DE69830338T2 - Antioxidantien mit spezifischer wirkung auf mitochondrien - Google Patents
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- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
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Description
- TECHNISCHES GEBIET
- Die Erfindung betrifft Antioxidantien, welche eine lipophil-kationische Gruppe aufweisen, und Verwendungen dieser Antioxidantien, zum Beispiel als Arzneimittel.
- ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
- Oxidativer Stress trägt zu einer Reihe alterungsbedingter degenerativer Krankheiten des Menschen, wie z. B. Parkinson-Krankheit und Alzheimer-Krankheit, sowie Huntington-Chorea und Friedreich-Ataxia, und zu unspezifischen Schädigungen, die mit steigendem Alter zunehmen, bei. Er trägt außerdem zu Entzündungen und Gewebsverletzung durch ischämische Reperfusion bei Schlaganfall und Herzanfall sowie bei Organtransplantationen und chirurgischen Eingriffen bei. Um durch oxidativen Stress verursachte Schädigungen vorzubeugen, wurde eine Reihe von Therapien mit Antioxidantien entwickelt. Die Mehrzahl dieser Therapien besitzt jedoch keine spezifische Wirkung innerhalb der Zellen und ist deshalb nicht optimal wirksam.
- Mitochondrien sind intrazelluläre Organelle, die für den Energiestoffwechsel verantwortlich sind. Folglich, schädigen Mitochondriendefekte insbesondere Nerven- und Muskelgewebe, welche einen hohen Energiebedarf haben. Das Nerven- und Muskelgewebe ist auch der Hauptentstehungsort freier Radikaler und reaktiver Sauerstoffspezies, die in den meisten Zellen oxidativen Stress erzeugen. Die Anmelder glauben daher, dass die selektive Einbringung von Antioxidantien in die Mitochondrien wirksamer ist als die Verwendung von Antioxidantien ohne zielgerichtete Wirkung. Dementsprechend ist die vorliegende Erfindung auf das Bereitstellen von Antioxidantien, die spezifisch auf Mitochondrien abzielen können, gerichtet.
- Lipophile Kationen können aufgrund ihrer positiven Ladung in der Mitochondrienmatrix akkumuliert werden (Rottenberg, (1979) Methods Enzymol., 55, 547-560; Chen (1988) Annu. Rev. Cell Biol. 4, 155-181). Solche Ionen werden unter der Voraussetzung akkumuliert, dass sie ausreichend lipophil sind, um die positive Ladung abzuschirmen oder sie über eine große Oberfläche zu delokalisieren, sowie unter der Voraussetzung, dass kein aktiver Abflussweg vorhanden ist und das Kation nicht metabolisiert ist oder unmittelbar toxisch auf eine Zelle wirkt.
- McKittrick & Stevenson (1984) J. Chem. Soc. Perkin Trans, 709-721 offenbart Hydroxybenzyltriphenylphosphoniumbromid und seine Verwendung bei der Synthese von Benzofuran-Analoga.
- Masaki et al. (1989) Archives of Biochemistry and Biophysics 270 672-680 offenbart Triphenylmethylphosphoniumtetraphenylborat.
- US-Patentschrift 3,537,667 offenbart Methyltriphenylphosphoniumbromid, Benzyltriphenylphosphoniumbromid, Chlorid, Tetrafluorborat oder Tetraphenylborat. Burns et al. (1997) Archives of Biochemistry and Biophysics 339 33-39 betrifft Thiobutyltriphenylphosphoniumbromid und dessen Bewertung bei der Reduzierung von oxidativem Stress in eukaryotischen Zellen. Methyltriphenylphosphoniumiodid und Acetylthiobutyltriphenylphosphoniumbromid sind auch offenbart.
- Der Fokus der Erfindung liegt daher auf einem Ansatz, durch den es möglich ist, die Fähigkeit von Mitochondrien zu nutzen, spezifische lipophile Kationen zur Aufnahme von gebundenen Antioxidantien zu konzentrieren, um so das Antioxidans auf die Hauptquelle von oxidativem Stress verursachenden freien Radikalen und reaktiven Sauerstoffspezies wirken zu lassen.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- In einem ersten Aspekt bietet die Erfindung ein Antioxidans mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien mit der Formel wobei Z ein Anion ist, X ist eine Verbindungsgruppe und R ist eine Antioxidanskomponente, ausgewählt aus einem Vitamin-E-Derivat, Chinol, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluen, einem derivatisierten Fulleren oder Derivaten von 5,5-Dimethylpyrrolin-N-Oxid, Tert-butylnitrosobenzol, Nitrosobenzol und α-Phenyltertbutylnitron.
- X ist bevorzugt (CH2)n, wobei n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 ist.
- X ist bevorzugter eine Ethylen-, Propylen- oder Butylengruppe.
- Z ist bevorzugt ein pharmazeutisch akzeptables Anion.
- Das Antioxidans der Erfindung mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien weist am bevorzugtesten folgende Formel auf: R ist bevorzugt aus den vorgenannten Antioxidanskomponenten ausgewählt und kann durch die Mitochondrienmembran transportiert sowie innerhalb der Mitochondrien intakter Zellen akkumuliert werden.
