8.5 (1H, s, NH); 8.14−8.08 (2H, d, CH 芳香族); 8.04−7.98 (2H, d, CH 芳香族); 7.80−7.68 (2H, d, CH 芳香族); 7.60−7.40 (7H, m, CH 芳香族).
MS (IS) M+ (−H2O) = 357.
元素分析: 計算値 C67.38, H3.70, N7.47; 実測値 C67.39, H3.80, N7.39.
【0116】
実施例6
実施例6における化合物は以下の合成スキーム6を用いて調製した。ここで、工程Aは、Diez−Barra E. et al., Synth Commun. 1993, 23(13),1783に記載の方法にしたがって行い、工程Bは、H. Lasta D. J. Tetrahedron Lett. 1990, 31 (41), 5833に記載の方法にしたがって行った。
【化8】
【0117】
工程A
イミダゾールのN−アルキル誘導体の調製
工程B
N−アルキルイミダゾールのN−アルキル−2−アルカノイルまたはN−アルキル−2−アロイル誘導体の調製
工程C
ビス−イミダゾール誘導体の調製
1モルのN−アルキルイミダゾール(Diez−Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13),1783に記載の方法によって調製したもの)を、無水環境で不活性雰囲気下の攪拌装置を備えたフラスコ中で無水にした有機溶媒(例えば、ヘキサン、エチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン)に溶解した。この溶液に低温(−10から−70℃)で塩基性試薬(例えば、ブチルリチウム、水酸化ナトリウム(sodium hydride)、リチウムジアルキルアミン、ナトリウムアミド、t−ブチルリチウム)の溶液または分散液をモル量またはわずかに過剰量添加した。この添加の最後、さらなる期間(10分から1時間)反応させるために混合物を放置した後、N−アルキルイミダゾールのケトン誘導体の溶液(H. Lasta D. J. Tetrahedron Lett. 1990,31 (41), 5833に記載の方法にしたがって調製したもの)を、N−アルキルイミダゾールに対して化学量論量または過剰量(1から2mmol)滴下した。
【0118】
さらに30分間最初の温度に置いた後、N−アルキルイミダゾールが完全に消失するまで反応混合物を撹拌しながら放置して周囲温度(25−30℃)にした。反応混合物に有機溶媒および塩化ナトリウムの飽和水溶液を添加した。水相から有機溶媒を分離した後、有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その結果得られた固体をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけるか、あるいは結晶化させて、目的生成物を得た。
【0119】
実施例6/1
フェニル,ヒドロキシ,ジ−(N,N−ジベンジル−イミダゾール−2−イル)メタン(ST1440)の調製
10mlの無水THF中の0.8g(5mmol)のN−ベンジルイミダゾール(Diez−Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13),1783に記載の方法にしたがって調製したもの)の溶液を−70℃に冷却した。この温度に達すると、ヘキサン中の3.5ml(5.6mmol)のn−ブチルリチウム1.6M溶液(5.6mmol)を添加した。続いて、先にTHF(1.5ml)に溶解させておいた1.47g(5.6mmol)のN−ベンジル−2−ベンゾイルイミダゾール(H. Lasta D. J. Tetrahedron Lett. 1990, 31 (41), 5833に記載の方法にしたがって調製したもの)を滴下した。添加が完了すると反応混合物を温度25℃に昇温し、16時間撹拌しながら保持した。この期間の最後に、溶液を200mlのCH2Cl2で希釈し、NaClの飽和溶液(100ml)とともに激しく振った。有機相を水相から分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗固体を得、それを酢酸エチルを用いて結晶化することによって精製し、フェニル,ヒドロキシ,ジ−(N,N−ジベンジル−イミダゾール−2−イル)を収率71.4%で得た。
【0120】
C27H24N4O (420.51); 融点 = 160℃にて分解; Rf = 0.72 (AcOEt/NH3 98:0.2);
1H (CDCl3)δ= 7.30−7.10 (12H, m, CH 芳香族, OH); 7.00 (2H, s, CH イミド(imid.)) 6.98−6.82 (4H, m, CH 芳香族); 6.80 (2H, s, CH イミド.; 5.40 8 (4 H, d, CH2 ).
MS (IS) M+ = 421.
元素分析: 計算値 C77.11, H5.75, N13.32; 実測値 C77.07, H5.44, N13.45.
【0121】
実施例7
実施例7における化合物は、下記の合成スキーム7を用いて調製した。ここで工程Aは、Cornia M. et al., Tetrahedron: asymmetry 1997, 8 (17) 2905; Casiraghi G. et al., Tetrahedron 1992, 48 (27), 5619に記載の方法および実施例1の工程Aに記載の方法にしたがって行った。
【化9】
【0122】
工程A
インドール塩およびその誘導体の調製
工程B
ビス−インドールおよびビス−インドール誘導体の調製のための縮合反応
工程Aからの塩(1モル)を無水不活性有機溶媒(例えば、塩酸塩溶媒、ジオキサン、THF、エチルエーテル)に溶解し、(CH2Cl2、トルエン、THF、エチルエーテルなどの有機溶媒とともに)ホスゲンの冷却溶液(−15から−50℃)に注いだ。1時間後、(0−50℃まで)昇温し、溶液をこの温度でさらに10−24時間維持した。この期間の最後に、反応混合物をろ過し、液体を濃縮した。こうして得た固体をシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、縮合生成物を得た。
【0123】
実施例7/1
1,1−ジインドール−3−イル−オキソメタン(ST1463)の調製
インドールのマグネシウム塩(2.43g、11mmol)(Casiraghi G. et al., Tetrahedron 1992, 48 (27), 5619に記載の方法によって得た)を12mlのCH2Cl2に溶解し、20%トルエン(6.2ml)およびCH2Cl2(10ml)中のホスゲンの溶液に注いだ。反応混合物を+5℃で16時間放置した。有機相を固体からろ過によって分離し、濃縮して乾燥させた。その結果得られた固体を、酢酸エチル:ヘキサン6:4を移動相として用いたシリカゲルカラムで精製した後、ジインドール−オキソメタン誘導体が黄色固体として生成した。収率は90%であった。
【0124】
C17H12N2O(260.29); 融点 = 300℃にて分解; Rf = 0.54 (ヘキサン/酢酸エチル 4:6);
1H ( DMSO−D6) δ= 8.36−8.24 (2H, d, CH 芳香族); 8.20 (2H, s, CH インドール); 7.90 (2H, br, NH); 7,60−7.50 (2H, d, CH 芳香族); 7,30−7,10 (4H, m, CH 芳香族).
MS (IS) M− = 259.
元素分析: 計算値 C77.84, H5.38, N10.68; 実測値 C77.79, H5.02, N10.62.
