JP2004511788A - 高スループット処理システム及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
著作権通知
37C.F.R. 1.71(e)に従って、本特許文書の一部は、著作権の保護を受ける資料を含む。著作権所有者は、特許庁の特許ファイル又は記録にあるような該特許文書又は特許開示のファクシミリ複写する誰にも反対しないが、さもなければ、全ての著作権の権利を保有する。
関連出願への相互参照
35U.S.C. 119(e)及びその他の適用可能な法令又は規則に従って、本出願は2000年10月13日出願の“高スループット処理システム及び使用方法”と題する米国特許出願No.60/240,361による利益及び優先権を主張する。この出願の開示は、あらゆる目的のためその全体をここに援用する。
【0002】
発明の背景
自動化処理システムは多くの利用や分野に有用である。例えば、自動化実験システムは、例えば非常に多数のサンプルを製造し、またこれらサンプルを例えば所望の性能にスクリーンするため、生物工学や生物医学産業で使用されている。このようなサンプルとしては、限定されるものではないが、薬品、細胞、細胞抽出物、或いは、例えばcDNA、レトロウイルス又はアンチセンスオリゴヌクレオチドのような遺伝子材料が挙げられる。迅速な処理を容易に実施するため、複数のサンプルは通常、384ウエルプレート又は1,536ウエルプレートのようなマルチウエル検体プレート上で一緒に処理される。
検体プレートを用いた自動化システムは、一般に手動処理に比べてサンプルを迅速に処理することができる。高スループット自動化システムは通常、個々のエレメントについて迅速かつ繰り返し操作する。現存の技術における1つの欠点は、処理用スループットが向上すると、信頼性が低下することである。
【0003】
USP5,985,214には自動化処理システムの一例が見られる。この特許は、数個の作業ステーションを有するシステムに関するもので、コンベア輸送手段により、サンプルを保持した検体プレートは、作業ステーション間を移動する。したがって、検体プレートは、最初の処理用作業ステーションから次の連続処理用作業ステーションに直線的に移動する。いずれかの作業ステーションを移動させるため、まず中央貯蔵ラックから1つの検体プレートが検索され、次いでこの検体プレートは、数個の作業ステーションの1つに達するまで、長い直線路を下って輸送される。検体プレートが所望の作業ステーションに達すると、検体プレートは、最初の直線路を離れ、第二の直交直線路に置かれ、ここで検体プレートは自動化器具に渡される。しかし、このシステムは、柔軟性がないという欠点がある。検体プレートは、全体の路に沿って直線的に進行しなければならず、こうしてスループットを制限する。更にいったん貯蔵ラック、作業ステーション、及び協力する輸送手段が所定位置に置かれると、システムを再構成するのが困難である。しかも、検体プレート中のサンプルは、検体プレートがサンプルラックから作業ステーションに移動する際、長時間、保護のない開放環境に曝される。こうして、サンプルは、容認できない乾燥又は汚染を受ける可能性がある。
【0004】
USP5,928,952には、他の公知の自動化処理システムが記載されている。この特許は、サンプル又は生成物を保持した検体プレートを連続的に受け取るように配置された一連の処理ユニットを有するシステムに関するものである。このシステムでは、個々の各ユニットが検体プレートを用いて特定の仕事を行なう。更に各ユニットは、隣接するユニットから1つのプレートを受け取るための関連ロボット装置を有する。このシステムは、数種の工程を有する自動化方法を実施するため、複数のロボットを用いている。例えばこの方法で1つの工程を実施する1つのユニットについては、このユニットに関連する1つのロボットが前のユニットから検体プレートを検索し、これを当該ユニットの処理位置まで移動させる。当該ユニットがその工程を完了すると、このロボットはこの検体プレートを、次のロボットが検体プレートを検索できる所まで移動させる。こうしてシステムは、多数の工程を有し、かつ数種の異なる作業ステーションを用いる方法で操作するには厄介である。
【0005】
現在の高スループット処理システムでは、一方向の作業流れ及び柔軟性のない試験体制に限定される欠点がある。例えば、いったん試験サンプルをUSP5,985,214の作業ステーション又はUSP5,928,952の交換可能なユニットに配送すると、サンプルは、1つの作業ステーションから次の作業ステーションまでたった1つの方向にしか進行できない。現在のシステムでは、サンプルを例えばアッセイ工程から分配工程に進行させ、次いで前のアッセイ工程に戻すことはできない。その代り、以前は2つの作業ステーションを備えていたアッセイ工程を実施するには、分配工程の次に全く新たな作業ステーションを建造しなければならない。各作業ステーションは、1つの機能しか実施できないので、現在のシステムでは、追加の工程毎に他の1つのロボット及び他の1つの作業ステーションを追加し、これにより全体のシステムとの別途の調整、合体及び較正を伴う。
【0006】
したがって、正確で信頼性及び柔軟性のある高スループット処理システムのような効率的自動化処理システムが必要である。汚染を少なくする傾向があり、またシステム内でサンプルを多方向に処理できる再構成の必要性が少ない高スループット処理システムについての要求は、未だ満足されていない。本発明は、これらの必要性及びその他の多くの事項を満足する改良高スループット処理システムを提供するもので、その他の事項は、以下の開示を充分検討することにより明白となろう。
【0007】
発明の概要
本発明の高スループット処理は、例えば化学的及び/又は生化学的ライブラリーのスクリーニングのような、柔軟で、効率的かつ強固な高スループット処理のための方法及びシステムである。通常、このシステムは、効率的で精密なシステムを維持しながら、最適な柔軟性になるように構成された作業周囲域を有する。システムは、約1日で少なくとも約100,000のサンプル、約1日で少なくとも約350,000のサンプル、或いは約1日で少なくとも約700,000のサンプルのアッセイを任意に実施する。
一実施例では、高スループット処理システムが提供される。このシステムは通常、複数の回転ロボットを備え、各ロボットは、該ロボットに関連する作業周囲域を規定するリーチを有する。各作業周囲域に関連して少なくとも1つの装置が設けられ、また作業周囲域の少なくとも1つは、関連する回転ロボットのリーチ内に独占的に2つ以上の装置を有する。更に、サンプル又はサンプルホルダーを第一作業周囲域から第二作業周囲域に移送するため、少なくとも第一作業周囲域及び第二作業周囲域に関連して1つ以上の移送ステーションが設けられる。このシステムは、サンプルを多方向の通路、或いは非連続的又は非直線的な通路に沿って移送できる。
【0008】
このシステムはまた通常、複数のサンプルホルダーを備え、これらのサンプルホルダーは、システムの操作中、装置間又は作業周囲域間に輸送される。サンプルホルダーの例としては、限定されるものではないが、検体プレート、マルチウエルプレート(1536−ウエルプレート、384−ウエルプレート及び/又は96−ウエルプレート)、ペトリ皿、試験管配列、小瓶、るつぼ、フラスコ、反応容器、スライド等が挙げられる。
幾つかの実施例では、サンプルホルダーは1つ以上の蓋を有する。本発明の一例の蓋は、上面、底面、及び側面を有するカバーを含む。カバーの側面からは調整突出部が延びて、例えばマルチウエルプレートの調整部材と協力するように配置される。更に、カバーの底面には、封止用外周部が配置される。調整突出部は、封止用外周部とマルチウエルプレートの封止用表面間が圧縮可能に封止を受けるように、マルチウエルプレートへの蓋の調整を容易にする。幾つかの実施例では、蓋はステンレス鋼のような重い物質で作られる。本発明のシステム中には蓋取り外しステーションが任意に導入される。蓋は、この取り外しステーションでサンプルホルダーから取り外される。
【0009】