-
- Z ist bevorzugt Br.
- In einem weiteren Aspekt bietet die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche zur Behandlung eines Patienten geeignet ist, der von verringertem oxidativem Stress profitieren würde, und welche eine wirksame Menge eines Antioxidans der vorliegenden Erfindung mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln aufweist.
- In einem weiteren Aspekt bietet die Erfindung ein in vitro Verfahren zur Verringerung des oxidativen Stresses in einer Zelle, welches den Schritt der Verabreichung eines wie oben definierten Antioxidans mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien an die besagte Zelle aufweist.
- In noch einem weiteren Aspekt bietet die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von oxidativem Stress, z. B. bei Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Chorea, Friedreich-Ataxia, Entzündung, Gewebsverletzung durch ischämische Reperfusion bei Schlaganfall und Herzanfall sowie bei Organtransplantationen und chirurgischen Eingriffen.
- Obwohl die Erfindung, wie oben definiert, breit gefächert ist, ist sie nicht darauf beschränkt, sondern besteht auch aus Ausführungsformen, für welche die folgende Beschreibung Beispiele liefert.
- BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
- Insbesondere ist die Erfindung mit Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen besser verständlich. Dabei ist:
-
1 eine grafische Darstellung, welche die Aufnahme der Verbindung 1, einem Antioxidans der vorliegenden Erfindung mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien, durch isolierte Mitochondrien zeigt; -
2 eine grafische Darstellung, welche die Akkumulation von Verbindung 1 durch Mitochondrien zeigt; -
3 eine grafische Darstellung, welche einen Vergleich zwischen der Aufnahme einer Verbindung 1 und der des Triphenylphosphoniumkations (TPMP) zeigt; -
4 eine grafische Darstellung, welche zeigt, dass Verbindung 1 Mitochondrien gegen oxidative Schädigung schützt; -
5 eine grafische Darstellung, welche den Vergleich zwischen Verbindung 1 und Vitamin E und die Wirkung von Entkopplern und anderen lipophilen Kationen zeigt; -
6 eine grafische Darstellung, welche zeigt, dass Verbindung 1 die Mitochondrienfunktion vor oxidativer Schädigung schützt; -
7 eine grafische Darstellung, welche die Wirkung von Verbindung 1 auf die Mitochondrienfunktion zeigt; -
8 eine grafische Darstellung, welche die Aufnahme von Verbindung 1 durch Zellen zeigt; -
9 eine grafische Darstellung, welche die erregungssensible Aufnahme von Verbindung 1 durch Zellen zeigt; und -
10 eine grafische Darstellung, welche die Wirkung von Verbindung 1 auf die Lebensfähigkeit von Zellen zeigt. - BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Wie oben genannt, liegt der Fokus dieser Erfindung auf der spezifischen Wirkung von Verbindungen auf Mitochondrien, primär zum Zweck der Therapie und/oder Prophylaxe zur Reduzierung von oxidativem Stress.
- Mitochondrien haben ein beachtliches Membranpotential von bis zu 180 mV an ihrer inneren Membran (innen negativ). Aufgrund dieses Potentials akkumulieren sich membrandurchdringende, lipophile Kationen mehrere hundertfach in der Mitochondrienmatrix.
- Die Anmelder haben nun herausgefunden, dass durch kovalentes Binden von lipophilen Kationen (vorzugsweise das lipophile Triphenylphosphoniumkation) an ein Antioxidans, die Verbindung in die Mitochondrienmatrix von intakten Zellen eingebracht werden kann. Das Antioxidans wirkt dann spezifisch auf einen primären Entstehungsort freier Radikaler und reaktiver Sauerstoffspezies innerhalb der Zelle, anstatt willkürlich dispergiert zu werden.
- Im Prinzip kann jedes lipophile Kation und jedes Antioxidans für die Herstellung der Verbindungen der Erfindung verwendet werden. Es wird jedoch bevorzugt, dass das lipophile Kation das hierin exemplifizierte Triphenylphosphoniumkation ist, und dass das lipophile Kation über eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen an die Antioxidanskomponente gebunden ist; bevorzugterweise eine Ethylen-, Propylen- oder Butylengruppe. Zu weitern lipophilen Kationen, die gemäß der vorliegenden Erfindung kovalent an Antioxidantien gekoppelt werden können, zählen Tribenzylammonium- und – phosphoniumkationen.
-
- Die allgemeine Synthesestrategie besteht darin, einen halogenierten Vorläufer, vorzugsweise einen bromierten oder iodierten Vorläufer (RBr oder RI), in einem geeigneten Lösemittel mit 2-3 Äquivalenten von Triphenylphosphin unter Argon für einige Tage zu erhitzen. Die Phosphoniumverbindung wird dann als ihr Bromid- oder Iodidsalz isoliert. Dafür wird das Lösemittel entfernt, das Produkt anschließend mehrmals mit Diethylether solange zerrieben, bis ein cremefarbiger Feststoff übrig bleibt. Dieser wird dann in Chloroform aufgelöst und mit Diethylether ausgefällt, um das überschüssige Triphenylphosphin zu entfernen.
