KR20030045165A - 항 종양 및 화학적 감작 활성을 갖는 비스 헤테로사이클릭화합물 - Google Patents

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Abstract

항 종양제 및 화학적 감작제로서 유용한 화학식 I의 비스-헤테로사이클릭 화합물을 개시한다.

Description

항 종양 및 화학적 감작 활성을 갖는 비스 헤테로사이클릭 화합물{BIS-HETEROCYCLIC COMPOUNDS WITH ANTITUMOUR AND CHEMOSENSITISING ACTIVITY}
인간의 치료에서 항 종양 약물의 사용은 상당수의 독성 효과 또는 부작용을 일으키며, 그 결과 투여되는 상기 약물의 양이 감소되고, 일부의 경우 상기 치료를 중단하게 된다. 투여되는 약물 량의 감소 또는 치료의 중단은 1 차 종양 성장의 증가 및/또는 종양 전이의 발생을 야기시킨다. 명백하게, 이러한 경우 암으로 사망하는 환자들의 수가 필연적으로 증가한다.
종양 치료의 또 다른 매우 중요하고도 강렬하게 인지되는 태양은 치료되는 종양 세포에 의해서 사용 약물에 대한 내성이 개시되는 것이다. 약물 내성이 나타난 세포는 종종, 화학적으로 관련되지 않거나 또는 상이한 작용 기전으로 작용한다 할지라도, 다수의 다른 항 종양 약물들의 효과를 견뎌낼 수 있다. 이러한 유형의 내성을 다중약물 내성(MDR)이라 칭한다(Annu. Rev. Med 1991, 42:277-286; Drugs of the Future 1997, 22:653-660).
다수의 종양들, 예를 들어 부신 피질, 결장, 신장 및 공장의 종양 및 간 암종은 항 종양 약물로 치료하자 마자 바로 약물 내성을 나타낸다(Barrows, L.R. Antineoplastic and Immunoactive Drugs, 1995; 75; 1236-1262).
다른 경우에, 종양 세포들은 항생제 내성 균과 유사한 방식으로 내성을 획득한다. 이러한 유형의 내성은 치료 도중 종양 세포에서 일어난 유전자 변화를 기본으로 하며; 이러한 변화는 종양 치료제가 존재하는 환경 하에서 딸세포가 증식되게 한다.
어떻든 간에, 상기 내성의 원인이 무엇이든지, 상기는 항 종양 치료를 무효로 만든다.
다수의 연구들이 인간 종양에서 통상적인 약물 내성 형태가 당단백질 P의 존재로부터 유래함을 제시하고 있다(Ann. Med. Interna 1997 Mar; 14(3):145-53; Acta Scient Venez. 2000; 51(1):45-52).
이러한 당단백질은 항 종양 약물을 세포의 내부로부터 축출시켜 상기 약물의 세포 농도를 감소시키는 에너지 의존성 막 펌프로서 작용한다.
화학적 감작제는 종양 세포 또는 몸에서 변화를 일으키는 화합물로, 사용되는 종양 치료제의 치료 효능의 증가를 촉진시킨다.
당단백질 P의 기능을 조절할 수 있는 것으로 알려진 화학적 감작제로는 칼슘채널 차단제(베라파밀), 칼모듈린 억제제(트리플루오페라진), 인돌 알칼로이드(레세르핀), 리소솜 작용제(클로로퀸), 스테로이드(프로제스테론), 트리파라놀 동족체(타목시펜), 세제(크레모포어 EL) 및 환상 펩티드 항생제(사이클로스포린)가 있다(Cancer, Principles & Practice of Oncology, 1993; 4th ed., J.B. Lippincott Co., Philadephia, Pa., 2661-2664).
비스 헤테로사이클릭 구조를 갖는 화합물들은 이미 공지되어 있다. 예를 들어 WO 95/08540에는 항 바이러스 활성을 갖는 비스-(아미디노벤즈이미다졸릴)알칸이 개시되어 있다.
WO 99/00381에는 전이 억제 활성을 갖는 비스-인돌 유도체가 개시되어 있다.
미국 특허 제 5,780,461 호에는 항 종양 활성을 갖는 비스-인돌 유도체가 개시되어 있다.
상기 인용된 WO 95/08540, WO 99/00381 및 미국 특허 제 5,780,461 호에 개시된 비스-인돌들은 본 발명에 개시된 것과 상이한 화합물들이다.
의학적 분야에서, 종양 치료에 유용한, 단독으로 사용되거나 또는 다른 공지된 항 종양 약물과 함께 사용되는 새로운 치료 수단에 대한 요구가 여전히 강하게 인식되고 있다.
이 분야에서, 항 종양 및/또는 화학적 감작 활성이 부여된 새로운 화합물, 즉 약물 내성 종양에 대해 활성이고/이거나 상기 언급한 약물 내성 상태의 개시로 인해 쓸모 없이 된 공지된 항 종양 약물을, 상기 약물에 대해 내성인 종양에 대해 활성이 되게 할 수 있는 화합물에 대한 요구가 또한 강하게 인식되고 있다.
본 발명은 항 종양 및/또는 화학적 감작 활성을 갖는 하기 화학식 I의 비스 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 A'와 동일하거나 상이할 수 있으며, 하나의 사이클 또는 2 개의 사이클 모두에 N, S, O 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 함유하는 5 내지 7 개의 원자를 갖는 모노 또는 비 사이클릭 시스템이고;
A 및 A'는 C-X에 대칭 또는 비대칭적인 방식으로 결합될 수 있고;
X는 X'와 동일하거나 상이할 수 있으며:
a) H, OH, X 및 X'가 함께 =O, =CH-(CH2)nCH3(여기에서 n은 1 내지 3의 범위의 정수이다)이거나;
b) 1) 사이클로알킬 C3-C7; NR1R2(여기에서 R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 직쇄 또는 분지된 알킬 C1-C5일 수 있다); 3) 아지드; 4) 할로겐; 5) 하나 이상의 OR3그룹(여기에서 R3는 H, 직쇄 또는 분지된 아실 C1-C5, 또는 메실, 토실, 트리플릴이거나, 또는 인접한 OH와 함께 이소프로필리덴을 나타낸다); 6) 할로겐, 니트로, 하이드록실, 알콕시 또는 아미노 NR1R2(여기에서 R1및 R2는 상기 개시된 의미를 갖는다)로 치환되는 페닐; 7) 탄소수 1 내지 5의 직쇄 및 분지된 알킬을 갖는 유리 또는 에스테르화된 카복실; 8) 모르폴린 또는 메톡시모르폴린
으로 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지된 알킬 C1-C18쇄;
c) 사이클로알킬 C3-C7;
d) 할로겐, 니트로, 하이드록실, 알콕시 또는 아미노 NR1R2(여기에서 R1및 R2는 상기 정의된 의미를 갖는다) 그룹으로 치환될 수도 있는 페닐 또는 나프틸;
e) 할로겐, 니트로, 하이드록실, 알콕시 또는 아미노 NR1R2(여기에서 R1및 R2는 상기 정의된 의미를 갖는다) 그룹으로 치환될 수도 있는 헤테로사이클 C5-C7;
f) OH, CN, O-알킬 C1-C4로 치환될 수도 있는, N, O 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화된 헤테로사이클을 나타내나, 단
A=A1이 인돌인 경우, X는 H이고 X'는 헤테로사이클릭 또는 페닐 또는 알킬이 아니며;
R은 R'와 동일하거나 상이할 수 있으며, H; 아실 C1-C4, 메틸렌디옥시, 니트로, 아미노, 가능하게는 모노 또는 알킬화된 C1-C4, 모노 또는 디알카노일 C1-C4, 카복시, 알킬옥시카보닐, 할로겐, 알킬 C1-C4로 에스테르화될 수도 있는 하이드록실을 나타내고;
동일하거나 상이할 수도 있는 A 및 A'가 질소 원자를 함유하는 경우, 상기는 벤질화되거나 알킬화된 C1-C6일 수 있고;
동일하거나 상이할 수도 있는 A 및 A'가 S 원자를 함유하는 경우, 상기는 2 개의 사이클 중 하나에서 산화될 수도 있다.
본 발명에 이르러 화학식 I의 화합물이 항 종양 화합물로서 및 화학적 감작제 모두로서 유용한 약제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 화합물의 화학적 감작 기전, 즉 약물 내성의 전도를 일으키는 능력은 여전히 알 수 없다. 상기는 종양 세포와의 상호작용 기전과 상관이 있고 상기 종양 세포가 내성으로 된 항 종양 약물과는 상관이 없는 것으로 생각된다.
수득된 실험 결과(하기에 보고됨)는 화학식 I의 화합물이 단독으로 또는 다른 공지된 세균 발육 억제 약물과 함께 종양 치료에 유용한 약제임을 보인다.
따라서 화학식 I의 화합물은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 I의 화합물 및 의학 분야에서 그의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 유효 성분으로서 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 희석제를 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그의 제조 방법이다.
본 발명의 추가의 목적은 종양 병증의 치료를 위한, 유효 성분으로서 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물로, 이때 상기 종양은 육종, 암종, 암양종, 골 종양, 신경 내분비 종양, 림프구성 백혈병, 급성 전골수세포성 백혈병, 골수성 백혈병, 단구 백혈병, 거대모구성 백혈병 및 호지킨병으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 추가의 목적은 종양이 그의 치료를 위해 사용된 선행 항생제들에 대해 약물 내성을 나타내고 화학식 I의 화합물이 상기 약물 내성 종양에 대해 화학적 감작 효과를 발휘하는, 상기 종양 병증의 치료를 위한, 유효 성분으로서 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 추가의 목적은 하나 이상의 공지된 종양 치료제와 함께 유효 성분으로서 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물로, 이때 상기 종양 치료 화합물은 알킬화제, 국소이성화효소 억제제, 항튜불린제, 중격 화합물, 대사길항물질, 천연 산물, 예를 들어 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 항생제, 효소, 탁산 및 세포 분화성 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
상기 세포 분화성 종양 치료제들 중에서 바람직한 것은 모든 트랜스 레티노산이다.
본 발명의 추가의 목적은 종양 병증 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 종양이 그의 치료를 위해 사용된 선행 항생제들에 대해 약물 내성을 나타내고 화학식 I의 화합물이 상기 약물 내성 종양에 대해 화학적 감작 효과를 발휘하는, 상기 종양 병증 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 종양 병증 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 공지된 종양 치료제와 함께 사용되는 화학식 I 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 급성 전골수세포성 백혈병 치료용 약제의 제조를위한, 모든 트랜스 레티노산과 함께 사용되는 화학식 I 화합물의 용도이다.
하기 실시예들은 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예 1
실시예 1의 화합물을 하기 반응식 1을 사용하여 제조하였으며, 이때 단계 A 및 B를 문헌[Casiraghi G. et al. Tetrahedron 1992, 48(27), 5619; Casiraghi G. et al. J. Org. Chem 1994, 59(7), 1801; Cornia M. et al. J. Org. Chem 1991, 56(7), 5466; Cornia M. et al. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8(17), 2905]에 개시된 과정에 따라 수행하였다.
단계 A
알킬 마그네슘 염의 제조
무수 용매(예: 에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란) 중의 2 몰의 알킬-Br 및 2 몰의 Mg로부터 제조된 2 몰의 알킬-MgBr을 함유하는 무수 에테르 용액에 2 몰의 인돌 또는 인돌 유도체 또는 그의 동족체들 중 하나를 주변 온도에서 교반하면서 가하였다.
용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 B
비스 인돌 유도체의 제조
선행 단계로부터 수득된 잔사를 불활성 유기 용매, 예를 들어 CH2Cl2또는 CHCl3, 또는 CHCl2CHCl2에 용해시켰다. 이어서 2 몰 이상의 루이스산(예: SnCl4, TiCl4, CeCl3, TiCl(OPr)3)을 가하고 1 몰의 알데히드를 가하였다. 상기 반응을 -80 내지 +80 ℃ 범위의 온도에서 12 내지 72 시간 동안 교반하에 유지시켰다. 상기 기간의 끝에서 반응을 NaHCO3, Na2CO3와 함께 약 알칼리성의 중성 H2O로 차단시켰다.
유기 상을 수거하고, 소량의 H2O로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건고시켰다. 최종 생성물을 통상적인 크로마토그래피 시스템에 의해 단리 및 정제하였다.
실시예 1/1
2,3-5,6-디-O-이소프로필리덴-1,1-디-7-아자인돌-3-일-1-데옥시-D-만니톨(ST1353)의 제조
무수 에틸 에테르 중의 7-아자인돌 및 에틸-마그네슘 브로마이드로부터 별도로 제조된, 무수 CH2Cl2(50 ㎖) 중의 7-아자인돌릴-마그네슘 브로마이드 890 ㎎(4 밀리몰) 용액에 무수 CH2Cl21M 용액 중의 SnCl44 ㎖ 및 2,3-5,6-디-O-이소프로필리덴-디-알파-D-만노프라노즈 260.3 ㎎(1 밀리몰)을 가하였다.
반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 24 시간 동안 가열 환류시키고 이어서 NaHCO3의 포화 수용액 50 ㎖을 가하여 차단시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 에테르(3 x 100 ㎖)로 추출하고 모은 추출물을 소량의 H2O로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건고시켰다.
조 잔사를 용출제로서 9:1 내지 6:4 범위의 헥산:에틸 아세테이트 구배를 사용하여 SiO2컬럼 상에서 크로마토그래피시켰다. 조 생성물이 8%의 수율로 단리되었다.
C26H30N4O5(478); 융점=210 ℃(분해); Rf=0.17(CH2Cl2/CH3COCH3=1:1).
1H(CD3OD) δ = 8.15-8.08(2H,dd,CH 방향족); 8.10-8.05(1H,d,CH 방향족); 7.95-7.9(1H,d,CH 방향족); 7.60(1H,s,CH 방향족); 7.08(1H,s,CH 방향족); 7.06-6.95(2H,m,CH 방향족); 5.05-5.35(2H,2m,CH 지방족); 4.42(1H,d,CH gem); 3.98-3.9(1H,m,CH 지방족); 3.84-3.76(1H,m,CH 지방족); 3.45-3.38(1H,m,CH 지방족); 1.45; 1.35; 1.16; 0.78(12H,4s,CH3).
MS(IS)M-= 447.
원소 분석 계산치 C65.26, H6.32, N11.70; 실측치 C65.47, H6.35, N12.01.
실시예 1/2
4,4-디-(7-아자인돌-3-일)-1-부탄올(ST1866)의 제조
상기 화합물을 7-아자인돌 및 2-메톡시-테트라하이드로푸란으로부터 출발하여 실시예 1/1에 개시된 바와 같은 방식으로 제조한다.
C18H18N4O(306.37); 융점=221 ℃(분해); Rf=0.18(헥산/AcOEt);
1H(CD3OD) δ = 8.10(2H,t,CH); 7.80(7.8d,2H,d,CH); 7.30(2H,s,CH2); 6.90(2H,m,CH); 4.40(4.4t,1H,t,CH); 3.60(t,2H,t,CH2); 2.30(2H,m,CH2); 1.60(2H,m,CH2).
MS(IS)M-= 305.
원소 분석 계산치 C70.57, H5.92, N18.29; 실측치 C70.67, H5.6.00, N18.10.
실시예 2
실시예 2의 화합물들을 하기 반응식 2의 합성을 사용하여 제조하였다.
비스 인돌 유도체의 제조
알코올과 물의 용액(예를 들어 다양한 비율의 물과 에탄올 또는 메탄올 또는 이소프로판올)에 2 몰의 인돌 및 1 내지 8 몰의 부틸알데히드를 용해시켰다. 이어서 촉매를 무기산(예: HCl), 유기산(예: CH3COOH), 루이스산(회수하여 재 사용할 수도 있는 란탄계열 트리플레이트, Ln(OTf)3가 특히 유효하다)의 형태로 가하였다.