【0125】
実施例8
実施例8における化合物は以下の合成スキーム8を用いて、Diez−Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13), 1783に記載の方法にしたがって調製した。
【化10】
【0126】
実施例8/1
ジ−(N−ベンジル−インドール−3−イル)−オキソメタン(ST1473)の調製
この化合物は、実施例7/1に記載のようにして調製した物質から開始して、Diez−Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13), 1783に記載の方法にしたがって調製した。
黄色固体を得た。収率は90%であった。
【0127】
C31H24N2O(440.54); 融点 = 305℃にて分解; Rf = 0.52 (ヘキサン/酢酸エチル 7:3);
1H ( DMSO−D6)δ= 8.50−8.48 (2H, m, CH 芳香族); 8.40−8.30 (2H, m, CH 芳香族); 7.60−7.50 (2H, m, CH 芳香族); 7.42−7.20 (14H, m, CH 芳香族, インドール); 5.62−5.58 (4H, m, CH2).
MS (IS) M+ = 441.
元素分析: 計算値 C84.51, H5.49, N6.35; 実測値 C84.19, H5.98, N6.29.
【0128】
実施例9
実施例9における化合物は以下の合成スキーム9にしたがって調製した。
【化11】
【0129】
オキソメタン誘導体のアルキル化およびアルキル化/脱水
無水溶媒(例えば、THF、ジオキサン、エチルエーテル)中に1モルのオキソメタン誘導体(実施例8/1に記載のように調製したもの)を溶解し、誘導体を得るべきアルキルの塩(例えば、リチウム、マグネシウム、銅、ホスホニウム塩)を低温(−50から+10℃)で、基質に対して過剰量(2から10mol)添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度(22から30℃)に昇温した。反応が完了した後、溶液を溶媒の減圧蒸発によって濃縮し、こうして得た半固体をCH2Cl2で希釈した。
【0130】
溶液を水で洗浄し、次にNaClの飽和溶液で洗浄した。有機相を再び濃縮し、その結果得られた固体を精製して目的生成物を得た。
【0131】
実施例9/1
1,1−ジ−(N−ベンジル−インドール−3−イル)−1−ブタンおよびジ−(N−ベンジル−インドール−3−イル、N−ベンジル−2−プロピルインドール−3−イル)−オキソメタン(ST1492およびST1494)の調製
実施例2/4に記載の化合物(1g、2.3mmol)を無水THF(13 ml)に溶解し、その結果得られた溶液を+5℃に冷却した。エチルエーテル中のプロピルマグネシウムクロリド2Mの溶液を7ml添加した。1時間後、100mlのCH2Cl2および50mlの水を添加した。有機相をNaClの飽和溶液100mlで洗浄し、濃縮して乾燥させた。このようにして得た粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン:酢酸エチル8:2の混合物で溶出した。このようにして最終化合物を粗反応生成物から単離、精製した(両化合物の収率は10%であった)。
【0132】
(ST1492) C34H30N2(466.63); 融点 = 240℃にて分解; Rf = 0.31 (ヘキサン/酢酸エチル 9:1);
1H ( DMSO−D6) δ= 7.60−6.80 (20H, m, CH 芳香族, インドール); 6.20−6.00 (1H, t, CH ); 5.42 (2H, s, CH2); 5.30 (2H, s, CH2); 2.24−2.18 (2H, q, CH2); 1.10−1.00 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 465.
元素分析: 計算値 C87.51, H6.48, N6.00; 実測値 C87.74, H6.48, N5.79.
(ST1494) C34H30N2O(482.63); 融点 = 325℃にて分解; Rf = 0.68 (ヘキサン/酢酸エチル 7:3);
1H ( DMSO−D6)δ= 8.20−8.10 (1H, m, CH 芳香族, インドール); 8.00 (1H, s, CH ); 7.70−6.60 (1H, m, CH); 7.40−7.00 (16 H, m, 芳香族, インドール); 5.60 (2H, s, CH2); 5.50 (2H, s, CH2); 3.00−2.90 (2H, q, CH2); 1.60−1.40 (2H, m, CH2); 0.90−0.80 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 465.
元素分析: 計算値 C84.61, H6.26, N5.80; 実測値 C84.54, H6.38, N5.69.
【0133】
実施例10
実施例10における化合物は、以下の合成スキーム10を用いて調製した。
【化12】
【0134】
実施例10/1
フェニル−ジ−(1−N−ベンジル−イミダゾール−2−イル)−メタン(ST1447)の調製
実施例6/1に記載のように調製した0.84g(2mmol)の化合物を2gの炭素とともに12mlのHCOOHに溶解し、その結果得られた混合物を還流下で24時間加熱した。この期間の最後に、溶液を冷却して50mlのMeOHで希釈し、セライトでろ過し、濃縮して乾燥させた。最終生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで粗反応生成物から分離した(溶出溶媒ヘキサン:酢酸エチル7:3)。収率は40%であった。
【0135】
C27H24N4(404.51); 融点 = > 200℃にて分解; Rf = 0.66 (ヘキサン/酢酸エチル 7:3);
1H (DMSO−D6) δ = 8.30−8.20 (4H, m, CH 芳香族); 7,80−7,70 (2H, m, CH 芳香族); 7,68−7.50 (4H, m, CH 芳香族 および イミド.); 7,40−7,20 (10H, m, CH 芳香族, イミド. および CH); 5.70−5.60 (4H, m, CH2).
MS (IS) M− = 403.
元素分析: 計算値 C80.16, H5.98, N13.85; 実測値 C80.10, H5.89, N13.54.
【0136】
実施例11
実施例11における化合物はDiez−Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13),1783に記載の方法にしたがって調製した。
【0137】
実施例11/1
1,1−ジ−(N−ベンジル−インドール−3−イル)−ブタン(ST1442)の調製
ST1385、1,1−ジ−インドール−3−イル−ブタン290mg(1mmol)をカリウムtert−ブチレート(280mg)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(20mg)とよく混合した。そのようにして得た混合物を周囲温度で超音波攪拌しながら保持した。0℃の640mg(5mmol)のベンジルクロリドを次に添加し、超音波攪拌を室温で2時間続けた。この期間の最後に、反応混合物をH2O/CHCl3で処理した;クロロホルム相を分離し、少量の水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過、濃縮して乾燥させた。最終生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで単離、精製した。溶出はヘキサン:エチルエーテル95:5で行った。351mgの生成物を78%の収率で得た。
【0138】
C34H32N2 (468); 融点 = >210℃にて分解; Rf = 0.53 (ヘキサン/エーテル = 8/2);
1H (CDCl3)δ= 7.55 (2H,d, CH 芳香族); 7.16−7.05 (10H, mm, CH 芳香族); 7.04−6.88 (12H, mm, CH 芳香族); 5.22 (4H, s, CH2 芳香族); 4.42 (1H, t, CH); 2.13 (2H, q, CH2); 1.40−1.23 (2H, m, CH2) 0.98 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 467.
元素分析: 計算値 C87.13, H6.88, N5.17; 実測値 C86.83, H7.04, N4.99.
