ITRM20000569A1 - Bis-eterocicli ad attivita' antitumorale e chemosensibilizzante. - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda bis-eterocicli ad attività antitumorale e/o chemosensibilizzante di formula generale (I)
in cui:
A uguale o diverso da A’ è un sistema mono o biciclico a 5-7 atomi contenente in uno o entrambi i cicli uno o più etero atomi scelti fra N,S,0;
A e A’ possono essere legati a C-X in maniera simmetrica o asimmetrica;
X uguale o diverso da X’ rappresenta:
a) H, OH, X e X’ insieme sono: =0, =CH-(CH2)nCH3 in cui n è un numero intero compreso tra 1 e 3;
b) una catena alchilica lineare o ramificata satura o insatura Ci-Che eventualmente sostituita con: 1) cicloalchile C3-C7; 2) NRÌR2 in cui Ri e R2 uguali o diversi fra loro possono essere H, alchile lineare o ramificato C1-C5; 3) azido; 4) alogeno; 5) uno o più gruppi OR3 in cui R3 rappresenta H, acile lineare o ramificato C1-C5, oppure mesile, tosile, triflile oppure insieme con un OH vicinale R3 rappresenta isopropilidene; 6) fenile a sua volta sostituito da alogeni, nitro, ossidrile, alcossi, animino NR1R2 in cui Ri e R2 hanno i significati sopra descritti;
c) cicloalchile C3-C7;
d) fenile o naftile eventualmente sostituiti con gruppi alogeno, nitro, ossidrile, alcossi, animino NR1R2 in cui Ri e R2 hanno i significati precedentemente definiti;
e) eterociclo C5-C7 eventualmente sostituito da un gruppo alogeno, nitro, ossidrile, alcossi, ammino, NR1R2 in cui Ri R2 hanno i significati precedentemente definiti;
f) eterociclo saturo contenente uno o più eteroatomi scelti fra N, O, eventualmente sostituito con OH, CN , O-alchile C1-C4;
con la condizione che quando A = Al = indolo, X = H X’ non sia eterociclico o fenile o alchile C1-C3
in cui R uguale o diverso da R’ rappresenta H, ossidrile eventualmente esterificato con acili C1-C4, metilendiossi, nitro, ammino eventualmente mono o di alchilato C1-C4, mono o dialcanoil C1-C4, carbossi, alchilossicarbonile, alogeno, alchile C1-C4;
nel caso in cui A e A’ uguali o diversi fra loro contengono un atomo di azoto questo può essere benzilato o alchilato CI-CÓ;
nel caso in cui A e A<* >uguali o diversi fra loro contengono un atomo di S questo può essere ossidato in uno dei due cicli.
L’uso di farmaci antineoplastici in terapia umana causa un elevato numero di effetti tossici o collaterali che determinano la diminuzione della quantità di farmaco da somministrare, ed in alcuni casi la sospensione della terapia. Una diminuzione della quantità di farmaco da somministrare o la sospensione della terapia causano un aumento della crescita del tumore primario e/o l’insorgenza di metastasi tumorali. È evidente che in questi casi aumenta il numero dei pazienti che muoiono causa della patologia tumorale.
Un altro aspetto molto importante e molto sentito in terapia oncologica è quello della insorgenza di resistenza verso il farmaco utilizzato, da parte delle cellule tumorali trattate. Le cellule che sviluppano resistenza verso un farmaco spesso sono in grado di resistere agli effetti di molti altri farmaci antitumorali, anche se essi non sono correlati chimicamente o se agiscono con diversi meccanismi d’azione, tale tipo di resistenza è chiamato resistenza multifarmaco o “multidrug resistance” (MDR) (Annu.Rev. Med 1991, 42: 277-286; Drug of thè Future 1997, 22: 653-660).
Alcuni tumori quali, ad esempio, tumori del corticosurrene, del colon, dei reni, del digiuno e il carcinoma epatico, mostrano possedere farmacoresìstenza già all’inizio del trattamento con farmaci antitumorali (Barrows, L.R. Antineoplastic and Immunoactive Drugs, 1995; 75; 1236-1262).
In altri casi le cellule tumorali acquisiscono resistenza in un modo simile a quello' della resistenza agli antibiotici da parte dei batteri. Tale tipo di resistenza è basato su cambiamenti genetici che avvengono nelle cellule tumorali durante il trattamento, tali cambiamenti permettono alle cellule figlie di proliferare in un ambiente in cui è presente l’agente antitumorale.
Comunque, qualunque sia la causa della resistenza, essa molto spesso determina la non efficacia del trattamento antineoplastico.
Alcuni studi suggeriscono che una comune forma di farmacoresìstenza nei tumori umani deriva dalla presenza della glicoproteina- P (An. Med. Interna 1997 Mar; 14(3): 145-53; Acta Cient Venez. 2000;51(l):45-52)
Questa glicoproteina funziona come una pompa di membrana energia dipendente, che effettua l’espulsione del farmaco antitumorale dairintemo della cellula riducendo la concentrazione cellulare del farmaco.
I chemosensibilizzanti sono dei composti che provocano dei cambiamenti nella cellula tumorale o nell’organismo e favoriscono un aumento dell’efficacia terapeutica degli antitumorali utilizzati.
Chemosensibilizzanti noti capaci di modulare la funzione della glicoproteina-P includono bloccanti dei canali del calcio (verapamil), inibitori della calmodulina (trifluoperazina), alcaloidi indolici (reserpina), agenti lisosomotropici (chloroquina), steroidi, (progesterone), analoghi del triparanol (tamoxifen), detergenti (cremophor EL), e antibiotici peptidici ciclici (ciclo sporine) (Cancer, Principles 85 Practice of Oncology, 1993; 4<th >ed., J.B. Lippincott Co., Philadephia, Pa., 2661-2664).
Composti aventi struttura bis-eterociclica sono già noti. Ad esempio WO 95/08540 descrive bis (amidinobenzimidazolil)alcani ad attività antivirale.
WO 99/00381 descrive derivati bis-indolici ad attività antimetastatica. US 5,780,461 descrive derivati bis-indolici ad attività antitumorale. In campo medico è ancora molto sentita la necessità di avere a disposizione nuovi presidi terapeutici utili per il trattamento dei tumori, da utilizzare da soli o in associazione con altri farmaci antiblastici noti. In questo settore è anche molto sentita la necessità di avere a disposizione nuovi composti dotati di attività antitumorale e/o chemosensibilizzanti, cioè attivi su tumori farmaco resistenti e/o capaci di rendere attivi farmaci antitumorali noti, su tumori verso i quali erano inefficaci a causa de H’instaurarsi delle condizioni di farmacoresistenza precedentemente citate.
È stato ora trovato che i composti di formula (I) sono agenti utili sia come antitumorali che come agenti chemosensibilizzanti.
Sono pertanto oggetto della presente invenzione i composti di formula generale (I) ed il loro uso in campo medico.
Ulteriore oggetto della presente invenzione sono i composti di formula generale (I), un procedimento per la loro preparazione, ed il loro uso come agenti ad attività antitumorale.
Ulteriore oggetto della presente invenzione è l’uso dei composti di formula generale (I) come agenti ad attività chemosensibilizzante.