상기 용액을 20 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 12 내지 72 시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 이 기간의 끝에서 알코올을 유기 용매로 추출하였다. 유기 상을 소량의 H2O 또는 알칼리성 H2O로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건고시켰다.
최종 생성물을 통상적인 크로마토그래피 방법에 의해 단리 및 정제하였다.
실시예 2/1
1,1-디-인돌-3-일-부탄(ST1385)의 제조
인돌 282 ㎎(2.4 밀리몰)을 CH3OH 10 ㎖ 및 H2O 5 ㎖에 용해시키고; 부티르알데히드 72 ㎎(1 밀리몰) 및 디스프로슘 트리플레이트(CF3SO3)3Dy 240 ㎎(0.393 밀리몰)을 가하였다.
생성 용액을 주변 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 기간의 끝에서 메탄올을 진공 하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 소량의 물로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건고시켰다. 최종 생성물을 용출제로서 9:1 내지 7:3 범위의 헥산:에틸 에테르 구배를 사용하여 SiO2컬럼 상에서 단리 및 정제하였다.
생성물 284 ㎎을 84%의 수율로 수득하였다.
C20H20N2(288); 융점=150-151 ℃(분해); Rf=0.3(에틸 에테르/헥산 1:1);1H(CD3CN) δ = 9.10(2H,br-s,NH); 7.60-7.50(4H,d,H4'-H7'); 7.30(2H,br-s,NH); 7.00-7.20(4H,t,CH 방향족); 4.60(1H,t,CH); 2.30(2H,m,CH2); 1.50(2H,m,CH2); 1.10(3H,t,CH3).
MS(IS)M-= 287.
원소 분석 계산치(0.77% H2O) C82.65, H7.02, N9.63; 실측치 C82.36, H7.17, N9.35.
실시예 2/2
1,1-디-(5 니트로인돌-3-일)-부탄(ST1429)의 제조
ST1429를 실시예 2/1에 개시된 방법을 사용하여 제조된 5-니트로인돌 및 부티르알데히드로부터 제조하였다.
그러나, 반응물을 48 시간 동안 가열환류시켰다.
최종 생성물을 용출제로서 6:4 내지 2:8 범위의 헥산:에틸 에테르 구배를 사용하여 SiO2상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 85%.
C20H18N4O4(378); Rf=0.4(Et2O/헥산=8:2);
1H(CDCl3) δ = 10.63(2H,br,NH); 8.0(2H,s,CH 방향족); 7.58(2H,d,CH 방향족); 7.18-6.86(4H,m,CH 방향족); 4.17(1H,t,CH); 1.94-1.72(2H,q,CH); 1.02-0.8(2H,m,CH2); 0.55(3H,t,CH3).
MS(IS)M-= 377.
원소 분석 계산치 C63.48, H4.79, N14.80; 실측치 C63.90, H4.75, N14.34.
실시예 2/3
1,1-디-(5-플루오로인돌-3-일)-부탄(ST1438)의 제조
상기를 5-플루오로인돌 및 부티르알데히드로부터 출발하여 실시예 2/2에 개시된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 그러나 반응물을 24 시간 동안 가열환류시켰다. 최종 생성물을 용출제로서 7:3 내지 4:6 범위의 헥산:에틸 에테르 구배를 사용하여 SiO2컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제하였다. 수율 45%.
C20H18F2N2(324); 융점=>200 ℃(분해); Rf=0.36(헥산/AcOEt=7:3);
1H(CDCl3) δ = 8.95(2H,br,NH); 7.35-7.02(6H,m,CH 방향족); 6.92-6.8(2H,m,CH 방향족); 4.33(1H,t,CH gem); 2.18(2H,q,CH2); 1.44-1.32(2H,m,CH2); 0.96(3H,t,CH3).
MS(IS)M-= 323.
원소 분석 계산치 C74.05, H5.59, N8.63, F11.71; 실측치 C73.78, H6.01, N8.29, F11.98.
실시예 2/4
1,1-디-(5-하이드록시인돌-3-일)-부탄(ST1393)의 제조
상기를 5-하이드록시인돌 및 부티르알데히드로부터 출발하여 실시예 2/2에 개시된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 최종 생성물을 7:3의 에틸 에테르:헥산구배를 사용하여 SiO2상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 65%.
C20H20N2O2(320); 융점=>200 ℃(분해); Rf=0.3(에틸 에테르:헥산=2:8);
1H(DMSO) δ = 8.40(2H,s,NH); 7.10-7.00(2H,d,CH 방향족); 6.98-6.90(2H,m,CH 방향족); 6.80-6.70(2H,m,CH 방향족); 6.60-6.40(2H,m,CH 방향족); 4.20-4.00(1H,t,CH); 2.10-2.0(2H,m,CH2); 1.40-1.20(2H,m,CH2); 1.00-0.80(3H,t,CH3).
MS(IS)M-= 319.
원소 분석 계산치 C74.97, H6.29, N8.74; 실측치 C74.57, H6.00, N8.41.
실시예 2/5
1,1-디-(5,6-메틸렌디옥시인돌-3-일)-부탄(ST1478)의 제조
ST1478을 5,6-메틸렌디옥시인돌 및 부티르알데히드로부터 출발하여 실시예 2/2에 개시된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 최종 생성물을 용출제로서 7:3의 헥산:에틸 아세테이트 구배를 사용하여 SiO2컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제하였다. 수율 38%.
C22H20N2O4(376); 융점=>200 ℃(분해); Rf=0.58(헥산/AcOEt=6:4);
1H(CD3CN) δ = 9.10-8.90(2H,br-s,NH); 7.20(1H,s,CH 방향족); 7.00(2H,d,CH 방향족); 6.80-6.90(2H,d,CH 방향족); 6.30(1H,s,CH);5.90(4H,s,CH2); 4.30(1H,t,CH); 2.30(2H,m,CH2); 1.50(2H,m,CH3); 1.10(3H,t,H4).
MS(IS)M-= 375.
원소 분석 계산치 C66.65, H6.10, N7.06; 실측치 C65.98, H5.90, N6.96.
실시예 2/6
1,1-디-(인돌-3-일)-사이클로헥실메탄(ST1487)의 제조
ST1487을 인돌 및 사이클로헥산카복시알데히드로부터 출발하여 실시예 2/2에 개시된 바와 같이 제조하였다. 그러나, 반응물을 48 시간 동안 가열환류시켰다. 최종 생성물을 용출제로서 7:3의 헥산:에테르 구배를 사용하여 SiO2컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 75%.
C23H24N2(328); 융점=>210 ℃(분해); Rf=0.20(헥산/Et2O=6:4);
1H(CDCl3) δ = 7.84(2H,br,NH); 7.63(2H,d,CH 방향족); 7.25(2H,d,CH 방향족); 7.18-6.90(4H,m,CH 방향족); 4.25(1H,d,CH); 2.35-2.15(1H,m,CH); 1.90-0.85(10H,mm,CH2).
MS(IS)M-= 327.
원소 분석 계산치 C84.10, H7.36, N8.52; 실측치 C83.81, H7.43, N8.30.
실시예 2/7
1,1-디-(7-아자인돌-3-일)-부탄(ST1436)의 제조
ST1436을 7-아자인돌 및 부티르알데히드로부터 출발하여 실시예 2/2에 개시된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 그러나, 반응물을 48 시간 동안 가열 환류시켰다. 최종 생성물을 9:1 내지 4:6 범위의 CH2Cl2:CH3COCH3구배로 용출시키면서 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제하였다. 수율 15%.
C18H18N4(291); 융점=>200 ℃(분해); Rf=0.26(CH2Cl2/CH3COCH3=6:4);
1H(DMSO-D6) δ = 11.32(2H,br,NH); 8.12(2H,d,CH 방향족); 7.85(2H,d,CH 방향족); 7.40(2H,s,CH 방향족); 6.98-6.82(2H,m,CH 방향족); 4.35(1H,t,CH); 2.15(2H,q,CH2); 1.35-1.05(2H,m,CH2); 0.88(3H,t,CH3지방족).
MS(IS)M-= 290.
원소 분석 계산치 C74.95, H6.24, N19.29; 실측치 C74.52, H6.38, N18.98.
실시예 2/8
1,3-디하이드록시-2,2-(디인돌-3-일)-프로판(ST1368)의 제조
상기 화합물을 알데히드 대신에 디하이드록시아세톤을 사용하여 실시예 2/4에 개시된 바와 같이 제조하였다. 수율 60%.
C19H18N2O2(306.3); 융점=223 ℃(분해); (α)D=23.8°(0.4% CHCl3); Rf=0.77(에틸 에테르);
1H(CD3OD) δ = 7.30-7.20(4H,m,CH 방향족); 7.70-7.60(2H,m,CH 방향족);7.30-7.05(4H,m,CH 방향족); 7.04-6.96(2H,d,CH 방향족); 6.90-6.80(2H,m,CH); 6.62-6.58(2H,m,CH 방향족); 4.40(4H,s,CH2).
MS(IS)M-(-H2O) = 287.
원소 분석 계산치 C74.48, H5.92, N9.14; 실측치 C74.08, H5.65, N8.97.
실시예 2/9
1,1-디인돌-3일-테트라데칸(ST1369)의 제조
상기 화합물을 인돌과 테트라데칸 알데히드를 반응시켜, 실시예 2/4에 개시된 바와 같이 제조하였다. 수율 80%.
C30H40N2(428.6); 융점=50 ℃에서 연화; Rf=0.28(헥산/AcOEt=85:15);
1H(CDCl3) δ = 7.80(2H,s,NH); 7.60-7.44(2H,d,CH 방향족); 7.30-7.20(2H,d,CH 방향족); 7.10-7.00(2H,m,CH 방향족); 7.00-6.90(4H,m,CH 방향족); 4.42-3.938(1H,t,CH); 2.20-2.00(2H,m,CH2); 1.40-1.00(22H,m,CH2); 0.90-0.70(3H,t,CH3).
MS(IS)M+(+Na) = 451.
원소 분석 계산치 C84.05, H9.40, N6.53; 실측치 C83.70, H9.77, N6.17.
실시예 2/10
1,1-디인돌-3-일-1-데옥시-D-글루코스(ST1350)의 제조
상기 화합물을 인돌을 글루코스와 반응시켜, 실시예 2/4에 개시된 바와 같이 제조하였다. 수율 60%.
C22H24N2O5(396.45); 융점=60 ℃(분해); (α)Dc= +66.3°(0.5% CH3OH); Rf=0.(CHCl3/CH3OH=7:3);
1H(CD3OD) δ = 7.70(1H,d,CH 방향족); 7.60(1H,d,CH 방향족); 7.40(1H,s,CH 방향족); 7.30-7.20(2H,m,CH 방향족); 7.10(1H,s,CH 방향족); 7.10-6.8(4H,m,CH 방향족); 5.0(1H,d,CH); 4.70-4.60(1H,dd,CH); 3.92-3.85(1H,m,CH); 3.80-3.60(3H,m,CH2OH 및 CH); 3.58-3.40(1H,m,CH).
MS(IS)M-= 395.
원소 분석 계산치(2.2% H2O) C65.18, H6.20, N6.87; 실측치 C65.10, H6.23, N6.40.
실시예 2/11
(R,S)-1,1-(인돌-2-일, 인돌-3-일)부탄(ST1625)의 제조
인돌 282 ㎎(2.4 밀리몰)을 CH3OH 10 ㎖ 및 1N HCl 5 ㎖에 용해시키고 부티르알데히드 72 ㎎(1 밀리몰)을 가하였다.
생성 용액을 80 ℃의 온도에서 16 시간 동안 가열하였다. 이 기간의 끝에서 메탄올을 진공 하에서 제거하고 잔사를 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을모으고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건고시켰다. 최종 생성물을 용출제로서 9:1 내지 7:3 범위의 헥산:에틸 에테르 구배를 사용하여 SiO2컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제하였다. 수율 62%.
C20H20N2(288); 융점=>250 ℃(분해); Rf=0.25(에틸 에테르/헥산 1:1);
1H(CDCl3) δ = 8.10(1H,br-s,NH); 7.80(1H,br-s,NH); 7.60-7.50(4H,d,CH 방향족); 7.30(1H,br-s,NH); 7.20-7.00(4H,t,CH 방향족); 6.50(1H,br-s,CH); 4.60(1H,t,CH); 2.30(2H,m,CH2); 1.50(2H,m,CH2); 1.10(3H,t,CH3).
MS(IS)M-= 287.
원소 분석 계산치 C83.29, H6.99, N9.71; 실측치 C82.77, H6.90, N9.41.
실시예 2/12
(R,S)-5-하이드록시-1,1-(인돌-2-일,인돌-3-일)펜탄(ST1345)의 제조
상기 화합물을 인돌과 5-하이드록시펜탄알을 반응시켜, 실시예 2/11에 개시된 바와 같이 제조하였다. 수율 40%.
C21H22N2O(31.42); 융점=200 ℃(분해); Rf=0.5(헥산/isPrOH 97.5:2.5);
1H(CDCl3) δ = 8.00(1H,s,NH); 7.8(1H,s,NH); 7.54-7.48(1H,m,CH 방향족); 7.40-7.36(1H,d,CH 방향족); 7.30-7.20(1H,d,CH 방향족); 7.1-6.86(6H,m,CH 방향족); 6.40(1H,s,CH 방향족); 4.30(1H,t,CH); 3.5(2H,t,CH2); 2.20-2.00(2H,m,CH2); 1.60-1.40(2H,m,CH2); 1.40-1.20(3H,m,CH2또는 OH).
MS(IS)M-= 317.
원소 분석 계산치 C79.21, H6.96, N8.79; 실측치 C78.64, H7.15, N8.45.
실시예 2/13
R,S-5-하이드록시-1,1-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-2-일,5,6-메틸렌디옥시-인돌- 3일)펜탄(ST1423)의 제조
상기 화합물을 인돌의 5,6-메틸렌디옥시 유도체로부터 출발하여 실시예 2/11에 개시된 바와 같이 제조하였다. 수율 20%.
C23H22N2O5(406); 융점=220 ℃(분해); Rf=0.63(헥산/iPrOH=97.5/2.5);
1H(CD3CN) δ = 9.1-8.90(2H,br-s,NH); 7.20(1H,s,CH 방향족); 7.00(2H,d,CH 방향족); 6.80-6.90(2H,d,CH 방향족); 6.30(1H,s,CH 방향족); 5.90(4H,s,CH2); 4.30(1H,t,H1); 3.50(2H,m,H5); 2.20(2H,m,CH2); 1.40-1.60(2H,m,CH2).
MS(IS)M+= 407.
원소 분석 계산치 C67.98, H5.42, N6.89; 실측치 C67.90, H5.50, N6.82.
실시예 2/14
[디-(2-피릴)-페닐]-메탄(ST1430)의 제조
상기 화합물을 피롤 유도체와 벤즈알데히드를 반응시켜, 실시예 2/4에 개시된 바와 같이 제조하였다. 수율 40%.
C15H14N2(222); 융점=200 ℃(분해); Rf=0.25(헥산/AcOEt=8:2);
1H(CDCl3) δ = 7.90(2H,br-s,NH); 7.30(5H,m,CH 방향족); 6.70(2H,m,CH 방향족); 6.20(2H,s,CH 방향족); 5.90(2H,s,CH 방향족); 5.50(1H,s,CH).
MS(IS)M-= 221.
원소 분석 계산치 C67.56, H6.30, N12.61; 실측치 C67.90, H6.50, N12.45.
실시예 2/15
디-(5-에톡시카보닐-피롤-2-일)페닐메탄(ST1431)의 제조
상기 화합물을 피롤 유도체와 벤즈알데히드를 반응시켜, 실시예 2/14에 개시된 바와 같이 제조하였다. 수율 30%.
C21H22N2O4(366); 융점=200 ℃(분해); Rf=0.25(헥산/AcOEt=7:3);
1H(CDCl3) δ = 9.40(2H,br-s,NH); 7.30(5H,m,CH 방향족); 5.90-6.80(4H,t,CH 방향족); 5.50(1H,s,CH); 4.20(4H,q,CH2); 1.30(6H,t,CH3).