本発明のシステムで任意にスクリーン又は処理されるサンプルは、化学又は生化学的化合物、核酸、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、炭水化物、細胞、血清、ファージ粒子、ウイルス粒子、酵素、細胞抽出物、脂質、抗体等を含む。例えば、cDNA分子、アンチセンス核酸、二本鎖RNA分子、又は例えばレポータ遺伝子に操作可能に連結した遺伝子調節領域、の1つ以上のライブラリは、本システム中で任意にスクリーンされる。このようなライブラリ中の調節領域は、特異的刺激の存在又は不存在に依存して細胞内に差別的に発現する遺伝子から任意に誘導される。化学的化合物の結合ライブラリも、本システムを用いて任意にスクリーンされる。
前述のサンプルの他、第二セットのサンプルホルダーは任意に、1つ以上のアッセイを実施するための容器及び/又は試薬を含むアッセイホルダーである。アッセイホルダーは、アッセイの1つ以上の成分を任意に含み、このアッセイでは、アッセイに対する試験サンプルの効果を求めるため、試験サンプルが、例えば第一セットのサンプルホルダーからアッセイ容器に添加される。本システムで実施するアッセイ、例えば細胞ベースのアッセイとしては、限定されるものではないが、G−蛋白質結合受容体アッセイ、キナーゼアッセイ、プロテアーゼアッセイ、ホスファターゼアッセイ、転写アッセイ等が挙げられる。
【0010】
システムの回転ロボット、例えば約2〜約10のロボットは、各々、サンプルホルダーを輸送するように構成した1つ以上のグリッパを任意に有する。これらのグリッパは、対象物に対する該グリッパ装置の場所を決定するように作られたセンサーを任意に有する。更にグリッパは、該グリッパ装置をロボット部材に結合するように作られた可とう性部材を任意に有する。この可とう性部材は、該グリッパ装置が予め設定した力よりも大きい力で物品と接触した時、たわむように作られたものである。
システムに使用される装置は、通常、例えばピン器具(tool)、注入器又はポンプ等の流体移送装置、混合器、定温器、貯蔵区画室、熱循環器、プレート回転ラック(plate carousel)、自動サンプル処理器、検出器、及び再プレート用(replating)ステーション等から選ばれる。
【0011】
流体移送装置は、本発明の装置として任意に使用される。流体移送装置は、例えば試験サンプルを含有するサンプルホルダーから試験サンプルのアリコートを、アッセイを実施すべきアッセイサンプルホルダーに移送することができる。また流体移送装置は、試薬等の流体をリザーバーから1つ以上のサンプルホルダーに分配することができる。アッセイホルダーは、例えば生化学、化学、生物学、微生物学、又は細胞ベースのアッセイのようなアッセイ用の生細胞、細胞抽出物、核酸、ポリペプチド、抗体、又は薬品の1つ以上を含有する。
本発明の流体移送装置は入れ物(receptacle)の配列(array)、例えば96又は384の入れ物、例えば注入器を任意に有する。これらの入れ物は、複数の入れ物の複数の出口が、1つ以上のマルチウエルプレートの複数のウエルと整列するように配列されている。他の実施例では、流体移送装置は、ある容量のサンプルを、入れ物の出口と整列した1つのマルチウエルプレートの1つのウエルから1つ以上の入れ物中に吸引する。次にこの装置は通常、サンプルの該吸引容量の相当部分を該マルチウエルプレートのウエルに戻す。但し、該液体の戻り容量は、吸引容量よりも少なく、ある容量のサンプルが入れ物中に保留するような量である。次に、サンプルの保留容量の一部は、例えば1つの第二マルチウエルプレートの1つのウエル中に分配し、更に、保留液体の残存容量は全て廃棄する。流体移送装置としてピン器具を使用した場合は、システムは更に、1つ以上の洗浄ステーションを備えることができる。洗浄ステーションでは、ピン器具により1つのマルチウエルプレートから他の1つのマルチウエルプレートに移行する間にピンが洗浄される。通常、本発明の流体移送装置は、使い捨てのピペットチップを持たない。
【0012】
本発明のシステムは、少なくとも約350,000のサンプルに対し貯蔵容量のある複数の貯蔵区画室を有する。幾つかの実施例では、貯蔵容量は、少なくとも約700,000のサンプル、又は少なくとも約1,400,000のサンプルである。一例の貯蔵区画室は、複数のドアを備えたハウジングを有し、これらのドアは、ハウジングの少なくとも1つの表面を貫通して配置された少なくとも1つの開口部を閉じるものである。ハウジング内には、この開口部と整列可能な少なくとも1つの可動棚が配置されている。複数のドアの各々は通常、回転ロボットにより独立にアクセス可能である。
本発明のシステムに備える検出器としては、限定されるものではないが、蛍光検出器、分光光度検出器、ルミネセンス検出器、燐光検出器、X線検出器、無線周波数検出器、バーコード読取り器、質量分析計、放射能検出器、光学検出器等を挙げることができる。幾つかの実施例では検出器は、アッセイ結果の画像、例えばデジタル画像を記録するカメラを有する。得られた画像は、試験サンプルの所望効果を示すアッセイ結果を求めるため、後程の日又は時間に分析する。
【0013】
幾つかの実施例では、サンプルホルダーは複数のマルチウエルプレートを有し、またシステムの1つ以上の装置は位置決め装置を有する。位置決め装置は通常、少なくとも第一調整部材を有する。この第一調整部材は、マルチウエルプレートが該装置上の所望の位置にある時、該マルチウエルプレートの内壁と接触するように配置される。位置決め装置は、マルチウエルプレートを第一方向に移動させて、マルチウエルプレートの少なくとも第一内壁を調整部材の1つ以上と接触させることが可能なプッシャを更に有する。
また本発明の高スループット処理システムは、システムに操作可能に結合したコントローラを備えることができる。コントローラは通常、サンプルホルダーを作業周囲域の1つ以上の間又は作業周囲域装置の1つ以上の間に輸送するよう指示する。コントローラを介してシステムをプログラムし、指令するオペレータの指示は、任意にグラフィカルユーザーインターフェースを介して受けることができる。
【0014】
他の面では、本発明は、例えば前記提供した高スループット処理システムでの操作プロセスを規定する方法を提供する。これらの方法は通常、複数の装置工程を作成することを含み、各装置工程は、高スループット処理システムにおける前記1つ以上の作業周囲域関連装置の1つを指令する。また、複数の移動工程も作成する。各移動工程は、複数の回転ロボットの少なくとも第一ロボット部材に、例えばサンプルホルダーの1つ以上を前記1つ以上の装置の1つに移動するよう指令する。次に、これら装置工程及び移動工程は、操作プロセスの実施順序を規定する1つの工程表に纏める。
【0015】
他の面では、本発明は、第一セットのマルチウエルプレートの2つ以上のプレート部材から複数のサンプルを第二セットのマルチウエルプレートの1つのプレート部材に移送する方法を提供する。この方法は通常、第一セットのマルチウエルプレートの2つ以上のプレート部材を供給する工程を含む。これらのプレート部材は、複数のサンプルを含有するものである。更に、各プレート部材は、このマルチウエルプレートの少なくとも第一ウエルに1つのマーカーを含有する。次に、この複数のサンプル及びマーカーは、第一セットのマルチウエルプレートの複数のプレート部材から第二セットのマルチウエルプレートの1つのプレート部材に移送し、更に、第一セットのマルチウエルプレートの各プレート部材から移送したマーカーについて、第二セットのマルチウエルプレートの前記1つのプレート部材中での場所を決める。マーカーの場所決定工程は通常、視覚的モニター工程又は蛍光モニター工程を含む。例えば第一セットのマルチウエルプレートの各プレート部材は、第一セットのマルチウエルプレートのその他のプレート部材中のマーカーとは異なるマーカーを含有する。例えば、これらのマーカーは複数の着色染料を含有し、かつこれらのマーカーは該染料の色が異なり、及び/又はこれらのマーカーは複数の蛍光染料を含有し、かつこれら蛍光染料の濃度は異なるものである。
【0016】
通常、第二セットのマルチウエルプレートにおけるプレート部材が有するウエルの全数は、第一セットのマルチウエルプレートにおけるプレート部材中のウエル数の複数倍である。例えばサンプル及びマーカーは、第一セットのマルチウエルプレートの4つのプレート部材から第二セットのマルチウエルプレートの1つのプレート部材に移送できる。第一セットのマルチウエルプレートは96−ウエルプレートであってよく、一方、第二セットのマルチウエルプレートは384−ウエルプレートである。或いは、第一セットのマルチウエルプレートは384−ウエルプレート又は96−ウエルプレートであり、一方、第二セットのマルチウエルプレートは1536−ウエルプレートを含んでよい。これらの方法は、前述の高スループット処理システムと併用するために特に有用である。このようなシステムは、例えば1つの作業周囲域では1種類のプレートを備え、他の1つの作業周囲域では異なるウエル密度を有する1つのプレートを備えることができる。本発明のプレート(plating)方法は、サンプルが1つのプレートから異なるウエル密度を有する他の1つのプレートに正確に移送されたかどうかを確かめることができる。これらのシステム及び方法を以下、詳細に説明する。
