DE10359462A1 - Neuartige Platinkomplexverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebserkrankungen - Google Patents

Neuartige Platinkomplexverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebserkrankungen Download PDF

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Thomas Dr.med. Ludwig
Sarah Dipl.-Chem. Fakih
Bernt Prof. Krebs
Hans Prof. Oberleithner
Kathrin Rohmann
Helga Bertram
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Die vorliegende Erfindung befasst sich mit neuartigen Platinkomplexverbindungen, mit einem Verfahren zu ihrer Herstellung sowie mit ihrer Verwendung in der Therapie von Krebserkrankungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung befasst sich mit neuartigen Platinkomplexverbindungen, mit einem Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie mit ihrer Verwendung in der Therapie von Krebserkrankungen.
  • Bösartige (maligne) Tumoren stellen nach den Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems (z.B. Herzinfarkte und Schlaganfälle) die zweithäufigste Todesursache in Westeuropa dar. Die jährliche Rate der Neuerkrankungen liegt bei 400 Patienten pro 100 000 Einwohner. Bei Männern sind Lungen-, Prostata- und Dickdarmkrebs, bei Frauen Brust-, Genital-, Dickdarm und Lungenkrebs die häufigsten bösartigen Tumoren. Über 25% aller Menschen sterben an den Folgen ihrer Tumorerkrankung.
  • In der Vergangenheit wurden unterschiedliche Ansätze bei der Krebsbehandlung verfolgt. So ist die Behandlung von Tumoren mittels chirurgischer Eingriffe, über Strahlentherapie oder durch Chemotherapie durchgeführt worden. Die Entfernung von Tumoren mittels Chirurgie ist allerdings nicht immer möglich und kann in manchen Fällen den Übergriff der Tumoren auf andere Organe und die Bildung von Metastasen nicht verhindern.
  • Die Nachteile der Chemotherapie ergeben sich zum einen hauptsächlich aufgrund der Toxizität der Zytostatika, welche in der Regel nicht auf die Tumorzellen beschränkt ist und zum anderen aufgrund der gesteigerten Resistenz der Krebszellen auf die am weitesten verbreiteten Wirkstoffe. Die Entwicklung neuer Substanzen (Medikamente) für eine mögliche Anwendung bei der Behandlung von Krebserkrankungen ist daher ein wichtiger Aspekt pharmazeutischer Forschung. Entwicklungen in diesem Segment sind von großem Interesse und haben ein großes Marktpotenzial.
  • Eine klinisch standardmäßig angewendete Medikamentengruppe mit breitem Anwendungsspektrum sind die Chemotherapeutika der Platinkomplexverbindungen. Diese Substanzen wirken hauptsächlich auf sich stark teilende Zellen im menschlichen Organismus, wozu insbesondere die Krebszellen gehören. Der Wirkmechanismus dieser Substanzgruppe basiert auf der Interaktion mit der Tumorzell-DNA. Die Bildung von speziellen Addukten der Platinverbindungen mit der DNA bildet dabei den zentralen Schritt, durch den eine weitere DNA-Replikation verhindert und schließlich das Zugrundegehen der Krebszellen unter anderem durch Apoptose eingeleitet wird.
  • In Deutschland sind derzeit drei Platinkomplexverbindungen (Cis-, Oxali-, und Carboplatin) für die klinische Therapie zugelassen. In den USA ist zusätzlich Nedaplatin zugelassen. Der limitierende Faktor der klinischen Anwendung besteht allerdings in dem Auftreten schwerer Nebenwirkungen der genannten Platinkomplexverbindungen. Cisplatin, das unter anderem bei der Therapie von Eierstock- (Ovarial-), kleinzelligem Lungen- (Bronchial-) oder Harnblasenkarzinomen und Tumoren im Kopf-Halsbereich (z.B. Plattenepithelkarzinomen) eingesetzt wird, führt oftmals zur Schädigung epithelialer Organe, was sich in Hör- und Sehstörungen, Übelkeit, Erbrechen, blutigem Durchfall, Haarausfall und Leberfunktionsstörungen äußert. Die schwerste und häufigste Nebenwirkung ist jedoch die Schädigung der Nieren (Nephrotoxizität). Die Nephrotoxizität ist sowohl ein akuter Effekt während der Therapie, als auch ein kumulativer Effekt, d.h. mehrere Zyklen einer Chemotherapie zeigen additive Effekte an diesem Organ. Aufgrund der Einschränkung der Nierenfunktion muss daher die Cisplatindosis bei jedem Therapiezyklus neu angepasst werden. Des Weiteren führt das Auftreten natürlicher oder während der Chemotherapie erworbener Resistenzen der Tumorzellen zu einer weiteren Einschränkung des Anwendungsbereiches von Cisplatin.
  • Die relativ neuen Cisplatinanaloga Oxali- und Carboplatin (Eloxatin® und Carboplat®) weisen ein engeres therapeutisches Spektrum als Cisplatin auf. Oxaliplatin ist für die Therapie von Dickdarmkrebs zugelassen und zeigt trotz weniger häufigen nephrotoxischen Nebenwirkungen oft Komplikationen wie Thrombozytopenie, Anämie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Carboplatin ist zur Therapie epithelialer Ovarialkarzinome, kleinzelliger Bronchialkarzinome, Karzinome des Kopf-Hals-Bereichs und Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom) zugelassen. Das Nebenwirkungsspektrum umfasst lebensbedrohliche Nierenfunktionsstörungen, eine reversible Einschränkung der Knochenmarksfunktion mit Hämoglobinabfall, häufige Anämie und nachfolgende Infekte oder Blutungen, Nervenschäden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, und schwere allergische Reaktionen.
  • Eine detaillierte Übersicht der möglichen Nebenwirkungen der bekannten Platinkomplexverbindungen kann bei P. J. O'Dwyer, J. P. Stevenson und S. W. Johnson, Drugs, 2000, 59, Suppl 4: 19-27, sowie J. T. Hartmann und H.-P. Lipp, Expert Opin Pharmacother, 2003, 4(6), 889-901 nachgelesen werden.