【0139】
実施例11/2
1,1−ジ−(N−メチル−インドール−3−イル)−ブタン(ST1534)の調製
表題の化合物をST1385およびメチルインドールから開始して、実施例11/1に記載の方法と全く同じ方法を用いて調製した。収率は84%であった。
【0140】
C22H24N2(316); 融点 = >200℃にて分解; Rf = 0.45 (ヘキサン/AcOEt= 9/1);
1H (CDCl3) δ= 7.29 (2H, d, CH 芳香族); 7.24 (2H, d, CH 芳香族); 7.21 (2H, t, CH 芳香族); 7.08 (2H, t, CH 芳香族); 6.88(2H, s, CH 芳香族); 4.52 (1H, s, CH); 3.72 (6H, s, CH3); 2.22 (2H, q, CH2); 1.56−1.39 (2H, m, CH2); 0.99 (3H, t, CH3).
MS (IS) M− = 315.
元素分析: 計算値 C83.50, H7.64, N8.85; 実測値 C82.98, H7.49, N8.72.
【0141】
実施例11/3
5,5−ビス−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1ペンタノール(ST1974)の調製
表題の化合物をST1346およびメチルインドールから開始して、実施例11/1に記載の方法と全く同じ方法を用いて調製した。収率は75%であった。
【0142】
C23H26N2O (346.47); Rf = 0.25 (ヘキサン/AcOEt 7:3 );
1H(CDCl3): δ= 7.62 (2H, d, CH 芳香族); 7.35−7.15 (4H, m, CH+CH 芳香族); 7.12−6.98 (2H, m, CH 芳香族); 6.85 (2H, s, CH 芳香族); 4.60 (1H, t, CH); 3.75 (6H, s, N−CH3); 3.65 (2H, t, CH2O); 2.35−2.16 (2H, m, CH2); 1.76−1.58 (2H, m, CH2); 1.58−1.39 (2H, m, CH2 ).
MS(IS) M−=345.
AU 計算値 C 79.73;H 7.56; N 8.08; 実測値 C 79.61; H 7.49; N 8.01.
【0143】
実施例12
実施例12における化合物は、Angyal S.J., Beveridge R.J. Carbohydr. Res. 1978, 65, 229に記載の方法を用いて調製した。
【0144】
実施例12/1
(2S)−2,3−ジヒドロキシ−1,1−ジインドール−3−イル−プロパン(ST1331)の調製
表題の化合物を、実施例3/1に記載のように調製した化合物から開始して、Angyal S.J. , Beveridge R.J. Carbohydr. Res. 1978, 65, 229に記載の方法を用いて収率95%で得た。
【0145】
C19H18N2O2 (306.4); 融点 = 200℃にて分解; (α)D= +38.5度 (0.5% CH3OH); Rf = 0.5 (酢酸エチル);
1H (CDCl3) δ = 8.00 (2H, br, NH); 7.62−7.48 (2H, dd, CH 芳香族); 7.26−7.20 (2H, m, CH 芳香族); 7.20−6.86 (6H, m, CH 芳香族); 4.64 (1H, d, CH); 4.60−4.20 (1H, d CH); 3.80−3.26 (2H, dd, CH); 1.80 (2H, br., OH).
MS (IS) M− = 305.
元素分析: 計算値 (4% H2O, 2.7% エチルエーテル) C72.03, H6.60, N8.81; 実測値 C72.51, H6.47, N7.75.
【0146】
実施例12/2
1,1−ジ−インドール−3−イル−1−デオキシ−D−マンニトール(ST1349)の調製
表題の化合物を、実施例1工程Aの化合物から開始して、Angyal S.J., Beveridge R.J. Carbohydr. Res. 1978, 65, 229に記載の方法を用いて得た。収率は84%であった。
【0147】
C22H24N2O5(396); 融点 = 60℃にて分解; (α)D = −38.6 (CH3OH中0.07%); Rf = 0.5 (CHCl3/CH3OH = 7/3);
1H (DMSO−D6)δ= 10.60−10.70 (2H,br−s, NH); 7.50 (2H, t, CH 芳香族); 7.25 (2H, d, CH 芳香族); 7.13 (2H, s, CH 芳香族); 6.90 (2H, m, CH 芳香族); 6.80 (2H, m, CH 芳香族); 5.00 (1H, br−s, CH); 4.00−4.40 (5H, m, OH); 3.30−3.60 (6H, m, CH2).
MS (IS) M− = 395.
元素分析: 計算値 (3% H2O) C65.18, H6.20, N6.87; 実測値 C65.00, H6.40, N6.35.
【0148】
実施例13
実施例13における化合物はSainbury M., Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872に記載の方法を用いて調製した。
【0149】
実施例13/1
1,3−ジアセトキシ−2,2−(ジインドール−3−イル)−プロパン(ST1370)の調製
表題の化合物を、実施例2/8の化合物から開始して、Ac2OおよびAcONaを2倍モルにして、Sainbury M., Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872に記載の方法にしたがって得た。収率は70%であった。
【0150】
C23H22N2O4(390.4); 融点 = 183℃−185℃; Rf = 0.78 (エチルエーテル);
1H (CDCl3)δ= 8.10 (2H, s, NH); 7.32−7.24 (2H, d, CH 芳香族); 7.22−7.16 (2H, m, CH 芳香族); 7.14−7.08 (2H, d, CH 芳香族); 7.04−6.98 (2H, t, CH 芳香族); 6.80−6.64 (2H, t, CH 芳香族; 4.84 (4H, s, CH2); 1.90 (6H, s, CH3).
MS (IS) M− = 390.
元素分析: 計算値 C70.75, H5.68, N7.17; 実測値 C70.50, H5.35, N6.83.
【0151】
実施例13/2
5−アセトキシ−1,1−ジインドール−3−イル−ペンタン(ST1371)の調製
表題の化合物を実施例2/4の化合物から開始して、Sainbury M., Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872に記載の方法を用いて得た。収率は80%であった。
【0152】
C23H24N2O2(360.4); 融点 = >200℃にて分解; Rf = 0.42 (エチルエーテル /ヘキサン 7:3);
1H (CDCl3) δ= 7.80 (2H, br, NH); 7.62−7.48 (2H, dd, CH 芳香族); 7.24−7.20 (2H, d, CH 芳香族); 7.16−7.10 (2H, m, CH 芳香族); 7.00−6.86 (4H, m, CH 芳香族); 4.42−4.40 (1H, t, CH); 4.00−3.84 (2H, t, CH2); 2.22−1.86 (2H, m, CH2); 1.90 (3H, s, CH3); 1.80−1.60 (2H, m, CH2); 1.50−1.40 (2H, m, CH2).
MS (IS) M+ = 361.
元素分析: 計算値 C76.57, H6.65, N7.77; 実測値 C76.27, H6.78, N7.25.