【0017】
図面の簡単な説明
図1は、本発明に従って作製した一例の高スループットスクリーニングシステム図である。
図2は、例えば図1に示すような高スループットスクリーニングシステム用の通信リンク図である。
図3は、図1に示すような高スループットスクリーニングシステム用のステーション場所を示す図である。
図4は、本発明によるソフトウエアアーキテクチャを示すブロックダイヤグラムである。
図5は、本発明方法での工程を規定するための入力スクリーンを図示する。
図6は、本発明方法での移動を規定するための入力スクリーンを図示する。
図7は、本発明によるスクリーンの規定方法を図示するブロックダイヤグラムである。
図8は、本発明による非直線的処理システムのステーション場所を示す図である。
図9は、本発明の一例の高スループット処理システムを図示する
図10は、図9に示すシステム用の通信図を示す。
図11A〜11Dは、各々、再プレート法に有用な特有のマーカーを含有する4つの96−ウエルプレートを図示する。
図12A及び12Bは、図11の4つの96−ウエルプレートの内容物を含有する高ウエル密度プレートを図示する。図12Aは384−ウエルプレートを図示し、また図12Bは1536−ウエルプレートを図示する。両高ウエル密度プレートとも、低ウエル密度プレートの高ウエル密度プレートへの移送方向を示すため、96−ウエルプレートのマーカーを含有する。
図13A、13B及び13Cは、精密調整に有用なマルチウエルプレートを図示する。図13Aは上面図、図13Bは側面図、また図13Cは断面図である。
図14は、例えば図13に示すように、調整タブがミクロウエルプレートの内壁と接触している、操作中の位置決め装置を図示する。
【0018】
発明の詳細な説明
本発明は、高スループット処理、例えば多量のサンプルをスクリーニングするための柔軟、強固、正確でかつ信頼性のある高スループット処理システム及び方法を提供する。本発明は、スクリーニング、分析及びアッセンブリーのための公知システム及び方法における欠点を著しく低減する。例えば本システムは、多数の装置間で多方向かつ非直線的な輸送が可能である。したがって本発明は、高スループットスクリーンのようなプロセス及び多数の個々のエレメントを繰り返し操作する必要があるその他の方法における信頼性、効率性及び柔軟性を改良する。更に本発明は、医療装置、試験装置、及び/又は電子装置のようなマルチエレメント装置を正確かつ迅速に組み込むこともできる。
【0019】
本発明の一般的なシステムは、各ロボットが作業周囲域に関連する複数の回転ロボットを備える。各作業周囲域内には、例えば作業周囲域内の各種ステーション場所に多数の装置がある。更に、各ステーション場所及び/又は装置は、該装置が配置された作業周囲域に関連するロボットによりアクセス可能に構成されている。通常、少なくとも1つの作業周囲域には、該関連回転ロボットのリーチ内に独占的に少なくとも2つの装置がある。
1つの作業周囲域から他の1つの作業周囲域へのサンプルの移送を容易にするため、通常、例えば作業周囲域間には移送ステーションがある。更に、全体のシステムは通常、例えば装置間でのサンプルホルダーの輸送を指令し、またこれら装置による処理を指令するため、コントローラ、例えばPCに結合している。コントローラは通常、オペレータの指示を受け、かつオペレータに情報を与えるように構成される。
【0020】
本発明のシステムは、多様な方法で柔軟性を与える。例えば、本発明システムに使用される装置は、所望の利用における特定の要件に従って、選択されたステーション場所に任意に配列、配置される。このためシステム全体は、特定の利用に任意に合わされる。更にシステムは、各利用内で柔軟性を与える。例えばシステムの装置は、どんな順序でも任意にアクセスされる。コントローラは、前に使用したアッセイ装置にバックトラッキングするなど、どんな順序でもステーション場所にアクセスするよう任意にプログラムされる。本システムにより提供されるこのランダムアクセス及びランダム処理は、スループットを向上させ、またロボットの速度によって制限されないシステムを提供する。
【0021】
各ロボットは、該ロボットの作業周囲域内の全ての装置間での対象物の移動を効率的に行なう利点がある。各ロボットとその関連装置とのこのような密接な関連により、スループット、信頼性及び精度は容易に向上する。更に、装置及び/又はステーション場所の追加、除去又は再構成が容易なので、システムは非常に柔軟性を有する。各作業周囲域は、好ましくは複数のステーション場所及び/又は複数の装置を含むので、全体のシステムでは、所定の自動化プロセスを実施するのに必要な作業周囲域及び関連ロボットは一般に比較的少ない。したがって、プロセスの一端から他端までのサンプルの輸送は、効率的かつ迅速に達成される。本発明はシステム内で多方向輸送に更に有利である。処理はどんな順序でも任意に起こり、またステーション場所の物理的形状に関係しない。本発明に従って作ったシステムは、以下に更に詳細に説明するように、迅速、正確、かつ大きな柔軟性を以って高スループット処理を実施する。
【0022】
例えば第一作業周囲域内のロボットは、例えば第一作業周囲域に配置された貯蔵モジュールからサンプルホルダーを移送ステーションに輸送し、この移送ステーションからサンプルホルダーを第二ロボットで検索し、例えば第二作業周囲域に輸送するために任意に使用される。或いは、サンプルホルダー中のサンプルのアリコートは、この移送ステーションの所で、例えばアッセイサンプルホルダーのような1つの異なるサンプルホルダーに移送することができる。第二作業周囲域では、例えばサンプルをアッセイするため、このサンプルホルダーを1つ以上の装置に輸送することにより、サンプルホルダーは任意に処理される。これらの処理工程は、サンプルを任意にアッセイし、検出し、次いで、例えば第二アッセイ装置を用いるか或いはサンプルホルダーを第一アッセイ装置に戻すことにより、再びアッセイする点でも柔軟性を有する。したがって、サンプルは、例えばアッセイ工程から分配又は検出工程に任意に進行させ、次いで例えばコントローラの指令に従って、全体のシステムを再編成するか又はオペレータにサンプルを手動で輸送させる必要なく、アッセイ工程に戻すことができる。このような柔軟性に従って、例えば種々の装置を移転させることにより、装置の再構成についての必要性が少なくなり、こうして例えばこれらサンプル容器を取り扱う必要性が減少するので、汚染の恐れも低下する。
【0023】
本発明のシステムで処理されるサンプルは通常、1つ以上のサンプルホルダー、例えば96、384又は1536−ウエルプレートのようなミクロウエルプレート中に含まれる。このようなサンプルとしては、限定されるものではないが、cDNA、化学薬品、生化学薬品(biochemicals)、血清、細胞抽出物、核酸、酵素、抗体、炭水化物、脂質、血液、及び無機材料等の遺伝子材料が挙げられる。
本発明のシステムは、例えば細胞、細胞抽出物、及び/又は特定の分子標的に対する化学的化合物からなるサンプルの高スループットスクリーニングに任意に使用される。したがって本発明は、生物学的プロセスをモジュレートする新規で生物活性(bioactive)のある化合物の識別や、例えば小さい分子の細胞標的及び分子標的の識別が可能である。
【0024】
高スループットスクリーニングにより識別される化学的化合物は、細胞のレスポンス及びレスポンスの基礎となるキー分子の実体(entity)を探査(probing)し、プロフィル測定(profiling)する道具として任意に使用される。更に本発明を用いて識別された化学的化合物は、治療、予後及び診断利用のためのリード化合物として任意に使用される。一例として、本発明は、無傷の細胞について効率的、包括的、機能的通路(pathway)走査(scan)を行い、これにより例えば1536−ウエルフォーマットにおいて1日当り約100,000の推定上のパーターバゲン(perturbagen)をスクリーニングする。更に好ましくは、本発明の細胞ベース、生化学又はその他のスクリーニングシステムは、約1〜約4日で約350,000のサンプルを高い信頼度でスクリーニングし、最も好ましくは、約1日(24時間)で約700,000の試料をスクリーニングする。この大容量の超高スループットシステムは、例えばアッセイ基準当たりのコストも低減する。