  • In der aktuellen Forschung sind Platinkomplexe, die über eine doppelte 1-Methylimidazolkoordination verfügen seit 1995 literaturbekannt. Diese Verbindungen konnten sowohl in vitro als auch in vivo bereits zytostatisches Potenzial beweisen.
  • So beschreiben M. J. Bloemink et al., Inorg. Chem. 35, 3, 1996 die Anti-Tumoraktivität von Bis-Imidazol-Platinkomplexverbindungen, wobei diese Verbindungen auf eine ähnlichen Art und Weise an DNA binden, wie das bekannte Cisplatin.
  • Des weiteren beschreibt die WO 02/36561 die Verwendung von Bis-heterocyclischen Verbindungen mit Anti-Tumor Aktivität, jedoch ohne Verwendung von komplexiertem Platin.
  • In der DE 40 41 772 werden C1-verbrückte Bisimidazolverbindungen beschrieben, die sich zur Abtrennung von Platingruppenmetallen eignen. Es gibt keinen Hinweis, dass diese Verbindungen in der Tumortherapie verwendet werden könnten.
    •
  • Ausgehend von den oben beschriebenen Nachteilen im Stand der Technik, war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung daher die Entwicklung neuer Substanzen mit einer hohen zytostatischen Aktivität und einem breitem Anwendungsspektrum, bei gleichzeitig günstigem Nebenwirkungsprofil. Ein Schwerpunkt lag hierbei auf einer minimierten Nephrotoxizität der Verbindungen.
  • Die oben beschriebene Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird überraschenderweise durch die hier aufgezeigten neuen Platinkomplexverbindungen, wie in den beigefügten Ansprüchen definiert, gelöst.
  • Das zytostatisch aktive System der bereits bekannten methylenverbrückten, doppelten 1-Methylimidazol koordinierenden Liganden wurde zu diesem Zweck erfolgreich abgeändert und anschließend durch Koordination eines entsprechenden Platinsalzes zu einem neuen Verbindungssystem geführt, welches zytostatische Eigenschaften aufweist.
  • Dazu wurde das bereits existierende Ligandensystem um einen weiteren aromatischen Rest erweitert, mit dem zum einen aufgrund der spezifischen sterischen Anforderungen gezielt die DNA beeinflusst werden kann und es zum anderen möglich ist, über geeignete Substituenten am Aromaten die Reaktivität und die Eigenschaften der jeweiligen Platinkomplexverbindung den Bedürfnissen nach variieren zu können.
  • In einem ersten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Platinkomplexverbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00050001
    wobei
    R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für einen C5-C12 mono- oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff stehen, wobei wenigstens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom mit einem freien Elektronenpaar ersetzt ist und der mono- oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoff optional substituiert sein können,
    R3 eine -(CH2)n-C6-C12-Arylgruppe oder eine – (CH2)n-C6-C12-Heteroarylgruppe ist, wobei n eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist und sowohl -(CH2)n- als auch die Arylgruppe bzw. Heteroarylgruppe unabhängig voneinander optional substituiert sein kann,
    R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und schwach koordinierende Abgangsgruppen sind,
    R6 -H oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe sein kann, und
    das Platinmetall in einer Oxidationsstufe von +II vorliegt und über die freien Elektronenpaare des Heteroatoms von R1 und R2 koordiniert ist.
  • Die Substituenten R1, R2, R3 und OR6 sind direkt über jeweils eine kovalente Bindung an das zentrale Kohlenstoffatom „C" des Ligandensystems [(R6O)C(R1)(R2)(R3)] , an welches das zweifach substituierte Platinatom koordiniert ist, gebunden. Aufgrund der Tatsache, dass das zentrale sp3-hybridisierte Kohlenstoffatom vierfach koordiniert ist, wird eine tetraedrische Anordnung der Substituenten um besagtes zentrales Kohlenstoffatom erreicht.
  • Die Substituenten R1 und R2 können gleich oder verschieden sein, sind aber bevorzugt gleich. Sowohl R1, als auch R2 stehen jeweils für einen C5-C12 mono- oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff, bei dem wenigstens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ersetzt worden ist.
  • Ein Heteroatom im Sinne der vorliegenden Erfindung ist jedes Nicht-Kohlenstoffatom, das ein freies Elektronenpaar, das nicht in das aromatische System eingegliedert ist, zur Verfügung stellen kann, um das Platinmetall über besagtes freies Elektronenpaar zu binden. Dieses Heteroatom ist Teil des cyclischen Systems und kann bevorzugt entweder N, O oder S sein. Auch kann mehr als ein Kohlenstoffatom des mono- oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffs durch ein Heteroatom ersetzt werden, wobei sowohl der Austausch der Kohlenstoffatome durch eine Sorte von Heteroatomen möglich ist, als auch Verbindungen mit unterschiedlichen Heteroatomen, d.h. Verbindungen, die aus zwei oder mehr N und O, N und S oder O und S bestehen, möglich sind. Das wenigstens eine Heteroatom des mono- oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffes besitz wie oben erwähnt ein freies Elektronenpaar, das sich nicht am Aufbau des cyclischen Systems beteiligt, und welches es dem Liganden ermöglicht über das Heteroatom mit dem Platinmetall zu koordinieren, um die entsprechende erfindungsgemäße Platinkomplexverbindung zu bilden.