MS(IS)M-= 365.
원소 분석 계산치 C57.37, H6.01, N7.65; 실측치 C57.00, H6.50, N7.52.
실시예 2/16
1,1-디-(2-피릴)부탄(ST1432)의 제조
상기 화합물을 피롤 유도체와 부티르알데히드를 반응시켜, 실시예 2/4에 개시된 바와 같이 제조하였다. 수율 45%.
C12H16N2(188); 융점=200 ℃(분해); Rf=0.32(헥산/AcOEt/NEt3=80:19:1);
1H(CDCl3) δ = 7.40(2H,br-s,NH); 6.60(2H,s,CH 방향족); 6.20(2H,s,CH 방향족); 6.10(2H,s,CH 방향족); 4.00(1H,t,CH); 2.00(4H,q,CH2); 1.30(3H,m,CH3).
MS(IS)M-= 187.
원소 분석 계산치 C76.59, H8.51, N14.89; 실측치 C76.44, H8.50, N14.38.
실시예 2/17
4,4-디-(1H-인돌릴)부타노산(ST1961)의 제조
인돌 282 ㎎(2.4 밀리몰)을 CH3OH 10 ㎖ 및 H2O 5 ㎖에 용해시키고; 반숙신산 알데히드 102 ㎎(1 밀리몰) 및 디스프로슘 트리플레이트(CF3SO3)3Dy 240 ㎎(0.393 밀리몰)을 가하였다. 생성 용액을 35 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 기간의 끝에서 메탄올을 진공 하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 소량의 물로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건고시켰다. 최종 생성물을 9:1 내지 8:2 범위의 헥산:이소프로필 알코올 구배를 사용하여 SiO2컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 단리및 정제하였다.
생성물 108 ㎎을 34%의 수율로 수득하였다.
C20H18N2O2(318.37); 융점=>200 ℃(분해); Rf=0.31(헥산/이소프로필 알코올 8:2);
1H(DMSO-D6) δ = 9.18(2H,br-s,NH); 7.55(2H,d,CH 방향족); 7.30(2H,t,CH 방향족); 7.14-6.82(6H,m,CH 방향족); 5.40(1H,br-s,COOH); 4.45(1H,t,CH); 2.58-2.39(2H,m,CH2); 2.39-2.25(2H,m,CH2).
MS(IS)M-= 317.
원소 분석 계산치 C75.45, H5.70, N8.80; 실측치 C75.12, H5.49, N8.56.
실시예 2/18
4-하이드록시-1,1-디-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-부탄(ST1730)의 제조
상기 화합물을 5,6-메틸렌디옥시-인돌 및 2-메톡시-테트라하이드로푸란으로부터 출발하여, 실시예 2/4에 개시된 바와 같이 제조하였다. 수율 35%.
C22H20N2O5(392.41); 융점=>240 ℃(분해); Rf=0.44(헥산/iPrOH=75/25);
1H(CD3CN) δ = 9.00(2H,br,NH); 7.20(2H,s,CH 방향족); 6.90(4H,m,CH 방향족); 6.00(4H,m,CH2); 4.30(1H,t,CH); 3.60(2H,q,CH2); 2.30(2H,m,CH2); 1.60(2H,m,CH2).
MS(IS)M+= 393.
원소 분석 계산치 C67.34, H5.14, N7.14; 실측치 C67.30, H5.20, N7.100.
실시예 2/19
(R,S)-4-하이드록시-1,1-디-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-2-일, 5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-부탄(ST1731)의 제조
상기 화합물을 인돌의 5,6-메틸렌디옥시-인돌로부터 출발하여, 실시예 2/11에 개시된 바와 같이 제조하였다. 수율 15%.
C22H20N2O5(392.41); 융점=205 ℃(분해); Rf=0.41(헥산/iPrOH=75/25);
1H(CD3CN) δ = 9.10(1H,br,NH); 8.90(1H,br,NH); 7.20(1H,s,CH 방향족); 7.00(2H,s,CH 방향족); 6.90-6.80(2H,m,CH 방향족); 6.40(1H,s,CH 방향족); 6.00(4H,m,CH2); 4.30(1H,t,CH); 3.70(2H,m,CH2); 2.20(2H,m,CH2); 1.60(2H,m,CH2).
MS(IS)M-= 391.
원소 분석 계산치 C67.34, H5.14, N7.14; 실측치 C67.14, H5.36, N7.10.
실시예 2/20
1,1-디(인돌-3-일)-4-하이드록시-부탄(ST1707)의 제조
상기 화합물을 인돌 및 2-메톡시-테트라하이드로푸란으로부터 출발하여, 실시예 2/4에 개시된 바와 같이 제조하였다.
C20H20N2O(304.39); 융점=110-115 ℃; Rf=0.26(헥산/AcOEt=1/1);
1H(CD3CN) δ = 10.70(2H,br,NH); 7.50(2H,d,CH 방향족); 7.20(4H,m,CH 방향족); 6.90(2H,m,CH 방향족); 6.80(2H,m,CH 방향족); 4.30(1H,t,CH); 3.40(2H,m,CH2); 2.20(2H,m,CH2); 1.40(2H,m,CH2).
MS(IS)M-= 303.
원소 분석 계산치 C78.92, H6.62, N9.20; 실측치 C78.88, H6.70, N9.10.
실시예 2/21
4-하이드록시-1,1-디-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-부탄(ST1750)의 제조
상기 화합물을 실시예 2/20의 반응 혼합물에서 단리하였다.
C22H20N2O5(392.41); 융점=250 ℃(분해); Rf=0.60(헥산/iPrOH=75/25);
1H(CD3CN) δ = 9.10(2H,br,NH); 7.00-6.90(4H,m,CH 방향족); 6.40(2H,s,CH 방향족); 6.00(4H,s,CH2); 4.30(1H,t,CH); 3.60(2H,q,CH2); 2.30(2H,m,CH2); 1.60(2H,m,CH2).
MS(IS)M-= 391.
원소 분석 계산치 C67.34, H5.14, N7.14; 실측치 C67.26, H5.35, N7.10.
실시예 2/22
1,1-디-(5-하이드록시-인돌-3-일)-5-하이드록시펜탄의 제조
상기 화합물을 5-하이드록시-인돌로부터 출발하여, 실시예 2/4에서와 같이제조하였다.
C21H22N2O3(350.42); 융점=>200 ℃(분해); Rf=0.58(AcOEt);
1H(CD3OD) δ = 7.20-7.00(2H,d,CH 방향족); 7.00-6.90(2H,m,CH 방향족); 6.90-680(2H,m,CH 방향족); 6.70-6.50(2H,m,CH 방향족); 4.30-4.20(1H,t,CH); 3.60-3.40(2H,t,CH2); 2.30-2.05(2H,m,CH2); 1.70-1.50(2H,m,CH2); 1.50-1.40(2H,m,CH2).
MS(IS)M-= 349.
원소 분석 계산치 C71.97, H6.32, N7.99; 실측치 C71.00, H6.46, N7.50.
실시예 3
실시예 3의 화합물을 하기 반응식 3의 합성을 사용하여 제조하였으며, 이때 단계 A는 문헌[Dondoni G. et al. Tetrahedron Lett. 1992, 33(29), 4221; Dondoni G. et al. Synth. Commun. 1994, 24(18), 2537]에 개시된 과정에 따라 수행한다.
단계 A
니트론 유도체의 제조
단계 B
비스 인돌 유도체의 제조
단계 A의 니트론 유도체를 화학량론적 양 또는 과잉의 인돌과 함께 무수 용매(예: CH2Cl2, AcOEt, THF, 디옥산)에 용해시켰다. 상기와 같이 수득된 용액에 유기 또는 무기 산(예: HCl, 아세트산, 트리플루오로아세트산, SnCl4, 트리메틸실릴 클로라이드)을 실온에서 가하였다. 반응을 인돌 또는 인돌 유도체의 소멸에 따라 진행시키고, 유기 용매를 가하고 상기를 염기성 수용액과 격렬히 진탕시켜 용액의산성을 제거하였다. 유기 용액을 탈수제로 건조시킨 후에 농축시켰다. 고체 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 비스 인돌 유도체를 단리하고 정제시켰다.
실시예 3/1
(2S)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,1-디인돌-3-일-프로판(ST1330)의 제조
2,3-O-이소프로필리덴-글리세르알데히드(1.8 g, 14 밀리몰)(D-만니톨의 디이소프로필리덴 유도체로부터 새로 제조된 것) 및 N-벤질-하이드록실아민(1.23 g, 10 밀리몰)을 플라스크 중의 CH2Cl220 ㎖에 용해시켰다. Na2SO410 g을 용액에 현탁시키고 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 끝에서, 용액을 여과하고 고체가 수득될때까지 농축시키고 이어서 헥산으로 결정화시켰다. 니트론 유도체를 백색 고체로서 수득하였다(2.1 g, 수율 89%).
플라스크 중에 놓인 상기 고체의 일부(1.2 g, 5.11 밀리몰)를 인돌(1.5 g, 12.8 밀리몰)과 함께 무수 CH2Cl2(30 ㎖)에 용해시키고 CH2Cl220 ㎖을 주변 온도에서 생성 용액에 적가하였다.
주변 온도에서 16 시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2(70 ㎖)로 용해시키고 이를 NaHCO3의 포화 용액으로 격렬히 진탕시킴으로써 반응을 진행시켰다. 깔때기로 분리시킨 후에, 유기 상을 농축 건고시켰다. 수득된 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래피(에틸 에테르:헥산 1:1)시켜 (2S)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,1-디인돌-3-일-프로판(1.59 g, 수율 90%)을 수득하였다.
C22H22N2O2(346.4); 융점=100-110 ℃(분해); (α)D=18.3°(0.5% CHCl3); Rf=0.5(에틸 에테르:헥산=1/1);
1H(CDCl3) δ = 8.00(2H,s,NH); 7.60-7.44(2H,dd,CH 방향족); 7.26-7.24(2H,dd,CH 방향족); 7.20-6.86(6H,m,CH 방향족); 5.00-4.84(1H,m,CH); 4.64(1H,d,CH); 4.00-3.80(2H,dd,CH); 1.40(6H,s,CH3).
MS(IS)M-= 345.
원소 분석 계산치(4% H2O, 2.3% AcOEt) C74.34, H6.50, N7.70; 실측치 C74.66, H6.84, N7.26.
실시예 4
실시예 4의 화합물을 하기 반응식 4의 합성을 사용하여 제조하였다.
비스 벤즈이미다졸 및 비스 벤조티아졸 유도체의 제조
잘 교반되는 플라스크에 탈수제(예: 폴리인산 또는 그의 에스테르, 염화 티오닐, 인산 무수물)(1.5 내지 20 몰), 말론산 에스테르 유도체(1 내지 2 몰) 및 1,2-페닐디아민 또는 그의 유도체(1 내지 4 몰)를 가하여 비스 벤즈이미다졸을 수득하거나, 2-티오아미노페놀 또는 그의 유도체(1 내지 4 몰)를 가하여 비스-벤조티아졸을 수득하였다. 모든 첨가의 완료 시, 혼합물을 160 내지 200 ℃로 서서히 가열하고, 이 온도에서 무수 환경 및 산소 제거된 분위기 하에서 추가로 20 내지 30 시간 동안 방치시켰다. 이 기간의 끝에서, 물에 혼화되지 않는 유기 용매(예: 염화 메틸렌, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 테트라하이드로푸란)와 함께 염기성 수용액을 상기 냉각된 혼합물에 가하였다. 완전히 용해시킨 후에, 유기 상을 수성 상으로부터 분리시키고 농축시켜 반고체 조 반응 생성물을 수득하였다.
모든 최종 생성물들을 실리카겔 상에서 직접 상 크로마토그래피에 의해 상기 조 반응 생성물로부터 단리 및 정제하였다.
실시예 4/1
페닐-디벤조티아졸-2-일 메탄(ST1433)의 제조
PPA(폴리인산) 6 g, 2 아미노티오페놀(공업 90%) 2.54 ㎖(23 밀리몰) 및 디에틸페닐말로네이트 2.60 ㎖(11 밀리몰)을 무수화된 플라스크에 아르곤 분위기 하에서 가하였다. 상기 혼합물을 140 내지 145 ℃로 서서히 가열하고, 이어서 상기 온도에서 대략 16 시간 동안 또는 아민이 사라질 때까지 방치시켰다.
상기 반응을 에틸 아세테이트(300 ㎖) 및 중탄산 나트륨의 포화 용액(200 ㎖)을 가하여 진행시켰다. 유기 상을 수성 상으로부터 분리시키고 모든 용매가완전히 제거될 때까지 진공 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(8:2의 이동 상 헥산:디옥산 구배) 상에서 정제하여 최종 생성물 500 ㎎(수율 12%)을 수득하였다.
C21H14N2S2(358.5); 융점=178 ℃; Rf=0.41(헥산/디옥산 8:2);
1H(DMSO) δ = 7.80-7.70(3H,m,CH 방향족); 7.60-7.40(5H,m,CH 방향족); 7.40-7.20(3H,m,CH 방향족); 7.20-7.00(3H,m,CH 방향족,CH).
MS(IS)M+(-H2O)= 359.
원소 분석 계산치 C70.36, H3.93, N7.81; 실측치 C70.10, H3.85, N7.49.
실시예 4/2
1,1-디-(벤즈이미다졸-2-일)부탄(ST1435)의 제조
PPA 3 g을 1,2-페닐디아민 1,165 g(11 밀리몰) 및 디에틸 프로필말로네이트 1,153 ㎖(5.5 밀리몰)과 함께 무수 환경 하에서 교반기가 장착된 플라스크 중에 아르곤 분위기 하에 두었다. 첨가의 완료 시에, 반응 혼합물을 150 내지 155 ℃로 서서히 가열하고 상기 온도에서 추가로 16 시간 동안 유지시켰다. 이 기간의 끝에서, 냉각 후에 중탄산 나트륨 포화 용액(100 ㎖) 및 에틸 아세테이트(150 ㎖)를 반응 혼합물에 가하였다. 조 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 컬럼(이동상 헥산:THF 8:2)상에서 정제시킨 후에, 목적하는 생성물을 수득하였다. 수율 10%.
C18H18N4(290.3); 융점=260 ℃(분해); Rf=0.38(AcOEt/MeOH 95:0.5);
1H(DMSO+D2O) δ = 7.50-7.40(4H,m,CH 방향족); 7.20-7.00(4H,m,CH 방향족); 4.60-4.50(1H,t,CH); 2-40-2.20(2H,m,CH2); 1.40-1.20(2H,m,CH2); 1.00-0.90(3H,t,CH3).
MS(IS)M-= 289.
원소 분석 계산치 C74.45, H6.24, N19.29; 실측치 C74.21, H5.98, N18.90.
실시예 5
실시예 5의 화합물을 하기 반응식 5의 합성을 사용하여 제조하였다:
N-옥소 비스 벤즈이미다졸 및 S-옥소 비스 벤조티아졸 유도체의 제조
잘 교반되는 플라스크에 탈수제(예: 폴리인산 또는 그의 에스테르, 염화 티오닐, 인산 무수물)(1.5 내지 20 몰), 말론산 에스테르 유도체(1 내지 2 몰) 및 1,2-페닐디아민 또는 그의 유도체(1 내지 4 몰)를 가하여 비스-벤즈이미다졸을 수득하거나, 또는 2-티오아미노페닐 또는 그의 유도체(1 내지 4 몰)를 가하여 비스 벤조티아졸을 수득하였다. 모든 첨가의 완료 시, 혼합물을 160 내지 200 ℃로 서서히 가열하고, 이 온도에서 추가로 20 내지 30 시간 동안 방치시켰다.