【0025】
他の実施例では、本発明は、例えば特定の生化学的方法に関連する特定の分子標的を識別するため、細胞及び細胞下の標的に対するcDNAオリゴペプチドの高スループットスクリーニングが可能である。したがって本発明は、特定組織の全ゲノムについての包括的で敏感な機能的プロフィル測定が可能である。
他の実施例では、本発明は、細胞内の標的、精製したアフィニティ選択2−ハイブリッドヒット、ペプチド、並びに野性型及び変異株の両蛋白質に対する抗体の機能的スクリーニングを包含する。
要するに、本発明は、ロボットの速度、又は装置への直線的な連続アクセスにより制限されない高スループット処理システムを提供する。本システムは、多数の装置へのランダムアクセス及び装置間の多方向輸送を提供する。更に、システムは、例えば1536−ウエルプレートを用いて、例えば超高スループットな方法で例えば極めて多数のサンプルに対し信頼性のある正確な処理を提供する。以下、一例のシステム及びこれらシステムを用いた方法によりシステムの各構成要素を詳細に説明する。
【0026】
I.高スループット処理システム
本発明は、例えば多量の標的分子をスクリーニングするために有用な高スループット処理システムを提供する。このシステムは通常、サンプルを取り扱い、混合し、移動させ、貯蔵し、アッセイし、かつ検出するための自動化ロボットシステムを提供する。例えばこれらのシステムは、複数のマルチウエルプレート上でアッセイ、分配及び検出工程を実施するように任意に設計される。
通常、これらのシステムは、複数の作業周囲域及び複数の回転ロボット、例えば約2〜約10のロボットを備える。各回転ロボットは通常、これら複数の作業周囲域の1つ以上の該領域部材と関連している。例えば各ロボットはリーチを有し、リーチは、該ロボットに関連する作業周囲域を規定する。複数の作業周囲域及び複数の回転ロボットは、例えば複数のサンプルホルダーに柔軟な輸送システムを付与するため、1つ以上のサンプルを多方向通路に沿って輸送するように構成されている。更に、これらのシステムは、各作業周囲域に関連する少なくとも1つの装置を備える。通常、作業周囲域の少なくとも1つは、該作業周囲域用関連回転ロボットのリーチ内に独占的に2つ以上の装置を有する。システムは、これら2つ以上の装置間に非連続的輸送を行えるように構成され、各装置はこれら回転ロボットの少なくとも1つのロボットによりアクセス可能である。複数のサンプルホルダーの輸送を更に援助するため、システムは通常、少なくとも第一作業周囲域及び第二作業周囲域に関連する1つ以上の移送ステーションを備える。移送ステーションは、複数の作業周囲域間、例えば第一作業周囲域から第二作業周囲域に(これらサンプルホルダー自体を移送するか又は1つのサンプルホルダーから他のサンプルホルダーに複数のサンプルの複数のアリコートを移送することにより)サンプルの輸送を行う。
【0027】
A.回転ロボット
本発明のシステムは通常、複数の回転ロボットの周囲を基盤(base)とする。例えば本発明のシステムは通常、約2〜約10の回転ロボットを備える。好ましくは、各ロボットは、約360度に近い回転範囲を有し、例えば回転軸の周りに360度いっぱいに又は殆ど360度いっぱいに回転する。更に各ロボットは通常、比較的高いか或いは低い作業位置と整列させるため、垂直又は水平に調節する。好ましくは各回転ロボットは、ロボットの回転軸から延び及び/又は縮むロボットアームを有する。したがって各ロボットは、例えばロボットの操作基盤からどれ位離れているかを規定する関連回転リーチを持っている。この回転リーチは、作業周囲域、例えば該ロボット用の円形作業領域を規定する。
【0028】
更に各ロボットアームは通常、ロボットグリッパを有する。例えばグリッパは、サンプルホルダーを拾い上げ、配送するために使用される。グリッパは通常、標準の96、384又は1,536ウエルプレートのような検体プレートと脱着可能に結合するように構成される。1個のグリッパ機構は、どんな大きさのプレートも収容(accomodate)するように任意に構成される。更に、これらのロボットグリッパは、限定されるものではないが、慣用のサンプルホルダー、反応容器、フラスコ、ペトリ皿、試験管配列、又は小瓶配列等、その他の様式のサンプルホルダーを取り扱うように構成することができる。ロボットアーム及びロボットグリッパは通常、例えば空気離脱グリッパの使用により、信頼性を向上させる。例えばグリッパ装置は通常、該グリッパ装置をロボット部材に結合するように作られた部材、例えば可とう性部材を有する。この部材は、予め設定した力よりも大きい力で物品と接触すると、たわむように作られている。例えば“Gripper Mechanism”と題する2001年2月26日出願のUSSN 09/793,254参照。
【0029】
幾つかの実施例ではグリッパは、例えばどのサンプルホルダーが輸送されているか、また特定のサンプルプレートを装置、例えばプレート読み取り器にどの方向で挿入すべきかを検出するための光学センサーを有する。更にセンサーは、輸送すべき対象物に対するグリッパ装置の場所を任意に測定する。
一実施例では、3つのStaubli RX−60ロボットが使用される。これらのロボットは通常、例えば床又はその他の表面に取付けた、台座に載せたロボットである。Staubli RX−60ロボットは、Staubli Corporation,201 Parkway West,P.O.Box 189,Hillside Park, USA−Duncan,South Carolina 29334(USA)から市販されている。このようなロボットは、1インチの約1/1000以内まで非常に正確、精密である。しかしこのロボットシステムには、他のタイプの回転ロボットも任意に使用される。
【0030】
ロボット、関連作業周囲域及びステーション場所は通常、システムを支持する1つ以上のフレームに取付ける。例えば支持フレームに、例えば各種装置、例えば検出器等を載せるための光学テーブルトップを備えるため、溶接又はアルミニウム押出成形が使用される。このようなテーブルトップは通常、例えばMelles Criot(Irvine California)から市販されている。
システムのロボットは通常、1つ以上のサンプルホルダーを輸送するために使用される。例えばロボットは、サンプルホルダー中のサンプルを例えば移送ステーションにより最初の作業周囲域から他の1つの作業周囲域に移送する。隣接する作業周囲域間に移送するため、第一ロボットは、サンプルホルダー又はプレートを検索し、このプレートを移送ステーションに配置し、次いで隣接する作業周囲域のロボットが移送ステーションから該プレートを検索する。或いはロボットは、1つのロボットからサンプルを第二ロボットに直接移送するように構成される。好ましくはロボットは、サンプルホルダーを装置から装置へ、又は作業周囲域から作業周囲域に約1〜約10分、更に好ましくは1〜約5分内で移送する。
【0031】
更にロボットは、サンプルホルダーを問題のロボットの関連作業周囲域内のステーション場所間又は装置間で移送する。こうしてサンプルホルダーは、例えば更に処理、測定、又は検出を行うため、本発明の装置に輸送される。
ロボットは回転式、即ち軸の周りで回転し、全体の作業周囲域にアクセスするように配置又は構成されるので、当該作業領域内の装置又はステーション場所は、ランダムにアクセスされ、例えばサンプルホルダーを装置から装置に輸送する際、特定の順序に従う必要はない。したがってロボットは、システム内で多方向及び/又は非直線輸送を行い、こうして、全体の予め設定された通路を横断することなく、サンプルホルダーを所望のステーション又は装置に直接持ち込む。これにより、本システムのスループットは、現在入手できるシステムのスループットに比べて向上する。
【0032】
B.作業周囲域