I bis indoli descritti in WO 95/08540, in WO 99/00381 e in US 5,780,461 precedentemente citati, sono composti differenti da quelli descritti nella presente invenzione.
II meccanismo di chemosensibilizzazione dei composti secondo rinvenzione, cioè la loro capacità di determinare una inversione della farmacoresistenza, non è ancora noto. Comunque si pensa sia legato più a meccanismi di interazione con le cellule tumorali e non con il farmaco antitumorale verso il quale le cellule tumorali sono diventate resistenti.
I risultati sperimentali ottenuti, di seguito riportati, pongono i composti di formula (I) come agenti utili per il trattamento di tumori. Essi possono essere utilizzati sia da soli che in associazione con altri farmaci antiblastici noti, scelti nel gruppo consistente di: agenti alchilanti; inibitori delle topoisomerasi; anti tubulinici; intercalanti; antimetaboliti; prodotti naturali quali alcaloidi della vinca, epipodofillotossine, antibiotici, enzimi, taxani.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l’invenzione
TEST DI CITOTOSSICITÀ SU LINEE TUMORALI SENSIBILI
Con questo test venne valutata la sopravvivenza delle linee cellulari umane MCF-7 (carcinoma mammario umano), LoVo (carcinoma del colon umano), MES-SA (sarcoma uterino umano).
Le cellule tumorali vennero incubate con il composto, a concentrazioni scalari (500 μΜ÷0.97 μΜ) per 24 ore; il composto venne allontanato e la sopravvivenza cellulare venne valutata dopo 48 ore con il test della sulforodamina B (J. Nati. Cancer Inst. 82, 1107-1112).
La attività antiproliferativa dei composti venne valutata in termini di IC50 (concentrazione della molecola che inibisce il 50% della sopravvivenza cellulare) elaborata con un programma di fitting di curve (Am. J. Physiol.
1978., 235, E97-E102) espressa come pM±S.D.
I composti testati ed i risultati ottenuti sono riportati in Tabella 1, 2 e 3.
TEST DI CITOTOSSICITÀ SU LINEE TUMORALI RESISTENTI
Con questo test venne valutata la sopravvivenza di linee cellulari umane resistenti alla doxorubicina (100 volte) e cross-resistenti a daunorubicina, actinomicina D, mitoxantrone, vincristina, vinblastina, taxol, colchicina, etoposide.
Vennero utilizzate le seguenti linee cellulari: MCF-7-Dx (carcinoma mammario umano), LoVo-Dx (carcinoma del colon umano), MES-SA Dx (sarcoma uterino umano).
I composti testati sono riportati in Tabella 4, 5 e 6.
Prima di effettuare la combinazione doxorubicina-composto, venne valutata la citotossicità delle cellule con il composto in esame (da solo) nel modo seguente:
le cellule vennero incubate con il composto, a concentrazioni scalari (500 μΜ÷0.97 μΜ) per 24 ore; il composto venne allontanato e la sopravvivenza cellulare venne valutata dopo 48 ore con il test della sulforodamina B sopra citato. La attività antiproliferativa dei composti venne valutata in termini di IC50 (concentrazione del composto che inibisce il 50% della sopravvivenza cellulare) elaborata con il programma di fltting di curve sopra citato.
Successivamente venne effettuata la curva della doxorubicina da sola e quella della doxorubicina in presenza del composto in esame ad una concentrazione non tossica (IC<20).
I valori di IC50 rapportati in Tabella 4, 5 e 6 ci mostrano il grado di potenziamento dell’attività della doxorubicina indotto dal composto (MDR ratio) .
ESEMPIO N°1
II composto dell’esempio 1 venne preparato adottando il seguente schema di sintesi 1, in cui lo stadio A e B sono stati condotti seguendo le procedure descritte da Casiraghi G. et all. Tetrahedron 1992, 48 (27), 5619; Casiraghi G. et all. J.Org.Chem 1994, 59 (7), 1801; Cornia M. et all. J.Org.Chem 1991, 56 (7), 5466; Cornia M. et all. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8 (17), 2905.
Schema di sintesi 1
Stadio A
Stadio A
Preparazione dei sali di alchil magnesio
Ad una soluzione eterea anidra, contenente 2 moli di alchil MgBr, preparato da 2 moli di alchil Br e 2 moli di Mg in solvente anidro (ad esempio etere etilico o tetraidrofurano), vennero aggiunte 2 moli di indolo, o di indolo derivato o un suo analogo, sotto agitazione a temperatura ambiente.
Il solvente venne allontanato sotto vuoto ed il residuo venne utilizzato direttamente nello stadio successivo.
STADIO B
Preparazione dei bis-indolil derivati
Il residuo ottenuto dallo stadio precedente venne sciolto in solvente organico anidro inerte quale CH2CI2 o CHCI3. O CHC12CHC12. Vennero poi aggiunte 2 o più moli di acido di Lewis (ad esempio SnCU, TiCU, CeCb, TiCl(OPr)3) ed 1 mole di aldeide. La reazione venne tenuta sotto agitazione per 12/72 ore ad una temperatura compresa tra -80°C e 80°C. Al termine
si bloccò la reazione con H2O neutra debolmente alcalina con NaHCOa, Na2C03.
La fase organica venne raccolta, lavata con poca H2O, essiccata su MgS04 anidro, filtrata e tirata a secco. Il prodotto finale venne isolato e purificato mediante gli usuali sistemi cromatografici.
ESEMPIO 1/1
Preparazione 2.3-5.6-di-Q-isopropilidene-l.l-di-7-azaindol-3-il-l-deossi-D-mannitolo fST 13531
Ad una soluzione in CH2CI2 anidro (50 mi) di 7 azaindolilmagnesio bromuro 890 mg (4 mmoli), preparato a parte da 7-azaindolo ed etilmagnesio bromuro in etere etilico anidro, vennero aggiunti 4 mi di SnCU in soluzione 1 M in CH2CI2 anidro e 260,3 mg (1 mmole, di 2,3-54,6-di-O-isopropilenedenea-D-mannofuranosio.
La miscela di reazione venne scaldata a ricadere in atmosfera di azoto, per 24 ore e quindi venne bloccata per aggiunta di 50 mi di soluzione acquosa satura di NaHC03. La risultante miscela venne estratta con etere etilico (3 x 100 mi) e gli estratti riuniti vennero lavati con poca H20, essiccati su MgS04, filtrati e tirati a secco.
Il residuo grezzo venne cromato grafato su colonna di Si02 usando come eluente un gradiente di esano:acetato di etile da 9: 1 a 6:4. Venne isolato il prodotto puro con una resa dell’8%.
ESEMPIO N °2
I composti dell'esempio N° 2 vennero preparati adottando il seguente schema di sintesi 2.
Schema di sintesi 2
Preparazione dei bis-indol derivati
In una soluzione idroalcolica di alcool e acqua (ad esempio acqua e etanolo o metanolo o isopropanolo in varie proporzioni) vennero sciolte 2 moli di indolo e aldeide butirrica da 1 a 8 moli. Venne poi aggiunto il catalizzatore sotto forma di acido minerale inorganico (es. HC1), acido organico (es. CH3COOH), acido di Lewis (particolarmente efficaci i lantanidi triflati; Ln (OTf)3, che possono essere anche recuperati e riutilizzati).