【0153】
実施例13/3
1,1−ジ−インドール−3−イル−1−デオキシ−ペンタアセチル−D−グルコース(ST1363)の調製
表題の化合物を10倍過剰のAc2OおよびAcONaを用いて、実施例2/10の化合物から開始して、Sainbury M., Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872に記載の方法にしたがって得た。収率は70%であった。
【0154】
C32H34N2O10(606.1); 融点 = 190℃ ;(α)D = −23.8度 (0.4% CHCl3); Rf = 0.8 (CHCl3/CH3OH 9:1);1H (CDCl3)δ= 8.00 (2H,s, NH); 7.70−7.60 (2H, m, CH 芳香族); 7.30−7.05 (4H, m, CH 芳香族); 7.04−6.90 (4H, m, CH 芳香族); 5.80−5.70 (1H, t, CH); 5.40−5.20 (2H, m, CH); 5.0 (2H, m, CH); 4.00−3.80 (2H, m, CH); 2.10 (3H, s, CH3); 2.00 (3H, s, CH3); 1.82 (3H, s, CH3); 1.68 (3H, s, Ac); 1.64 (3H, s, Ac).
MS (IS) M− = 605.
元素分析: 計算値 (3.4% H2O) C65.18, H6.20, N6.87; 実測値 C65.10, H6.23, N6.40.
【0155】
実施例14
1,1−ジ−(インドール−3−イル)−5−メシルオキシ−ペンタン(ST1488)の調製
表題の化合物を、実施例2/4の化合物から開始して、Kim, J.H.; Yang, M. et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1; 1998, (17), 2877−2880に記載の方法を用いて得た。収率は60%であった。
【0156】
C22H24N2O3S(396); 融点 = >200℃にて分解; Rf = 0.18 (Et2O/ヘキサン = 6:4);
1H (CDCl3) δ= 7.90 (2H, s, NH); 7.3−7.5 (2H, d, CH 芳香族); 6.95−7.10 (2H, t, CH 芳香族); 6.90 (1H, s, CH 芳香族); 4.20 (1H, t, CH); 2.80 (3H, s, CH3S); 1.60−2.40 (8H, m, CH2).
MS (IS) M− = 395.
元素分析: 計算値 C66.66, H6.06, N7.07: 実測値 C66.54, H6.24, N6.98.
【0157】
実施例15
実施例15における化合物は、Tao, M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6 (24), 3009に記載の方法を用いて調製した。
【0158】
実施例15/1
フェニル,ヒドロキシ,ジ−(イミダゾール−2−イル)−メタン(ST1441)の調製
200mlのメタノール中の4.20g(10mmol)の実施例6/1の化合物および1gのPd(OH)2からなる混合物を圧力(60p.s.i.)でH2によって水素化した。水素化反応は周囲温度で16時間行った。
【0159】
この期間の最後に、Pdをろ過によって除去し、溶液を濃縮した;その結果得られた固体を精製した。最終生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(移動相AcOEt:MeOH1:1)で単離、精製した。収率は98%であった。
【0160】
C13H12N4 (240.26); 融点 = 200℃にて分解; Rf = 0.65 (AcOEt/MeOH/NH3 90:10:0.2);
1H (DMSO−D6)δ= 12.10−11.80 (2H, ブロード, NH); 7.40−7.34 (3H, m, CH 芳香族); 7.30−7.14 (4H, m, CH イミド.) 7.20−6.8 (4H, m, CH 芳香族, OH).
MS (IS) M+ = 241.
元素分析: 計算値 C64.98, H5.03, N23.32; 実測値 C64.36, H5.23, N23.00.
【0161】
実施例15/2
1,1−ジ−(5−アミノ−インドール−3−イル)−ブタン.2HCl(ST1437)の調製
ST1429、1,1−ジ−(5−ニトロインドール−3−イル)−ブタン、250mg(0.66mmol)を、エタノール溶液中の100mgの5%Pd/cにより、無水エタノール中の2mlの15%HClの存在下で、15p.s.i.で水素化した。4時間後、還元が完了した;溶液をろ過し、濃縮して少量にし、アセトンを攪拌しながら添加した。生成物が沈殿し、減圧ろ過して乾燥した。216mgの清浄な生成物を収率84%で得た。
【0162】
C20H22N4. 2HCl (391); 融点 = 248−243℃にて分解; Rf = 0.62 (CH3CN/EtOH = 6:4);
1H (DMSO−D6) δ= 11.95 (2H,br, NH); 10.50 (4H, br, NH2); 7.55 (2H, s, CH 芳香族); 7.50−7.25 (3H, m, CH 芳香族); 7.10−6.90 (2H, m, CH 芳香族); 4.35 (1H, t, CH); 2.15(2H, q, CH2); 1.40−1.15 (2H, m, CH2 ); 0.90(3H, t, CH3 脂肪族).
MS (IS) M+ = 319.
元素分析: 計算値 C61.38, H6.18, N14.31, Cl18.11; 実測値 C61.08, H6.25, N14.02, Cl18.48.
【0163】
実施例16
実施例16における化合物は、Smith, S.O. et al., J. Org. Chem. 1997, 62 (11), 3638に記載の方法を用いて調製した。
【0164】
実施例16/1
1,1−(ジインドール−3−イル)−5−フルオロ−ペンタン(ST1381)の調製
実施例2/4の化合物(318mg;1mmol)をCH2Cl2(20ml)に溶解した。25℃に保持した溶液にDAST(200μl;1.5mmol)を添加し、混合物を放置して30分間反応させた。
【0165】
この期間の最後に、10%NaHCO3(10ml)およびCH2Cl2(10ml)の溶液を反応混合物に添加した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して固体を得た。生成物を逆相分取カラム (RP−18カラム、 移動相CH3CN:H2O 60:40)を用いたHPLCによって単離、精製した。収率は15%であった。
【0166】
C21H20N2(300); 融点 = 206−208℃; Rf = 0.78 (ヘキサン/iPrOH= 9/1);
1H (DMSO−D6)δ=10.40−10.80 (2H, br−s, NH); 7.52 (1H, d, CH 芳香族); 7.45 (1H, m, CH 芳香族); 7.37 (1H, d, CH 芳香族); 7.20 (1H, m, CH 芳香族); 7.07 (1H, t, CH); 6.95 (2H, m, CH); 6.68 (1H, s, CH); 4.65 (1H, br−s, CH); 2.75−3.00 (2H, m, CH2); 1.95−2.40 (2H, m, CH2); 1.90−1.60 (2H, m, CH2); 1.70 (2H, m, CH2).
MS (IS) M− = 299.
元素分析: 計算値 C84.00, H6.66, N9.33; 実測値 C84.19, H6.50, N9.03.
【0167】
実施例16/2
(R,S)−5−フルオロ−1,1−(インドール−2−イル,インドール−3−イル)−ペンタン(ST1421)の調製
実施例2/12の化合物(318mg;1mmol)をCH2Cl2(20ml)に溶解した。25℃に保持した溶液に、DAST(200μl;1.5mmol)を添加し、混合物を放置して30分間反応させた。
【0168】
この期間の最後に、10%NaHCO3(10ml)およびCH2Cl2(10ml)の溶液を反応混合物に添加した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して固体を得た。生成物を、逆相分取カラム (RP−18 カラム、移動相 CH3CN:H2O 60:40)を用いてHPLCによって単離、精製した。収率は15%であった。
【0169】
C21H21FN2(320); 融点 = 77−81℃; Rf = 0.44 (ヘキサン/iPrOH = 85/15);
1H (CH3CN)δ= 9.00−8.80 (2H, br−s, NH); 7.40 (4H, m, CH 芳香族); 7.30 (1H, br−s, CH); 6.95 (4H, m, CH 芳香族); 6.60(1H, s, H3’b); 4.65 (1H, t, CH); 4.50−4.75 (2H, t, CH2); 2.20 (2H, m, CH2); 1.70−1.80 (2H, m, CH2); 1.40 (2H, m, CH2).