ここで云う“作業周囲域”とは、ロボットの回転リーチ内の領域のことである。本発明の作業周囲域は通常、1つ以上のステーション場所、好ましくは2つ以上のステーション場所を含んでいる。これらのステーション場所は、例えばサンプルプレート又はホルダー内のサンプル上に各種プロセス、及びアッセイ等を実施するために使用される。通常、作業周囲域は、前述のような回転ロボットの回転リーチにより規定される。例えば図1は、3つの作業周囲域、領域105、115、125を含んでいる。これらの作業周囲域は、装置及びステーションが置かれ、かつロボット135、140、145の回転リーチにより規定される領域である。回転リーチ領域は、円又は楕円で示したが、ロボットアームのリーチ及び限度に依存して、その他のいかなる形状も任意である。通常、少なくとも作業周囲域は、該作業周囲域内の回転ロボットのリーチ内に独占的に2つ以上の装置を含んでいる。幾つかの実施例では、2つ以上の作業周囲域は、これら各特定の作業周囲域内の回転ロボットのリーチ内に独占的に2つ以上の装置を有する。図1に示す特定の実施例では、3つの全ての作業周囲域は各々、それぞれのロボットのリーチ内に独占的に2つ以上の装置を有する。幾つかの実施例では本発明の高スルーアウトプットは、該作業周囲域内の回転ロボットのリーチ内に独占的に3つ以上の装置を有する。
【0033】
図1は3つの作業周囲域を図示するが、作業周囲域の数は、特定のアッセイ要件に依存して任意に3つより少ないか多い。通常、作業周囲域は、使用中の各回転ロボットに対して与えられ、作業周囲域は、少なくともロボットの回転リーチと同じ距離まで広がっている。各作業周囲域に関連する装置は、例えば図1の110、120、130で示すように、更なる空間を包含する。回転ロボットは、サンプル又はサンプルホルダーを所望の装置内又は装置上に置くのに極めて充分なリーチを必要とするだけである。例えば分配装置は、例えばポンプ及び又は廃棄物入れ物を収容するため、関連ロボットの回転リーチを越える空間を使い切る(use up)が、なおロボットは、分配装置がサンプルホルダーを受け入れるのに充分なだけ適宜到達する。
【0034】
各作業周囲域は、例えば該領域内に配置されるステーション場所及び装置を用いて、特定の仕事又は仕事群に仕向ける。例えば、第一作業周囲域は、サンプル又は化合物を貯蔵するために使用し、一方、第二作業周囲域は、例えば試薬を添加、振蕩、又は温置する等によりサンプル又はサンプル群を処理するために使用する。第三作業周囲域は、いったんアッセイしたサンプルを分析及び/又は検出するために任意に使用する。例えばサンプルは各種成分に任意に分離し、次いで例えば蛍光検出器を用いて検出する。或いは各作業周囲域は、多数のアッセイを含むプロセスにおける特定種類のアッセイに仕向ける。各作業周囲域は、一般に特定種類の仕事、例えば検出、又は貯蔵等に仕向けるが、作業周囲域の機能は任意に重複する。例えば一般に用いる作業周囲域は、関心のあるアッセイでの加熱工程、或いは特定の他の処理工程を実施するために使用してもよい。
【0035】
本発明の1つの利点は、多くの現存システムのように、作業周囲域間にサンプルを輸送する際に従う特別な順序がないことである。本システムは多方向への有用性を有するので、サンプルは第一作業周囲域から第二作業周囲域に輸送し、次いで例えば第三作業周囲域で検出を実施する前に更なる処理のため第一作業周囲域に戻す。これによりオペレータは、例えば第一アッセイで集めた結果又は情報に応答し、これに従って更なる処理のため、例えばサンプルが検出工程では濃すぎることが判れば、別の作業周囲域で更なる希釈を操作中に指令できるように、システムを再プログラムすることが可能となる。
【0036】
しかも各作業周囲域は、好ましくは複数の装置を収容し、また互いに隣接して配置されているので、全体の高スループットスクリーニングシステムは、程よくコンパクトな物理的空間内にはめ込まれるように任意に構成される。例えば図1に示すようなシステムは、18’×12’の空間にはめ込まれている。コンパクトな空間にはめ込むことは、コストの点から効率的であるばかりでなく、作業周囲域間及びシステムの一端からシステムの他端へのサンプルホルダーの移動を効率的に容易にする。コンパクトな物理的配置を可能にすることにより、全体のシステムの速度及び効率が向上する。更に周辺装置が小さな物理的領域にコンパクト化されるので、検体プレートを輸送する際、潜在的に保護されない時間は短くなる。こうして、汚染及び望ましくない蒸発効果は低下する。本発明のコンパクト性の利点は、その他、システム全体がよく制御された環境の部屋に入れることによるものである。したがって、温度、圧力、湿度、及び粒子含有量は厳密に維持できる。
各作業周囲域は通常、例えば以下に説明するように、1つ以上の装置を含んでいる。少なくとも1つの作業周囲域は通常、当該作業周囲域における関連ロボットのリーチ内に独占的に少なくとも2つの装置を有する。本システムと適合し得る一例の装置を以下に提供する。
【0037】
C.装置
本発明の高スループット処理システムにおいて、各作業周囲域は通常、複数の装置を含んでいる。これらの装置は、例えば自動化機器であってよい。自動化機器装置は、例えばサンプルホルダー中に例えばサンプルホルダー中のサンプルを、例えば貯蔵、処理、及び/又は検出するために使用される。装置は、例えば流体、試薬、及びサンプル等を貯蔵し、アッセイし、分配し、かつ測定するため、作業周囲域に設けられる。
装置は通常、ステーション場所、例えば電気接続、及びコンピュータ接続及び/又はコントローラ接続を有するプラットホーム又はテーブル中又は上に設置される。装置は通常、システムの操作前にステーション場所に設置されるが、装置の操作中でもステーション場所に任意に付加される。更に装置は、例えば装置の操作前か、或いは装置を他の利用に使用する前の再構成する際に、作業周囲域内で任意に移転される。装置は、例えば作業周囲域に関連する回転ロボットのリーチ内に置くため、当該作業周囲域内に配置するだけでよい。ステーション場所が充分確保できなければ、専用のステーション場所ではなく、ロボットのリーチ内に任意に配置される。通常、少なくとも1つの作業周囲域内の少なくとも2つの装置は、関連ロボットのリーチ内で独占的である。
【0038】
通常、システムの各ステーション場所は、1個の装置を含んでいるが、1個のステーション場所に多数の装置も任意に配置される。更にシステムは、ステーション場所と関連する装置又は関連しない装置を持たないステーション場所を含んでいてもよい。空いているステーション場所は、サンプルホルダーの貯蔵、一時的保持に任意に使用されるか、或いはシステムの操作中、簡単にアクセスされない。また、システムの操作中、全ての装置を必ずしも使用する必要はない。操作前のシステムのステーション場所には通常、多数の装置が配置されている。システムの操作中、装置全部を任意に使用するか、又は装置の一部のみ使用してもよい。回転ロボットは、独立に各ステーション場所にアクセスするので、これらの装置は、幾つかの装置を全て同時に跳ばしたり及び/又は1つ又は2つの装置に繰り返しアクセスする等、所望のいかなる順序でもアクセスされる。オペレータは通常、例えばコントローラにより、特定の利用のためサンプルホルダーを装置から所望の装置に輸送するようシステムをプログラムする。
【0039】
更に各装置は通常、例えばサンプルホルダーを受け取るため、受け取りモジュールを有する。幾つかの場合、受け取りモジュールは、ロボットアーム上のグリッパ又は位置決め装置に結合している。特定の装置ではサンプルホルダーは、ロボットアームによりコンベア上に置かれるか、或いはサンプル区画室に置かれる。例えばロボットアームは任意に、例えばプレート回転ラックにおいて、定温器上でドアを開け、サンプルホルダーを定温器内に入れる。
本発明のシステムに使用される装置としては、限定されるものではないが、化合物貯蔵装置又はモジュール、液体分配器、作業ステーション、再プレートステーション、熱循環器、定温器、加熱ユニット、ポンプ、検出器、電気泳動及び/又はクロマトグラフィーモジュール、精製及び/又はろ過モジュール、洗浄モジュール、遠心器、PCRモジュール、真空装置(vacuums)、冷却ユニット、混合プレート、秤量モジュール、光源、及び当業者に公知のその他の種類の装置が挙げられる。このような装置は、限定されるものではないが、PCR、ハイブリダイゼーション、クローニング、翻訳、転写、単離、細胞成長、洗浄、希釈、検出等の各種技術を実施するために使用される。幾つかの一般的な装置を以下に詳細に説明する。
【0040】