이 기간의 끝에서, 혼화되지 않는 유기 용매(예: 염화 메틸렌, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 또는 테트라하이드로푸란)와 함께 염기성 수용액을 상기 냉각된 혼합물에 가하였다. 완전히 용해시킨 후에, 유기 상을 수성 상으로부터 분리시키고 농축시켜 반고체 조 반응 생성물을 수득하였다.
모든 최종 생성물들을 실리카겔 상에서 직접 상 크로마토그래피에 의해 상기 조 반응 생성물로부터 단리 및 정제하였다.
실시예 5/1
(벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-3 옥시드-2-일)페닐-메탄(ST1424)의 제조
PPA(폴리인산) 6 g, 2 아미노티오페놀(공업 90%) 2.54 ㎖(23 밀리몰) 및 디에틸페닐말로네이트 2.60 ㎖(11 밀리몰)을 잘 교반되는 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 140 내지 160 ℃로 서서히 가열하고, 이어서 상기 온도에서 대략 16 시간 동안 방치시켰다.
상기 기간의 끝에서, 상기 반응을 에틸 아세테이트(300 ㎖)를 가하고 중탄산 나트륨의 포화 용액(200 ㎖)과 격렬히 교반하여 진행시켰다. 유기 상을 수성 상으로부터 분리시키고 진공 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(8:2의 헥산:디옥산 구배) 상에서 1 차 정제하고 역상 예비 HPLC 컬럼(Hibar 컬럼, 250 x 25 ㎜, RP-18; 유속 10 ㎖/분; RT 28 분; UV 검출기 360 ㎚) 상에서 2차 정제하여 벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-3 옥사이드-2-일)-페닐-메탄을 15% 수율로 수득하였다.
C21H14N2OS2(374.5); 융점=152 ℃; Rf=0.33(헥산/디옥산 8:2);
1H(DMSO) δ = 8.5(1H,s,NH); 8.14-8.08(2H,d,CH 방향족); 8.04-7.98(2H,d,CH 방향족); 7.80-7.68(2H,d,CH 방향족); 7.60-7.40(7H,m,CH 방향족).
MS(IS)M+(-H2O)= 357.
원소 분석 계산치 C67.38, H3.70, N7.47; 실측치 C67.39, H3.80, N7.39.
실시예 6
실시예 6의 화합물을 하기 반응식 6의 합성을 사용하여 제조하였으며, 이때 단계 A는 문헌[Diez-Barra E. et al., Synth Commun. 1993, 23(13), 1783]에 개시된 과정에 따라 수행하고 단계 B는 문헌[H. Lasta D.J. Tetrahedron Lett. 1990, 31(41), 5833]에 개시된 과정에 따라 수행한다.
단계 A
이미다졸의 N-알킬 유도체의 제조
단계 B
N-알킬 이미다졸의 N-알킬-2-알카노일 또는 N-알킬-2-아로일 유도체의 제조
단계 C
비스 이미다졸 유도체의 제조
N-알킬 이미다졸(문헌[Diez-Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13), 1783]에 개시된 과정에 따라 제조된 것) 1 몰을 교반기가 장착된 플라스크에서 무수 환경 및 불활성 분위기 하에 무수화시킨 유기 용매(예: 헥산, 에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란)에 용해시켰다. 상기 용액에 저온에서(-10 내지 -70 ℃) 몰 량 또는 약간 과잉의 염기성 시약(예: 부틸 리튬, 수소화 나트륨, 리튬 디알킬아민, 나트륨 아미드, t-부틸 리튬)의 용액 또는 분산액을 가하였다. 상기 첨가의 끝에서, 혼합물을 추가의 기간(10 분 내지 1 시간) 동안 반응시킨 후에, N-알킬 이미다졸의 케톤 유도체 용액(문헌[H. Lasta D. J. Tetrahedron Lett. 1990, 31(41), 5833]에 개시된 과정에 따라 제조된 것)을 N-알킬 이미다졸에 대해 과잉으로 또는 화학량론적 양으로 적가하였다(1 내지 2 밀리몰).
초기 온도에서 추가로 30 분 후에, 반응 혼합물을 상기 N-알킬 이미다졸이 완전히 사라질 때까지 교반 하에 주변 온도(25 내지 30 ℃)로 가온되도록 방치시켰다. 상기 반응 혼합물에 유기 용매 및 염화 나트륨의 포화 수용액을 가하였다. 수성 상으로부터 유기 용매를 분리시킨 후에, 이를 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키거나 결정화시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 6/1
페닐, 하이드록시, 디-(N,N-디벤질-이미다졸-2-일)메탄(ST1440)의 제조
무수 THF 10 ㎖ 중의 N-벤질 이미다졸(문헌[Diez-Barra E. et al., SynthCommun 1993, 23(13), 1783]에 개시된 과정에 따라 제조된 것) 0.8 g(5 밀리몰) 용액을 -70 ℃로 냉각시켰다. 상기 온도에 도달하면, 헥산(5.6 밀리몰) 중의 1.6M n-부틸 리튬 용액 3.5 ㎖(5.6 밀리몰)을 가하였다. 후속적으로, THF(1.5 ㎖)에 앞서 용해시킨 N-벤질-2-벤조일 이미다졸(문헌[H. Lasta D.J. Tetrahedron Lett. 1990, 31(41), 5833]에 개시된 과정에 따라 제조된 것) 1.47 g(5.6 밀리몰)을 적가하였다. 첨가의 완료 시에 반응 혼합물을 25 ℃로 만들고 교반하면서 16 시간 동안 유지시켰다. 이 기간의 끝에서, 상기 용액을 CH2Cl2200 ㎖로 희석하고 NaCl 포화 용액(100 ㎖)과 격렬히 진탕시켰다. 수성 상으로부터 분리된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 고체를 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 결정화시켜 페닐, 하이드록시, 디-(N,N-디벤질-이미다졸-2-일)을 71.4% 수율로 수득하였다.
C27H24N4O(420.51); 융점=160 ℃(분해); Rf=0.72(AcOEt/NH398:0.2);
1H(CDCl3) δ = 7.30-7.10(12H,m,CH 방향족,OH); 7.00(2H,s,CH 이미드); 6.98-6.82(4H,m,CH 방향족); 6.80(2H,s,CH 이미드); 5.40 8(4H,d,CH2).
MS(IS)M+= 421.
원소 분석 계산치 C77.11, H5.75, N13.32; 실측치 C77.07, H5.44, N13.45.
실시예 7
실시예 7의 화합물을 하기 반응식 7의 합성을 사용하여 제조하였으며, 이때 단계 A는 문헌[Cornia M. et al., Tetrahedron: asymmetry 1997, 8(17) 2905; Casiraghi G. et al., Tetrahedron 1992, 48(27), 5619] 및 실시예 1 단계 A에 개시된 과정에 따라 수행한다.
단계 A
인돌 염 및 그의 유도체의 제조
단계 B
비스 인돌 및 비스 인돌 유도체의 축합 반응
단계 A의 염(1 몰)을 무수 불활성 유기 용매(예: 하이드로클로라이드 용매, 디옥산, THF, 에틸 에테르)에 용해시키고 포스겐의 저온 용액(-15 내지 -50 ℃)(유기 용매, 예를 들어 CH2Cl2, 톨루엔, THF, 에틸 에테르에 의해)에 부었다. 1 시간후에 상기 온도가 상승하였고(0 내지 50 ℃) 상기 용액을 상기 온도에서 추가로 10 내지 24 시간 동안 유지시켰다. 이 기간의 끝에서, 반응 혼합물을 여과하고 액체를 농축시켰다. 상기와 같이 수득된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 상에서 정제시켜 축합 생성물을 수득하였다.
실시예 7/1
1,1-디인돌-3-일-옥소메탄(ST1463)의 제조
인돌의 마그네슘 염(2.43 g, 11 밀리몰)(문헌[Casiraghi G. et al., Tetrahedron 1992, 48(27), 5619]에 개시된 과정에 따라 수득된 것)을 CH2Cl212 ㎖에 용해시키고 이어서 20% 톨루엔(6.2 ㎖) 및 CH2Cl2(10 ㎖) 중의 포스겐 용액에 부었다. 반응 혼합물을 +5 ℃에서 16 시간 동안 방치시켰다. 유기 상을 여과에 의해 고체로부터 분리시키고 농축건고시켰다. 생성된 고체를 이동상으로서 6:4의 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제시킨 후에 황색 고체로서 디인돌-옥소메탄 유도체를 수득하였다. 수율 90%.
C17H12N2O(260.29); 융점=300 ℃(분해); Rf=0.54(헥산/에틸 아세테이트 4:6);
1H(DMSO-D6) δ = 8.36-8.24(2H,d,CH 방향족); 8.20(2H,s,CH 인돌); 7.90(2H,br,NH); 7.60-7.50(2H,d,CH 방향족); 7.30-7.10(4H,m,CH 방향족).
MS(IS)M-= 259.
원소 분석 계산치 C77.84, H5.38, N10.68; 실측치 C77.79, H5.02, N10.62.
실시예 8
실시예 8의 화합물을 문헌[Diez-Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13), 1783]에 따라 하기 반응식 8의 합성을 사용하여 수행하였다.
실시예 8/1
디-(N-벤질-인돌-3-일)-옥소메탄(ST1473)의 제조
상기 화합물을 실시예 7/1에 개시된 바와 같이 제조된 생성물로부터 출발하여, 문헌[Diez-Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13), 1783]에 개시된 과정에 따라 제조하였다.
황색 고체를 수득하였다. 수율 90%.
C31H24N2O(440.54); 융점=305 ℃(분해); Rf=0.52(헥산/에틸 아세테이트 7:3);
1H(DMSO-D6) δ = 8.50-8.48(2H,m,CH 방향족); 8.40-8.30(2H,m,CH 방향족); 7.60-7.50(2H,m,CH 방향족); 7.42-7.20(14H,m,CH 방향족, 인돌); 5.62-5.58(4H,m,CH2).
MS(IS)M+= 441.
원소 분석 계산치 C84.51, H5.49, N6.35; 실측치 C84.19, H5.98, N6.29.
실시예 9
실시예 9의 화합물을 하기 반응식 9의 합성을 사용하여 제조하였다.
옥소메탄 유도체의 알킬화 및 알킬화/탈수
무수 용매(예: THF, 디옥산, 에틸 에테르) 중에 1 몰의 옥소메탄 유도체(실시예 8/1에 개시된 바와 같이 제조된 것)를 용해시키고 유도체를 생성시키고자 하는 알킬 유도체의 염(예: 리튬, 마그네슘, 구리, 포스포늄 염)을 저온(-50 내지 +10℃)에서 기질(2 내지 10 몰)에 비해 과잉의 양으로 가하였다. 첨가의 완료 시에 반응 혼합물의 온도가 주변 온도(22 내지 30 ℃)로 상승하였다. 반응의 완료 시에 용액을 용매의 진공 증발에 의해 농축시키고, 상기와 같이 수득된 반고체를 CH2Cl2로 희석하였다.
상기 용액을 물로 세척하고 이어서 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 다시 농축시키고 생성된 고체를 정제시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 9/1
1,1-디-(N-벤질-인돌-3-일)-1-부텐 및 디-(N-벤질-인돌-3-일, N-벤질-2-프로필 인돌-3-일)-옥소메탄(ST1492 및 ST1494)의 제조
실시예 2/4에 개시된 화합물(1 g, 2.3 밀리몰)을 무수 THF(13 ㎖)에 용해시키고 생성 용액을 +5 ℃로 냉각시켰다. 에틸렌 에테르 중의 2M 프로필마그네슘 클로라이드 용액 수 ㎖을 가하였다. 1 시간 후에, CH2Cl2100 ㎖ 및 물 50 ㎖을 가하였다. 유기 상을 NaCl 포화 용액 100 ㎖로 세척한 후에 농축 건고시켰다. 상기와 같이 수득된 조 반응 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 8:2의 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같은 방식으로, 최종 화합물을 상기 조 반응 생성물로부터 단리 및 정제하였다(상기 두 화합물을 모두 10% 수율로 수득하였다).
(ST1492) C34H30N2(466.63); 융점=240 ℃(분해); Rf=0.31(헥산/에틸 아세테이트 9:1);
1H(DMSO-D6) δ = 7.60-6.80(20H,m,CH 방향족,인돌); 6.20-6.00(1H,t,CH); 5.42(2H,s,CH2); 5.30(2H,s,CH2); 2.24-2.18(2H,q,CH2); 1.10-1.00(3H,t,CH3).
MS(IS)M-= 465.
원소 분석 계산치 C87.51, H6.48, N6.00; 실측치 C87.74, H6.48, N5.79.
(ST1494) C34H30N2O(482.63); 융점=325 ℃(분해); Rf=0.68(헥산/에틸 아세테이트 7:3);
1H(DMSO-D6) δ = 8.20-8.10(1H,m,CH 방향족,인돌); 8.00(1H,s,CH); 7.70-6.60(1H,m,CH); 7.40-7.00(16H,m, 방향족, 인돌); 5.60(2H,s,CH2); 5.50(2H,s,CH2); 3.00-2.90(2H,q,CH2); 1.60-1.40(2H,m,CH2); 0.90-0.80(3H,t,CH3).
MS(IS)M-= 465.
원소 분석 계산치 C84.61, H6.26, N5.80; 실측치 C84.54, H6.38, N5.69.
실시예 10
실시예 10의 화합물을 하기 반응식 10의 합성을 사용하여 제조하였다.
실시예 10/1
페닐-디-(1-N-벤질-이미다졸-2-일)-메탄(ST1447)의 제조
실시예 6/1에 개시된 바와 같이 제조된 화합물 0.84 g(2 밀리몰)을 탄소 2 g과 함께 HCOOH 12 ㎖에 용해시키고 생성 혼합물을 24 시간 동안 가열환류시켰다. 이 기간의 끝에서, 용액을 냉각시키고 MeOH 50 ㎖로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고 이어서 농축 건고시켰다. 최종 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출 용매 헥산:에틸 아세테이트 7:3)에 의해 조 반응 생성물로부터 분리시켰다. 수율 40%.
C27H24N4(404.51); 융점=>200 ℃(분해); Rf=0.66(헥산/에틸 아세테이트 7:3);
1H(DMSO-D6) δ = 8.30-8.20(4H,m,CH 방향족); 7.80-7.70(2H,m,CH 방향족); 7.68-7.50(4H,m,CH 방향족 및 이미드); 7.40-7.20(10H,m,CH 방향족, 이미드 및 CH); 5.70-5.60(4H,m,CH2).
MS(IS)M-= 403.
원소 분석 계산치 C80.16, H5.98, N13.85; 실측치 C80.10, H5.89, N13.54.
실시예 11
실시예 11의 화합물을 문헌[Diez-Barra E. et al., Synth Commun 1993, 23(13), 1783]에 개시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 11/1
1,1-디-(N-벤질-인돌-3-일)-부탄(ST1442)의 제조
ST1385 1,1-디인돌-3-일-부탄 290 ㎎(1 밀리몰)을 칼륨 3 급 부틸레이트(280 ㎎) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(20 ㎎)와 철저히 혼합하고 블렌딩하였다. 상기와 같이 수득된 혼합물을 주변 온도에서 초음파 교반 하에 유지시켰다. 이어서 0 ℃에서 벤질클로라이드 640 ㎎(5 밀리몰)을 가하고 초음파 교반을 실온에서 2 시간 동안 속행하였다. 상기 주기의 끝에서, 반응 혼합물을 H2O/CHCl3로 처리하고; 클로로포름 상을 분리시키고, 소량의 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건고시켰다. 최종 생성물을 헥산:에틸 에테르 95:5로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제시켰다. 생성물 351 ㎎을 78% 수율로 수득하였다.
C34H32N2(468); 융점=>210 ℃(분해); Rf=0.53(헥산/에테르 8:2);
1H(CDCl3) δ = 7.55(2H,d,CH 방향족); 7.16-7.05(10H,mm,CH 방향족); 7.04-6.88(12H,mm,CH 방향족); 5.22(4H,s,CH2방향족); 4.42(1H,t,CH); 2.13(2H,q,CH2); 1.40-1.23(2H,m,CH2); 0.98(3H,t,CH3).