  • Unter einem C5-C12 mono- oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff im Sinne der Erfindung versteht man jede ungesättigte cyclische Verbindung mit mindestens 5, höchstens 12 Ringatomen, wobei insgesamt ein planares aromatisches Ringsystem, bestehend aus einem oder zwei konjugierten Ringen, ausgebildet wird. Der mono- oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoff ist über eines seiner Ringatom direkt mit dem zentralen Kohlenstoffatom des tetraedrischen Ligandensystems verbunden, wobei diese Bindung nicht über das Heteroatom und dessen freies Elektronenpaar vollzogen wird, d.h. diese Bindung an das zentrale Kohlenstoffatom kann über ein Kohlenstoffatom, aber auch, für den Fall, dass wenigstens zwei Heteroatome im cyclischen Kohlenwasserstoff vorhanden sind, über eines der Heteroatome des mono- oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffs erfolgen, bevorzugt aber über eines der Kohlenstoffatome. Bevorzugt wird ein C5-C7 monocyclischer aromatischer Kohlenwasserstoff verwendet. Beispiele solcher C5-C12 bzw. C5-C7 mono- oder bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffe sind Furan, Thiophen, Thiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Imidazol, Pyrazol, Chinolin und Isochinolin, sowie weitere Verbindungen, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind R1 und R2 gleich und stehen für ein Imidazolrest der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00080001
    wobei,
    R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sein können und -H und/oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe sind.
  • Beispiele solcher geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, sowie Pentan und Hexan und Isomere davon.
  • Bevorzugt sind R7, R8 und R9 gleich oder verschieden und sind -H, Methyl oder Ethyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R8 und R9 gleich und R7 eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind R8 und R9 -H und R7 ist Methyl oder Ethyl.
  • R3 in Formel (I) ist eine -(CH2)n-C6-C12-Arylgruppe oder eine -(CH2)n-C6-C12-Heteroarylgruppe, wobei n eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist und sowohl -(CH2)n- als auch die Arylgruppe bzw. Heteroarylgruppe unabhängig voneinander optional substituiert sein kann. Bevorzugt ist R3 eine -(CH2)n-C6-C10-Arylgruppe oder eine -(CH2)n-C6-C10-Heteroarylgruppe, wobei n eine ganze Zahl zwischen 0 und 6, bevorzugt zwischen 0 und 4 ist, besonders bevorzugt eine -(CH2)n-C6-Arylgruppe oder eine -(CH2)n-C6-Heteroarylgruppe, wobei n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4, bevorzugt zwischen 0 und 1 ist.
  • Eine -(CH2)n-C6-C12-Arylgruppe im Sinne der Erfindung ist eine optional substituierte aromatische Verbindung, die wenigstens 6, höchstens 12 Kohlenstoffatome besitzt und aus einem einzelnen aromatischen Cyclus oder einem konjugierten System bestehen kann und die zwischen dem zentralen Kohlenstoffatom des Liganden und der aromatischen Gruppe optional eine geradkettige oder verzweigte, optional substituierte Spacergruppe -(CH2)n- hat. Beispiele solcher durch eine optionale Spacergruppe gebundenen C6-C12-Arylgruppen sind Phenyl, Benzyl, Tolyl oder Naphthyl. Bevorzugt sind Phenyl und Benzyl, besonders bevorzugt ist Phenyl.
  • Die Spacergruppe -(CH2)n- ermöglicht es den Abstand zwischen dem zentralen Kohlenstoffatom und der aromatischen Gruppe nach Bedarf zu variieren. In der Spacergruppe können ein oder mehrere H-Atome optional substituiert sein. Bevorzugt ist n zwischen 0 und 4, am bevorzugtesten zwischen 0 und 1.
  • Des weiteren versteht man unter einer -(CH2)n-C6-C12-Heteroarylgruppe eine aromatische cyclische Verbindung, welche wenigstens ein Heteroatom besitzt und welche optional substituiert sein kann. Die Heteroarylgruppe hat mindestens 6, höchstens 12 Ringatome, wobei als Heteroatome N, O und S in Betracht kommen. Die Heteroatome sind teil des aromatischen Ringsystems, wobei sich mindestens ein Heteroatom im Ring befindet, aber auch Heteroarylgruppen mit zwei oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Heteroatomen möglich sind. Zwischen dem zentralen Kohlenstoffatom und der heteroaromatischen Gruppe kann sich eine geradkettige oder verzweigte Spacergruppe -(CH2)n-, wie oben definiert, befinden. Beispiele solcher -(CH2)n-C6-C12-Heteroarylgruppe sind Pyridin und Pyrimidin.
  • Die -(CH2)n-C6-C12-Arylgruppe und -(CH2)n-C6-C12-Heteroarylgruppe können optional substituiert sein. Bevorzugt sind sie mit einer oder mehreren geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylgruppen, Halogen oder einem oder mehreren Elektronendonatoren substituiert. Der Elektronendonor kann aus der Gruppe, die aus -NH2, -NHR, -NRxRy, -OH und -OR besteht ausgewählt werden, wobei R, Rx und Ry gleich oder verschieden sein können und eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe sind. Bevorzugt ist der Elektronendonor aus -NH2, -OH und -OR ausgewählt, wobei R bevorzugt Methyl oder Ethyl ist.
  • Das Platinatom der vorliegenden Erfindung liegt in Formel (I) in einer Oxidationsstufe von +II vor, wodurch sich insgesamt nach Komplexierung mit dem Ligandensystem eine stabile und neutrale Komplexverbindung ergibt. Zur Erreichung der Absättigung koordiniert das Platinatom einmal mit den beiden Substituenten R4 und R5, zum anderen über seine noch freien beiden Koordinationsstellen jeweils über ein freies Elektronenpaar des jeweiligen Heteroatoms von R1 und R2.