検体プレートのホテル、入れ子(nest)等の化合物貯蔵装置は、1つ以上の作業周囲域の例えばステーション場所に任意に含まれている。例えばオペレータは、1セットのサンプルホルダーを装置に導入するため、1つ以上のプレートホテルを任意に使用する。例えばオペレータは任意に、例えばシステムに接続していない長期貯蔵領域から1セットのプレートを検索し、これらのプレートをホテルに置き、次に目録作成目的のため、これらプレートをシステムで登録する。次いでオペレータは通常、新たに導入したプレートはシステムで処理すべきであると仕様書に記入する(specify)。或いは貯蔵システム、例えば長期貯蔵システムは、貯蔵及び自動検索、並びにシステムへの導入のため、例えばコンベア又は回転ロボットを介して、高スループットシステムに任意に結合させる。
システムに多数の貯蔵モジュールを使用する場合、これらのモジュールは任意に、市販の装置又は特に特定利用のために構成された装置のような同じ装置である。例えば化合物貯蔵装置は、特定種類の化学材料、遺伝子材料、ウイルス材料、又は細胞材料を貯蔵するため、冷却し、脱湿し、不活性雰囲気下に維持する。その他の貯蔵装置は、ほぼ室温になるように、或いは例えば37℃に温置されるように、任意に構成される。
【0041】
本発明における貯蔵区画室は通常、少なくとも約350,000、少なくとも約700,000、又は少なくともう約1,400,000のサンプル又はそれ以上のサンプル貯蔵容量を有する。更に、他のシステム及び装置は、サンプルを例えば一時的に又は長い間貯蔵及び保持するために任意に使用される。
一実施例では、本発明の定温器又は貯蔵区画室は、複数のドア付きのハウジングを任意に有する。一例の貯蔵装置を図1の貯蔵装置235で図示する。貯蔵装置235は任意に、522プレート容量の2つのプレート回転ラック、冷却用乾燥窒素、及びアクセス用“VCRドア”を有する。これらのドアは、ハウジングの少なくとも1つの表面を貫通して(through)配置された少なくとも1つの開口部を閉じている。更にハウジングは、内部に配置された少なくとも1つの可動棚を有する。この可動棚は、開口部と整列可能である。複数のドアの各々は、例えばシステムの回転ロボットにより独立にアクセス可能である。例えば2001年7月18日出願のUSSN 09/306,481参照。
【0042】
本発明において、ステーション場所内に又は上に任意に配置される他の装置としては、限定されるものではないが、液体又はその他の試薬を分配又は移送する装置、例えばピン器具、注入器、及びポンプ等が挙げられる。更に本システムには、例えばシステムの信頼性を向上するため、小容量液体分配システムが任意に使用される。
高スループットシステムでは、小容量の液体を使用することが多く、信頼性のあるシステムを得るため、これら液体を正確に、例えばウエル中にできるだけ廃棄物が少なく分配する必要がある。このような分配器は、例えば“Method and Apparatus for Dispensing Low Nanoliter Volumes of a Liquid While minimizing Waste”と題する2000年5月2日出願のUSSN 09/562,652及び“Apparatus and Method for Preparing Fluid Mixtures”と題する2001年3月27日出願のUSSN 09/818,748に記載されている。これらの内容は、その全体を説明するように、ここに援用した。
【0043】
一実施例では本発明の流体移送装置は、サンプルのいくらか容量を、1つ以上の入れ物の出口と整列した1つのマルチウエルプレートの1つ以上のウエルから1つ以上の入れ物中に吸引する。このサンプル吸引容量の相当部分を該マルチウエルプレートのウエルに戻す。但し、該液体の戻り容量は、吸引容量よりも少なく、サンプルのいくらか容量が入れ物中に保留するような量である。サンプルの保留容量の一部は、例えば1つの第二マルチウエルプレートの1つのウエル中に分配し、保留液体の残存容量は通常、全て廃棄する。更なる情報についてはUSSN 09/562,652参照。通常、サンプルの吸引容量は、サンプルの分配容量の少なくとも数倍である。
【0044】
他の実施例では、流体、例えば試薬を同時に多数のサンプルウエル中に分配するためにピン器具が使用される。ピン器具は、例えばV&P Scientific,Inc.,San Diego,CAから市販されている。例えばミクロウエルプレート中の複数のウエルと整列したピン器具の配列は、サンプルのアリコートを1つのマルチウエルプレートの複数のウエルから他の1つのマルチウエルプレートの複数のウエルに移送するために任意に使用される。
ピン器具装置を有する装置も任意に、移送の間にこれらのピンを洗浄する1つ以上の洗浄ステーションを有する。例えば1つのマルチウエルプレートから他の1つのマルチウエルプレートに移送した後、これらのピンを第二試薬、例えば他の染料溶液の添加、又は他の移送に使用する前に、ピンは任意に洗浄される。本発明はまたピン配列の洗浄方法も提供する。これらの方法は通常、連続的にピンの配列を一連の洗浄溶液、例えばDMSO、アルコール、及び水等に浸漬する工程を含む。
【0045】
本発明ではその他の流体分配装置も任意に使用される。例えば少なくとも1つのサンプルホルダー又はアッセイホルダーは任意に、1つの流体移送装置が整列した1つのマルチウエルプレートである。この場合、流体移送装置は通常、複数の入れ物の複数の出口がこのマルチウエルプレート、例えば96−ウエルプレート又は384−ウエルプレートの複数のウエルと整列するように配置された入れ物の配列を有する。Robbins Hydraは、このような分配装置の一例である。Robbinson Hydra 384又は96(Robbins,Scientific Sunnyvale,CA)周辺装置は、例えば100μl注入器を有する統合された作業ステーションである。注入チップは通常、チタン合金Duraflex製である。この周辺装置は、例えば50ナノリットル容量のサンプルの慣用の分配を実施する。このような小容量の分配は、例えば高スループット蛋白質結晶学のような利用に特に望ましい。
【0046】
本システムに関連して使用されるその他の流体操作装置としては、例えば容積移送式ポンプ及び例えばこのポンプに結合した分配バルブを組み入れたこの種の分配システムがある。例えば、Cartesian SynQUAD(Cartesian Technologies,Inc.,Irvine,CAから入手でき、USP6,063,339に記載される)は、大量の材料、例えば細胞又は試薬のウエル1つ当たり、約0.5〜5.0μlの流体をプレート1つ当たり約1〜約2分の速度で分配する統合作業ステーションを備える。このSynQUADは、多数の構成成分を有し、これらの構成成分は、実験台又は本発明のステーション場所上に任意に設置される。ポンプは通常、各構成成分を主モジュール及びコンピュータに、例えば約80の接続で接続させる。各構成成分を指令し、かつ制御するため、例えばスーパーバイザーPC上にソフトウエアを任意に取付ける。したがって、このシステムは、本発明のシステムに使用するために容易に適合できる。
また分岐回路(multi−drop)周辺装置も、材料分配用の例えば予め組み立てたカセット付き(with)管材料(tubing)の取付け台上に任意に配置される。この装置も本発明のロボットシステムと適合し得る。
本発明の流体分配及び移送装置は通常、使い捨てのピペットチップを含まない。一実施例では、システム全体が使い捨てのピペットチップを含まない。
【0047】
本発明のシステムには、定温装置も任意に使用される。例えば定温装置は、作業周囲域内のステーション場所、例えば図3の作業領域110及びステーション場所380に任意に配置される。この定温器は、例えば細胞材料の成長を容易にするため、所望の温度、湿度、酸素、N2 、又はCO2 レベルを与えるよう任意に設置される。定温器の特異的な環境のため、定温器は、例えば空気止め通路(airlock)により得られる封止ドアを有する。したがって、封止ドアは好ましくはグリップ構造を備え、このグリップ構造は通常、例えば同じ作業周囲域において、ロボットのロボットアーム上のロボットグリッパに結合するように構成されている。このようにしてロボットアームは、グリップ構造に隣接してロボットグリッパを配置し、ドアを開閉する。ロボットがドアを開閉すると、定温器に隣接して配置される一時的保持領域は通常、例えばサンプルホルダーが定温器に出入りする際、サンプルホルダーを一時的に保持するために使用される。更に本発明の定温装置は、慣用のVCRドア及び1つ以上のプレート回転ラックを任意に備える。本発明に使用される一例の定温システムは、例えば“High Throughput Incubation Devices(VCR DOORS)”と題する2001年7月18日出願のUSSN 60/306,481に記載されている。