La soluzione venne tenuta sotto agitazione per 12-72 ore a temperatura compresa fra 20 e 80°C. Al termine l’alcool venne allontanato sotto vuoto ed il residuo acquoso venne estratto con solvente organico. La fase organica venne lavata con poca H2O o H2O alcalina, essiccata su Na2SO<» anidro, filtrata e tirata a secco.
II prodotto finale venne isolato e purificato mediante gli usuali metodi cromatografici.
ESEMPIO 2/1
Preparazione l.l-di-indol-3-il-butano (ST 1385 1
In 10 mi di CH3OH e 5 mi di H2O vennero sciolti 282 mg di indolo (2,4 mmoli); si aggiunsero 72 mg (1 mmole) di aldeide butirrica e 240mg di disprosio triflato, (CF3S03)3 Dy, (0,393 mmoli).
La soluzione risultante venne agitata, a temperatura ambiente, per 24 ore. Al termine il metanolo venne allontanato sotto vuoto ed il residuo venne estratto con acetato di etile (3 x 50 mi). Gli estratti organici vennero riuniti, lavati con poca acqua, essiccati su Na2S04 anidro, filtrati e tirati a secco. Il prodotto finale venne isolato e purificato per cromatografia su colonna di S1O2 usando come eluente un gradiente di esano : etere etilico da 9 : 1 a 7 : 3.
Si ottennero 284 mg di prodotto con una resa dell’84%.
ESEMPIO 2/2
Preparazione 1,1 -di- (5 nitro in dol- 3 -ili -butano (ST 1429)
ST 1429 venne preparato da 5-nitroindolo ed aldeide butirrica preparata con il metodo descritto nell’esempio 2/ 1.
La reazione venne però scaldata a ricadere per 48 ore.
Il prodotto finale venne purificato per cromatografia su S1O2 usando come eluente un gradiente di esano : etere etilico da 6 : 4 a 2: 8. Resa 85%. ESEMPIO 2/3
Preparazione 1,1- di- (5-fluoroindol-3-il3⁄4 -butano fST 14381
Venne preparato in modo analogo a quanto descritto nell’esempio 2/2 a partire da 5-fluoroindolo e aldeide butirrica. La reazione venne però scaldata a ricadere per 24 ore. Il prodotto venne alla fine isolato e purificato per cromatografia su colonna di S1O2 usando come eluente un gradiente di esano : etere etilico da 7 : 3 a 4 : 6. Resa 45%
ESEMPIO 2/4
Preparazione 1. l-di-f5-idrossi indol-3-il)-butano (ST 1393)
Venne preparato con la stessa metodica descritta nell’esempio 2/2 a partire da 5-idrossi-indolo ed aldeide butirrica. Il prodotto finale venne purificato su colonna di S1O2 usando come eluente etere etilico :esano 7:3. Resa 65%
ESEMPIO 2/5
Preparazione l,l-di-15,6-metilendiossi-indol-3-il)-butano (ST 1478)
ST 1478 venne preparato, come descritto nell’esempio 2/2, da 5,6-metilendiossi-indolo ed aldeide butirrica. Il prodotto finale venne isolato e purificato tramite cromatografia su colonna di S1O2 usando come eluente esano : acetato di etile 7 : 3. Resa 38%.
ESEMPIO 2/6
Preparazione l.l-di-findol-3-ilì-cicloesilmetano (ST 1487)
ST 1487 venne preparato come descritto nell’esempio 2/2 da indolo e cicloesancarbossialdeide .
La reazione venne però scaldata a ricadere per 48 ore.
II prodotto finale venne purificato per cromatografia su colonna di S1O2 usando come eluente esano:etere 7:3. Resa 75%.
ESEMPIO 2/7
Preparazione l,l-di-(7-azaindol-3-ill-butano IST 14361
ST 1436 venne preparato come descritto nell’esempio 2/2 da 7-azaindolo ed aldeide butirrica. La reazione venne però scaldata a ricadere per 48 ore. Il prodotto finale è stato isolato e purificato per cromatografia su colonna di silice eluendo con un gradiente di CH2CI2 : CH3COCH3 da 9:1 a 4:6. Resa 15%.
ESEMPIO 2/8
Preparazione l,3-diidrossi-2.2-(diindol-3-il)-propano (ST 13681
Il composto venne preparato come descritto nell’esempio 2/4 sostituendo l’aldeide con il diidrossiacetone. Resa 60 %.
ESEMPIO 2/9
Preparazione l,l-diindol-3-il-tetradecano (ST 13691
II composto venne preparato come descritto nell’esempio 2/4 facendo reagire l’indolo con la tetradecan aldeide. Resa 80 %.
ESEMPIO 2/10
Preparazione l,l-di-indoI-3-il-l-deossi-D-glucosio fST 1350)
Il composto venne preparato come descritto nell’esempio 2/4 facendo reagire l’indolo con il glucosio. Resa 60 %.
ESEMPIO 2/11
Preparazione (R,Sl-l,l-(indol-2-il. indol-3-ill butano fST 16251
In 10 mi di CH3OH e 5 mi di HC1 IN vennero sciolti 282 mg di indolo (2,4 mmoli); si aggiunsero 72 mg (1 mmoli) di aldeide butirrica.
La risultante soluzione venne posta a temperatura 80°C, per 16 ore. Al termine il metanolo venne allontanato sotto vuoto ed il residuo venne estratto con CH2CI2. Gli estratti organici vennero riuniti, lavati con acqua, essiccati su Na2S04 anidro, filtrati e tirati a secco. Il prodotto finale venne isolato e purificato per cromatografia su colonna di S1O2 usando come eluente un gradiente di esano : etere etilico da 9:1 a 7:3. Resa 62 %.
ESEMPIO 2/12
Preparazione (R,SÌ-5-idrossi-l,l-(indol-2-il. indol-3-ilì-pentano (ST 13451
Venne preparato come descritto nell’esempio 2/ 11 facendo reagire l’indolo con il 5-idrossipentanale. Resa 40%.
ESEMPIO 2/13
Preparazione _ R.S-5-idrossi- 1 , 1 -(5 ,6-metilendiossi-indol-2-il. _ 5,6 metilendiossi-indol-3-ill pentano (ST 14231
Venne preparato come descritto nell’esempio 2/ 11 partendo dal 5,6 metilen diossi derivato dell’indolo . Resa 20%.
ESEMPIO 2/14
Preparazione [di-(2-pirril)-fenil]-metano (ST 14301
Venne preparato come descritto nell’esempio 2/4 facendo reagire il pirrolo derivato con la benzaldeide. Resa 40%.
ESEMPIO 2/15
Preparazione di-(5-etossicarboniI-pirrol-2-ilì-fenil-metano (ST 1431)
Venne preparato come descritto nell’esempio 2/ 14 facendo reagire il pirrolo derivato con la benzaldeide. Resa 30%.
ESEMPIO 2/16
Preparazione l.l-di-(2-pirrill-butano (ST 14321
Venne preparato come descritto nell’esempio 2/4 facendo reagire il pirrolo derivato con la butirraldeide. Resa 45%.