MS(IS)M-= 467.
원소 분석 계산치 C87.13, H6.88, N5.17; 실측치 C86.83, H7.04, N4.99.
실시예 11/2
1,1-디-(N-메틸-인돌-3-일)-부탄(ST1534)의 제조
표제 화합물을 ST1385 및 요오드화 메틸로부터 출발하여, 실시예 11/1에 개시된 과정과 정확하게 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 수율 84%.
C22H24N2(316); 융점=>200 ℃(분해); Rf=0.45(헥산/AcOEt 9:1);
1H(CDCl3) δ = 7.29(2H,d,CH 방향족); 7.24(2H,d,CH 방향족); 7.21(2H,t,CH 방향족); 7.08(2H,t,CH 방향족); 6.88(2H,s,CH 방향족); 4.52(1H,s,CH); 3.72(6H,s,CH3); 2.22(2H,q,CH2); 1.56-1.39(2H,m,CH2); 0.99(3H,t,CH3).
MS(IS)M-= 315.
원소 분석 계산치 C83.50, H7.64, N8.85; 실측치 C82.98, H7.49, N8.72.
실시예 11/3
5,5-비스-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1 펜타놀(ST1974)의 제조
표제 화합물을 ST1346 및 요오드화 메틸로부터 출발하여, 실시예 11/1에 개시된 과정과 정확하게 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 수율 75%.
C23H26N2O(346.47); Rf=0.25(헥산/AcOEt 7:3);
1H(CDCl3) δ = 7.62(2H,d,CH 방향족); 7.35-7.15(4H,m,CH+CH 방향족); 7.12-6.98(2H,m,CH 방향족); 6.85(2H,s,CH 방향족); 4.60(1H,t,CH); 3.75(6H,s,N-CH3); 3.65(2H,t,CH2O); 2.35-2.16(2H,m,CH2); 1.76-1.58(2H,m,CH2); 1.58-1.39(2H,m,CH2).
MS(IS)M-= 345.
원소 분석 계산치 C79.73, H7.56, N8.08; 실측치 C79.61, H7.49, N8.01.
실시예 12
실시예 12의 화합물을 문헌[Angyal S.J., Beveridge R.J. Carbohydr. Res. 1978, 65, 229]에 개시된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 12/1
(2S)-2,3-디하이드록시-1,1-디인돌-3-일-프로판(ST1331)의 제조
표제 화합물을 실시예 3/1에 개시된 바와 같이 제조된 화합물로부터 출발하여 문헌[Angyal S.J., Beveridge R.J. Carbohydr. Res. 1978, 65, 229]에 개시된 방법을 사용하여 95%의 수율로 수득하였다.
C19H18N2O2(306.4); 융점=200 ℃(분해); (α)D=+38.5°(0.5% CH3OH); Rf=0.5(에틸 아세테이트);
1H(CDCl3) δ = 8.00(2H,br,NH); 7.62-7.48(2H,dd,CH 방향족); 7.26-7.20(2H,m,CH 방향족); 7.20-6.86(6H,m,CH 방향족); 4.64(1H,d,CH); 4.60-4.20(1H,d,CH); 3.80-3.26(2H,dd,CH); 1.80(2H,br,OH).
MS(IS)M-= 305.
원소 분석 계산치(4% H2O, 2.7% 에틸 에테르) C72.03, H6.60, N8.81; 실측치 C72.51, H6.47, N7.75.
실시예 12/2
1,1-디-인돌-3-일-1-데옥시-D-만니톨(ST1349)의 제조
표제 화합물을 실시예 1 단계 A의 화합물로부터 출발하여 문헌[Angyal S.J., Beveridge R.J. Carbohydr. Res. 1978, 65, 229]에 개시된 방법을 사용하여 84%의 수율로 수득하였다.
C22H24N2O5(396); 융점=60 ℃(분해); (α)D=-38.6°(CH3OH 중의 0.07%); Rf=0.5(CHCl3/CH3OH=7/3);
1H(DMSO-D6) δ = 10.60-10.70(2H,br-s,NH); 7.50(2H,t,CH 방향족); 7.25(2H,d,CH 방향족); 7.13(2H,s,CH 방향족); 6.90(2H,m,CH 방향족); 6.80(2H,m,CH 방향족); 5.00(1H,br-s,CH); 4.00-4.40(5H,m,OH); 3.30-3.60(6H,m,CH2).
MS(IS)M-= 395.
원소 분석 계산치(3% H2O) C65.18, H6.20, N6.87; 실측치 C65.00, H6.40, N6.35.
실시예 13
실시예 13의 화합물을 문헌[Sainbury M., Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872]에 개시된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 13/1
1,3-디아세톡시-2,2-(디인돌-3-일)프로판(ST1370)의 제조
표제 화합물을 문헌[Sainbury M., Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872]에 개시된 과정에 따라, Ac2O와 AcONa의 몰을 2 배로 하여 실시예 2/8의 화합물로부터 출발하여 수득하였다. 수율 70%.
C23H22N2O4(390.4); 융점=183-185 ℃; Rf=0.78(에틸 에테르);
1H(CDCl3) δ = 8.10(2H,s,NH); 7.32-7.24(2H,d,CH 방향족); 7.22-7.16(2H,m,CH 방향족); 7.14-7.08(2H,d,CH 방향족); 7.04-6.98(2H,t,CH 방향족); 6.80-6.64(2H,t,CH 방향족); 4.84(4H,s,CH2); 1.90(6H,s,CH3).
MS(IS)M-= 390.
원소 분석 계산치 C70.75, H5.68, N7.17; 실측치 C70.50, H5.35, N6.83.
실시예 13/2
5-아세톡시-1,1-디인돌-3-일-펜탄(ST1371)의 제조
표제 화합물을 실시예 2/4의 화합물로부터 출발하여, 문헌[Sainbury M., Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872]에 개시된 방법을 사용하여 수득하였다. 수율 80%.
C23H24N2O2(360.4); 융점=>200 ℃(분해); Rf=0.42(에틸 에테르/헥산 7:3);
1H(CDCl3) δ = 7.80(2H,br,NH); 7.62-7.48(2H,dd,CH 방향족); 7.24-7.20(2H,d,CH 방향족); 7.16-7.10(2H,m,CH 방향족); 7.00-6.86(4H,m,CH 방향족); 4.42-4.40(1H,t,CH); 4.00-3.84(2H,t,CH2); 2.22-1.86(2H,m,CH2); 1.90(3H,s,CH3); 1.80-1.60(2H,m,CH2); 1.50-1.40(2H,m,CH2).
MS(IS)M+= 361.
원소 분석 계산치 C76.57, H6.65, N7.77; 실측치 C76.27, H6.78, N7.25.
실시예 13/3
1,1-디-인돌-3-일-1-데옥시-펜타아세틸-D-글루코스(ST1363)의 제조
표제 화합물을 문헌[Sainbury M., Hogan I.T. Synthesis 1984, 4, 872]에 개시된 방법에 따라 10 배 과잉의 Ac2O 및 AcONa를 사용하여 실시예 2/10의 화합물로부터 출발하여 수득하였다. 수율 70%
C32H34N2O10(606.1); 융점=190 ℃; Rf=0.8(CHCl3/CH3OH 9:1); (α)D=-23.8°(0.4% CHCl3);
1H(CDCl3) δ = 8.00(2H,s,NH); 7.70-7.60(2H,m,CH 방향족); 7.30-7.05(4H,m,CH 방향족); 7.04-6.90(4H,m,CH 방향족); 5.80-5.70(1H,t,CH); 5.40-5.20(2H,m,CH); 5.0(2H,m,CH); 4.00-3.80(2H,m,CH); 2.10(3H,s,CH3); 2.00(3H,s,CH3); 1.82(3H,s,CH3); 1.68(3H,s,Ac); 1.64(3H,s,Ac).
MS(IS)M-= 605.
원소 분석 계산치(3.4% H2O) C65.18, H6.20, N6.87; 실측치 C65.10, H6.23, N6.40.
실시예 14
1,1-디-(인돌-3-일)-5-메실옥시-펜탄(ST1488)의 제조
표제 화합물을 실시예 2/4의 화합물로부터 출발하여, 문헌[Kim, J.H.; Yang, M. et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1; 1998, (17), 2877-2880]에 개시된 과정을 사용하여 수득하였다.
C22H24N2O3S(396); 융점=>200 ℃(분해); Rf=0.18(Et2O/헥산 6:4);
1H(CDCl3) δ = 7.90(2H,s,NH); 7.3-7.5(2H,d,CH 방향족); 6.95-7.10(2H,t,CH 방향족); 6.90(1H,s,CH 방향족); 4.20(1H,t,CH); 2.80(3H,s,CH3); 1.60-2.40(8H,m,CH2).
MS(IS)M-= 395.
원소 분석 계산치 C66.66, H6.06, N7.07; 실측치 C66.54, H6.24, N6.98
.
실시예 15
실시예 15의 화합물을 문헌[Tao, M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6(24), 3009]에 개시된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 15/1
페닐, 하이드록시, 디-(이미다졸-2-일)-메탄(ST1441)의 제조
메탄올 200 ㎖ 중의 실시예 6/1의 화합물 4.20 g(10 밀리몰) 및 Pd(OH)21 g으로 이루어진 혼합물을 60 p.s.i.의 압력에서 H2로 수소화시켰다. 상기 수소화 반응을 주변 온도에서 16 시간 동안 수행하였다.
이 기간의 끝에서, Pd를 여과에 의해 제거하고 용액을 농축시키고; 생성된 고체를 정제시켰다. 최종 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(이동 상AcOEt:MeOH 1:1)에 의해 단리 및 정제시켰다. 수율 98%.
C13H12N4(240.26); 융점=200 ℃(분해); Rf=0.65(AcOEt/MeOH/NH390:10:0.2);
1H(DMSO-D6) δ = 12.10-11.80(2H,br,NH); 7.40-7.34(3H,m,CH 방향족); 7.30-7.14(4H,m,CH 이미드); 7.20-6.8(4H,m,CH 방향족,OH).
MS(IS)M+= 241.
원소 분석 계산치 C64.98, H5.03, N23.32; 실측치 C64.36, H5.23, N23.00.
실시예 15/2
1,1-디-(5-아미노-인돌-3-일)부탄.2HCl(ST1437)의 제조
ST1429, 1,1-디-(5-니트로인돌-3-일)부탄 250 ㎎(0.66 밀리몰)을 절대 에탄올 중의 15% HCl 2 ㎖의 존재 하에서 에탄올 용액 중의 5% Pd/c 100 ㎎과 함께 15 p.s.i.에서 수소화시켰다. 4 시간 후에 환원을 완료하고; 용액을 여과하고 작은 부피로 농축시키고 이어서 아세톤을 교반 하에 가하였다. 이어서 침전된 생성물을 진공 여과하고 건조시켰다. 등명한 생성물 216 ㎎을 84%의 수율로 수득하였다.
C20H22N4.2HCl(391); 융점=248-243 ℃(분해); Rf=0.62(CH3CN/EtOH 6:4);
1H(DMSO-D6) δ = 11.95(2H,br,NH); 10.50(4H,br,NH2); 7.55(2H,s,CH 방향족); 7.50-7.25(3H,m,CH 방향족); 7.10-6.90(2H,m,CH 방향족); 4.35(1H,t,CH);2.15(2H,q,CH2); 1.40-1.15(2H,m,CH2); 0.90(3H,t,CH3지방족).
MS(IS)M+= 319.
원소 분석 계산치 C61.38, H6.18, N14.31, C118.11; 실측치 C61.08, H6.25, N14.02, C118.48.
실시예 16
실시예 16의 화합물을 문헌[Smith, S.O. et al., J. Org. Chem. 1997, 62(11), 3638]에 개시된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 16/1
1,1-(디인돌-3-일)-5-플루오로-펜탄(ST1381)의 제조
실시예 2/4의 화합물(318 ㎎; 1 밀리몰)을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해시켰다. 25 ℃에서 유지시킨 상기 용액에 DAST(200 ㎕; 1.5 밀리몰)를 가하고 혼합물을 30 분간 반응시켰다.
이 기간의 끝에서, 10% NaHCO3(10 ㎖) 및 CH2Cl2(10 ㎖)의 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고, 고체가 수득될 때까지 농축시켰다. 생성물을 역상 예비 컬럼(RP-18 컬럼, 이동 상 CH3CN:H2O 60:40)을 사용하여 HPLC에 의해 단리 및 정제하였다. 수율 15%.
C21H20N2(300); 융점=206-208 ℃; Rf=0.78(헥산/iPrOH 9:1);
1H(DMSO-D6) δ = 10.40-10.80(2H,br-s,NH); 7.52(1H,d,CH 방향족); 7.45(1H,m,CH 방향족); 7.37(1H,d,CH 방향족); 7.20(1H,m,CH 방향족); 7.07(1H,t,CH); 6.95(2H,m,CH); 6.68(1H,s,CH); 4.65(1H,br-s,CH); 2.75-3.00(2H,m,CH2); 1.95-2.40(2H,m,CH2); 1.90-1.60(2H,m,CH2); 1.70(2H,m,CH2).
MS(IS)M-= 299.
원소 분석 계산치 C84.00, H6.66, N9.33; 실측치 C84.19, H6.50, N9.03.
실시예 16/2
(R,S)-5-플루오로-1,1-(인돌-2-일, 인돌-3-일)-펜탄(ST1421)의 제조
실시예 2/12의 화합물(318 ㎎; 1 밀리몰)을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해시켰다. 25 ℃에서 유지된 상기 용액에 DAST(200 ㎕; 1.5 밀리몰)를 가하고 혼합물을 30 분간 반응시켰다.
이 기간의 끝에서, 10% NaHCO3(10 ㎖) 및 CH2Cl2(10 ㎖)의 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고, 고체가 수득될 때까지 농축시켰다. 생성물을 역상 예비 컬럼(RP-18 컬럼, 이동 상 CH3CN:H2O 60:40)을 사용하여 HPLC에 의해 단리 및 정제하였다. 수율 15%.
C21H21FN2(320); 융점=77-81 ℃; Rf=0.44(헥산/iPrOH 85/15);
1H(CH3CN) δ = 9.00-8.80(2H,br-s,NH); 7.40(4H,m,CH 방향족); 7.30(1H,br-s,CH); 6.95(4H,m,CH 방향족); 6.60(1H,s,H3'b); 4.65(1H,t,CH); 4.50-4.75(2H,t,CH2); 2.20(2H,m,CH2); 1.70-1.80(2H,m,CH2); 1.40(2H,m,CH2).
MS(IS)M-= 319.
원소 분석 계산치 C78.75, H6.56, F5.93, N8.75; 실측치 C78.85, H6.70, F5.90, N8.94.
실시예 17
비스-[1,1-디-(N-카보닐-인돌-3-일)부탄](ST1533)의 제조
ST1385 580 ㎎(2 밀리몰) 및 카보닐-디-이미다졸(3 밀리몰) 500 ㎎을 무수 디메틸설폭사이드 10 ㎖에 용해시켰다. 반응물을 교반 하에 125 ℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 이 기간의 끝에서, 반응 혼합물을 냉각시키고 빙 H2O 200 ㎖을 서서히 가하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 얼음물로 필터상에서 세척하고 이어서 메탄올로 결정화시켰다. 표제 화합물 520 ㎎을 수득하였다. 수율 82.7%.
생성물은 2 개의 입체이성체, 즉 트랜스 위치에 2 개의 부티르산 쇄를 갖는 것(65%)과 시스 위치의 것(35%)의 혼합물이었다.
C21H14N2S2(358.5); 융점=178 ℃; Rf=0.41(헥산/디옥산 8:2);
1H(DMSO-D6) δ = 7.80-7.70(3H,m,CH 방향족); 7.60-7.40(5H,m,CH 방향족); 7.40-7.20(3H,m,CH 방향족); 7.20-7.00(3H,m,CH 방향족,CH).