- Dieser Vorgang wird so lange wiederholt, bis sich der Feststoff nicht mehr in Chloroform löst. An diesem Punkt wird das Produkt mehrmals aus Methylenchlorid/Diethylether rekristallisiert.
- Es wird auch klar sein, dass das Anion der so hergestellten Antioxidansverbindung, welches bei Verwendung dieses Syntheseverfahrens ein Halogen ist, durch Ionenaustausch, Chromatographie oder andere in der Technik bekannte Verfahren einfach gegen andere pharmazeutisch oder pharmakologisch akzeptable Anionen ausgetauscht werden kann, wenn dies gewünscht wird oder notwendig ist.
- Das selbe allgemeine Verfahren kann angewandt werden, um ein große Bandbreite von Verbindungen mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien mit verschiedenen Antioxidanskomponenten R herzustellen, die an das Triphenylphosphoniumsalz (oder andere lipophile Kationen) gebunden werden. Dazu zählen eine Reihe von Vitamin-E-Derivaten, bei denen die Länge der Brücke, welche die Vitamin-E-Funktion mit dem Triphenylphosphoniumsalz verbindet, variiert. Zu anderen Antioxidantien, die als R genutzt werden können, zählen kettenbrechende Antioxidantien wie butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluen, Chinole und allgemeine Radikalfänger wie derivatisierte Fullerene. Ferner können Spinfänger synthetisiert werden, die mit freien Radikalen reagieren, um stabile freie Radikale zu bilden. Dazu zählen Derivate von 5,5-Dimethylpyrrolin-N-Oxid, Tertbutylnitrosobenzol, Tert-nitrosobenzol, α-Phenyl-tert-butylnitron und damit verwandte Verbindungen.
- Nach der Herstellung wird die Antioxidansverbindung der Erfindung in einer pharmazeutisch geeigneten Form und wahlweise mit pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanzen oder Zusatzstoffen dem therapie- und/oder prophylaxebedürftigen Patienten verabreicht. Nach Verabreichung wirkt die Verbindung spezifisch auf die Mitochondrien innerhalb der Zelle.
- Nachfolgend sind Syntheseschemata dargestellt, die für die Herstellung einiger weiterer Antioxidansverbindungen der vorliegenden Erfindung mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien verwendet werden können, nämlich (1) eine Version des Buckminsterfulleren mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien; (2) eine Spinfängerverbindung mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien und (3) ein weiterer Syntheseweg für eine Spinfängerverbindung mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien.
- Die Erfindung wird nun mit Bezug auf den folgenden nichteinschränkenden Experimentabschnitt detaillierter beschrieben.
- EXPERIMENTE
- 1. Synthese eines Vitamin-E-Derivates mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien (Verbindung 1)
- Die Synthesestrategie für ein Vitamin-E-Derivat mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien (Verbindung 1) ist Folgende. Der bromierte Vorläufer (Verbindung 2) 2-(2-Bromethyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran wurde durch Bromierung des entsprechenden Alkohols wie von Grisar et al., (1995) (J. Med. Chem. 38, 2880-2886) beschrieben synthetisiert. Der Alkohol wurde durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäure wie von Cohen et al., (1979) (J. Amer. Chem. Soc. 101, 6710-6716) beschrieben synthetisiert. Das Carbonsäurederivat wurde wie von Cohen et al., (1982) (Syn. Commun. 12, 57-65) beschrieben aus 2,6-Dihydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman, synthetisiert wie von Scott et al., (1974) (J. Amer. Oil Chem. Soc. 101, 6710-6716) beschrieben, synthetisiert.
- Für die Synthese der Verbindung 1 wurde 1 g der Verbindung 2 zu 8 ml Butanon, welches 2,5 molare Äquivalente von Triphenylphosphin enthält, hinzugefügt und bei 100°C in einem versiegelten Kimax-Rohr unter Argon für 7-8 Tage erhitzt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur entfernt, das gelbe Öl mit Diethylether zerrieben, bis nur ein cremefarbiger Feststoff übrig blieb. Dieser wurde dann in Chloroform gelöst und mit Diethylether ausgefällt. Dieser Schritt wurde wiederholt, bis der Feststoff in Chloroform unlöslich war, und er wurde dann mehrmals aus Methylenchlorid/Diethylether rekristallisiert und unter Vakuum getrocknet, um ein weißes hygroskopisches Pulver zu erzeugen.