  • R4 und R5 sind schwach koordinierende Abgangsgruppen, welche direkt mit dem Platinatom verbunden sind. Unter einer schwach koordinierenden Abgangsgruppe versteht man eine Abgangsgruppe, die sich unter physiologischen Bedingungen leicht vom Platinatom lösen kann, um damit zwei Koordinationsstelle zur Anbindung an die Basen der Ziel-DNA zur Verfügung stellen zu können. R4 und R5 können gleich oder verschieden sein, sind aber bevorzugt gleich. Sie können z.B. ein Halogen, -SO4 2–, -SO3H–, -SCN, -CN oder NO3 – sein oder gemeinsam eine Dicarbonsäure in der Form -O-CO-(CH2)m-CO-O- sein, wobei m eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 ist, bevorzugt ist m entweder 0 oder 1. Die -(CH2)m-Gruppe der Dicarbonsäure kann optional substituiert sein. Das Halogen wird aus -F, -Cl oder -Br ausgewählt. Besonders bevorzugt ist sowohl R4 als auch R5 -Cl oder R4 und R5 sind zusammen -O-CO-CO-O- oder -O-CO-(CH2)-CO-O-.
  • Die Hydrophobizität der Platinkomplexverbindung kann über R6 beeinflußt werden. Definitionsgemäß kann R6 -H oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe sein. Je größer der aliphatische Rest R6 ist, desto stärker sind die hydrophoben Eigenschaften des Gesamtsystems. Bevorzugt ist R6 -H oder Methyl bzw. Ethyl.
  • „Optional substituiert" im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass die jeweilige Verbindung weitere Substituenten außer -H enthalten kann. Beispiele solcher Substituenten sind geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppen, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl oder Pentan oder Hexan und Isomere davon, optional substituierte C6-Arylgruppen, wie z.B. Phenyl oder Benzyl, C1-C6-Alkoxygruppen, wie z.B. Methoxy oder Ethoxy, Halogen, wie z.B. -F, -Cl oder -Br, Amine, wie z.B. -NH2, -NHR oder -NRxRy, wobei R, Rx und Ry gleich oder verschieden sein können und eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe sind, -NO2, -CN, -OH oder -OR, wobei R wie oben definiert ist.
  • In einer besonderen Ausführungsform umfasst die vorliegenden Erfindung eine Platinkomplexverbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00110001
    wobei
    R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für einen C5-C7 mono- oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff stehen, wobei wenigstens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom mit einem freien Elektronenpaar ersetzt ist und der cyclische Kohlenwasserstoff optional substituiert sein kann,
    R3 eine -(CH2)n-C6-C10-Arylgruppe oder ein -(CH2)n-C6-C10-Heteroarylgruppe ist, wobei n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 ist und sowohl -(CH2)n- als auch die Arylgruppe bzw. Heteroarylgruppe unabhängig voneinander optional substituiert sein kann,
    R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und Halogen sind oder gemeinsam -O-CO-(CH2)m-CO-O- sind, wobei m eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 ist und -O-CO-(CH2)m-CO-O- optional substituiert sein kann,
    R6 -H oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe sind, und
    das Platinmetall in einer Oxidationsstufe von +II vorliegt und über die freien Elektronenpaare des Heteroatoms von R1 und R2 koordiniert ist.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die vorliegenden Erfindung eine Platinkomplexverbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00120001
    wobei
    R1 und R2 gleich sind und für einen Imidazolrest der allgemeinen Formel (II) stehen
    Figure 00130001
    R3 eine -(CH2)n-C6-Arylgruppe oder -(CH2)n-C6-Heteroarylgruppe ist, wobei n eine ganze Zahl zwischen 0 und 1 ist und sowohl -(CH2)n- als auch die Arylgruppe bzw. Heteroarylgruppe unabhängig voneinander optional substituiert sein kann,
    R9 und R5 -Cl sind,
    R6, R8 und R9 -H, Methyl oder Ethyl sind,
    R7 Methyl oder Ethyl ist, und
    das Platinmetall in einer Oxidationsstufe von +II vorliegt und über die freien Stickstoffatome der Imidazolreste koordiniert ist.
  • Des weiteren umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Platinkomplexverbindungen. Das Verfahren umfasst alle Schritte, die zur Darstellung des gewünschten Platinkomplexes notwendig sind, d.h. die Synthese des Ligandsystems, als auch die anschließende Komplexierung mit einer entsprechenden Platinverbindung.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Platinkomplexverbindung der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, welches die folgenden Schritte umfasst:
    • a) Umsetzen von R3COOH mit einem Alkohol und einer konz. Säure
    • b) Umsetzen von zwei Äquivalenten eines Imidazols R1 und/oder R2 der allgemeinen Formel (II)
      Figure 00140001
      mit einer organischen Base und einem Äquivalent der Verbindung aus Schritt a)
    • c) Umsetzen der Verbindung aus Schritt b) mit einem Äquivalent [K2Pt(R4 4-p)(#R5 p)
    wobei R3 eine -(CH2)n-C6-C12-Arylgruppe ist, welche mit einer oder mehreren -NH2, -NHR, -N(Rx)(Ry) , -OH, Halogen und/oder -OR Gruppen substituiert ist,
    R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und Halogen sind,
    R8 und R9 gleich oder verschieden sein können und -H und/oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe sind,
    R, R7, Rx und Ry eine geradkettige und/oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe sind,
    n eine ganze Zahl zwischen 0 und 1 ist, und
    p eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 ist.
  • Im ersten Schritt des bevorzugten Verfahrens wird eine aromatische Carbonsäure mit einer konzentrierten Säure in einem Alkohol umgesetzt. Die dabei verwendete aromatische Carbonsäure R3COOH kann gemäß der oben genannten Definitionen von R3 z.B. Benzoesäure (R3 = Phenyl), Naphthoesäure (R3 = Napthyl), Phenylessigsäure (R3 = Benzyl) oder o-, m-, p-Methylcarbonsäure (R3 = Tolyl) sein, wobei alle mit einer oder mehreren -NH2, -NHR, -N(Rx)(Ry) und/oder -OR Gruppen substituiert sein können. Bevorzugt sind Benzoesäure und Naphthoesäure, besonders bevorzugt Benzoesäure. Die eingesetzt Säure ist eine anorganische Säure, die in konzentrierter Form verwendet wird. Mögliche Säuren sind Salzsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure, bevorzugt ist Schwefelsäure. Die Umsetzung wird in einem Alkohol, der sowohl Lösungsmittel, als auch Reaktionspartner zur Veresterung der Säure ist, durchgeführt. Der Alkohol kann aus der Gruppe von Methanol, Ethanol oder Propanol ausgewählt werden und ist bevorzugt Ethanol.