MS(IS)M+(-H2O) = 359.
원소 분석 계산치 C70.36, H3.93, N7.81; 실측치 C70.10, H3.85, N7.49.
실시예 18
3-(5-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-펜틸)-1H-인돌(ST1880)의 제조
표제 화합물을 ST1346으로부터 출발하여 문헌[Campbell, J.A. et al., J. Org. Chem. 1996, 61(18), 6313-6325]에 개시된 과정을 사용하여 제조하였다.
ST1346 318 ㎎(1 밀리몰)을 무수 CH2Cl220 ㎖에 용해시키고; 상기 용액을 -5 ℃로 냉각시키고 먼저 트리페닐 포스핀 904 ㎎(4 밀리몰), 이어서 테트라브로모메탄 1,324 g(4 밀리몰)을 연속해서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃에서 42 시간 동안 방치시키고, 이어서 반응이 완료되면 완전히 농축 건고시켰다. 잔사를 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트 8:2를 사용하여 SiO2컬럼 상에서 크로마토그래피시켰다. 등명한 생성물 297 ㎎이 78%의 수율로 수득되었다.
C21H21BrN2(381.32); Rf=0.68(헥산/AcOEt 6:4);
1H(CDCl3) δ = 7.86(2H,br-s,-NH); 7.66(2H,d,CH 방향족); 7.34(2H,d,CH 방향족); 7.27-7.16(2H,m,CH 방향족); 7.16-7.03(2H,m,CH 방향족); 6.37(2H,s,CH 방향족); 4.53(1H,t,CH); 3.40(2H,t,CH2Br); 2.37-2.19(2H,m,CH2); 2.05-1.97(2H,m,CH2); 1.71-1.49(2H,m,CH2).
MS(IS)M-= 380.
원소 분석 계산치 C66.15, H5.55, Br20.95, N7.35; 실측치 C66.28, H5.51, Br20.64, N7.29.
실시예 19
4-(5,5-디-(1H-인돌-3-일)-펜틸)-2-모르폴리닐-메틸 에테르(ST1860)의 제조
표제 화합물을 ST1880 및 문헌[Caviraghi, G. et al., J. Heterocy Chem, 18, 825(1981)]에 개시된 바와 같이 제조된 2-메톡시-모르폴린으로부터 출발하여, 문헌[Dutta, A.K. et al.; J. Med. Chem., 1996, 39(3), 749-756]에 개시된 과정에 따라 제조하였다.
ST1880 381 ㎎(1 밀리몰), 2-메톡시-모르폴린 234 ㎎(2 밀리몰) 및 미분된 K2CO3690 ㎎(5 밀리몰)을 무수 DMA 5 ㎖과 격렬히 혼합하고 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이 기간의 끝에서, H2O 30 ㎖을 가하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출을 수행하였다. 유기 상들을 모으고, 소량의 물로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축 건고시켰다. 잔사를 7:3 내지4:6 범위의 헥산:에틸 아세테이트 구배를 사용하여 SiO2크로마토그래피 컬럼 상에서 정제시켰다. 생성물 160 ㎎을 수득하였다(수율 38%).
C26H31N3O2(417.55); Rf=0.19(헥산/AcOEt 6:4);
1H(CDCl3) δ = 7.93(2H,br-s,-NH); 7.55(2H,d,CH 방향족); 7.32(2H,d,CH 방향족); 7.19-7.07(2H,m,CH 방향족); 7.06-6.93(4H,m,2CH 방향족); 4.60(1H,t,CH 방향족); 4.45(1H,t,CH gem.); 4.02-3.89(1H,m,CH 모르폴린); 3.72-3.58(1H,m,CH 모르폴린); 3.42(3H,s,CH3); 2.52-2.43(2H,m,CH2); 2.42-2.28(2H,m,CH2모르폴린); 2.28-2.15(2H,m,CH2); 1.82-1.47(4H,m,CH2또는 CH2모르폴린); 1.47-1.35(2H,m,CH2).
MS(IS)M-= 416.
원소 분석 계산치 C74.79, H7.48, N10.06; 실측치 C74.98, H7.36, N9.93.
실시예 20
감수성 종양 세포 주에 대한 세포독성 시험
본 시험을 사용하여 인간 세포 주 MCF-7(인간 유 암종), LoVo(인간 결장 선암) 및 MES-SA(인간 자궁 육종)의 생존을 평가하였다. 상기 종양 세포들을 화합물과 스칼라 농도(500 μM ± 0.97 M)로 24 시간 동안 배양하였고; 이어서 화합물을 제거하고 세포 생존을 설포로다민 B 시험(J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112)을 사용하여 48 시간 후에 평가하였다. 화합물들의 증식 억제 활성을 곡선 정합 프로그램(Am. J. Physiol. 1978, 235, E97-E102)에 의해 진행되고 μM±S.D.로 나타내는 IC50(세포 생존을 50% 억제하는 분자의 농도)의 항으로 평가하였다.
시험 화합물 및 수득된 결과를 하기 표 1, 2 및 3에 기록한다.
MCF-7 세포 주에 대한 증식 억제 활성
ST(a) 시험 화합물(b) MCF-7(c)
1363 1,1-디-인돌-3-일-1 데옥시-펜타아세틸-D-글루코스 25±2.8
1371 5-아세톡시-1,1-디인돌-3-일-펜탄 27.7±4.2
1382 1,1-(디인돌-3-일)-5-플루오로-펜탄 28.5±6
1385 1,1-디-(인돌-3-일)-부탄 27±3.2
1393 1,1-디-(5-하이드록시-인돌-3-일)-부탄 5.9±0.8
1421 (R,S)-5-플루오로-1,1-(인돌-2-일,인돌-3-일)-펜탄 20.4±2.8
1422 5-하이드록시-1,1-디(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-펜탄 43.1±1.2
1429 1,1-디-(5-니트로-인돌-3-일)-부탄 10.4±0.3
1431 디-(5-에톡시카보닐피롤-2-일)-페닐-메탄 20.3±1.4
1437 1,1-디-(5-아미노-인돌-3-일)-부탄 디하이드로클로라이드 8.3±1.2
1438 1,1-디-(5-플루오로-인돌-3-일)-부탄 28.1±0.9
1440 페닐,하이드록시,디(N,N-디벤질-이미다졸-2-일)-메탄 17±2.9
1477 1,1-디-(5-아세트아미도-인돌-3-일)-부탄 33.1±2.9
1478 1,1-디-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-부탄 11.8±0.4
1487 1,1-디-(인돌-3-일)-사이클로헥실 메탄 29.9±0.006
1488 1,1-디-(인돌-3-일)-5-메실옥시-펜탄 13.4±2.2
1625 (R,S)-1,1-(인돌-2-일,인돌-3-일)-부탄 13.4±1
1730 4-하이드록시-1,1-디-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-부탄 24.5±3.7
1731 (R,S)-4-하이드록시-1,1-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-2-일, 5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-부탄 30.1±4
(a) 시험 화합물의 식별 코드(b) 시험 화합물의 화학명(c) IC50으로 나타낸 증식 억제 활성 값(μM±S.D.)
Mes-Sa 세포 주에 대한 증식 억제 활성
ST(a) 시험 화합물(b) Mes-Sa(c)
1363 1,1-디-인돌-3-일-1 데옥시-펜타아세틸-D-글루코스 33.6±5.9
1371 5-아세톡시-1,1-디인돌-3-일-펜탄 nd
1382 1,1-(디인돌-3-일)-5-플루오로-펜탄 40.2±4.1
1385 1,1-디-(인돌-3-일)-부탄 19.5±4.0
1393 1,1-디-(5-하이드록시-인돌-3-일)-부탄 5.7±0.1
1421 (R,S)-5-플루오로-1,1-(인돌-2-일,인돌-3-일)-펜탄 nd
1422 5-하이드록시-1,1-디(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-펜탄 79.3±7.8
1429 1,1-디-(5-니트로-인돌-3-일)-부탄 15±2.5
1431 디-(5-에톡시카보닐피롤-2-일)-페닐-메탄 nd
1437 1,1-디-(5-아미노-인돌-3-일)-부탄 디하이드로클로라이드 4.4±0.06
1438 1,1-디-(5-플루오로-인돌-3-일)-부탄 21.8±4.4
1440 페닐,하이드록시,디(N,N-디벤질-이미다졸-2-일)-메탄 4.7±0.4
1477 1,1-디-(5-아세트아미도-인돌-3-일)-부탄 28.7±0.2
1478 1,1-디-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-부탄 17±2
1487 1,1-디-(인돌-3-일)-사이클로헥실 메탄 38.7±0.03
1488 1,1-디-(인돌-3-일)-5-메실옥시-펜탄 15.8±1.8
1625 (R,S)-1,1-(인돌-2-일,인돌-3-일)-부탄 14.1±3.8
1730 4-하이드록시-1,1-디-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-부탄 nd
1731 (R,S)-4-하이드록시-1,1-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-2-일, 5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-부탄 nd
(a) 시험 화합물의 식별 코드(b) 시험 화합물의 화학명(c) IC50으로 나타낸 증식 억제 활성 값(μM±S.D.)nd = 측정 안됨.
LoVo 세포 주에 대한 증식 억제 활성
ST(a) 시험 화합물(b) Lovo(c)
1363 1,1-디-인돌-3-일-1 데옥시-펜타아세틸-D-글루코스 31.3±1.6
1371 5-아세톡시-1,1-디인돌-3-일-펜탄 33±3
1382 1,1-(디인돌-3-일)-5-플루오로-펜탄 33.5±3.7
1385 1,1-디-(인돌-3-일)-부탄 26.4±0.4
1393 1,1-디-(5-하이드록시-인돌-3-일)-부탄 3.0±0.5
1421 (R,S)-5-플루오로-1,1-(인돌-2-일,인돌-3-일)-펜탄 20.7±0.7
1422 5-하이드록시-1,1-디(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-펜탄 23±4.4
1429 1,1-디-(5-니트로-인돌-3-일)-부탄 23.6±0.5
1431 디-(5-에톡시카보닐피롤-2-일)-페닐-메탄 35.6±0.5
1437 1,1-디-(5-아미노-인돌-3-일)-부탄 디하이드로클로라이드 16.7±3.4
1438 1,1-디-(5-플루오로-인돌-3-일)-부탄 20±0.8
1440 페닐,하이드록시,디(N,N-디벤질-이미다졸-2-일)-메탄 11.7±0.2
1477 1,1-디-(5-아세트아미도-인돌-3-일)-부탄 59.4±6.9
1478 1,1-디-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-부탄 15.4±1.8
1487 1,1-디-(인돌-3-일)-사이클로헥실 메탄 24.9±0.1
1488 1,1-디-(인돌-3-일)-5-메실옥시-펜탄 11±1.6
1625 (R,S)-1,1-(인돌-2-일,인돌-3-일)-부탄 17.1±3.8
1730 4-하이드록시-1,1-디-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-부탄 9.3±0.9
1731 (R,S)-4-하이드록시-1,1-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-2-일, 5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-부탄 23.9±0.7
(a) 시험 화합물의 식별 코드(b) 시험 화합물의 화학명(c) IC50으로 나타낸 증식 억제 활성 값(μM±S.D.)
실시예 21
내성 종양 세포 주에 대한 세포독성 시험
본 시험을 사용하여 독소루비신에 내성(약 100 배)이고 다우노루비신, 액티노마이신 D, 미톡산트론, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 탁솔, 콜히친 및 에토포시드에 교차 내성인 인간 세포 주의 생존을 평가하였다.
하기의 세포주들을 사용하였다: MCF-7-Dx(인간 유 암종); LoVo-Dx(인간 결장선암), MES-SA Dx(인간 자궁 육종).
시험 화합물들을 표 4, 5 및 6에 나타낸다. 독소루비신-시험 화합물 조합을 사용하기 전에, 세포들의 세포독성을 하기와 같이 시험 화합물(단독)에 대해 평가하였다: 세포를 화합물과 스칼라 농도(500 μM ± 0.97 M)로 24 시간 동안 배양하였고; 이어서 화합물을 제거하고 세포 생존을 상기 언급한 설포로다민 B 시험을 사용하여 48 시간 후에 평가하였다. 화합물들의 증식 억제 활성을 곡선 정합 프로그램에 의해 진행된 IC50(세포 생존을 50% 억제하는 분자의 농도)의 항으로 평가하였다.
이어서 곡선들을 독소루비신 단독 및 비 독성 농도(IC≤20)의 시험 화합물 존재 하의 독소루비신에 대해 플롯팅하였다.
표 4, 5 및 6에 기록된 IC50값들은 화합물에 의해 유도된 독소루비신 활성의 강화 정도(MDR 비율)를 나타낸다.
MCF-7 Dx 세포 주에 대한 화학적 감작 활성
ST(d) 시험 화합물(e) MCF-7 Dx(f)
IC50(μM) MDR 비율
1339 2,3-5,6-디-O-이소프로필리덴-1,1-디-인돌-3-일-1-데옥시-D-만니톨 98.2±12 3.2/1.0=3.2***(IC0=20);3.6/1.6=2.2***(IC0=10)
1350 1,1-디-인돌-3-일-1-데옥시-D-글루코스 70.8±3.7 6.6/1.6=4.1***(IC2=50);7.2/3.6=2.0**(IC0=25)
1353 2,3-5,6-디-O-이소프로필리덴-1,1-디-7-아자인돌-3-일-1-데옥시-D-만니톨 >500 6.5/1.0=6.5***(IC17=20)
1363 1,1-디-인돌-3-일-1-데옥시-펜타아세틸-D-글루코스 65.4±0.7 5.8/1.9=3**(IC6=20)
1371 5-아세톡시-1,1-디인돌-3-일-펜탄 74.1±2.5 11.1/2.6=4.3***(IC0=30)5.5/2.5=2.2****(IC0=40)
1382 1,1-(디인돌-3-일)-5-플루오로-펜탄 40.2±3 6.1/3.6=1.7*(IC4=10);7.4/1.9=3.8***(IC9=20)
1385 1,1-디-(인돌-3-일)-부타노 34.6±2.0 3.9/1.9=2.0**(IC2=20);4.4/4.3=1.0(IC0=10)
1393 1,1-디-(5-하이드록시-인돌-3-일)-부탄 9.2±0.4 5.3/4.5=1.1(IC0=4);6.1/4.6=1.3(IC0=2)
1422 5-하이드록시-1,1-디(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)펜탄 40.1±1.2 7.8/4.6=1.7(IC3=20)3.3/3.2=1(IC7=10)
1429 1,1-디-(5-니트로-인돌-3-일)부탄 12.9±0.7 nd
1437 1,1-디-(5-아미노-인돌-3-일)-부탄디하이드로클로라이드 28.6±5.518.4±1.4 nd
1438 1,1-디-(5-플루오로-인돌-3-일)-부탄 41.8±5.3 10.7/3.5=3*(IC1=20)
1440 페닐,하이드록시,디-(N,N-디벤질-이미다졸-2-일)-메탄 29.7±2.6 14.2/5.6=2.5(IC8=10)1.8/1.3=1.4(IC8=5)
(계속)
MCF-7 Dx 세포 주에 대한 화학적 감작 활성
ST(d) 시험 화합물(e) MCF-7 Dx(f)
IC50(μM) MDR 비율
1473 디-(N-벤질-인돌-3-일)-옥소메탄 >500 3.4/1.1=3.2*(IC19=50)
1478 1,1-디-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-부탄 15.2±1.9 9.4/4.5=2.1*(IC0=2)
1487 1,1-디-(인돌-3-일)-사이클로헥실-메탄 15.3±1 nd
1488 1,1-디-(인돌-3-일)-5-메실옥시-펜탄 9.7±1.3 7.1/1.2=5.7**(IC0=4)2.6/4=0.65(IC0=4)
1492 1,1-디-(N-벤질-인돌-3-일)-1-부텐 >500117±7 8/0.8=9.6****(IC5=50)1.5/0.51=3***(IC0=10)2.4/0.3=7.1***(IC0=5)
1494 디-(N-벤질-인돌-3-일,N-벤질-2-프로필-인돌-3-일)-옥소메탄 >200 2.1/0.17=12.2***(IC0=50)0.9/0.28=3.1*(IC8=5)1.2/0.37=3.3**(IC3=10)
(d) 시험 화합물의 식별 코드(e) 시험 화합물의 화학명(f) 하기와 같이 계산된 MDR 비율로서 나타낸 화학적 감작 활성 값:독성 이하 농도의 독소루비신 IC50/시험 화합물과 배합된 독소루비신 IC50.P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001은 시험 화합물의 존재 및 부재 하의 독소루비신 곡선들을 비교하기 위해 상기 개시된 곡선 정합 프로그램으로 계산된 P 값들이다.괄호안에 나타낸 것은 MDR 비율을 계산하기 위해 사용된 생성물의 독성 이하 μM 농도이다.좌측 컬럼은 μM±SD로 나타낸 시험 화합물 단독에 대한 IC50값을 제공하고; IC50의 처리에서, 시험 화합물의 독성 이하 농도 IC≤20 값을 또한 평가한다.