- 2. Aufnahme von Verbindung 1 durch Mitochondrien
- Um zu demonstrieren, dass diese spezifische Wirkung wirksam ist, wurde die exemplarische Vitamin-E-Verbindung 1 in Bezug auf sowohl isolierte Mitochondrien als auch isolierte Zellen getestet. Zur Ausführung dessen wurde eine [3H]-Version der Verbindung 1 mit Hilfe von [3H]-Triphenylphosphin synthetisiert, und die Akkumulation von Verbindung 1 in Mitochondrien wurde durch Szintillationszählung (
1 ) quantitativ bestimmt (Burns et al., 1995; Arch. Biochem. Biophys. 332, 60-68; Burns and Murphy, 1997, Arch. Biochem. Biophys. 339, 33-39). - Dazu wurden Rattenlebermitochondrien unter Bedingungen inkubiert, welche für die Erzeugung eines Mitochondrienmembranpotentials von etwa 180 mV bekannt sind (Burns et al., 1995; Burns and Murphy, 1997). Unter diesen Bedingungen wurde Verbindung 1 schnell (<10 sek.) mit einem Akkumulationsverhältnis von etwa 6.000 in die Mitochondrien aufgenommen. Diese Akkumulation der Verbindung 1 in die Mitochondrien wurde durch die Zugabe des Entkopplers FCCP (Carbonylcyanid-p-trifluormethoxyphenylhydrazon) blockiert, welcher verhindert, dass die Mitochondrien ein Membranpotential aufbauen (
1 und2 ) (Burns et al., 1995). Daher wird Verbindung 1, gesteuert durch das Mitochondrienmembranpotential, schnell und selektiv in den Mitochondrien akkumuliert, und diese Akkumulation führt zu einer Konzentration der Verbindung innerhalb der Mitochondrien, welche mehrere tausendfach höher ist als im externen Medium. Diese Akkumulation wird durch Zugabe des Entkopplers FCCP schnell (<10 Sek.) umgekehrt, um das Mitochondrienmembranpotential nach der Akkumulation der Verbindung 1 in den Mitochondrien zu verteilen. Demnach erfolgt die Mitochondrienspezifische Akkumulation lediglich aufgrund des Mitochondrienmembranpotentials und nicht aufgrund spezifischer Bindung oder kovalenter Interaktion. - Die Mitochondrien-spezifische Akkumulation von Verbindung 1 findet auch in intakten Zellen statt. Dies wurde wie von Burns and Murphy, 1997 beschrieben gemessen und die Akkumulation wurde durch Verteilung des Mitochondrien- wie auch des Plasmamembranpotentials verhindert. Außerdem wurde Verbindung 1 nicht von Zellen akkumuliert, die defekte Mitochondrien enthielten, welche demzufolge kein Mitochondrienmembranpotential aufweisen. Folglich wird die Akkumulation von Verbindung 1 in Zellen durch das Mitochondrienmembranpotential gesteuert.
- Das Akkumulationsverhältnis war über eine Bandbreite von Konzentrationen von Verbindung 1 hinweg ähnlich und die Menge von Verbindung 1, welche in die Mitochondrien aufgenommen wurde, entspricht einer Konzentration in die Mitochondrien von 4-8 mM (
2 ). Diese Aufnahme erfolgte ausschließlich aufgrund des Membranpotentials und kam der des einfachen Triphenylphosphoniumkations TPMP über einen Membranpotentialbereich gleich (3 ). Aus dem Vergleich der Aufnahme von TPMP und Verbindung 1 bei gleichem Membranpotential leiten wir ab, dass innerhalb des Mitochondriums etwa 84 % der Verbindung 1 membrangebunden ist (vgl. etwa 60 % für die weniger hydrophobe Verbindung TPMP). - Weitere Einzelheiten der experimentellen Verfahren und Ergebnisse folgen unten.
1 zeigt die Aufnahme von 10 μM [3H] Verbindung 1 durch erregte Rattenlebermitochondrien (durchgehende Linie und volle Symbole). Die gepunktete Linie und offenen Symbole zeigen die Wirkung der Zugabe von 333 nM FCCP bei 3 Min. - Die Inkubation mit FCCP vom Beginn der Inkubation an führte zur gleichen Aufnahme wie bei der Zugabe von FCCP bei 3 Min. (Daten nicht gezeigt). Lebermitochondrien wurden aus weiblichen Wistar-Ratten durch Homogenisierung gefolgt von Differentialzentrifugation in Medium, welches 250 mM Saccharose, 10 mM Tris-HCL (pH 7,4) und 1 mM EGTA enthält, präpariert, und die Proteinkonzentration wurde durch das Biuret-Assay mittels BSA als Standard bestimmt. Zur Messung der Aufnahme der [3H] Verbindung 1 wurden Mitochondrien (2 mg Protein / ml) bei 25°C in 0,5-1 ml 110 mM KCL, 40 mM Hepes-KOH, pH 7,2, 0,1 mM EDTA ergänzt mit Nigericin (1μg / ml), 10 mM Succinat, Rotenon 1,33 μg / ml und 60 nCi / ml [3H] Verbindung 1 und 10 μM Verbindung 1 suspendiert. Nach der Inkubation wurden die Mitochondrien durch Zentrifugierung pelletiert, und die [3H] Verbindung 1 wurde in Überstand und Pellet durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