  • Das in Schritt a) erhaltene Produkt wird im Anschluß zunächst mit einer organischen Base zur Reaktion gebracht. Die organische Base ist dabei z.B. n-BuLi, tert-BuLi, PhLi oder LDA, wobei Buthyllithium bevorzugt verwendet wird. Das so deprotonierte Imidazol wird im folgenden mit einem Äquivalent der Verbindung aus Schritt a) umgesetzt.
  • Der so erhaltene, optional substituierte Ligand wird in einem dritten Schritt c) mit einer äquimolaren Menge [K2Pt (R4 4-p)(R5 p)] umgesetzt. [K2Pt(R4 4-p)(R5 p)] ist bevorzugt ein Kaliumtetra-halogeno-platinat-(II), wobei R9 und R5 gleich oder verschieden sein können, besonders bevorzugt gleich sind. Besonders bevorzugt ist ein Tetrachloroplatinat, wobei R4 und R5 beide -Cl sind.
  • Weitere Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann geläufig sind, sind zur Darstellung der Platinkomplexverbindungen möglich.
  • Die Platinkomplexverbindungen der vorliegenden Erfindung können als pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden, d.h. sie finden als Anti-Tumor und Anti-Metastase-Medikament Verwendung. Sie besitzen hohe zytostatische Aktivität und ein breites Anwendungsspektrum bei günstigem Nebenwirkungsprofil, wobei ein Schwerpunkt auf minimaler Nephrotoxizität liegt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Prävention und/oder Kontrolle des Fortschreitens primärer und sekundärer Tumore im Säugetier, als auch zur chronischen Behandlung verwendet werden.
  • Durch den Einbau eines zusätzlichen aromatischen Systems am zentralen Kohlenstoffatom, das durch optionale Substitution am Aromaten noch weiter variiert und erweitert werden kann, ergeben sich beträchtliche Vorteile gegenüber den im Stand der Technik bekannten und verwendeten Platinsystemen.
  • Im zentralen Wirkmechanismus der Chemotherapeutika auf Platinbasis stellt die Koordination des Metallatoms an die DNA-Nukleobasen den entscheidenden Schritt zur Zerstörung der Tumorzelle dar. Das verwendete Ligandensystem ist innerhalb dieses Anbindungsschrittes von zentraler Bedeutung, da eine perfektionierte Passform des Gesamtkomplexes die Annäherung an die DNA-Nukleobasen stark vereinfachen kann. Eine sterisch angepasste Stellung des Komplexes zur DNA führt damit sowohl zu einer schnelleren Koordination, als auch zu optimierten Wechselwirkungen aller funktionellen Gruppen des Ligandensystems mit der DNA-Helix.
  • Die Erweiterung des Bisimidazol-Ligandensystems von Bloemink et al. durch ein zusätzliches substituiertes aromatisches System kann in diesem Zusammenhang durch das Auftreten sekundärer Wechselwirkungen und synergistischer Effekte die funktionellen Eigenschaften des Platin-Komplexes stark verbessern.
  • Die zusätzliche Einbeziehung eines aromatischen Systems in der erfindungsgemäßen Platinkomplexverbindung hat dabei mehrere Vorteile für den Wirkmechanismus als Anti-Tumorverbindung.
  • Aufgrund des flachen, sterisch wenig gehinderten aromatischen Systems ist die räumliche Anforderung des Platinkomplexes minimiert und somit liegt keine zusätzliche sterische Hinderung der Umgebung des Metallkomplexes vor, die eine Wechselwirkung und letztendliche Anbindung an die DNA erschweren oder verhindern könnte. Dabei kann das flache, sterisch ungehinderte aromatische System bei einer starken Annäherung an die DNA zwischen die Nukleobasen interkalieren und somit die Stabilität der Helix zusätzlich schwächen. Zusätzliche funktionellen Gruppen am Aromaten können aus ihrer Position heraus Wasserstoffbrücken zu weiteren Bauteilen der DNA ausbilden und das Komplex-DNA-Addukt stabilisieren.
  • Ein weiterer entscheidender Vorteil dieses zusätzlichen aromatischen Systems im Platinkomplex liegt zudem in den ausgeprägten elektronischen Eigenschaften des hinzugefügten Aromaten.
  • Obwohl sich das erweiterte aromatische System in der zweiten Koordinationssphäre des Metallatoms befindet, ist aufgrund seiner engen Verknüpfung mit den aromatischen Systemen der koordinierenden Imidazole mit elektronischen Wechselwirkungen und Effekten zwischen den Aromaten zu rechnen. Die wird durch die beobachteten Unterschiede der funktionellen Eigenschaften bei Variation der Aromatensubstitution bestätigt, da im zentralen Wirkmechanismus der entscheidende Schritt der Anbindung des Komplexes an die DNA aufgrund dieser ausgeprägten elektronischen Eigenschaften stark positiv beeinflusst wird.
  • Zudem können elektronenziehende und elektronenschiebende Substituenten sich letztendlich durch ihren Einfluss auf die koordinierenden Heterozyklen auch auf die Stärke der Bindungen zischen dem Platinatom und der jeweiligen Abgangsgruppen auswirken. Da erst durch die Abspaltung der Abgangsgruppen der Metallkomplex in seine zytostatisch aktive Form überführt wird, ist eine Einflussnahme, die nun über das zusätzliche aromatische System ausgeübt werden kann, von großem Vorteil.