ESEMPIO 2/17
Preparazione fR,S)-l, l-(indol-2-il.indol-3-il) butano (ST 1625)
Il composto venne preparato seguendo la procedura descritta nell’esempio 2/ 11 facendo reagire l’indolo con la butirraldeide. Resa 35 %.
ESEMPIO N°3
Il composto dell’esempio 3 venne preparato adottando il seguente schema di sintesi 3, in cui lo stadio A venne condotto seguendo le procedure descritte da Dondoni G. et all. Tetrahedron Lett. 1992,33 (29), 4221; Dondoni G. et all. Synth. Commun. 1994, 24 (18), 2537.
Schema di Sintesi 3
STADIO A
STADIO A
Preparazione del nitrone derivato
STADIO B
Preparazione del bis-indol derivato
Il nitrone derivato proveniente dallo stadio A, venne sciolto in un solvente anidro (ad esempio CH2C12, AcOEt, THF, diossano) insieme aliandolo o ad un derivato dell’indolo, in quantità stechiometriche o in eccesso. Alla soluzione così ottenuta venne aggiunto a temperatura ambiente, un acido organico od inorganico (ad esempio HC1, acido acetico, acido trifluoroacetico, SnC14, trimetilsilil cloruro). La reazione venne lavorata alla scomparsa deH’indolo o indolo derivato, aggiungendo del solvente organico e dibattendolo con una soluzione acquosa basica per eliminare l’acidità della soluzione. La soluzione organica, dopo essiccamento con un disidratante, venne concentrata. Il solido residuo venne sottoposto a cromatografia su gel di silice per isolare e purificare il bis-indol derivato. ESEMPIO 3/1
Preparazione del (2S)-2.3-0-isopropiliden-2.3-diidrossi-l.l-diindol-3-il propano (ST 1330)
In un pallone vennero sciolti in 20 mi CH2C12, la 2,3-0-isopropilidengliceraldeide (1.8 g, 14 mmoli) (preparata di fresco dal diisopropiliden derivato del D-mannitolo) e Γ N-benzil-idrossilammina (1,23 g, 10 mmoli). Alla soluzione vennero sospesi 10 gr di Na2S04 e lasciata in agitazione per 16 h a temperatura ambiente. Al termine della reazione la soluzione venne filtrata e concentrata fino ad ottenere un solido che venne successivamente cristallizzato da esano. Il nitrone derivato venne ottenuto come solido bianco (2,1 g , resa 89 %).
Una parte di questo solido (1,2 g, 5,11 mmoli)), posto in un pallone, venne sciolto in CH2CI2 anidro (30 mi) con l’indolo ( 1,5 g, 12.8 mmoli) e alla soluzione risultante venne gocciolata, a temperatura ambiente, il trimetilsilil cloruro diluito in CH2CI2 (1,3 mi, 10 mmoli in 2 mi).
Dopo 16 h di agitazione a temperatura ambiente, la reazione venne lavorata diluendola con CH2CI2 (70 mi ) e dibattendola con una soluzione satura di NaHC03. La fase organica dopo separazione in imbuto venne concentrata fino a secchezza. Il solido ottenuto, venne sottoposto ad una cromatografia su gel di silice (fase mobile: etere etilico:esano 1:1) fornendo il (2S)-2,3-0-isopropiliden-2,3-diidrossi-l,l-diindol-3-il propano (1,59 g, resa 90 %).
ESEMPIO N°4
I composti dell’esempio 4 vennero preparati adottando il seguente schema di sintesi 4.
Schema di Sintesi 4
A=N o S
Preparazione dei bis-benziimidazoli e bis-benzotiazoli derivati:
In un pallone munito di una buona agitazione, vennero aggiunti un agente disidratante (ad esempio l’acido polifosforico o i suoi esteri, cloruro di donile, anidride fosforica ) (1,5 fino a 20 moli) i derivati dell’estere maionico (1 - 2 moli) e 1,2-fenildiammina o i suoi derivati (1 - 4 moli) per ottenere i bis-benziimidazoli, oppure il 2-tioamminofenile o i suoi derivati (1 - 4 moli) per ottenere i bis-benzotiazoli. Terminate tutte le aggiunte, la miscela venne scaldata molto lentamente fino a 160-200° C e venne lasciata a questa temperatura per altre 20-30 ore, in ambiente anidro e in atmosfera deossigenata. Scaduto questo termine, alla miscela raffreddata, venne aggiunta una soluzione acquosa basica insieme a un solvente organico immiscibile in acqua (ad esempio cloruro di metilene, acetato di etile, etere etilico, tetraidrofurano) . Dopo la completa dissoluzione la fase organica venne separata dalla fase acquosa e concentrata, ottenendo un grezzo di reazione semisolido.
Tutti i prodotti finali, vennero isolati e purificati dal grezzo di reazione mediante una cromatografia in fase diretta su gel di silice.
ESEMPIO 4/ 1
Preparazione del fenil-dibenzotiazol-2-il-metano (ST 1433)
In un pallone reso anidro e in atmosfera di argon, vennero aggiunti 6 gr di PPA (acido polifosforico), 2,54 mi di 2 amminotiofenolo (tecnico al 90 %) (23 mmoli) e 2,60 mi (11 mmoli) di dietil-fenilmalonato. Questa miscela venne sottoposta a lento riscaldamento fino a 140-145°C e, quindi, lasciata a questa temperatura, per circa 16 ore o fino a scomparsa dell’ammina.
La reazione venne lavorata aggiungendo acetato di etile (300 mi) e una soluzione satura di bicarbonato di sodio (200 mi ). La fase organica venne separata dalla fase acquosa e concentrata sottovuoto fino a completo allontanamento del solvente. Il solido risultante venne sottoposto a purificazione su colonna cromatografica di gel di silice (fase mobile gradiente esano: diossano fino a 8:2) ottenendo 500 mg di prodotto finale ( resa 12 %).
ESEMPIO 4/2
Preparazione del l.l-di-(benzimidazolo-2-ill-butano (ST 14351
3 gr di PPA insieme a 1.165 gr (11 mmoli) di 1,2-fenildiammina e 1.153 mi (5.5 mmoli) di dietil-propilmalonato vennero messi a reagire in ambiente anidro e in atmosfera di argon, in un pallone munito di agitazione.
Terminate le aggiunte, la miscela di reazione venne riscaldata, lentamente, fino a 150- 155°C e così mantenuta per altre 16 ore. Scaduto il termine dopo aver raffreddato, alla reazione venne aggiunto una soluzione satura di bicarbonato di sodio (100 mi) e acetato di etile (150 mi). Dopo purificazione del grezzo di reazione su colonna flash di gel di silice (fase mobile esano THF 8:2) si ottenne il prodotto desiderato. Resa 10 %.
ESEMPIO N°5
II composto dell'esempio 5 venne preparato adottando il seguente schema di sintesi 5
Schema di Sintesi 5
A=N o S
Preparazione dei N-oxo bis-benziimidazoli e S-oxo bis-benzotiazoli derivati In un pallone munito di una buona agitazione, vennero aggiunti un agente disidratante (ad esempio l’acido polifosforico o i suoi esteri, cloruro di tionile, anidride fosforica ) (1,5 fino a 20 moli) i derivati dell’estere maionico (1 - 2 moli) e 1,2-fenildiammina o i suoi derivati (1 - 4 moli) per ottenere i bis-benziimidazoli, oppure il 2-tioamminofenile o i suoi derivati (1 - 4 moli) per ottenere i bis-benzotiazoli. Terminate tutte le aggiunte, la miscela venne scaldata molto lentamente fino a 160-200° C e venne lasciata a questa temperatura per altre 20 - 30 ore.