MS (IS) M− = 319.
元素分析: 計算値 C78.75, H6.56, F 5.93, N8.75; 実測値 C78.85, H6.70, F 5.90, N8.94.
【0170】
実施例17
ビス−[1,1−ジ−(N−カルボニル−インドール−3−イル)−ブタン](ST1533)の調製
580mg(2mmol)のST1385および500mgのカルボニル−ジ−イミダゾール(3mmol)を10mlの無水ジメチルスルホキシドに溶解した。反応を撹拌しながら125℃で2時間保持した。この期間の最後に、反応混合物を冷却し、200mlの氷冷H2Oをゆっくり添加した。生成物が沈殿し、ろ過し、氷冷水でフィルター洗浄し、そしてメタノールを用いて結晶化させた。520mgの表題化合物を得た。収率は82.7%であった。
【0171】
生成物は2つの立体異性体の混合物として存在し、一方は酪酸鎖(butyric chains)がトランス位であり(65%)、他方はシス位であった(35%)。
【0172】
C21H14N2S2(358.5); 融点 = 178℃; Rf = 0.41 (ヘキサン/ジオキサン 8:2) 1H (DMSO−D6)δ= 7.80−7.70 (3H, m, CH 芳香族); 7.60−7.40 (5H, m, CH 芳香族); 7.40−7.20 (3H, m, CH 芳香族); 7.20−7.00 (3H, m, CH 芳香族, CH).
MS (IS) M+ (−H2O) = 359.
元素分析: 計算値 C70.36, H3.93, N7.81; 実測値 C70.10, H3.85, N7.49.
【0173】
実施例18
3−(5−ブロモ−1−(1H−インドール−3−イル)−ペンチル)−1H−インドール(ST1880)の調製
表題の化合物をST1346から開始して、Campbell, J.A. et al., J. Org. Chem. 1996, 61(18), 6313−6325に記載の方法を用いて調製した。
【0174】
318mg(1mmol)のST1346を、20mlの無水CH2Cl2に溶解した;溶液を−5℃に冷却し、そしてまず904mgのトリフェニルホスフィン(4mmol)、次に1.324gのテトラブロモ−メタン(4mmol)を続けてゆっくり添加した。反応混合物を−5℃で42時間放置し、反応が完了すると、完全に乾燥するまで濃縮した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル8:2を溶離液として用いてSiO2カラムのクロマトグラフィーにかけた。297mgの浄化生成物を収率78%で得た。
【0175】
C21H21BrN2 (381.32); Rf = 0.68 (ヘキサン/AcOEt = 6:4);
1H(CDCl3):δ=7.86(2H,br−s,−NH); 7.66 (2H, d, CH 芳香族); 7.34 (2H, d, CH 芳香族); 7.27−7.16 (2H, m, CH 芳香族); 7.16−7.03 (2H, m, CH 芳香族); 6.37 (2H, s, CH 芳香族); 4.53 (1H, t, CH); 3.40 (2H,t, CH2Br); 2.37−2.19 (2H, m, CH2); 2.05−1.97 (2H, m, CH2); 1.71−1.49 (2H, m, CH2).
MS(IS) M− = 380.
元素分析: 計算値 C 66.15 ;H 5.55; Br 20.95; N 7.35; 実測値 C 66.28; H 5.51; Br 20.64; N 7.29.
【0176】
実施例19
4−(5,5−ジ−(1H−インドール−3−イル)−ペンチル)−2−モルフォリニル−メチルエーテル(ST1860)の調製
表題の化合物を、ST1880およびCaviraghi, G. et al., J. Heterocy Chem, 18, 825 (1981)に記載されているように調製した2−メトキシ−モルフォリンから開始して、Dutta, A.K. et al.; J. Med. Chem., 1996, 39 (3), 749−756に記載の方法にしたがって調製した。
【0177】
381mg(1mmol)の ST1880、234mg(2mmol)の2−メトキシモルフォリンおよび微細に粉砕した690mg(5mmol)のK2CO3を5mlの無水DMAとよく混合し、撹拌しながら5時間80℃に加熱した。この期間の最後に、30mlのH2Oを添加し、酢酸エチル(3x50ml)で抽出を行った。有機相をプールし、少量の水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣を7:3から4:6のグラジエントのヘキサン:酢酸エチルを用いてSiO2クロマトグラフィーカラムで精製した。160mgの生成物を得た(収率38%)。
【0178】
C26H31N3O2 (417.55) Rf = 0.19 (ヘキサン/AcOEt = 6:4);
1H(CDCl3):δ= 7.93 (2H, br−s, −NH); 7.55 (2H, d, CH 芳香族); 7.32 (2H, d, CH 芳香族); 7.19−7.07 (2H, m, CH 芳香族); 7.06−6.93 (4H, m, 2 CH 芳香族); 4.60 (1H, t, CH モルフォ(morph.)); 4.45 (1H, t, CH ジェム.); 4.02−3.89 (1H, m, CH モルフォ.); 3.72−3.58 (1H, m, CH モルフォ.); 3.42 (3H, s, CH3); 2.52−2.43 (2H, m, CH2); 2.42−2.28 (2H, m, CH 2 モルフォ.); 2.28−2.15 (2H, m, CH2); 1.82−1.47 (4H, m, CH2 e CH2 モルフォ.) 1.47−1.35 (2H, m, CH2).
MS(IS) M− = 416.
元素分析: 計算値: C 74.79; H 7.48; N 10.06; 実測値 C74.98; H 7.36; N 9.93.
【0179】
実施例20
感受性腫瘍細胞系に対する細胞障害性試験
この試験によってヒト細胞系MCF−7(ヒト乳癌)、LoVo(ヒト大腸腺癌)およびMES−SA(ヒト子宮肉腫)の生存を評価した。腫瘍細胞を段階濃度(500μM÷0.97μM)の化合物と24時間インキュベートした。次に化合物を除去し、スルフォローダミン(sulforodamine)B試験(J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107−1112)を用いて48時間後に細胞生存を評価した。化合物の抗増殖活性をIC50(細胞生存を50%阻害する分子の濃度)によって評価した。これは曲線当てはめプログラム(Am. J. Physiol. 1978., 235, E97−E102)で処理し、μM±S.D.として表した。
【0180】
被験化合物および得られた結果を以下の表1、2および3において報告する。
【0181】
【表1】
表1(MCF−7細胞系に対する抗増殖活性)
(a)被験化合物の識別番号
(b)被験化合物の化学名
(c)IC50として表される抗増殖活性値(μM±S.D.)