【0048】
本発明の少なくとも1つの作業周囲域には通常、検出器も含まれる。これらの装置は任意に、サンプルの物性を測定するために使用されるいかなる検出装置又はいかなる装置でもよい。サンプルの各種特性を定量し、及び/又は特徴付けるため、例えば蛍光、ルミネセンス、燐光、X線、無線周波数(RF)、電気検出、又はIR又はUVのような光学検出、電気化学検出、酵素アッセイ又は結合アッセイ、放射能、核磁気共鳴分光測定、光散乱、クロマトグラフィー、又は質量分光測定、例えばエレクトロスプレー(electorospray)MSが任意に使用される。或いはこれらの検出装置は、電荷結合装置(CCD)又はボトム走査装置である。一実施例では、アッセイ結果の画像を撮るためカメラが使用される。この場合、アッセイ結果は、後日又は時間に任意に分析される。これにより、各個々のウエルをリアルタイムで走査する必要がないので、処理スループットはスピードアップする。カメラの画像は通常、デジタルフォーマットに記憶される。本システムでサンプルを検出、スクリーニング、分析、又はさもなければ処理するため、当業者に公知のその他の検出器、診断器具、又はスクリーニング装置も任意に使用される。
【0049】
例えば細胞分析システムでは、例えばMolecular Devices Corp.,Sunnyvale,CAの蛍光測定結像プレート読み取りシステム(Fluorometric Imaging Plate Reader System)(登録商標:FLIPR)のような各種の検出器が任意に使用される。更に化学発光結像プレート読み取り器(Chemiluminescent Imaging Plate Reader)(商標:CLIPR)(Molecular Devices Corp.)も任意に使用される。この読み取り器は高感度CCDカメラ、テレセントリックレンズ、高精度位置決め機構、及び機器を制御し、かつデータを記録するためのソフトウエア付きコンピュータシステムを統合したものである。実際に、Molecular Devices社は、ルミネセンスミクロプレート読み取り器、蛍光ミクロプレート読み取り器、吸光度ミクロプレート読み取り器等のミクロプレート読み取り器の全ラインを作っている。これらの読み取り器は、ここで提供したシステムに任意に組み込まれる。結像システム、例えば高含有量結像については、更に例えばWO 00/17643(PCT US99/21561)参照。
LJL Acqust(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)周辺装置は、本システムで任意に使用される他の統合作業ステーションである。この装置は、マルチモード読み取り器及びロボットアクセス用改造入れ子を持っている。
その他の装置としては、限定されるものではないが、改造形定温器、慣用化合物貯蔵回転ラック(Modified Forma Incubator, Custom Compound Carousel)がある。
【0050】
本システムに使用される他の自動化装置は、再プレートシステムである。この装置又はシステムは、例えば複数のサンプルを1つ以上の小さいサンプルプレートから1つの大きなサンプルプレート中に再プレートするのに使用される。化合物収集、例えば1つ以上の大きなライブラリー及びデータベースの統合は、殆どの発見プロセスに極めて重要なので、化合物の管理は重要な問題である。したがって本発明はまた、低密度フォーマットミクロタイター(titer)プレートから高密度フォーマットミクロタイタープレートへの変換を困難にする再プレートシステム及び方法も提供する。例えば化合物は、96ウエルミクロタイタープレートから384ウエルミクロタイタープレートに及び/又は384ウエルプレートから1536ウエルプレートに任意に移送又は再プレートされる。これはひどい労力を要するので、通常は変換困難であり、多数の工程があるので、ミスが入る恐れがあるし、しかも変換を厳しく追跡することが重要であるにも拘わらず、変換を追跡するのは困難である。本発明は、ミクロタイタープレートの再フォーマット化(reformatting)を追跡する効率的で柔軟な方法を提供する。このシステムは、再フォーマット化を追跡して、利用者に再フォーマット化が成功したことを証明するため、視覚で読み取り可能な制御を用いる。このようなシステムは、システムの、例えば1つ以上の作業周囲域のステーション場所に任意に含まれる。或いはこの再プレート方法は、貯蔵モジュールと共同で実施される。
【0051】
移し代えには通常、多数の流体操作が含まれる。例えば低ウエル密度のプレート、例えば1つの96−又は384−ウエルプレートに含まれる複数のサンプルをそれ以上多くのウエルを有するプレート、例えば384−又は1536−ウエルプレートに移送するため、再プレート装置には流体分配器、例えばプログラム可能な流体分配器、及びピペッターシステムが任意に使用される。ウエルの少ないサンプルプレート中のこれらサンプルを高いウエル密度のサンプルプレートに移送する他、この装置はまた、以下に詳細に説明するように、マーカー又は標識を高ウエル密度のサンプルプレートに供給及び/又は移送する。自動サンプルプロセッサーを有するTecan Miniprep(Tecan US,Durham NC)は、再プレート操作用に好適な一例の装置である。
【0052】
D.ステーション場所
ここで云う“ステーション場所”は、作業周囲域内の領域であって、この領域は、1つ以上の装置又はサンプルプレートを収容するために使用される。このステーション場所は、装置、例えば流体分配器、プレート回転ラック、又は検出器等を受け入れるように構成した所、例えばテーブル、プラットホーム、又は場所である。本発明の各作業周囲域は、2つ以上のステーション場所を含んでいる。例えば図3は、種々のステーション場所、例えば作業周囲域110において、ステーション場所380、385、390、395、400、405を図示する。各作業周囲域は通常、2つ以上のステーション場所を含み、またこれらのステーション場所は、1つ以上の装置、例えば自動化装置を任意に有する。
【0053】
各ステーション場所は通常、所定のアッセイ又はプロセス用の1つの装置、例えば熱循環器、ポンプ、流体分配器、定温器、又は貯蔵モジュール等を含んでいる。これらの装置は通常、全プロセス中、1つのステーション場所に留まり、回転ロボットにより、例えば所望のいかなる順序でもアクセスする。
或いはいずれのステーション場所も特定のプロセスに使用する装置を含むように、これらのステーション場所は、システムの操作前に、当該プロセスに適合させる。この方法でステーション場所は、システムに充分な柔軟性を与える。各場所は通常、装置を受け入れるように設置されるか、構成される。例えばプロセス情報を送り、受け取るため、各ステーション場所をコントローラで任意に関連付ける。更に、新たな装置を望むならばいつでも、ステーション場所での連絡(hook up)が容易に達成されるように、各ステーション場所には通常、電気接続を備える。またステーション場所は、必ずしも直線通路、例えばコンベアに沿って配置する必要はないので、現存のシステムに比べて調整の問題が減少する。
【0054】
しかし、幾つかの実施例では1つ以上のステーション場所は、空いていても或いは使用されない。例えば1つのステーション場所は任意に空いたままか或いは以下に説明するように保持領域として使用される。更に、幾つかのステーション場所の内部には、特定のプロセスには使用されない装置が配置される。この場合、回転ロボットは、サンプルホルダーをこのステーション場所に輸送するよう指示しない。このステーション場所は、選択された輸送通路中で跳び越される(skip)。サンプルホルダーは未使用のステーション経由で(through)輸送する必要があるので、無駄な時間はない。したがってシステムは、スループット及び効率を改良する。