Scaduto questo termine, alla miscela raffreddata venne aggiunta una soluzione acquosa basica insieme a un solvente organico immiscibile in
acqua (ad esempio cloruro di metilene, acetato di etile, etere etilico, tetraidrofurano). Dopo la completa dissoluzione la fase organica venne separata dalla fase acquosa e concentrata, ottenendo un grezzo di reazione semisolido.
Tutti i prodotti finali, vennero isolati e purificati dal grezzo di reazione mediante una cromatografia in fase diretta su gel di silice.
ESEMPIO 5/1
Preparazione del (benzotiazol-2-il. benzotiazol-3 ossido-2-il) fenil metano ( ST 14241
6 gr di PPA (acido polifosforico), 2,54 mi di 2 amminotiofenolo (tecnico al 90 %) (23 mmoli) e 2,60 mi (11 mmoli) di dietil-fenilmalonato vennero posti a reagire in un pallone munito di una buona agitazione. La miscela di reazione venne sottoposta a lento riscaldamento fino a 140-160°C e quindi lasciata a questa temperatura per circa 16 ore.
Scaduto questo termine la reazione venne lavorata aggiungendo acetato di etile (300 mi) e dibattendo con una soluzione satura di bicarbonato di sodio (200 mi ). La fase organica venne separata dalla fase acquosa e concentrata sottovuoto. Il solido risultante, venne sottoposto ad una prima purificazione su colonna cromatografica di gel di silice (fase mobile esano.diossano 8:2) e poi ad una successiva purificazione con HPLC preparativo in fase inversa (colonna Hibar 250 x 25 mm RP 18; flusso 10 mi /min; RT 28 min; rivelatore UV 360nm). Il benzotiazol-2-il, benzotiazol-3 ossido-2-il) fenil metano venne ottenuto con una resa del 15%.
ESEMPIO N°6
Il composto dell’esempio 6 venne preparato adottando il seguente schema di sintesi 6, in cui lo stadio A venne condotto seguendo la procedura descritta da Diez-Barra E. et all., Synth Commun. 1993, 23(13), 1783; e lo stadio B venne condotto seguendo la procedura descritta da H. Lasta D. J. Tetrahedron Lett. 1990,31 (41), 5833.
Schema di Sintesi 6
STADIO A
STADIO A
Preparazione degli N-alchil derivati dell’imidazolo
STADIO B
Preparazione degli N-alchil-2-alcanoil o N-alchil-2-aroil derivati dell’N-alchil imidazolo
STADIO C
Preparazione dei bis-imidazol derivati
In un pallone munito di agitazione in ambiente anidro e atmosfera inerte vennero sciolti in un solvente organico reso anidro (ad esempio: esano etere etilico diossano tetraidrofurano) 1 mole di N-alchil imidazolo (prodotto secondo la procedura descritta da Diez-Barra E. et all., Synth Commun 1993, 23(13), 1783). A questa soluzione a bassa temperatura (da -10 a-70°C) venne aggiunta una soluzione o una dipersione di reattivo basico (ad esempio: butil litio, sodio idruro, litio dialchilammina, sodio ammide, t-butil litio) in quantità molari o in leggero eccesso. Al termine dell’aggiunta dopo aver lasciato reagire per altro tempo (da 10 min a 1 ora) venne gocciolata una soluzione del chetone derivato del N-alchil imidazolo (prodotto secondo la procedura descritta da H. Lasta D. J. Tetrahedron Leti. 1990,31 (41), 5833) in quantità stechiometriche o in eccesso rispetto all’N-alchil imidazolo (da 1 a 2 mmoli).
La reazione, dopo altri 30 minuti alla temperatura iniziale, si lasciò scaldare fino a temperatura ambiente (25-30 °C) e in agitazione fino a completa scomparsa dell alchil imidazolo. Alla reazione venne aggiunto del solvente organico e una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio. Dopo separazione del solvente organico dalla fase acquosa, questa venne essiccata su sodio solfato e concentrata. Il solido risultante venne sottoposto a cromatografìa su gel di silice o a cristallizzazione con ottenimento dei prodotti desiderati.
ESEMPIO N° 6/1
Preparazione del fenil, idrossi. di (N,N-dibenzil-imidazol-2-il) metano fST 1440)
Una soluzione di 0,8 gr (5 mmoli) di N-benzil imidazolo (prodotto secondo la procedura descritta da Diez-Barra E. et all., Synth Commun 1993, 23(13), 1783) in 10 mi di THF anidro venne raffreddata fino a -70° C. Raggiunta questa temperatura vennero aggiunti 3,5 mi (5.6 mmoli) di una soluidone di n-butilitio 1,6 M in esano (5,6 mmoli). Successivamente vennero aggiunti gocciolando 1,47 gr (5,6 mmoli) di N-benzil-2-benzoil imidazolo (prodotto secondo la procedura descritta da H. Lasta D. J. Tetrahedron Lett.
1990, 31 (41), 5833) precedentemente sciolti in THF (1,5 mi). Terminata l’aggiunta, la miscela di reazione venne portata alla temperatura di 25°C e tenuta sotto agitazione per 16 ore. Scaduto questo termine la soluzione venne diluita con 200 mi di CH2CÌ2 e dibattuta con una soluzione satura di NaCl (100 mi). La fase organica separata da quella acquosa venne essiccata con Na2S04 e concentrata. Si ottenne un solido grezzo che venne purificato cristallizzandolo da acetato di etile ottenendo il fenil, idrossi, di (N,N-dibenzil-imidazol-2-il) con una resa del 71,4 %.
ESEMPIO N°7
Il composto dell’esempio 7 venne preparato adottando il seguente schema di sintesi 7, in cui lo stadio A venne condotto seguendo la procedura descritta da Cornia M. et all., Tetrahedron: asymmetry 1997, 8 (17) 2905; Casiraghi G. et all., Tetrahedron 1992, 48 (27), 5619, e la procedura descritta ηεΙΙΈΘΕΜΡΙΟ 1 stadio A.
Schema di Sintesi 7
Stadio A
STADIO A
Preparazione del sale dell’indolo o dei suoi derivati
STADIO B
Reazione di condensazione per preparare il bis-indolo e i bis-indolo derivati Il sale proveniente dallo stadio A (1 mole) venne sciolto in un solvente organico anidro e inerte (ad esempio i solventi clorurati, diossano, THF, etere etilico) e versato in una soluzione fredda (da -15 a -50°C) di fosgene in soluzione (con solventi organici come CH2CI2, Toluene, THF, etere etilico). Dopo 1 ora venne lasciata salire a temperatura (fino a 0-50°C) e la soluzione venne mantenuta a questa temperatura per altre 10-24 ore. Al termine, la miscela di reazione venne filtrata e il liquido concentrato. Il solido così ottenuto venne sottoposto a purificazione su colonna cromatografica di gel di silice, con ottenimento del prodotto di condensazione.