-
2 zeigt die Mitochondrienakkumulationsverhältnisse [(Verbindung 1 / mg Protein) / (Verbindung 1 / μl)] erhalten nach 3 Minuten Inkubation erregter Rattenlebermitochondrien mit unterschiedlichen Konzentrationen von Verbindung 1 (volle Balken) und die Wirkung von 333 nM FCCP darauf (leere Balken). Die gepunktete Linie und offenen Kreise zeigen die Aufnahme von Verbindung 1 durch Mitochondrien, korrigiert um die FCCP-unempfindliche Bindung. Zur Messung des Akkumulationsverhältnisses von [3H] Verbindung 1 wurden Mitochondrien (2 mg Protein / ml) bei 25°C in 0,5-1 ml 110 mM KCl, 40 mM Hepes-KOH, pH 7,2, 0,1 mM EDTA ergänzt mit Nigericin (1 μg / ml), 10 mM Succinat, Rotenon 1,33 μg / ml und 6-60 nCi / ml [3H] Verbindung 1 und 1-50 μM Verbindung 1 suspendiert. Nach der Inkubation wurden die Mitochondrien durch Zentrifugierung pelletiert, und die [3H] Verbindung 1 wurde in Überstand und Pellet durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. -
3 zeigt einen Vergleich der Aufnahme von Verbindung 1 mit dem von TPMP in einem Bereich von Mitochondrienmembranpotientialen. Erregte Rattenlebermitochondrien wurden für 3 Minuten in 10 μM Verbindung 1 und 1 μM TPMP inkubiert und es wurden unterschiedliche Membranpotentiale mit 0-8 mM Malonat oder 333 nM FCCP etabliert. Die Akkumulationsverhältnisse paralleler Inkubationen, entweder mit 60 nCi / ml [3H] Verbindung 1 oder 50 nCi / ml [3H] TPMP wurden bestimmt, und das Akkumulationsverhältnis für Verbindung 1 wurde relativ zu dem von TPMP beim gleichen Membranpotential ermittelt (Anstieg = 2,472, y-Achsen-Abschnitt = 319, r = 0,97). Die Mitochondrien (2 mg Protein / ml) wurden bei 25°C in 0,5-1 ml 110 mM KCl, 40 mM Hepes-KOH, pH 7,2, 0,1 mM EDTA ergänzt mit Nigericin (1 μg / ml), 10 mM Succinat, Rotenon 1,33 μg / ml suspendiert. - 3. Antioxidante Wirkung von Verbindung 1
- Die Verbindungen der Erfindung sind auch hochwirksam gegen oxidativen Stress. Um dies zu demonstrieren wurde die exemplarische Verbindung 1 weiter mittels Rattenhirnhomogenaten getestet. Die Rattenhirnhomogenate wurden mit oder ohne verschiedene/n Konzentrationen der Testverbindungen inkubiert (Verbindung 1, natives Vitamin E (α-Tocopherol), Brombutyltriphenylphosphoniumbromid, Trolox (eine wasserlösliche Form von Vitamin E) und Verbindung 2, ie2-(2-Bromethyl)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6-ol, dem Vorläufer von Verbindung 1 („Brom Vit E")), und die über die Inkubation auftretende oxidative Schädigung wurde mit Hilfe des TBARS-Assays (Stocks et al., 1974, Clin. Sci. Mol. Med. 47, 215-222) quantitativ bestimmt. Daraus wurde die Konzentration der Verbindung bestimmt, welche zur Hemmung des oxidativen Stresses um 50 % erforderlich ist. In diesem System hemmten 210 nM Verbindung 1 den oxidativen Stress um 50 %, während der entsprechende Wert für natives Vitamin E bei 36 nM lag. Der Wert für Brombutyltriphenylphosphoniumbromid, welches die Triphenylphosphoniumkomponente, jedoch nicht die oxidationshemmende Vitamin-E-Komponente enthält, lag bei 47 μM. Diese Daten zeigen, dass die Verbindung 1 ein extrem wirksames Antioxidans ist, innerhalb einer Größenordnung so wirksam wie Vitamin E. Der Vergleich mit Brombutyltriphenylphosphoniumbromid zeigt, dass die oxidationshemmende Fähigkeit aufgrund der Vitamin-E-Funktion entsteht und nicht aufgrund des Phosphoniumsalzes. Weitere Einzelheiten der experimentellen Verfahren und Ergebnisse sind unten dargelegt.