Mes-Sa Dx 세포 주에 대한 화학적 감작 활성
ST(d) 시험 화합물(e) Mes-Sa Dx(f)
IC50(μM) MDR 비율
1339 2,3-5,6-디-O-이소프로필리덴-1,1-디-인돌-3-일-1-데옥시-D-만니톨 56.1±11 nd
1350 1,1-디-인돌-3-일-1-데옥시-D-글루코스 81.4±8.0 2.4/1.4=1.7*(IC0=50)
1353 2,3-5,6-디-O-이소프로필리덴-1,1-디-7-아자인돌-3-일-1-데옥시-D-만니톨 nd nd
1363 1,1-디-인돌-3-일-1-데옥시-펜타아세틸-D-글루코스 nd nd
1371 5-아세톡시-1,1-디인돌-3-일-펜탄 53±0.4 nd
1382 1,1-(디인돌-3-일)-5-플루오로-펜탄 12.45±0.3 0.7/0.9=0.82(IC20=5)
1385 1,1-디-(인돌-3-일)-부타노 33.6±2.9 nd
1393 1,1-디-(5-하이드록시-인돌-3-일)-부탄 7.5±0.3 3.03/2.2=1.4*(IC7=3)
1422 5-하이드록시-1,1-디(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)펜탄 73.3±2.7 1.8/1.8=1(IC3=15)
1429 1,1-디-(5-니트로-인돌-3-일)부탄 15.3±0.4 3.4/0.8=4.3***(IC0=10)
1437 1,1-디-(5-아미노-인돌-3-일)-부탄디하이드로클로라이드 12.2±0.8 2.8/2.4=1.2(IC5=5)3.2/2.4=1.3(IC5=2.5)
1438 1,1-디-(5-플루오로-인돌-3-일)-부탄 35.6±1.7 2.6/2.2=1.2(IC20=20)2.1/3.2=0.7(IC0=10)
1440 페닐,하이드록시,디-(N,N-디벤질-이미다졸-2-일)-메탄 14.9±2.5 6/2.2=2.8**(IC8=5)
(계속)
Mes-Sa Dx 세포 주에 대한 화학적 감작 활성
ST(d) 시험 화합물(e) Mes-Sa Dx(f)
IC50(μM) MDR 비율
1473 디-(N-벤질-인돌-3-일)-옥소메탄 >500 nd
1478 1,1-디-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-부탄 7.8±1.5 1.2/1.5=0.8(IC3=2)
1487 1,1-디-(인돌-3-일)-사이클로헥실-메탄 16±3.5 1.3/1.6=0.8(IC11=4)
1488 1,1-디-(인돌-3-일)-5-메실옥시-펜탄 10.3±1.9 0.95/0.72=1.3(IC15=5)
1492 1,1-디-(N-벤질-인돌-3-일)-1-부텐 178.3±41 nd
1494 디-(N-벤질-인돌-3-일,N-벤질-2-프로필-인돌-3-일)-옥소메탄 >200 nd
(d) 시험 화합물의 식별 코드(e) 시험 화합물의 화학명(f) 하기와 같이 계산된 MDR 비율로서 나타낸 화학적 감작 활성 값:독성 이하 농도의 독소루비신 IC50/시험 화합물과 배합된 독소루비신 IC50.P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001은 시험 화합물의 존재 및 부재 하의 독소루비신 곡선들을 비교하기 위해 상기 개시된 곡선 정합 프로그램으로 계산된 P 값들이다.괄호안에 나타낸 것은 MDR 비율을 계산하기 위해 사용된 생성물의 독성 이하 μM 농도이다.좌측 컬럼은 μM±SD로 나타낸 시험 화합물 단독에 대한 IC50값을 제공하고; IC50의 처리에서, 시험 화합물의 독성 이하 농도 IC≤20 값을 또한 평가한다.
LoVo Dx 세포 주에 대한 화학적 감작 활성
ST(d) 시험 화합물(e) Lovo Dx(f)
IC50(μM) MDR 비율
1339 2,3-5,6-디-O-이소프로필리덴-1,1-디-인돌-3-일-1-데옥시-D-만니톨 11±0.6 3.8/1.4=2.8***(IC9=4)3.5/1.8=2**(IC15=8)
1350 1,1-디-인돌-3-일-1-데옥시-D-글루코스 >500 nd
1353 2,3-5,6-디-O-이소프로필리덴-1,1-디-7-아자인돌-3-일-1-데옥시-D-만니톨 367±82 nd
1363 1,1-디-인돌-3-일-1-데옥시-펜타아세틸-D-글루코스 121±12 nd
1371 5-아세톡시-1,1-디인돌-3-일-펜탄 47.9±4.7 1.93/1.95=0.98(IC0=15)
1382 1,1-(디인돌-3-일)-5-플루오로-펜탄 34.3±6.9 2.2/2.6=0.9(IC16=20)3.4/5.4=0.6(IC0=10)
1385 1,1-디-(인돌-3-일)-부타노 17.6±0.9 2.7/1.4=1.9(IC14=10)1.4/2.8=0.5(IC31=5)
1393 1,1-디-(5-하이드록시-인돌-3-일)-부탄 2.7±0.4 3.4/1.75=1.95(IC7=0.5)
1422 5-하이드록시-1,1-디(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)펜탄 22.3±2.9 1.8/2.1=0.9(IC11=15)4.2/1.7=2.4(IC0=7.5)
1429 1,1-디-(5-니트로-인돌-3-일)부탄 10.2±0.5 2.6/1.2=2.1*(IC0=5)2.4/2.2=1.1(IC14=2.5)
1437 1,1-디-(5-아미노-인돌-3-일)-부탄디하이드로클로라이드 8±0.6 4.7/4.1=1.2(IC14=2)
1438 1,1-디-(5-플루오로-인돌-3-일)-부탄 25.9±3.1 5/9.2=0.5(IC0=10)
1440 페닐,하이드록시,디-(N,N-디벤질-이미다졸-2-일)-메탄 4.6±0.6 5.6/14.9=0.4(IC0=2)
(계속)
LoVo Dx 세포 주에 대한 화학적 감작 활성
ST(d) 시험 화합물(e) Lovo Dx(f)
IC50(μM) MDR 비율
1473 디-(N-벤질-인돌-3-일)-옥소메탄 8.6±2.9 3.7/1.2=3.1(IC0=0.5)
1478 1,1-디-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-부탄 10.7±0.6 2.3/2.8=0.8(IC19=4)
1487 1,1-디-(인돌-3-일)-사이클로헥실-메탄 27.8±2.1 2.2/1.3=1.7*(IC0=2)
1488 1,1-디-(인돌-3-일)-5-메실옥시-펜탄 18.1±0.6 3.8/3.2=1.2(IC15=3.5)
1492 1,1-디-(N-벤질-인돌-3-일)-1-부텐 >350 1.8/0.4=4.4***(IC9=50)1.82/0.49=3.7**(IC2=25)
1494 디-(N-벤질-인돌-3-일,N-벤질-2-프로필-인돌-3-일)-옥소메탄 >200 2.2/0.12=18***(IC5=50)
(d) 시험 화합물의 식별 코드(e) 시험 화합물의 화학명(f) 하기와 같이 계산된 MDR 비율로서 나타낸 화학적 감작 활성 값:독성 이하 농도의 독소루비신 IC50/시험 화합물과 배합된 독소루비신 IC50.P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001은 시험 화합물의 존재 및 부재 하의 독소루비신 곡선들을 비교하기 위해 상기 개시된 곡선 정합 프로그램으로 계산된 P 값들이다.괄호안에 나타낸 것은 MDR 비율을 계산하기 위해 사용된 생성물의 독성 이하 μM 농도이다.좌측 컬럼은 μM±SD로 나타낸 시험 화합물 단독에 대한 IC50값을 제공하고; IC50의 처리에서, 시험 화합물의 독성 이하 농도 IC≤20 값을 또한 평가한다.
실시예 22
급성 전골수세포성 백혈병 세포에 대한 모든 트랜스 레티노산(ATRA)에 대한 화학적 감작 효과
ATRA는 급성 전골수세포성 백혈병(APL)에서 말단 분화의 강력한 유발인자이다.
임상 연구는 ATRA에 의한 APL 환자의 치료가 생존 및 사건과관계없는(event-free) 생존(EFS)의 증가를 유도함을 입증하였다(Blood 72(2): 567-72, 1988; Blood 76: 1704-09, 1990; N. Engl. J. Med. 324(20): 1385-93, 1991; Blood 78(6): 1413-19, 1991).
치료 용량의 ATRA(10-6M)의 투여는 처리된 환자에서 피부독성- 및 간독성-유형의 반응들(ATRA 증후군)을 유발한다(Blood 76: 260a(abstr. Suppl), 1990; Ann. Intern. Med. 117(4):292-96, 1992).
실험을 보다 적은 용량의 ATRA를 사용하여 동일한 치료 효능을 유지하면서 상기 화합물에 의해 야기된 부작용을 감소시킬 수 있는 가능성을 입증하기 위해서 수행하였다.
이를 위해서, 본 발명에 따른 다수의 화합물을 사용하여, ATRA의 감도를 향상시키고, 그의 증식 억제성을 강화시키는 능력, 다수의 백혈병 세포 주에 대한 세포 분화 및 세포소멸 효과를 연구하였다.
상기 수행된 실험들을 하기에 보고하였으며 이 실험에서 2 개의 APL 세포 주를 사용하였다.
사용된 첫 번째 세포 주는 NB4 세포 주로, 융합 단백질 PML/RARα를 생성시키는 t(15;17) 염색체 전좌를 갖는다. 상기 세포 주는 약리학적 용량의 ATRA(10-7내지 10-6M)의 분화 작용에 매우 민감하다.
사용된 두 번째 세포 주는 HL60 세포 주로, ATRA에 반응한다(그러나 NB4 세포 주보다 덜 민감하다). 상기 세포 주는 상기 언급한 염색체 전좌를 나타내지않는다.
상기 HL60 및 NB4 세포를 10% 송아지 태아 혈청을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 150,000 세포/㎖의 밀도로 시딩하였고 암실에서 최적 이하 용량의 ATRA(각각 NB4에 대해 5 내지 10 nM 및 HL60에 대해 0.5 μM)의 존재 및 부재 하에서 시험된 화합물로 처리하였으며 배양 배지를 교체하지 않고 3 일 동안 배양기로 복귀시켰다.
최대의 ATRA-유발된 분화 효과는 통상적으로 현저한 생육 정지와 동시에, 3 내지 4 일째 처리 시에 관찰된다.
대조용 배양액을 시험 화합물과 ATRA의 희석에 사용된 농도와 동일한 농도의 DMSO로 처리하였다, 즉 상기 비히클은 특정한 실험 조건에서 자체적으로 분화한다.
니트로블루 테트라졸륨(NBT)의 환원 분석에 의한 세포 분화의 평가
시험 화합물 대 ATRA의 분화 효과를 분석하기 위해서, 처리 3 일째에 500,000 개의 생존 가능한 세포를 각 샘플로부터 수확하고, 1.000 rpm에서 10 분간 원심분리시키고, 10% 송아지 태아 혈청을 함유하는 RPMI 1640 배지 1 ㎖, 니트로블루 테트라졸륨(NBT) 1 ㎎/㎖ 및 PMA(포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트) 100 ng에 재 현탁시켰다.
상기와 같이 재 현탁된 세포를 37 ℃, 암실에서 60 분간 배양하였다.
상기 배양의 끝에서, 세포 현탁액을 10,000 rpm에서 10 분간 원심분리시키고; 이어서 수득된 펠릿을 10% 트리톤 X-100을 함유하는 PBS 1 ㎖에 재 현탁시키고 초음파 처리하여 용해시켰다.
이어서 상기 샘플들에 대한 분광광도 측정에 의한 판독을 540 ㎚의 파장에서 취하였으며: 분화된 세포를 함유하는 샘플은 보라색쪽으로 이동하는 반면, 대조용 샘플 및/또는 분화되지 않은 세포를 갖는 샘플은 무색으로 이동하거나, 어쨌든 훨씬 덜 짙은 색쪽으로 이동하였다.
세포 주기에 대한 유식 세포형광 측정 분석
세포 주기의 다양한 단계에 대한 시험 화합물의 효과를 평가하기 위해서, 처리 3 일째에 500,000 개의 세포를 수확하고, 1,000 rpm에서 10 분간 원심분리시키고, PBS w/o(칼슘과 마그네슘이 없는 PBS)에서 2 회 세척하고 1 시간 이상 동안 50% PBS w/o + 50% 메탄올/아세톤(1:4 v/v) 용액에 고정시키고; 이어서 세포를 개시된 바와 같이 원심분리시키고, PBS w/o로 세척하고, 다시 원심분리시켰다.
이어서 200 ㎕의 요오드화 프로피디움 100 ㎕/㎖ 및 200 ㎕의 RNase 150 kU/㎎을 세포 펠릿에 가하였다.
암실, 실온에서 30 분 배양한 후에, 샘플들을 유식 세포 형광 측정에 의해 분석하였다.
실시예 22/1
최적이하용량의 ATRA와 함께 5-하이드록시-1,1-디-(인돌-3-일)-펜탄(ST1346)으로 처리된 NB4 세포의 분화
1, 5, 10 및 50 μM 용량의 ST1346 및 ATRA(0.5 내지 0.01 μM)를 단독적으로 또는 함께 처리한 NB4 세포에 대해 수행된 생체 외 실험은 상기 시험 화합물(ST1346)이 말단 분화의 유도에서 ATRA를 실질적으로 감작할 수 있게 하여10 μM의 용량에서 이미 최대 효과에 도달함을 입증하였다.
수득된 결과를 도 1에 제공하며 이는 복합 처리가 1.5±0.5 μM의 AC50값(유도 배수: 3.0)을 초래하였음을 보인다.
상기 AC50(활성화 농도)은 시험 화합물이 세포 분화의 50%를 유도하는 농도이다.
유도 배수는 ATRA 만으로 처리된 세포 샘플의 분화 값에 대한 시험 화합물 + ATRA에 의해 처리된 세포 샘플의 분화 값의 증가이다. 상기 값은 ATRA 유도된 세포 분화를 향상시키는 시험 화합물의 능력(효능)에 대한 지표이다.
실시예 22/2
NB4 세포 주의 세포 주기에 대한 ATRA의 존재 및 부재 하에서의 ST1346의 효과에 대한 평가
NB4 세포 주기에 대한 1, 5, 10 및 50 μM 용량의 ST1346 및 최적 이하 용량의 ATRA에 의한 단독 또는 복합 처리 효과를 평가하였다.
수득된 결과는 고 용량의 시험 화합물은 단독으로 생육 정지(세포 주기의 G0/G1 단계) 및 세포 소멸을 일으킨 반면, 본 발명에 따른 화합물과 ATRA의 복합 처리는 상기 주기의 G0/G1 단계에서 극적인(용량 의존성) 생육 정지를 일으키며, 세포 분화를 유도함을 입증한다(도 1).