ESEMPIO 7/1
Preparazione del l,l-diindol-3-il oxometano (ST 1463)
Il sale di magnesio dell’indolo (2,43 gr, 11 mmoli) (ottenuto con il procedimento descritto da Casiraghi G. et all., Tetrahedron 1992, 48 (27), 5619) venne sciolto in 12 mi di CH2CI2 e successivamente versato in una soluzione a -20 °C di fosgene in toluene al 20 % (6,2 mi) e CH2CI2 (10 mi). La miscela di reazione venne lasciata a 5DC per 16 ore. La fase organica venne separata dal solido mediante filtrazione, e concentrata fino a secchezza. Il solido risultante una volta purificato su colonna di gel di silice, utilizzando come fase mobile acetato di etile e esano 6:4 fornì l’diindol-oxo-metano derivato come solido giallo. Resa 90%.
ESEMPIO N° 8
Il composto dell’esempio 8 venne preparato adottando il seguente schema di sintesi 8, seguendo le procedure descritte da Diez-Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13), 1783.
Schema di Sintesi 8
Hal=CI, Br
ESEMPIO 8/1
preparazione del di-(N-benzil-indol-3-il) oxometano (ST 1473
Il composto venne preparato secondo la procedura descritta da Diez-Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13), 1783, partendo dal prodotto preparato come descritto nell'esempio 7/ 1.
Venne ottenuto un solido giallo. Resa 90 %.
ESEMPIO N° 9
Il composto dell’esempio 9 venne preparato adottando il seguente schema di sintesi 9.
Schema di sintesi 9
Alchilazione e alchilazione / disidratazione degli oxometano derivati
In un solvente anidro (ad esempio THF, diossano etere etilico) vennero sciolti 1 mole di oxometano derivato (preparato come descritto nell’esempio 8/ 1) e venne aggiunto a bassa temperatura (da -50 a 10 °C) il sale (ad esempio un sale di litio, di magnesio, di rame, di fosfonio) decalchile di cui si desidera fare il derivato, in quantità eccedenti rispetto al substrato (da 2 moli a 10 moli). Terminata 1’aggiunta, la miscela di reazione venne fatta salire a temperatura ambiente (da 22 a 30°C). Terminata la reazione la soluzione venne concentrata evaporando sottovuoto il solvente, e il semi solido così ottenuto venne diluito con CH2CI2.
La soluzione venne lavata con acqua e poi con una soluzione satura di NaCl. La fase organica venne di nuovo concentrata ed il solido risultante sottoposto a purificazione con ottenimento del prodotto desiderato.
ESEMPIO N° 9/1
Preparazione del l.l-di-(N-benzil-indol-3-il) -1-butene e di-(N-benzil-indol-3-ifi N-benzil-2-propil indol-3 iDoxometano (ST 1492 e ST 1494)
Il composto descritto nell’esempio 24 (1 gr, 2,3 mmoli) venne sciolto in THF anidro (13 mi) e la risultante soluzione venne raffreddata a 5° C. Vennero aggiunti 7 mi di una soluzione di propilmagnesio cloruro 2M in etere etilico). Dopo 1 ora vennero aggiunti 100 mi di CH2CI2 e 50 mi di acqua. La fase organica venne lavata con una soluzione satura di NaCl 100ml prima di essere concentrata fino a secchezza. Il grezzo di reazione così ottenuto venne sottoposto a cromatografìa su gel di silice eluendo con una miscela di esano: acetato di etile 8:2. In questo modo, i composti finali, vennero isolati e purificati dal grezzo (resa di entrambi i composti del 10%). ESEMPIO N° 10
11 composto dell’esempio 10 venne preparato adottando il seguente schema di sintesi 10.
Schema di Sintesi 10
ESEMPIO 10/1
Preparazione Fenil-di(l-N-benzil-imidazol-2-il| metano (ST 14471
0,84 gr (2 mmoli) del composto preparato come descritto nell’esempio 6/ 1 vennero sciolti in 12 mi di HCOOH insieme a 2 gr di carbone e la risultante miscela venne messa a riflusso per 24 ore. Al termine, la soluzione venne raffreddata e diluita con 50 mi di MeOH, filtrata su celite e quindi concentrata fino a secchezza. Il prodotto finale venne separato dal grezzo di reazione tramite cromatografia su gel di silice (solvente di eluizione esano: Acetato di etile 7:3). Resa 40 %.
ESEMPIO N° 1 1
I composti dell’esempio 11 vennero preparati seguendo la procedura descritta da Diez-Barra E. et all., Synth Commun 1993, 23(13), 1783.
ESEMPIO 11/1
Preparazione 1, l-di-fN-benzil-indol-3-il)-butano (ST 1442)
ST 1385 1, l-di-indol-3-il-butano, 290 mg ( 1 mmoli), venne intimamente impastato e mescolato con terbutilato di potassio (280 mg) e tetrabutilammonio bromuro (20 mg), la mistura così ottenuta venne tenuta sotto agitazione ad ultrasuoni a temperatura ambiente. Si aggiunsero poi 640 mg (5 mmoli) di benzilcloruro a 0°C e si continuò l’agitazione ad ultrasuoni per 2 ore a temperatura ambiente. Al termine, la reazione venne trattata con H2O/CHCI3; la fase cloroformica venne separata, lavata con poca acqua, essiccata su Na2S04, filtrata e tirata a secco. Il prodotto finale venne isolato e purificato per cromatografia su colonna di silice, eluendo con esano:etere etilico 95:5. Si ottennero 351 mg di prodotto con una resa del 78%.
ESEMPIO 11/2
Preparazione l,l-di-(N-metil-indolo-3-il) -butano (ST 1534)
Il composto del titolo venne preparato esattamente con la stessa metodica descritta nell’esempio N. 11/ 1, a partire da ST 1385 e ioduro di metile. Resa 84%.
ESEMPIO N° 12
I composti dell’esempio 12 vennero preparati seguendo la procedura descritta da Angyal S.J. , Beveridge R.J. Carbohydr. Res. 1978, 65, 229.
ESEMPIO 12/1
Preparazione (2S)-2,3-diidrossi-l.l-diindol-3-il propano (ST 1331)
II composto del titolo venne ottenuto con una resa del 95 % seguendo il metodo descritto da Angyal S.J. , Beveridge R.J. Carbohydr. Res. 1978, 65, 229, partendo dal composto preparato come descritto nell’esempio 3/ 1.
ESEMPIO 12/2
Preparazione del l,l-di-indol-3-il-l-deossi-D-mannitolo (ST 1349)
11 composto del titolo venne ottenuto con seguendo il procedimento descritto da Angyal S.J., Beveridge R.J. Carbohydr. Res. 1978, 65, 229 partendo dal composto dell’esempio 1 procedura A. Resa 84%.
ESEMPIO N° 13
I composti dell’esempio 13 vennero preparati seguendo la procedura descritta da Sainbury M. Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872.
ESEMPIO 13/1
Preparazione del l,3-diacetossi-2,2 (diindol-3-il) propano (ST 1370)
II composto del titolo venne ottenuto partendo dal composto dell’esempio 2/8 seguendo il procedimento descritto da Sainbury M. Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872, raddoppiando le moli di AC2O e AcONa. Resa 70
%.