- Die IC50-Werte für die Hemmung der Lipidperoxidation wurden in Rattenhirnhomogenaten bestimmt, und sind Mittelwerte ± SEM oder Bereiche von Bestimmungen an 2-3 Hirnpräparaten. Octan-1-ol / PBS Verteilungskoeffizienten sind Mittelwerte ± SEM für drei unabhängige Bestimmungen. N.D. wurde nicht bestimmt. Die Verteilungskoeffizienten wurden durch das Mischen von 200 μM der Verbindung in 2 ml wassergesättigtem Octanol-1-o1 mit 2 ml Octanol-gesättigtem PBS bei Raumtemperatur für 1 Stunde bestimmt, dann wurden die beiden Schichten durch kurzes Zentrifugieren getrennt und ihre Konzentrationen wurden spektrophotometrisch aus Standardkurven hergestellt in PBS oder Octanol bestimmt. Zum Messen der Antioxidanseffizienz wurden vier Rattenhirne in 15 ml 40 mM Kaliumphosphat (pH 7,4), 140 mM NaCl bei 4°C homogenisiert, suspendierte Partikel wurden pelletiert (1.000 × g bei 4°C für 15 Min.) und einmal gewaschen und die kombinierten Überstände gefroren gelagert. Aliquote wurden schnell aufgetaut und 5 mg Protein in 800 μl PBS, welche Antioxidans oder Ethanolträgersubstanz enthält, suspendiert und bei 37°C für 30 Min. inkubiert. Thiobarbitursäure-reaktive Spezies (TBARS) wurden durch Zugabe von 200 μl konz. HClO4 und 200 μl 1 % Thiobarbitursäure zur Inkubation, Erhitzen bei 100°C für 15 Min. und anschließendem Abkühlen und Reinigen durch Zentrifugieren (10.000 × g für 2 Min.), bei 532 nm quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 unten aufgeführt.
-
- Wurden Mitochondrien oxidativem Stress ausgesetzt, wurden sie durch Verbindung 1 vor oxidativer Schädigung geschützt, was durch Lipidperoxidation und Proteincarbonylbildung gemessen wurde (
4 ). Dieser Antioxidansschutz wurde verhindert, indem die Mitochondrien mit dem Entkoppler FCCP inkubiert wurden, um die Aufnahme der Verbindung 1 zu verhindern, und lipophile Kationen allein schützten die Mitochondrien nicht (5 ). Am wichtigsten ist, dass die Aufnahme von Verbindung 1 die Mitochondrienfunktion schützte, gemessen durch die Fähigkeit, ein Membranpotential zu erzeugen, und zwar weit wirksamer als Vitamin E selbst (6 ). Es zeigt sich, dass die Akkumulation von Verbindung 1 in den Mitochondrien deren Funktion selektiv gegen oxidative Schädigung schützt. Außerdem haben wir gezeigt, dass Verbindung 1 bei den für den Schutz erforderlichen Konzentrationen nicht schädlich für die Mitochondrien ist (7 ). - Der nächste Schritt war die Bestimmung, ob Verbindung 1 durch intakte Zellen akkumuliert wurde. Verbindung 1 wurde durch intakte 143B-Zellen schnell akkumuliert und die akkumulierte Menge war größer als die durch ρ°-Zellen, abgeleitet von 143B-Zellen, akkumulierte Menge. Dies ist wichtig, da den ρ°-Zellen die Mitochondrien-DNA fehlt und sie demzufolge ein weit geringeres Mitochondrienmembranpotential aufweisen als die 143B-Zellen; ansonsten sind sie jedoch identisch, einschließlich des Plasmamembranpotentials, des Zellvolumens und des Proteingehaltes (
8 ); dies lässt darauf schließen, dass der Großteil der Verbindung 1 innerhalb der Zellen mitochondrial ist. Ein Anteil dieser Aufnahme von Verbindung 1 in Zellen wurde durch das Blockieren des Plasma- und Mitochondrienmembranpotentials gehemmt (9 ). Diese erregungssensible Aufnahme entspricht einer Konzentration von Verbindung 1 im Inneren der Mitochondrien von etwa 2-4 mM, was ausreichend ist, um die Mitochondrien vor oxidativer Schädigung zu schützen. Diese Konzentrationen von Verbindung 1 sind für Zellen nicht toxisch (10 ). - Weitere Einzelheiten der experimentellen Verfahren und Ergebnisse werden unten diskutiert.
-
4 zeigt den Schutz von Mitochondrien gegen oxidative Schädigung durch Verbindung 1. Mitochondrien werden durch Inkubation mit Eisen/Ascorbat, oxidativem Stress ausgesetzt und die Wirkung von Verbindung 1 auf die oxidative Schädigung wurde durch Messung der TBARS (volle Balken) und Proteincarbonyle (leere Balken) bewertet. Rattenlebermitochondrien (10 mg Protein) wurden bei 25°C in einem rüttelnden Wasserbad in 2 ml Medium, welches 100 mM KCl, 10 mM Tris, pH 7,7, ergänzt mit Rotenon (1,33 μg / ml), 10 mM Succinat, 500 μM Ascorbat und weitere Zusätze aufweist, inkubiert. Nach Vorinkubation für 5 Min., wurden 100 μM FeSO4 hinzugefügt und 45-55 Min. später wurden Doppelproben entnommen und auf TBARS oder Proteincarbonyle untersucht. -