  • Des weiteren kommt es durch die Einführung des Aromaten zu einer sterischen, d.h. räumlichen Veränderung in der unmittelbaren Nähe des Metallzentrums. Der neu eingeführte aromatische Rest bedingt aufgrund seiner Größe, dass die gesamte Koordinationssphäre des Systems verändert wird. Zusätzlich kann durch weitere, optionale Substitution die Koordinationssphäre weiter modifiziert und den Bedürfnissen angepasst werden. Dadurch ist das zusätzliche aromatische System in der Lage, das Metallzentrum großflächig gegen Reaktionen mit intrazellulären Biomolekülen abzuschirmen, abhängig von der Anzahl und Größe der verwendeten Substituenten am Aromaten. Eine Vielzahl der während der Chemotherapie auftretenden Nebenwirkungen wird mit dieser Art von Reaktionen in Verbindung gebracht, indem die Platinkomplexverbindung, bevor sie mit der DNA in Wechselwirkung treten kann, durch solche intrazellulären Biomoleküle inaktiviert wird. Die entscheidende Verbesserung der toxikologischen Eigenschaften ist daher ein wesentliches Hauptmerkmal der neuen Verbindungen. Es ist dadurch ebenfalls möglich, eine modifizierte DNA-Anbindung zu erreichen.
  • Eine Platinkomplexierung von diesem weiterentwickelten Ligandensystem ist gänzlich neu, und demzufolge bisher nicht als potenzielles Zytostatikum diskutiert worden.
  • Bisher wurde das Vorhandensein einer NH-Einheit als notwendige Voraussetzung für H-Bindungs-Wechselwirkungen mit der DNA angesehen, wobei die Rolle dieser NH-Gruppe noch nicht genau verstanden wird. Kürzlich hat sich jedoch gezeigt, dass das Vorhandensein einer NH-Einheit für Anti-Tumor-Aktivität nicht unbedingt erforderlich ist, was durch die Ergebnisse der vorliegenden Erfindung unterstützt wird.
  • Die neuen Platinkomplexverbindungen vereinen sehr gute zytostatische Aktivität mit extrem geringer, experimentell nachgewiesener Epitheltoxizität. Die Verwendung von tertiären Aminen zur Platinkoordination innerhalb des neuen Ligandensystems soll zusätzlich zu einer Aktivität in Cisplatin resistenten Zellinien führen.
  • Die zytostatische Aktivität der neuen Komplexe wurde durch einen MTT-Assay an HeLa-Zellen (Zellline aus Gebärmutterhalskrebs) belegt. Die epitheltoxischen Wirkungen wurden an einem intakten Nierenepithel als Indikator untersucht. Dieses System ermöglicht funktionelle Untersuchungen der komplexen Interaktionen zwischen Zytostatika und Epithel. Als exakt zu quantifizierender, sensitiver Parameter für die epitheltoxische Aktivität wurde dabei der elektrische transepitheliale Widerstand verwendet.
  • Die neuen Platinkomplexverbindungen Pt(HL6)Cl2 und Pt(Hb)Cl2 (siehe Beispiele) weisen z.B. bei analoger zytostatischer Aktivität zum Oxaliplatin eine deutlich geringere epitheltoxische Wirkungen auf. Die epitheltoxischen Wirkungen sind ebenfalls deutlich geringer als bei dem bisher als am verträglichsten geltenden Carboplatin. Die zytostatische Aktivität liegt bei den neuen Komplexen jedoch deutlich höher als die von Carboplatin.
  • Die ephiteltoxischen Wirkungen der neuen Platinkomplexverbindungen wurden in einem Modellsystem untersucht. Dazu werden Madin-Darby-Canine-Kindey-Zellen (MDCK) auf einer Filtermembran kultiviert und der transepitheliale Widerstand wird bestimmt. Nach Zugabe der entsprechenden Platinverbindung kann ein mehr oder weniger starker Abfall des transepithelialen Widerstandes beobachtet werden, der durch ein Zugrundegehen der Zellen und Aufbrechen der Zell-Zell-Verbindungen verursacht wird.
  • Unter Zugrundelegung der bislang geltenden klassischen Struktur-Aktivitätsbeziehung gelten die hier beschriebenen neuen Komplexe als Komplexe der sogenannten Dritten Generation. Diese Komplexverbindungen zeichnen sich durch die Verwendung tertiärer Amine zur Platinkoordination aus und versprechen dadurch eine zusätzliche zytostatische Aktivität in resistenten Tumorzellen.
  • Die neuen Platinkomplexverbindungen können für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bei Tumorerkrankungen verwendet werden. Optional kann die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zusätzlich mindestens ein weiteres Anti-Tumormittel enthalten.
  • Besagte pharmazeutische Zusammensetzung enthält als aktiven Bestandteil eine der Platinkomplexverbindungen der vorliegenden Erfindung. Zusätzlich kann die pharmazeutische Zusammensetzung neben der aktiven Platinkomplexverbindungen noch weitere pharmazeutisch geeignete Zusatzstoffe oder Verdünnungsmittel enthalten.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne allerdings ihren Umfang auf irgendeinen Art und Weise einzuschränken.
    •
  • Beispiel 1 allgemeines Verfahren zur Herstellung der Platinkomplexverbindungen
  • Darstellung der Liganden Hb, HL6, HL35 und HL34 a) Darstellung der Ester
    Figure 00210001
  • Unter Eiskühlung werden 0.05 mol der entsprechend substituierten Säure (R = 4-OCH3; 3,4-OCH3; 3,5-OCH3; 2-NH2) in 150 ml Ethanol mit 10 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die farblose Lösung wird vier Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel anschließend am Rotationsverdampfer entfernt. Der viskose Rückstand wird zu der fünffachen Menge Eiswasser gegeben und die entstandene weiße Emulsion dreimal mit je 7.5 ml Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 25 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung und schließlich zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach Trocknen im Vakuum verbleibt ein farbloses Öl.