ESEMPIO 13/2
Preparazione del 5-acetossi-l,l-diindol-3-il-pentano (ST 13711
Il prodotto del titolo venne ottenuto seguendo il metodo descritto da Sainbury M. Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872, partendo dal composto delTesempio 2/4. Resa 80 %.
ESEMPIO 13/3
Preparazione del l.l-di-indol-3-il-l deossi-pentaacetil-D-glucosio (ST 1363) Il composto del titolo venne ottenuto partendo dal composto deH’esempio 2/ 10 seguendo il metodo descritto da Sainbury M. Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872, utilizzando 10 volte un eccesso di AC2O e AcONa. Resa 70 %.
ESEMPIO N° 14
Il composto dell’esempio 14 venne preparato seguendo la procedura descritta da KIM, J. H.; YANG, M. et all., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1; 1998, (17), 2877-2880.
ESEMPIO 14/1
preparazione del l,l-di-(indol-3-il)~5-mesilossi-pentano (ST 1488).
Il composto del titolo venne ottenuto seguendo il procedimento descritto da KIM, J. H.; YANG, M. et all., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1; 1998, (17), 2877-2880 partendo dal composto dell’esempio 2/4. Resa del 60
%
ESEMPIO N° 15
I composti dell’esempio 15 vennero preparati seguendo la procedura descritta da TAO, M. et all., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6 (24), 3009. ESEMPIO 15/1
Preparazione del fenil.idrossi.di(imidazol-2-illmetano (ST 1441)
Una miscela costituita da 4,20 gr (10 mmoli) del composto dell’esempio 6/ 1, 1 gr di Pd(OH)2 in 200 mi di metanolo, venne sottoposta ad una idrogenazione con 3⁄4 a pressione (60 p.s.i.). La reazione di idrogenazione venne condotta a temperatura ambiente per 16 ore.
Scaduto il termine la soluzione venne filtrata del Pd, e concentrata ed il solido risultante sottoposto a purificazione. Il prodotto finale, isolato e purificato tramite cromatografia su gel di silice (fase mobile AcOEt:MeOH 1:1). Resa 98 %.
ESEMPIO 15/2
Preparazione l,l-di-(5-ammino-indol-3-ill -butano . 2HC1 (ST 1437)
L’ST 1429, l,l-di-(5-nitroindol-3-il)-butano, 250 mg (0,66 mmoli), venne idrogenato a 15 PSI con 100 mg di Pd/c al 5% in soluzione di etanolo in presenza di 2 mi di HC1 al 15% in etanolo assoluto. Dopo 4 ore la riduzione venne completa; la soluzione venne filtrata, concentrata a piccolo volume ed infine venne aggiunto acetone sotto agitazione. Precipitò il prodotto che venne filtrato ed essiccato sotto vuoto. Si ottennero 216 mg di prodotto pulito e la resa venne 84%.
ESEMPIO N° 16
I composti dell’esempio 16 vennero preparati seguendo la procedura descritta da Smith, S.O. et all., J. Org. Chem. 1997, 62 (11), 3638 ESEMPIO 16/1
Preparazione l.l-idiindol-3-ill-5-fluoro-pentano (ST 1381)
Il composto dell’esempio 2/4 (3l8mg; lmmol) venne sciolto in CH2CI2 (20ml). Alla soluzione tenuta a 25 °C venne aggiunto il DAST (200μ1; l,5mmol) e si lasciò reagire per 30 minuti.
Scaduto il termine alla reazione venne aggiunta una soluzione di NaHCOs al 10% (10 mi) e CH2CI2 (10 mi). La fase organica venne separata essiccata con Na2S04 e concentrata fino ad ottenere un solido. Il prodotto venne isolato e purificato mediante HPLC utilizzando una colonna preparativa in fase inversa (colonna RP-18 fase mobile 60:40 di CH3CN:H20). Resa 15 %.
ESEMPIO 16/2
Preparazione (R.S)-5-fluoro-l.l-(indol-2-il.indol-3-ill-pentano (ST 14211
II composto dell’esempio 2/12 (318mg; lmmol) venne sciolto in CH2CI2 (20ml). Alla soluzione tenuta a 25 °C venne aggiunto il DAST (200μ1; l,5mmol) lasciando reagire per 30 minuti.
Scaduto il termine alla reazione venne aggiunta una soluzione di NaHCG3 al 10% (10 mi) e CH2CI2 (10 mi). La fase organica venne separata essiccata con Na2S04 e concentrata fino ad ottenere un solido. Il prodotto venne isolato e purificato mediante HPLC utilizzando una colonna preparativa in fase inversa (colonna RP-18 fase mobile 60:40 di CH3CN:H20). Resa 15 %.
ESEMPIO N° 17
Preparazione del bis-[l.l-di(N-carbonil-indol-3-il)butanol (ST 15331
ST 1385, 580 mg (2 mmoli), e 500 mg di carbonil-di-imidazolo (3mmoli) vennero sciolti in 10 mi di dimetilsolfossido anidro. La reazione venne tenuta a 125°C per 2 ore sotto agitazione. Al termine si raffreddò e si aggiunsero lentamente 200 mi di H2O ghiacciata. Il prodotto precipitò e venne filtrato lavato sul filtro con acqua ghiacciata e poi cristallizzato con metanolo. Si ottennero 520 mg del composto del titolo. Resa 82,7%.
Il prodotto è costituito da una miscela di due stereoisomeri uno con le due catene butirriche in posizione trans (65%) e l’altro in posizione cis (35%).
TABELLA 1
Attività antiproliferativa sulla linea cellulare MCF-7
telcodice identificativo del composto testato.
Wnorae chimico del composto testato.
Evalore dell’attività antiprol iterativa espresso in IC50 ^M±S.D.).
TABELLA 2
Attività antiproliferativa sulla linea cellulare Mes-Sa
l<a) >codice identificativo del composto testato.
Φ<) >nome chimico del composto testato.
Evalore dell’attività antiproliferativa espresso in IC50 (μΜ±8.ϋ.). nd= non determinato.
TABELLA 3
Attività antiproliferativa sulla linea cellulare Lovo
<(a) >codice identificativo del composto testato.
W nome chimico del composto testato.
Evalore dell’attività antiproliferativa espresso in IC50 (pM±S.D.).
TABELLA 4
Attività chemosensibilizzante sulla linea MCF-7 Dx
TABELLA 4 (continua)
<(d) >codice identificativo del composto testato.
<<e) >nome chimico del composto testato.
W valore della attività chemosensibilizzante espressa come MDR ratio calcolato nel modo seguente: IC50 doxorubicina/IC50 doxorubicina in associazione al prodotto in esame ad una concentrazione subtossica. P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001 sono i valori di P calcolati con il programma di fitting sopra descritto per confrontare le curve di doxorubicina in presenza ed in assenza del composto testato.
In parentesi è indicata la concentrazione μΜ di prodotto subtossica usata per il calcolo di MDR ratio.
Nella colonna a sinistra è riportato il valore di IC50 del prodotto in esame da solo espresso in μΜ±3Ώ; nell’ambito dell’elaborazione delllC50, viene valutato anche il valore della concentrazione subtossica IC ≤ 20 del prodotto in esame.
TABELLA 5
Attività chemosensibilizzante sulla linea Mes-Sa Dx
<(d) >codice identificativo del composto testato.