5 zeigt einen Vergleich der Verbindung 1 mit Vitamin E und die Wirkung des Entkopplers und anderer lipohiler Kationen. Erregte Rattenlebermitochondrien wurden Tertbutylhydroperoxid ausgesetzt und die Wirkung von Verbindung 1 (volle Balken), α-Tocopherol (leere Balken), Verbindung 1 + 333 nM FCCP (gepunktete Balken) oder dem einfachen lipophilen Kation Brombutyltriphenylphosphonium (schraffierte Balken) auf die TBARS-Bildung wurde bestimmt. Rattenlebermitochondrien (4 mg Protein) wurden in 2 ml Medium, welches 120 mM KCl, 10 mM Hepes-HCl, pH 7,2, 1 mM EGTA aufweist bei 37°C in einem rüttelnden Wasserbad für 5 Min. mit verschiedenen Zusätzen inkubiert, dann wurde Tert-Butylhydroperoxid (5 mM) hinzugefügt, die Mitochondrien für weitere 45 Min. inkubiert und dann die TBARS bestimmt. -
6 zeigt, wie Verbindung 1 die Mitochondrienfunktion gegen oxidative Schädigung schützt. Erregte Rattenlebermitochondrien wurden mit Eisen/Ascorbat ohne Zusätze (gepunktete Balken), mit 5 μM Verbindung 1 (volle Balken), 5 μM α-Tocopherol (leere Balken) oder 5 μM TPMP (schraffierte Balken) inkubiert und dann isoliert und das durch respiratorische Substrate erzeugte Membranpotential im Vergleich zu Kontrollinkubationen unter Abwesenheit von Eisen/Ascorbat gemessen. Rattenlebermitochondrien wurden bei 25°C in einem rüttelnden Wasserbad in 2 ml Medium, welches 100 mM KCl, 10 mM Tris, pH 7,7, ergänzt mit Rotenon (1,33 μg / ml), 10 mM Succinat, 500 μM Ascorbat und weitere Zusätze aufweist, inkubiert. Nach Vorinkubation für 5 Min. wurden 100 μM FeSO4 hinzugefügt und nach 30 Min. wurde die Inkubation mit 6 ml eiskalter STE 250 mM Saccharose, 10 mM Tris-HCl (pH 7,4) und 1 mM EGTA verdünnt, durch Zentrifugierung (5 Min. bei 5.000 × g) pelletiert und das Pellet in 200 μl STE resuspendiert und 20 μ1 (= 1 mg Protein) in 1 ml 110 mM KCL, 40 mM HEPES, 0,1 M EDTA, pH 7,2 mit 1 μM TPMP und 50 nCi / ml [3H] TPMP entweder mit 10 mM Glutamat und Malat, 10 mM Succinat und Rotenon oder 5 mM Ascorbat / 100 μM TMPD mit Rotenon und Myxothiazol (2 μg / ml) suspendiert, bei 25°C für 3 Min. inkubiert, dann pelletiert und das Membranpotential wie oben bestimmt und mit einer Inkubation verglichen, welche keinem oxidativen Stress ausgesetzt war. -
7 zeigt die Wirkung von Verbindung 1 auf das Membranpotential (volle Balken) und das Respirationsverhältnis gekoppelter (leere Balken), phosphorylierender (gepunktete Balken) und ungekoppelter Mitochondrien (schraffierte Balken) als einen Prozentsatz der Werte in Abwesenheit von Verbindung 1. Die Wirkung unterschiedlicher Konzentrationen von Verbindung 1 auf das Membranpotential isolierter Mitochondrien wurde aus der Verteilung des [3H] TPMP durch Inkubation von Rattenlebermitochondrien (2 mg Protein / ml) in 0,5 ml Medium wie oben mit 1 μM TPMP und 50 nCi / ml [3H] TPMP bei 25°C für 3 Min. bestimmt. - Nach der Inkubation wurden die Mitochondrien durch Zentrifugierung pelletiert, das [3H] TPMP im Überstand und den Pellets durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt und das Membranpotential unter der Annahme eines Volumens von 0,5 μl / mg Protein und dass 60 des intramitochondrialen TPMP membrangebunden ist, berechnet. Zum Messen der Wirkung von Verbindung 1 auf gekoppelte, phosphorylierende und ungekoppelte Respirationsverhältnisse wurden Mitochondrien (2 mg Protein / ml) in 120 mM KCl, 10 mM Hepes-HCL, pH 7,2, 1 mM EGTA, 10 mM K Pi in einer 3 ml Clark-Sauerstoff-Elektrode suspendiert, dann wurde das respiratorische Substrat, ADP (200 μM und FCCP (333 nM) nacheinander zur Elektrode zugegeben und die Respirationsverhältnisse gemessen.