【0182】
【表2】
表2(Mes−Sa細胞系に対する抗増殖活性)
(a)被験化合物の識別番号
(b)被験化合物の化学名
(c)IC50として表した抗増殖活性値(μM±S.D.)
nd=決定されず
【0183】
【表3】
表3(LoVo細胞系に対する抗増殖活性)
(a)被験化合物の識別番号
(b)被験化合物の化学名
(c)IC50として表した抗増殖活性値(μM±S.D.)
【0184】
実施例21
耐性腫瘍細胞系に対する細胞障害性試験
この試験によって、ドキソルビシン(約100倍)に耐性であって、ダウノルビシン(daunorubicin)、アクチノマイシンD、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール、コルヒチンおよびエトポシドに交差耐性のヒト細胞系の生存を評価した。
【0185】
以下の細胞系を用いた。MCF−7−Dx(ヒト乳癌)、LoVo−Dx(ヒト大腸腺癌)、およびMES−SA Dx(ヒト子宮肉腫)。
【0186】
被験化合物を表4、5および6に示す。ドキソルビシンと被験化合物を共に使用する前に、被験化合物(単独)の細胞障害性を以下のように評価した。細胞を段階濃度(500μM÷0.97μM)の化合物と24時間インキュベートした。次に化合物を除去し、前述のスルフォローダミンB試験を用いて48時間後に細胞生存を評価した。化合物の抗増殖活性をIC50(細胞生存を50%阻害する化合物の濃度)によって評価した。これは前述の曲線当てはめプログラムで処理した。
【0187】
次に、ドキソルビシン単独について、および非毒性濃度(IC≦20)の被験化合物の存在下でのドキソルビシンについて、曲線をプロットした。
【0188】
表4、5および6において報告するIC50値は、化合物によってもたらされるドキソルビシン活性の増強の程度を示す(MDR比)。
【0189】
【表4】
【表5】
(d)被験化合物の識別番号
(e)被験化合物の化学名
(f)以下のように計算されたMDR比として表した化学感作活性値:
ドキソルビシンのIC50/毒性水準下の濃度の被験化合物と組み合わせたドキソルビシンのIC50
P<0.05、**P<0.01、***P<0.001、****P<0.0001は、被験化合物の存在下および不在下でのドキソルビシン曲線を比較するための前述の曲線当てはめプログラムにより計算したP値。
括弧内に示したのはMDR比を計算するために用いた化合物の毒性水準下のμM濃度。
左側の欄は被験化合物のみについてμM±SDで表したIC50値を表す;
IC50の処理において被験化合物の毒性水準下の濃度IC≦20も評価される。
【0190】
【表6】
【表7】
(d)被験化合物の識別番号
(e)被験化合物の化学名
(f)以下のように計算されたMDR比として表した化学感作活性値:
ドキソルビシンのIC50/毒性水準下の濃度の被験化合物と組み合わせたドキソルビシンのIC50
P<0.05、**P<0.01、***P<0.001、****P<0.0001は、被験化合物の存在下および不在下でのドキソルビシン曲線を比較するための前述の曲線当てはめプログラムにより計算したP値。
括弧内に示したのはMDR比を計算するために用いた化合物の毒性水準下のμM濃度。
左側の欄は被験化合物のみについてμM±SDで表したIC50を表す;
IC50の処理において被験化合物の毒性水準下の濃度IC≦20も評価される。
【0191】
【表8】
【表9】
(d)被験化合物の識別番号
(e)被験化合物の化学名
(f)以下のように計算されたMDR比として表した化学感作活性値:
ドキソルビシンのIC50/毒性水準下の濃度の被験化合物と組み合わせたドキソルビシンのIC50
P<0.05、**P<0.01、***P<0.001、****P<0.0001は、被験化合物の存在下および不在下でのドキソルビシン曲線を比較するための前述の曲線当てはめプログラムにより計算したP値。
括弧内に示したのはMDR比を計算するために用いた化合物の毒性水準下のμM濃度。
左側の欄は被験化合物のみについてμM±SDで表したIC50を表す;
IC50の処理において被験化合物の毒性水準下の濃度IC≦20も評価される。
【0192】
実施例22
急性前骨髄球性白血病細胞に対する全−トランスレチノイン酸(ATRA)の化学感作効果
ATRAは急性前骨髄球性白血病(APL)における最終分化(terminal differentiation)の強力な誘導物質である。
【0193】
臨床研究により、ATRAによるAPL患者の治療によって生存および無イベント生存(EFS)の増加がもたらされることが示された(Blood 72(2): 567−72, 1988; Blood 76: 1704−09, 1990; N. Engl. J. Med. 324(20): 1385−93, 1991; Blood 78(6): 1413−19, 1991)。
【0194】
治療用量のATRA(10−6M)の投与により、治療される患者において皮膚毒性−および肝毒性−型の反応(ATRA症候群)が誘導される(Blood 76: 260a (abstr. Suppl), 1990; Ann. Intern. Med. 117(4): 292−96, 1992)。
【0195】
ATRAを低用量で用いてこの化合物によって引き起こされる副作用を減少させつつ同程度の治療効果を維持する可能性を調べるための実験を行った。
【0196】
この目的を達成するために本明細書において記載した本発明による多くの化合物を用いて、それらがATRAの感受性を増強する能力、および数多くの白血病細胞系に対する抗増殖、細胞分化およびアポトーシス誘導(apotogenic)効果を増強する能力を調べた。
【0197】
以下に報告する実験においては2つのAPL細胞系を用いた。
【0198】
使用した第一の細胞系は、t(15;17)染色体転座を有し、融合タンパク質PML/RARαを生成する、NB4細胞系である。この細胞系はATRAの薬理作用用量(10−7−10−6M)での分化誘導作用に非常に感受性がある。
【0199】
使用した第二の細胞系は、ATRAに応答する(しかしNB4細胞系より感受性が低い)HL60細胞系である。この細胞系は上述の染色体転座を示さない。
【0200】
HL60およびNB4細胞を、10%ウシ胎児血清を含有するRPMI1640培地に150,000細胞/mlの密度で播種し、最適以下の用量のATRA(NB4については5−10nMそしてHL60については0.5μM)の存在下および不在下において暗条件下で被験化合物で処理し、インキュベーターに戻して培地を交換せずに3日間培養した。
【0201】
最大のATRA−誘導性分化誘導効果は通常処理の3日から4日目に観察され、同時に成長が有意に抑止される。
【0202】
対照培養物を、被験化合物およびATRAを希釈するのに使用したのと同濃度のDMSOで処理した。DMSO媒体は特に実験条件下で分化を誘導するものである。
【0203】
ニトロブルーテトラゾリウム(NBT)の還元アッセイによる細胞分化の評価
被験化合物とATRAの分化誘導効果を分析するために、処理の3日目に500,000の生存細胞を各試料から収集し、1,000rpmで10分間遠心分離し、10%ウシ胎児血清、1mg/mlニトロブルーテトラゾリウム(NBT)、および100ng PMA(ホルボール12−ミリステート13−アセテート)を含有するRPMI1640培地1mlに再懸濁した。
【0204】
こうして再懸濁した細胞を暗条件下で37℃で60分間インキュベートした。
【0205】
インキュベーション後、細胞懸濁液を10,000rpmで10分間遠心分離した。得られたペレットを、10%Triton X−100を含有するPBS1mlに再懸濁し、超音波処理して溶解した。