  • b) Darstellung der Liganden
    Figure 00220001
  • In einer dreifach ausgeheizten Apparatur bestehend aus einem Dreihalskolben mit Tieftemperaturthermometer, Tropftrichter und Gaseinlass werden 0.075 mol N-Methylimidazol in 200 ml absolutem Diethylether unter Schutzgas vorgelegt. Die Lösung wird im CO2/Ethanol Kältebad auf –78°C gekühlt und tropfenweise mit 0.075 mol Buthyllithium (1.6M in Hexan) versetzt. Anschließend wird einige Minuten auf 0°C erwärmt und erneut auf –78°C gekühlt. 0.038 mol des unter a) hergestellten Esters werden langsam zugetropft und die Lösung anschließend für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit 50 ml Wasser gequencht und die wässrige Phase nach Phasentrennung zur Aufreinigung zweimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Es wird dann weitere viermal mit je 30 ml Chloroform extrahiert und die organische Chloroformphase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es verbleibt ein weißer Feststoff.
  • c) Darstellung der Platinkomplexe Pt(Hb)Cl2, Pt(HL6)Cl2, Pt(HL35)Cl2 und Pt(HL34)Cl2
    Figure 00230001
  • 1 mmol Kaliumtetrachloroplatinat(II) wird vollständig in 30 ml Wasser gelöst und tropfenweise mit 1 mmol Liganden, gelöst in Ethanol bzw. Methanol, versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei 50°C gerührt. Anschließend wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Exsikkator über Calciumchlorid getrocknet.
  • Beispiel 2 : MTT-Test für zytostatische Aktivität
  • Prinzip
  • Die antiproliferative Wirkung der Platinanaloga auf die Karzinomzellinie HeLa wurde mittels MTT-Test validiert (Lidl T., Bauer J., Zell- und Gewebekultur: Einführung und Grundlagen sowie ausgewählte Methoden und Anwendungen. 3., überarb. und erw. Aufl. 1994, G. Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, New York). Das MTT-Reagenz (3-(4,5-Dimethylthiazol-2- yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolbromid; 1 mg/ml HEPES-Puffer) wird in den intakten Mitochondrien lebender Zellen zu einem blauen Farbstoff verstoffwechselt, der photometrisch bestimmt werden kann. Die Kontrolle mit PBS (Phosphate buffered saline) wurde gleich 100 gesetzt. Ein geringer prozentualer Wert entspricht somit einer hohen zytostatischen Aktivität.
  • Durchführung
  • 9·10 4 HeLa-Zellen wurden in 12-wells mit 1 ml Medium (MEM + 10% fetales Kälberserum) ausgesät und nach 24 h das Zytostatikum 100 μM bzw. DMSO als Kontrolle in das Medium gegeben. Nach 24 h wurden 100 μl MTT-Reagenz zugegeben und die Zellen für weitere 2 h inkubiert. Die Messung der Extinktion erfolgte in einem 96-well Reader bei einer Wellenlänge von 546 nm.
  • Ergebnisse
  • DMSO als Lösungsmittel für die Platinkomplexe zeigt bei der eingesetzten Konzentration (0.29 (v/v)) geringe zytotoxische Effekte. Cisplatin zeigt die höchste zytostatische Aktivität. Die Modellkomplexe Pt(HL6)Cl2, Pt(Hb)Cl2 und Pt(HL35)Cl2 entsprechen in ihrer zytostatischen Aktivität dem Oxaliplatin. Pt(HL34)Cl2 weist eine vergleichbare Aktivität zum Carboplatin auf (siehe 1).
  • Beispiel 3: Quantifizierung der Epitheltoxizität
  • Prinzip
  • Der C7-Klon der Madin-Darby-Canine-Kidney-(MDCK) Zellen wurde als Indikatorepithel verwendet. Die Epithelzellen werden auf einer Filtermembran (siehe 2) kultiviert.
  • Dieses führt zu einer elektrischen Trennung des Mediums oberhalb und unterhalb der Indikatorzellen, welches als elektrischer transepithelialer Widerstand gemessen werden kann. Der elektrische transepitheliale Widerstand (TEER) ist ein Parameter für die Intaktheit und Unversehrtheit des Epithels. Der elektrische Widerstand wurde in % des Ausgangswertes dargestellt (TEER Oh / TEER 48h). Ein hoher Wert entspricht somit einer geringen Epitheltoxizität.
  • Durchführung
  • Sämtliche Lösungen wurden steril verwendet und die Zellen unter Standardbedingungen (37°C, 5% CO2, 97% rel. Luftfeuchtigkeit) kultiviert. Handelsübliche Mikrofilter (23,1 mm Durchmesser, 0.4 μm Porengröße, 4.2 cm2 effektive Wachstumsfläche; Becton Dickinson Labware USA) wurden in 6-wells (35 mm Durchmesser, 9.6 cm2 effektive Wachstumsfläche; Becton Dickinson Labware USA) unter sterilen Bedingungen eingesetzt. 1·106 Zellen des C7-Klons der MDCK Zellen wurden mit 3 ml Medium (MEM mit 10% fetalem Kälberserum) in die Filter gegeben. Das untere Mediumvolumen betrug 3 ml. Der elektrische transepitheliale Widerstand wurde täglich gemessen (EVOM; World Precision Instruments WPI Sarasota Fl. USA) und anschließend jeweils 1 ml des oberen und unteren Mediums gewechselt. Am siebten Tag nach der Aussaat der C7 Zellen wurden die Zytostatika 100 μM bzw. DMSO und PBS zur Kontrolle in das untere Mediumvolumen gegeben und die elektrischen Widerstände weiterhin in 24 h Abständen gemessen.