-
8 zeigt die Aufnahme von Verbindung 1 durch Zellen. Hier wurden 106 143B-Zellen (volle Symbole) oder ρ°-Zellen (leere Symbole) mit 1 μM [3H] Verbindung 1 inkubiert und das Akkumulationsverhältnis von Verbindung 1 bestimmt. Humane Osteosarkom-143B-Zellen und eine abgeleitete ρ°-Zelllinie, welcher die mitochondriale DNA fehlt, wurden in DMEM / 10 % FCS (fötales Kälberserum) ergänzt mit Uridin und Pyruvat unter einer Atmosphäre von 5 % CO2 / 95 % Luft bei 37°C kultiviert, zum Zusammenfluss gezüchtet und durch Behandlung mit Trypsin für Experimente geerntet. Zum Messen der Akkumulation von [3H] Verbindung 1 wurden Zellen (106 in 1 ml HEPES-gepuffertem DMEM inkubiert. Am Ende der Inkubation wurden die Zellen durch Zentrifugierung pelletiert, das Zellpellet und der Überstand für die Szintillationszählung vorbereitet und das Akkumulationsverhältnis [(Verbindung 1 / mg Protein) / (Verbindung 1 / μl)] berechnet. -
9 zeigt die Menge der Verbindung 1, welche von 106 143B-Zellen über 1 Stunde Inkubation aufgenommen wurde, korrigiert um die Inhibitor-unempfindliche Bindung. Humane Osteosarkom-143B-Zellen wurden in 1 ml HEPES-gepuffertem DMEM mit 1-50 μM Verbindung 1 ergänzt mit 6-60 nCi / ml [3H] Verbindung 1 inkubiert. Zur Bestimmung der erregungsabhängigen Aufnahme wurden parallele Inkubationen mit 12,5 μM Oligomycin, 20 μM FCCP, 10 μM Myxathiazol, 100 nM Valinomycin und 1 mN Ouabain durchgeführt. Am Ende der Inkubation wurden die Zellen zur Zentrifugierung pelletiert, für die Szintillationszählung vorbereitet und die erregungsempfindliche Aufnahme bestimmt. -
10 zeigt die Wirkung von Verbindung 1 auf die Lebensfähigkeit von Zellen. Hier wurden konfluente 143B-Zellen mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung 1 für 24 Stunden in 24-Well-Gewebskulturschalen inkubiert und die Lebensfähigkeit der Zellen durch Lactatdehydrogenasefreisetzung gemessen. - GEWERBLICHE ANWENDUNG
- Die Verbindungen der Erfindung finden Anwendung bei selektiven Antioxidanstherapien für humane Patienten zur Verhinderung von Mitochondrienschädigung. Dies kann mit der Verhinderung des erhöhten mitochondrialen oxidativen Stresses in Zusammenhang mit bestimmten Krankheiten wie Parkinson-Krankheit oder Erkrankungen in Zusammenhang mit mitochondrialen DNA-Mutationen erfolgen. Sie können auch in Verbindung mit Zelltransplantationstherapien bei neurodegenerativen Erkrankungen zur Erhöhung der Überlebensrate implantierter Zellen verwendet werden.
- Außerdem können diese Verbindungen als Prophylaktika zum Schutz von Organen während einer Transplantation zum Einsatz kommen, oder zur Verbesserung der Gewebsverletzung durch ischämische Reperfusion, welche während chirurgischer Eingriffe auftritt. Die Verbindungen der Erfindung können auch verwendet werden, um die Zellschädigung nach einem Schlaganfall und Herzanfall zu verringern, oder sie können prophylaktisch an Frühgeborene verabreicht werden, welche anfällig für Gehirnischämie sind. Die Verfahren der Erfindung haben einen großen Vorteil gegenüber derzeitigen Antioxidanstherapien – sie ermöglichen es, dass sich Antioxidantien selektiv in Mitochondrien akkumulieren, dem Teil der Zelle, welcher unter dem größten oxidativen Stress steht. Dies führt zu einer enormen Erhöhung der Wirksamkeit von Antioxidanstherapien. Verwandte lipophile Kationen befinden sich derzeit im Versuchsstadium als potentielle Antikrebsmittel und es ist bekannt, dass sie für ganze Tiere relativ untoxisch sind; daher ist es unwahrscheinlich, dass diese Antioxidantien mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien schädliche Nebenwirkungen haben.
Claims (9)
- Antioxidansverbindung mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien, wobei die Verbindung folgende Formel aufweist: in welcher X eine Verbindungsgruppe ist, Z ein Anion ist und R eine Antioxidanskomponente ist, ausgewählt aus einem Vitamin-E-Derivat, Chinolen, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluen, einem derivatisierten Fulleren oder Derivaten von 5,5-Dimethylpyrrolin-N-Oxid, Tertbutylnitrosobenzen, Nitrosobenzen und α-Phenyl-Tertbutylnitron.
- Verbindung nach Anspruch 1, wobei X (CH2)n ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
- Verbindung nach Anspruch 2, wobei X eine Ethylen-, Propylen- oder Butylengruppe ist.
- Verbindung nach Anspruch 3, wobei X eine Ethylengruppe ist.
- Verbindung nach Anspruch 5, wobei Z Br ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten, für welcher verringerter oxidativer Stress von Vorteil ist, welche eine wirksame Menge eines Antioxidans mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln aufweist.
- Verwendung eines Antioxidans mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe von oxidativem Stress, z.B. bei Parkinson, Alzheimer, Huntingdon-Chorea, Friedreich-Ataxie, Entzündung, Gewebsverletzung durch ischämische Reperfusion bei Schlaganfall und Herzanfall und bei der Organtransplantation und chirurgischen Eingriffen.
- In vitro-Verfahren der Verringerung des oxidativen Stresses in einer Zelle, welches den Schritt der Verabreichung eines Antioxidans mit spezifischer Wirkung auf Mitochondrien, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, an die Zelle umfasst.
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