【0206】
試料の分光光度法による読みを540nmの波長で得た。分化細胞を含む試料は紫色にシフトし、対照試料および/または非−分化細胞を含む試料は無色かあるいは着色程度が低くなる。
【0207】
細胞周期のフローサイトメトリー分析
細胞周期の様々な時期に対する被験化合物の効果を評価するために、処理の3日目に500,000細胞を収集し、1,000rpmで10分間遠心分離し、PBSw/o(カルシウムおよびマグネシウムを含有しないPBS)で2回洗浄し、50%PBSw/o+50%メタノール/アセトン(1:4v/v)の溶液中で少なくとも1時間固定した。次に細胞を上述のように遠心分離し、PBSw/oで洗浄し、再び遠心分離した。
【0208】
200μlのヨウ化プロピジウム100μg/mlおよび200μlのRNase150kU/mgを細胞のペレットに添加した。
【0209】
暗条件下で室温で30分インキュベーションした後、試料をフローサイトメトリーによって分析した。
【0210】
実施例22/1
最適以下の用量のATRAと組み合わせて5−ヒドロキシ−1,1−ジ−(インドール−3−イル)−ペンタン(ST1346)で処理したNB4細胞の分化
用量1,5,10および50μMのST1346およびATRA(0.5−0.01μM)の単独または組み合わせで処理したNB細胞について行ったインビトロの実験により、被験化合物(ST1346)は最終分化の誘導についてATRA(最適以下の用量投与)を有意に感作することができ、10μMの低用量で最大効果に達することが示された。
【0211】
得られた結果を図1に示し、これは組み合わせ処理により1.5±0.5μMのAC50値が得られることを示す;(誘導倍率:3.0)。
【0212】
AC50(活性化濃度)は被験化合物が細胞分化を50%誘導する濃度である。
【0213】
誘導倍率は、ATRA単独で処理した細胞試料による分化の値に対する、被験化合物+ATRAで処理した細胞試料による分化の値の上昇程度を示す。この値は、ATRA誘導性細胞分化を増強する被験化合物の能力(作用強度)の指標を提供する。
【0214】
実施例22/2
ATRAの存在下および不在下におけるNB4細胞系の細胞周期に対するST1346の効果の評価
1,5,10および50μMの用量のST1346および最適以下の用量のATRAの単独または組み合わせ処理のNB4細胞周期に対する効果を調べた。
【0215】
得られた結果は、高用量の被験化合物は単独で増殖抑止(細胞周期のG0/G1期で細胞を停止させる)およびアポトーシスを誘導し、本発明の化合物とATRAの組み合わせは著しく(用量−依存的に)細胞周期のG0/G1期で増殖を停止させて細胞分化を誘導するということを示す(図1)。
【0216】
得られた結果を表7に示す。
【0217】
本明細書に記載する本発明による化合物をATRAと組み合わせて投与した場合には、高用量においても、そのアポトーシス誘導効果が失われるということに注目されたい。
【0218】
【表10】
表7(NB4細胞周期についてのATRAに対するST1346の化学感作効果)
【0219】
実施例22/3
ATRAの存在下および不在下におけるHL60細胞の最終分化の誘導に対するST1346の効果
この実験では、HL60細胞の最終分化の誘導に対する本発明による化合物の効果を調べた。
【0220】
HL60細胞について、最適以下の用量のATRAの存在下および不在下における、用量1,5,10および50μMのST1346の用量−応答曲線をプロットした。
【0221】
得られた結果を図2において報告する。これは、本発明による化合物が、腫瘍細胞の最終細胞分化の誘導においてATRAを用量依存的に有意に感作することができることを示す。AC50は14.8±1.6μMであり、誘導倍率は2.7であった。
【0222】
実施例22/4
ATRAの存在下および不在下における分化およびNB4細胞周期に対する、1,1−ジ(インドール−3−イル)−4−ヒドロキシ−ブタン(ST1707)の効果の評価
被験化合物の分化促進活性を評価するために、最適以下の用量のATRAの存在下および不在下において1,5,10および50μMの段階用量のST1707でNB4細胞を処理した。
【0223】
得られた結果を図3において報告する。これは、被験化合物が白血病細胞のATRA−誘導性最終分化を用量依存的に有意に増強することができることを示す(AC50:8.3±0.05μM;誘導倍率:2.5)。
【0224】
細胞周期分析において得られた結果を表8において報告する。これは本発明による化合物が、単独投与した場合には細胞周期の様々な段階に存在する細胞のパーセンテージを対照との比較において変化させず、アポトーシスを誘導しないということを示す。ST1707をATRAと組み合わせて投与した場合には、細胞周期のG0/G1期における細胞の停止を有意に用量依存的に誘導した。G0/G1期における細胞の停止は細胞分化のマーカーである。
【0225】
【表11】
表8(NB4細胞周期についてATRAに対するST1707の化学感作効果)
【0226】
実施例22/5
ATRAの存在下および不在下におけるNB4細胞の最終分化誘導に対する、5−ヒドロキシ−1,1−ジ−(5,6−メチレン−ジオキシ−インドール−3−イル)−ペンタン(ST1422)の効果の評価
この実験では、最適以下の用量のATRAの存在下および不在下において1,5,10および50μMの用量でNB4細胞に対するST1422の活性を調べた。得られた結果を図4において報告する。これは、上述のNBT試験により、ATRA−誘導性最終分化の増強における被験化合物の顕著な感作効果が明らかとなったことを示す。AC50値は9.8±0.1μM;誘導倍率:1.85。
【0227】
実施例22/6
ATRAの存在下および不在下における最終分化誘導およびHL60細胞周期に対する、5−ヒドロキシ−1,1−ジ−(5,6−メチレンジオキシ−インドール−3−イル)−ペンタン(ST1422)の効果の評価
この実験では、最適以下の用量のATRAの存在下および不在下において1,5,10および50μMの用量で最終分化誘導およびHL60細胞周期に対するST1422の効果を調べた。得られた結果を図5において報告する。これは試験した腫瘍細胞系におけるATRA−誘導性最終分化に対して、本発明による化合物が、かなり有意な感作効果を誘導することができることを示すものであった。AC50値は13.6±2.6μM;誘導倍率:2.2。
【0228】
さらに表9において報告する細胞周期分析により得られた結果は、この場合においても本発明による化合物が、ATRAによるG0/G1期での細胞成長の停止を誘導することができることを示すものであった。本発明による化合物単独で試験した場合、アポトーシス誘導に対する効果が無いことが示された。
【0229】
【表12】
表9(HL60細胞周期についてのATRAに対するST1422の化学感作効果)
【0230】
実施例22/7
ATRAの存在下および不在下におけるNB4細胞に対する、5,5−ビス(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1−ペンタノール(ST1974)の効果
この実験では、最適以下の用量のATRAの存在下および不在下において1,5,10および50μMの用量でNB4細胞に対する本発明による化合物の効果を調べた。
【0231】
得られた結果を図6において報告する。これは、本発明による化合物が、ATRAの分化効果を用量依存的に有意に増強することができることを示すものであった。AC50値は7.8±2.6μM;誘導倍率:1.8。
【0232】