  • Ergebnisse
  • Cisplatin, der Komplex mit der höchsten zytostatischen Aktivität weist ebenfalls die stärksten epitheltoxischen Wirkungen in dem Modellsystem auf. Oxaliplatin ist stärker epitheltoxisch als Carboplatin. Beide sind allerdings weitaus weniger epitheltoxisch als das Cisplatin. Die abgestufte Toxizität der drei zugelassenen Komplexe in dem Modellsystem entspricht dem klinischen Nebenwirkungsspektrum der Platinanaloga. Die Komplexe Pt(HL6)Cl2 und Pt(Hb)Cl2 weisen keine epitheltoxischen Wirkungen auf und unterscheiden sich nicht signifikant von den Kontrollen (U-Test nach Mann-Whitney-Wilcoxon, p=0.05). Die Komplexe Pt(HL35)Cl2 und Pt(HL34)Cl2 weisen eine höhere Toxizität auf als die Kontrollen. Die Toxizität von Pt(HL35)Cl2 unterscheidet sich nicht signifikant von Carboplatin (siehe 3).

Claims (23)

  1. Platinkomplexverbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00270001
    wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für einen C5-C12 mono- oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff stehen, wobei wenigstens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom mit einem freien Elektronenpaar ersetzt ist und der mono- oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoff optional substituiert sein kann, R3 eine -(CH2)n-C6-C1 2-Arylgruppe oder eine -(CH2)n-C6-C12-Heteroarylgruppe ist, wobei n eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist und sowohl -(CH2)n- als auch die Arylgruppe bzw. Heteroarylgruppe unabhängig voneinander optional substituiert sein können, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und schwach koordinierende Abgangsgruppen sind, R6 -H oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe sein kann, und das Platinmetall in einer Oxidationsstufe von +II vorliegt und über die freien Elektronenpaare des Heteroatoms von R1 und R2 koordiniert ist.
  2. Die Komplexverbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für einen optional substituierten C5-C7 monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff stehen, wobei wenigstens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom mit einem freien Elektronenpaar ersetzt ist.
  3. Die Komplexverbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 und R2 gleich sind.
  4. Die Komplexverbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das wenigstens eine Heteroatom in dem C5-C12 mono- oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff aus N, S oder O ausgewählt wird.
  5. Die Komplexverbindung nach Anspruch 4, wobei der mono cyclische aromatische Kohlenwasserstoff aus der Gruppe, die aus Furan, Thiophen, Thiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Imidazol, Pyrazol, Chinolin und Isochinolin besteht, ausgewählt wird.
  6. Die Komplexverbindung nach Anspruch 5, wobei der monocyclische aromatische Kohlenwasserstoff ein Imidazolrest der allgemeinen Formel (II) ist
    Figure 00280001
    wobei, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sein können und -H und/oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe sind.
  7. Die Komplexverbindung nach Anspruch 6, wobei R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sein können und -H, Methyl oder Ethyl sind.
  8. Die Komplexverbindung nach Anspruch 7, wobei R8 und R9 -H sind und R7 Methyl oder Ethyl ist.
  9. Die Komplexverbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R3 bevorzugt eine -(CH2)n-C6-C10-Arylgruppe oder eine -(CH2)n-C6-C10-Heteroarylgruppe ist, die optional substituiert ist, wobei n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 ist.
  10. Die Komplexverbindung nach Anspruch 9, wobei R3 bevorzugt eine optional substituierte -(CH2)n-C6-Arylgruppe oder -(CH2)n-C6-Heteroarylgruppe ist, die optional substituiert ist, wobei n eine ganze Zahl zwischen 0 und 1 ist.
  11. Die Komplexverbindung nach einem der Ansprüche 9 oder 10, wobei R3 bevorzugt mit einer oder mehreren geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylgruppen oder einem oder mehreren Elektronendonoren substituiert ist.
  12. Die Komplexverbindung nach Anspruch 11, wobei der Elektronendonor aus der Gruppe, die aus -NH2, -NHR, -NRxRy, -OH und -OR besteht ausgewählt wird, wobei R, Rx und Ry gleich oder verschieden sein können und eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe sind.
  13. Die Komplexverbindung nach Anspruch 1, wobei R4 und R5 gleich sind.
  14. Die Komplexverbindung nach Anspruch 1 oder 13, wobei R4 und R5 Halogen sind oder R4 und R5 gemeinsam -O-CO-(CH2)m-CO-O- sind, wobei -O-CO-(CH2)m-CO-O- optional substituiert sein kann und m eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 ist.
  15. Die Komplexverbindung nach Anspruch 14, wobei das Halogen aus -F, -Cl, -Br ausgewählt ist.
  16. Die Komplexverbindung nach Anspruch 15 oder 16, wobei m bevorzugt 0 oder 1 ist.
  17. Die Komplexverbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche als pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung von Krebserkrankungen.
  18. Verfahren zur Herstellung einer Platinkomplexverbindung gemäß der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00300001
    wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für einen C5-C12 aromatischen mono- oder bicyclischen Kohlenwasserstoff stehen, wobei n eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist und sowohl -(CH2)n- als auch die Arylgruppe bzw. Heteroarylgruppe unabhängig voneinander optional substituiert sein können, R3 eine -(CH2)n-C6-C12-Arylgruppe oder eine -(CH2)n-C6-C12-Heteroarylgruppe ist, welche optional substituiert ist, wobei n eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und schwach koordinierende Abgangsgruppen sind, R6 gleich oder verschieden sein können und -H und/oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe sein können, und das Platinmetall in einer Oxidationsstufe von +II vorliegt und über die freien Elektronenpaare des Heteroatoms von R1 und R2 koordiniert ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Komplexverbindung ein Wirkstoff zur Behandlung von Krebserkrankungen ist.
  20. Verwendung der Komplexverbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bei Tumorerkrankungen.
  21. Verwendung der Komplexverbindung nach Anspruch 20, wobei zusätzlich mindestens ein weiteres Anti-Tumormittel in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sein kann.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung erhältlich nach den Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, die als aktiven Wirkstoff eine Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 17 enthält.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich pharmazeutisch geeignete Zusatzstoffe oder Verdünnungsmittel enthält.
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