수득된 결과들을 표 7에 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물을 ATRA와 함께 투여하는 경우, 상기 화합물은 최고의용량이라 할지라도 그의 세포소멸 발생 효과를 상실함에 주목해야 한다.
NB4 세포 주기에 대한 ATRA에 대한 ST1346의 화학적 감작 효과
처리 G0/G1 G2/M S 세포소멸
대조군 46.2 12.3 41.5 18.5
ST1346 1μM 46.9 15.7 37.4 23
ST1346 5μM 47.4 13.8 38.8 24
ST1346 10μM 50.0 14.7 35.3 23
ST1346 50μM 59.4 7.3 33.3 46
ATRA 0.01μM 54.6 14.4 31.0 10
ATRA 0.01μM + ST1346 1μM 61.5 12.9 25.6 14
ATRA 0.01μM + ST1346 5μM 58.0 13.5 28.5 13.5
ATRA 0.01μM + ST1346 10μM 60.0 12.6 27.4 13
ATRA 0.01μM + ST1346 50μM 84.2 6.3 9.5 17
실시예 22/3
HL60 세포의 말단 분화의 유도에 대한 ATRA의 존재 및 부재 하에서의 ST1346의 효과
본 실험에서, HL60 세포의 말단 분화의 유도에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 평가하였다.
HL60 세포에 대한 용량 반응 곡선을 최적 용량 이하의 ATRA의 존재 또는 부재 하에서 1, 5, 10 및 50 μM 용량의 ST1346에 대해서 플롯팅하였다.
수득된 결과를 도 2에 기록하고, 이는 본 발명에 따른 화합물이 종양 세포의 말단 세포 분화의 유도에 있어서 14.8±1.6 μM의 AC50(유도 배수: 2.7)으로 ATRA를 용량 의존적인 방식으로 실질적으로 감작할 수 있음을 보인다.
실시예 22/4
분화 및 NB4 세포 주기에 대한 ATRA의 존재 및 부재 하의 1,1-디(인돌-3-일)-4-하이드록시-부탄(ST1707)의 효과에 대한 평가
시험 화합물의 분화 촉진 활성을 평가하기 위해서, NB4 세포를 최적 이하 용량의 ATRA의 존재 또는 부재 하에서 1, 5, 10 및 50 μM의 스칼라 용량의 ST1707로 처리하였다.
수득된 결과를 도 3에 기록하고 이는 시험 화합물이 용량 의존 방식으로 백혈병 세포의 ATRA-유발된 말단 분화를 현저하게 강화시킬 수 있음을 보인다(AC50: 8.3±0.05 μM; 유도 배수: 2.5).
세포 주기 분석에서 얻은 결과들을 표 8에 기록하며 이는 본 발명에 따른 화합물이 단독으로 투여될 때 대조군에 비해 주기의 다양한 단계에 존재하는 세포의 %를 변경시키기 않고 세포소멸도 일으키지 않음을 보인다. ST1707을 ATRA와 함께 투여 시, 상기는 세포 분화의 표지로서 주기의 G0/G1 단계에서 세포의 현저한 용량-의존성 정지를 유도하였다.
NB4 세포 주기에 대한 ATRA에 대한 ST1707의 화학적 감작 효과
처리 G0/G1 G2/M S 세포소멸
대조군 52.9 9.6 37.5 20.5
ST1707 1μM 51.7 10.1 38.2 17.0
ST1707 5μM 52.5 11.1 36.4 19.5
ST1707 10μM 52.2 10.8 37.0 17.5
ST1707 50μM 52.0 12.0 36.0 17.0
ATRA 0.01μM 65.0 11.0 24.0 17.5
ATRA 0.01μM + ST1707 1μM 65.4 11.8 22.8 17.0
ATRA 0.01μM + ST1707 5μM 69.8 11.3 18.9 14.0
ATRA 0.01μM + ST1707 10μM 70.4 11.5 18.1 13.0
ATRA 0.01μM + ST1707 50μM 80.6 9.0 10.4 11.5
실시예 22/5
NB4 세포의 말단 분화의 유도에 대한 ATRA의 존재 및 부재 하에서의 5-하이드록시-1,1-디-(5,6-메틸렌-디옥시-인돌-3-일)-펜탄(ST1422)의 효과에 대한 평가
본 실험에서, NB4 세포에 대한 ST1422의 활성을 최적 이하 용량의 ATRA의 존재 및 부재 하에서 1, 5, 10 및 50 μM용량에서 평가하였다. 수득된 결과를 도 4에 기록하며 이는 상기 언급한 NBT 시험이 ATRA 유도된 말단 분화의 증가에 있어서 시험 화합물의 현저한 감작 효과를 밝히며, 이때 AC50값이 9.8±0.1 μM이고; 유도 배수는 1:85임을 보인다.
실시예 22/6
말단 분화의 유도 및 HL60 세포 주기에 대한 ATRA의 존재 및 부재 하에서의 5-하이드록시-1,1-디-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-3-일)-펜탄(ST1422)의 효과에 대한 평가
본 실험에서, 말단 분화의 유도 및 HL60 세포 주기에 대한 ST1422의 효과를최적 이하 용량의 ATRA의 존재 및 부재 하에서 1, 5, 10 및 50 μM용량에서 평가하였다. 수득된 결과를 도 5에 기록하며 이는 본 발명에 따른 화합물이 시험된 종양 세포 주의 ATRA 유도된 말단 분화에 대해 꽤 많은 감작 효과를 유도할 수 있었음을 보이며, 이때 AC50값은 13.6±2.6 μM이고; 유도 배수는 2.2였다.
더욱이, 표 9에 보고된 세포 주기 분석에 의해 수득된 결과는 이 경우에조차도 본 발명에 따른 화합물이 G0/G1 단계에서 ATRA-매개된 세포 생육 정지를 유도할 수 있음을 보인다. 본 발명에 따른 화합물은 단독으로 시험 시 세포소멸 유도에 대해 어떠한 효과도 없음을 나타내었다.
HL60 세포 주기에 대한 ATRA에 대한 ST1422의 화학적 감작 효과
처리 G0/G1 G2/M S
대조군 59.1 9.2 31.7
ST1422 1μM 56.2 10.0 33.8
ST1422 5μM 57.6 10.4 32.0
ST1422 10μM 57.8 10.5 31.7
ST1422 50μM 65.8 16.4 17.8
ATRA 0.5μM 63.3 11.0 25.7
ATRA 0.5μM + ST1422 1μM 66.8 11.0 22.2
ATRA 0.5μM + ST1422 5μM 65.1 11.4 23.5
ATRA 0.5μM + ST1422 10μM 62.5 12.5 25.0
ATRA 0.5μM + ST1422 50μM 75.7 13.8 10.5
실시예 22/7
NB4 세포에 대한 ATRA의 존재 및 부재 하에서의 5,5-비스(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-펜타놀(ST1974)의 효과
본 실험에서, NB4 세포에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 ATRA의 존재 및 부재 하에 1, 5, 10 및 50 μM 용량에서 평가하였다.
수득된 결과를 도 6에 기록하며 이는 본 발명에 따른 화합물이 ATRA 분화효과를 용량 의존적인 방식으로 상당히 증가시킬 수 있으며, 이때 AC50값은 7.8±2.6 μM이고; 유도 배수는 1:8임을 보인다.
실시예 22/8
말단 분화의 유도 및 HL60 세포 주기에 대한 ATRA의 존재 및 부재 하에서의 5,5-비스(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-펜타놀(ST1974)의 효과
본 실험에서, 말단 분화의 유도 및 HL60 세포 주기에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 최적 이하 용량의 ATRA의 존재 및 부재 하에 1, 5, 10 및 50 μM 용량에서 평가하였다.
수득된 결과를 도 7에 기록하며 이는 상기 언급한 NBT 시험이 HL60 세포의 말단 분화를 유도하는 ATRA의 능력에 대한 본 발명에 따른 화합물의 용량 의존성 감작 효과를 밝혔음을 보이며, 이때 AC50값은 9.5±2.6 μM이고; 유도 배수는 1.6이었다.
본 발명에 따른 화합물을 ATRA와 함께 투여하는 경우, 상기는 세포 주기의 G0/G1 단계에서 세포의 현저한 정지를 유도하였다.
수득된 결과를 하기 표 10에 나타낸다.
HL60 세포 주기에 대한 ATRA에 대한 ST1974의 화학적 감작 효과
처리 G0/G1 G2/M S
대조군 59.1 9.2 31.7
ST1974 1μM 58.9 11.1 30
ST1974 5μM 59.3 11.4 29.3
ST1974 10μM 57.8 12.2 30
ST1974 50μM 67.7 12.3 20
ATRA 0.5μM 63.4 11.0 25.6
ATRA 0.5μM + ST1974 1μM 62.0 11.7 26.3
ATRA 0.5μM + ST1974 5μM 63.8 10.5 25.7
ATRA 0.5μM + ST1974 10μM 65.4 10.5 24.1
ATRA 0.5μM + ST1974 50μM 81.8 10.6 7.6
실시예 22/9
말단 분화의 유도 및 NB4 세포 주기에 대한 ATRA의 존재 및 부재 하에서의 4,4-디-(1H-인돌-3-일)-부타노산(ST1961)의 효과
본 실험에서, 말단 분화의 유도 및 NB4 세포 주기에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 최적 이하 용량의 ATRA의 존재 및 부재 하에 1, 5, 10 및 50 μM 용량에서 평가하였다.
수득된 결과를 도 8에 기록하며: 상기 NBT 시험이 말단 분화의 유도를 촉진하는 ATRA의 능력에 대한 본 발명에 따른 화합물의 감작 효과를 수득하였음을 보이며, 이때 AC50값은 6.6±2.0 μM이고; 유도 배수는 1:4임을 보인다.
또한, 표 11에 보고된, 세포 주기 분석에 의해 수득된 결과는 고 용량의 시험 화합물이 G0/G1 단계의 세포의 정지를 유도함에 있어서 ATRA 활성에 대해 꽤 많은 강화 효과를 가짐을 보인다.
NB4 세포 주기에 대한 ST1961 및 ATRA의 복합 효과
처리 G0/G1 G2/M S 세포소멸
대조군 45.5 14.5 40.0 22.0
ST1961 1μM 47.5 15.6 36.9 18.5
ST1961 5μM 49.7 13.0 37.3 24.0
ST1961 10μM 48.4 14.1 37.5 24.0
ST1961 50μM 56.3 14.0 29.7 24.0
ATRA 0.01μM 55.8 17.3 26.9 12.5
ATRA 0.01μM + ST1346 1μM 57.1 13.9 29.0 17.5
ATRA 0.01μM + ST1346 5μM 58.4 13.9 27.7 17.0
ATRA 0.01μM + ST1346 10μM 58.4 13.0 28.6 15.0
ATRA 0.01μM + ST1346 50μM 82.2 8.0 9.8 10.0

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    A는 A'와 동일하거나 상이할 수 있으며, 하나의 사이클 또는 2 개의 사이클 모두에 N, S, O 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 함유하는 5 내지 7 개의 원자를 갖는 모노 또는 비 사이클릭 시스템이고;
    A 및 A'는 C-X에 대칭 또는 비대칭적인 방식으로 결합될 수 있고;
    X는 X'와 동일하거나 상이할 수 있으며:
    a) H, OH, X 및 X'가 함께 =O, =CH-(CH2)nCH3(여기에서 n은 1 내지 3의 범위의 정수이다)이거나;
    b) 1) 사이클로알킬 C3-C7; NR1R2(여기에서 R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 직쇄 또는 분지된 알킬 C1-C5일 수 있다); 3) 아지드; 4) 할로겐; 5) 하나 이상의 OR3그룹(여기에서 R3는 H, 직쇄 또는 분지된 아실 C1-C5, 또는 메실, 토실, 트리플릴이거나, 또는 인접한 OH와 함께 이소프로필리덴을 나타낸다); 6) 할로겐, 니트로, 하이드록실, 알콕시 또는 아미노 NR1R2(여기에서 R1및 R2는 상기 개시된 의미를 갖는다)로 치환되는 페닐; 7) 탄소수 1 내지 5의 직쇄 및 분지된 알킬을 갖는 유리 또는 에스테르화된 카복실; 8) 모르폴린 또는 메톡시모르폴린
    으로 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지된 알킬 C1-C18쇄;
    c) 사이클로알킬 C3-C7;
    d) 할로겐, 니트로, 하이드록실, 알콕시 또는 아미노 NR1R2(여기에서 R1및 R2는 상기 정의된 의미를 갖는다) 그룹으로 치환될 수도 있는 페닐 또는 나프틸;
    e) 할로겐, 니트로, 하이드록실, 알콕시 또는 아미노 NR1R2(여기에서 R1및 R2는 상기 정의된 의미를 갖는다) 그룹으로 치환될 수도 있는 헤테로사이클 C5-C7;
    f) OH, CN, O-알킬 C1-C4로 치환될 수도 있는, N, O 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화된 헤테로사이클을 나타내나, 단
    A=A1이 인돌인 경우, X는 H이고 X'는 헤테로사이클릭 또는 페닐 또는 알킬이 아니며;
    R은 R'와 동일하거나 상이할 수 있으며, H; 아실 C1-C4, 메틸렌디옥시, 니트로, 아미노, 가능하게는 모노 또는 알킬화된 C1-C4, 모노 또는 디알카노일 C1-C4, 카복시, 알킬옥시카보닐, 할로겐, 알킬 C1-C4로 에스테르화될 수도 있는 하이드록실을 나타내고;
    동일하거나 상이할 수도 있는 A 및 A'가 질소 원자를 함유하는 경우, 상기는 벤질화되거나 알킬화된 C1-C6일 수 있고;
    동일하거나 상이할 수도 있는 A 및 A'가 S 원자를 함유하는 경우, 상기는 2 개의 사이클 중 하나에서 산화될 수도 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 약제로서의 화합물.
  3. 유효 성분으로서 제 1 항의 화학식 I 화합물, 및 적어도 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 희석제를 함유하는 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 종양 병증의 치료를 위한 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 종양이 그의 치료에 사용된 선행의 항 종양 약물에 대해 약물 내성을 보이고, 화학식 I의 화합물이 상기 약물 내성 종양에 대해 화학적 감작 작용을 발휘하는, 상기 종양 병증의 치료를 위한 조성물.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 종양 병증이 육종, 암종, 암양종, 골 종양, 신경 내분비 종양, 림프구성 백혈병, 급성 전골수세포성 백혈병, 골수성 백혈병, 단구 백혈병, 거대모구성 백혈병 및 호지킨병으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  7. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 공지된 항 종양제와 함께 투여되는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 항 종양제가 알킬화제, 국소이성화효소 억제제, 항튜불린제, 중격 화합물, 대사길항물질, 천연 산물, 예를 들어 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 항생제, 효소, 탁산 및 세포 분화성 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 세포 분화성 항 종양 화합물이 모든 트랜스 레티노산인조성물.
  10. 항 종양 활성을 갖는 약제의 제조를 위한, 제 1 항의 화학식 I 화합물의 용도.
  11. 종양이 그의 치료에 사용된 선행의 항 종양 약물에 대해 약물 내성을 보이고, 화학식 I의 화합물이 상기 약물 내성 종양에 대해 화학적 감작 효과를 발휘하는, 상기 종양 병증 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항의 화학식 I 화합물의 용도.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 종양이 육종, 암종, 암양종, 골 종양, 신경 내분비 종양, 림프구성 백혈병, 급성 전골수세포성 백혈병, 골수성 백혈병, 단구 백혈병, 거대모구성 백혈병 및 호지킨병으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, 종양이 급성 전골수세포성 백혈병인 용도.
  14. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 공지된 항 종양제와 함께 배합된 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, 항 종양제가 모든 트랜스 레티노산인 용도.
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