実施例22/8
ATRAの存在下および不在下における最終分化誘導およびHL60細胞周期に対する、5,5−ビス(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1−ペンタノール(ST1974)の効果
この実験では、最適以下の用量のATRAの存在下および不在下において1,5,10および50μMの用量で最終分化誘導およびHL60細胞周期に対する本発明による化合物の効果を調べた。
【0233】
得られた結果を図7において報告する。これは、前述のNBT試験により、ATRAがHL60細胞の最終分化を誘導する能力を、本発明による化合物が用量依存的に感作する効果が明らかになったことを示す。AC50値は9.5±2.6μM;誘導倍率:1.6。
【0234】
本発明による化合物をATRAと組み合わせて投与した場合、細胞周期のG0/G1期における細胞の停止を顕著に誘導した。
【0235】
得られた結果を表10において示す。
【0236】
【表13】
表10(HL60細胞周期についてATRAに対するST1974の化学感作効果)
【0237】
実施例22/9
ATRAの存在下および不在下における最終分化誘導およびNB4細胞周期に対する、4,4−ジ−(1H−インドール−3−イル)−酪酸(ST1961)の効果
この実験では、最適以下の用量のATRAの存在下および不在下において1,5,10および50μMの用量で最終分化誘導およびNB4細胞周期に対する本発明による化合物の効果を調べた。
【0238】
得られた結果を図8において報告する。これはNBT試験により、ATRAが最終分化誘導を促進する能力に対する、本発明による化合物の感作効果が明らかになったことを示す。AC50値は6.6±2.0μM;誘導倍率:1.4。
【0239】
さらに表11において報告する細胞周期分析によって得られた結果は、高用量において、被験化合物が、ATRAが細胞のG0/G1期における停止を誘導する活性に対してかなり有意な増強効果を有することを示す。
【0240】
【表14】
表11(NB4細胞周期に対するST1961およびATRAの組み合わせの効果)
Claims (15)
- 下記式(I)の化合物
AおよびA’は対称的または非対称的にC−Xに結合している;
XはX’と同一であっても異なっていてもよく、以下のa)からf)のいずれかを表す:
a)H、OH、XとX’が一緒になって=O、=CH−(CH2)nCH3(nは1から3の整数である);
b)以下の1)から8)によって置換されていてもよい飽和または不飽和の直鎖状または分枝状アルキルC1−C18鎖:
1)シクロアルキルC3−C7;
2)NR1R2(R1およびR2は同一であっても異なっていてもよく、H、直鎖状または分枝状アルキルC1−C5);
3)アジド;
4)ハロゲン;
5)1または複数のOR3基(R3は、H、直鎖状または分枝状アシルC1−C5、またはメシル、トシル、トリフリル、または近接するOHとともにR3は、イソプロピリデンを表す);
6)ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノNR1R2(R1およびR2は上記と同じ意味)で置換されていてもよいフェニル;
7)遊離または炭素数1から5の直鎖状および分枝状アルキルでエステル化されたカルボキシル;
8)モルフォリンまたはメトキシモルフォリン;
c)シクロアルキルC3−C7;
d)ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノNR1R2基(R1およびR2は上記と同じ意味)で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル;
e)ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノNR1R2基(R1およびR2は上記と同じ意味)で置換されていてもよい、複素環C5−C7;
f)OH、CN、O−アルキルC1−C4で置換されていてもよい、N、Oから選択される1または複数のヘテロ原子を含む飽和複素環;
ただしA=A1=インドールの場合、X=H、X’は複素環またはフェニルまたはアルキルではない;
RはR’と同一であっても異なっていてもよく、H、アシルC1−C4でエステル化されていてもよいヒドロキシル、メチレンジオキシ、ニトロ、モノまたはC1−C4アルキル化されていてもよいアミノ、モノまたはジC1−C4アルカノイル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロゲン、アルキルC1−C4を表す;
AおよびA’は同一であっても異なっていてもよいが、これらが窒素原子を含む場合、これはベンジル化またはC1−C6アルキル化されていてもよい;
AおよびA’は同一であっても異なっていてもよいが、これらがS原子を含む場合、これは2つの環のうち1つにおいて酸化されていてもよい]。 - 医薬としての請求項1に記載の化合物。
- 活性成分として請求項1に記載の式(I)の化合物と、少なくとも1つの医薬上許容される賦形剤および/または希釈剤を含有する医薬組成物。
- 腫瘍性疾患の治療用の請求項3に記載の組成物。
- 腫瘍が、その治療のために先に用いられていた抗腫瘍剤に薬物耐性を示すものであり、式(I)の化合物がその薬物耐性腫瘍に対して化学感作作用を示すものである、腫瘍性疾患の治療用の請求項3に記載の組成物。
- 腫瘍性疾患が、肉腫、癌腫、カルチノイド、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ系白血病、急性前骨髄球性白血病、骨髄球性白血病、単核球性白血病、巨核芽球白血病およびホジキン病からなる群から選択される、請求項4または5に記載の組成物。
- 式(I)の化合物が1または複数の既知の抗腫瘍薬と組み合わせて投与される、請求項4または5に記載の組成物。
- 抗腫瘍薬が、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗チューブリン剤、インターカレート化合物、抗代謝剤、ビンカアルカロイドなどの天然物、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、タキサン、および細胞分化剤からなる群から選択されるものである、請求項7に記載の組成物。
- 細胞分化抗腫瘍剤が、全−トランスレチノイン酸である、請求項8に記載の組成物。
- 抗腫瘍活性を有する医薬の調製のための、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 腫瘍が、その治療のために先に用いられていた抗腫瘍剤に薬物耐性を示すものであり、式(I)の化合物がその薬物耐性腫瘍に対して化学感作作用を示すものである、腫瘍性疾患の治療用の医薬の調製のための、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 腫瘍が、肉腫、癌腫、カルチノイド、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ系白血病、急性前骨髄球性白血病、骨髄球性白血病、単核球性白血病、巨核芽球白血病およびホジキン病からなる群から選択される、請求項10または11に記載の使用。
- 腫瘍が急性前骨髄球性白血病である、請求項12に記載の使用。
- 式(I)の化合物が1または複数の既知の抗腫瘍薬と組み合わされる、請求項10または11に記載の使用。
- 抗腫瘍薬が全−トランスレチノイン酸である、請求項14に記載の使用。
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