<<e>> nome chimico del composto testato.
W valore della attività chemosensibilizzante espressa come MDR ratio calcolato nel modo seguente: IC50 doxorubicina/IC50 doxorubicina in associazione al prodotto in esame ad una concentrazione subtossica.
P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001 sono i valori di P calcolati con il programma di fitting sopra descritto per confrontare le curve di doxorubicina in presenza ed in assenza del composto testato.
In parentesi è indicata la concentrazione μΜ di prodotto subtossica usata per il calcolo di MDR ratio.
Nella colonna a sinistra è riportato il valore di IC50 del prodotto in esame da solo espresso in pM±SD; nell’ambito dell’elaborazione deinC50, viene valutato anche il valore della concentrazione subtossica IC < 20 del prodotto in esame.
TABELLA 6
Attività chemosensibilizzante sulla linea LoVoDx
TABELLA 6 (continua)
<(d>l codice identificativo del composto testato.
<(e) >nome chimico del composto testato.
W valore della attività chemosensibilizzante espressa come MDR ratio calcolato nel modo seguente: IC50 doxorubicina/IC50 doxorubicina in associazione al prodotto in esame ad una concentrazione subtossica. P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001 sono i valori di P calcolati con il programma di fitting sopra descritto per confrontare le curve di doxorubicina in presenza ed in assenza del composto testato.
In parentesi è indicata la concentrazione μΜ di prodotto subtossica usata per il calcolo di MDR ratio.
Nella colonna a sinistra è riportato il valore di IC50 del prodotto in esame da solo espresso in gM±SD; nell’ambito dell’elaborazione dellTCSO, viene valutato anche il valore della concentrazione subtossica IC < 20 del prodotto in esame.
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI Composto di formula (I)in cui: A uguale o diverso da A’ è un sistema mono o biciclico a 5-7 atomi contenente in uno o entrambi i cicli uno o più etero atomi scelti fra A e A’ possono essere legati a C-X in maniera simmetrica o asimmetrica; X uguale o diverso da X’ rappresenta: a) H, OH, X e X’ insieme sono: =0, =CH-(CH2)nCH3 in cui n è un numero intero compreso tra 1 e 3; b) una catena alchilica lineare o ramificata satura o insatura Ci-Cte eventualmente sostituita con: 1) cicloalchile C3-C7; 2) NRÌR2 in cui Rj e R2 uguali o diversi fra loro possono essere H, alchile lineare o ramificato C1-C5; 3) azido; 4) alogeno; 5) uno o più gruppi OR3 in cui R3 rappresenta H, acile lineare o ramificato Ci-Cs, oppure mesile, tosile, trillile oppure insieme con un OH vicinale R3 rappresenta isopropilidene; 6) fenile a sua volta sostituito da alogeni, nitro, ossidrile, alcossi, ammino NR1R2 in cui Ri e R2 hanno i significati sopra descritti; c) cicloalchile C3-C7; d) fenile o naftile eventualmente sostituiti con gruppi alogeno, nitro, ossidrile, alcossi, ammino NRÌR2 in cui Ri e R2 hanno i significati precedentemente definiti; e) eterociclo C5-C7 eventualmente sostituito da un gruppo alogeno, nitro, ossidrile, alcossi, ammino, NRÌR2 in cui Ri R2 hanno i significati precedentemente definiti; f) eterociclo saturo contenente uno o più eteroatomi scelti fra N, O, eventualmente sostituito con OH, CN , O-alchile C1-C4; con la condizione che quando A = Al = indolo, X = H X’ non sia eterociclico o fenile o alchile C1-C3 in cui R uguale o diverso da R’ rappresenta H, ossidrile eventualmente esterificato con acili C1-C4, metilendiossi, nitro, ammino eventualmente mono o di alchilato C1-C4, mono o dialcanoil C1-C4, carbossi, alchilossicarbonile, alogeno, alchile C!-C4; nel caso in cui A e A’ uguali o diversi fra loro contengono un atomo di azoto questo può essere benzilato o alchilato CI-CÓ; nel caso in cui A e A’ uguali o diversi fra loro contengono un atomo di S questo può essere ossidato in uno dei due cicli.
- 2. Composti della rivendicazione 1 come medicamenti.
- 3. Composizione farmaceutica comprendente come principio attivo un composto di formula (I) della rivendicazione 1, e almeno un eccipiente e/o diluente farmaceuticamente accettabile.
- 4. Composizione secondo la rivendicazione 3, per il trattamento di patologie tumorali.
- 5. Composizione secondo la rivendicazione 3, per il trattamento di una patologia tumorale, in cui il tumore ha mostrato possedere una farmacoresistenza nei riguardi dei precedenti farmaci antitumorali utilizzati per il suo trattamento, in cui detto composto di formula (I) esercita una attività chemosensibilizzante su detto tumore farmaco-resistente.
- 6. Composizione secondo la rivendicazione 4 o 5, in cui la potologia tumorale è scelta nel gruppo consistente di: sarcoma, carcinoma, carcinoide, tumore osseo, tumore neuroendocrino, leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia monocitica, leucemia megacariocitica e malattia di Hodgkin.
- 7. Composizione secondo la rivendicazione 4 o 5, in cui il composto di formula (I) viene somministrato in associazione ad uno o più antitumorali noti.
- 8. Composizione secondo la rivendicazione 7, in cui Tantitumorale è scelto nel gruppo consistente di: agenti alchilanti; inibitori delle topoisomerasi; anti tubulinici; intercalanti; antimetaboliti; prodotti naturali quali alcaloidi della vinca, epipodofìllotossine, antibiotici, enzimi, taxani.
- 9. Uso di un composto di formula (I) della rivendicazione 1, per la preparazione di un medicamento ad attività antitumorale.
- 10. Uso di un composto di formula (I) della rivendicazione 1, per la preparazione di un medicamento per il trattamento di una patologia tumorale, in cui il tumore ha mostrato possedere una farmaco-resistenza nei riguardi dei precedenti farmaci antitumorali utilizzati per il suo trattamento, in cui detto composto di formula (I) esercita una attività chemosensibilizzante su detto tumore farmaco-resistente.
- 11. Uso secondo la rivendicazione 9 o 10, in cui il tumore è un tumore solido.
- 12. Uso secondo la rivendicazione 9 o 10, in cui il tumore è una emopatia maligna.
- 13. Uso secondo la rivendicazione 11, in cui il tumore solido è scelto nel gruppo consistente di: sarcoma, carcinoma, carcinoide, tumore osseo o tumore neuroendocrino.
- 14. Uso secondo la rivendicazione 12, in cui l’emopatia maligna è scelta nel gruppo consistente di: leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia monocitica, leucemia megacariocitica e malattia di Hodgkin.
- 15. Uso secondo la rivendicazione 9 o 10, in cui il composto di formula (I) è in associazione con uno o più antitumorali noti.
- 16. Uso secondo la rivendicazione 15, in cui l'antitumorale è scelto nel gruppo consistente di: agenti alchilanti; inibitori delle topoisomerasi; anti tubulinici; intercalanti; antimetaboliti; prodotti naturali quali alcaloidi della vinca, epipodofillotossine, antibiotici, enzimi, o taxani.
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