幾つかの実施例では、ステーション場所は、プラットホーム、例えば任意に、例えば機械的に又は空気圧で上昇及び下降するプラットホームを含む。その他の実施例では、ステーション場所は、装置が任意に取付けられるテーブル又はベンチ上の指定位置にすぎない。ステーション場所は、装置用の位置ホルダーとして作用し、また関心のある装置に依存して、いかなる形状及び大きさであってもよい。
【0055】
図1、3に示すような高スループットスクリーニングシステム100だけが、選択数のステーション場所を規定しているが、各ロボットアームのリーチや選択された装置の大きさに依存して、前記数よりも多いか少ないステーション場所が任意に規定される。更に、特定の利用要件に依存して、ステーション場所が任意に追加、移動、又は除去される。例えば所定の作業周囲域は、任意に約2〜約10、更に通常は約3〜約5のステーション場所を含んでいる。
ステーション場所は、どんな装置が当該ステーション場所に配置されていても、同じ所に保留することができるので、高スループットスクリーニングシステムを各種の特定要件に適応するように再構成するのは容易である。したがって、本発明の高スループットスクリーニングシステムは、いかなるステーション場所においても装置を追加、削除、又は取り替えるように任意に再構成される。領域又はロボットの向きの変化に適応するようにステーション場所を任意に追加又は除去すると有利である。これにより、システムは柔軟に再構成可能であるばかりでなく、作業の流れでの調節に適応するようにシステムを調節するのも容易である。
【0056】
ステーション場所の他、各作業周囲域は任意に、保持領域、例えばサンプルホルダーを特定のアッセイで必要となるまで貯蔵するための例えば一時的保持領域も含んでいる。例えば図1は、作業領域130に保持領域245、250を、また作業領域110に保持領域255、260を図示する。図1で保持領域255、260は、該領域に配置されたサンプルホルダー210、205と共に示される。各保持領域は通常、1つのサンプルホルダーを一時的に置くために使用される。これらの保持領域は、静的交換(static exchange)入れ子、又は交換(interchange)プラットホームのような入れ子装置を任意に有する。一時的保持領域に任意に採用されるその他の装置も本発明の範囲内であると考える。一実施例では、1つ以上の該静的保持領域は、例えば検体プレートを手動でシステム内に導入するため、オペレータによって使用される。本発明の高スループットスクリーニングシステムには前記数よりも多いか少ない一時的保持領域装置が任意に使用される。実際、保持領域の数は、同じシステム内で変化できるし、また1つの操作から次の操作まで任意に変化する。
【0057】
図1に図示するシステムでは、保持領域245、250、260は、いかなる計器装備からも離れて配置され、例えば検体プレート用の一時的休息領域を与える。例えば検体プレートは一定時間、例えば保持領域で休む必要があると適時、指令することを時には考慮する。更に保持領域は、1つ以上のプロセスを実施するのに任意に使用される。保持領域では、例えばサンプルのろ過、真空圧の適用、又はサンプルホルダー中のサンプルのUV露光が任意に行われる。また、保持領域は、次に続く装置がまだ入手できない時に、サンプルホルダーの一時的保持に任意に適応する。ロボットシステムは通常、一時的保持領域からサンプルホルダーを検索し、次いでこれを、例えば処理終了後に入手できた時、次に続く装置に移動する。
本発明のステーション場所は通常、例えば以下に詳細に説明するようなサンプル処理用の例えば前述のような1つ以上の装置を含んでいる。
【0058】
E.移送ステーション
移送ステーション(又はハンドオフ領域)は通常、例えばサンプル又はサンプルホルダーを作業周囲域間に移送するため、2つ以上の作業周囲域に近接して配置される場所である。幾つかの実施例では、移送ステーションは、例えば隣接するロボットが検索するまで、サンプルを置くための1つ以上のプラットホームを有する。しかし、移送ステーションは任意に、例えばシステム表面又はテーブル表面上の領域でもある。この領域では、例えば隣接するロボットがサンプルホルダーを一方のロボットから他方のロボットに直接、送る場合、2つ以上のロボットアームが、サンプルプレートと接触し(meet)、一方のアームから他方のアームに直接、移送する。
【0059】
サンプルを1つの装置から第二の装置に、又は1つの作業周囲域から他の1つの作業周囲域に移送する他、本発明の移送ステーションはまた、例えば以下に詳細に説明するような再プレート方法で、サンプルを1つのサンプルホルダーから他の1つのサンプルホルダーに移送するために任意に使用される。例えばスクリーニング用の試験化合物を含むサンプルプレートは通常、貯蔵モジュールから移送ステーションに移送される。移送ステーションからはサンプルを、隣接する作業周囲域に移送できる。サンプルプレート全体を次の作業周囲域に移送してもよいし、或いは当該サンプルプレート中の複数のサンプルの複数のアリコートをアッセイプレートに移送してもよい。例えば1つの作業周囲域中のロボッは、アッセイプレートを移送ステーションに移送する。この移送ステーションは、(上記サンプルプレートから)1つの試験サンプルの1つのアリコートを取って、このアッセイプレートの1つのウエル中にこのアリコートを入れる流体移送装置を含んでいる。次に、試験サンプルを含有するプレートは、貯蔵定温器に戻されて、更なる処理(例えば追加試薬の添加、温置、混合等)を受ける。所望時間温置した後、アッセイプレートは検出器に移動させる。これらのサンプルプレート及びアッセイプレートは、それぞれの作業周囲域に決して残してはならない。ここで使用した“試験サンプル”又は“試験化合物”は通常、アッセイに対する試験サンプルの効果を求めるため、アッセイに加える。
【0060】
図1は2つの移送ステーションを図示する。移送ステーション195は、作業周囲域105、115間に置かれ、また移送ステーション200は、作業周囲域115、125間に置かれる。この図では、移送ステーション195は、サンプルホルダー215を有する。このサンプルホルダーは、ロボットアーム155又は150による拾い上げに利用できる。次に、ロボットアームは、このプレートを当該関連作業周囲域、例えば105又は115内のいずれかの装置又はステーション場所に移送する。
【0061】
F.サンプルホルダー
本発明の高スループットシステムでは、サンプルは通常、サンプルホルダーを用いて貯蔵、処理、及び検出される。“サンプルホルダー”は、1つ以上のサンプル、例えば乾燥又は流動性サンプルを保持又は含有する容器であればよい。通常のサンプルホルダーは、マルチウエルプレート、ミクロタイタープレート、又は検体プレートを含んでいる。これらの用語は、ここでは交換可能に使用される。マルチウエルプレートは通常、各ウエルが1つのサンプルを保持するように構成された数個の個々のウエルを持つように、工業基準に従って作られる。例えばプレートは通常、96、384、968又は1,536のウエルを含有する。本発明の高スループットシステムは、好ましくは96、384、968及び/又は1,536ウエル検体プレートを収容するように構成される。例えば1つの作業周囲域は、384−ウエルプレートを収容するように、また第二の作業周囲域は1536−ウエルプレートを収容するように、任意に構成される。或いは1つのシステムの全ての作業周囲域は、1種類のプレート(例えば1536−ウエルプレートの中の384−ウエルプレート)に構成できる。更にその他の多数のサンプルホルダー、例えば慣用のサンプルホルダー、ペトリ皿、遺伝子チップ、アッセイホルダー、試験管配列、小瓶配列、るつぼ、反応容器、又はフラスコも本発明と併用できる。
【0062】
“配列ホルダー”は通常、アッセイが行われる容器を有する。例えばアッセイホルダーは、ミクロウエルプレート、例えば特定のアッセイ又はスクリーニング用の試薬及び/又は成分を含有するものでもよい。本発明では、1セットのサンプルホルダーの他、1セットのアッセイホルダーも任意に使用される。アッセイホルダーは通常、アッセイ成分を含有し、これに、例えば該サンプルホルダーから試験化合物又は試験サンプルが添加される。試験サンプルは、アッセイ結果に対する試験サンプルの効果を求めるため、アッセイホルダーに添加する。
【0063】
サンプルホルダーに含まれるサンプルとしては通常、限定されるものではないが、生物的又は微生物的サンプル、化学的又は生化学的サンプル、細胞、細胞抽出物、血清、植物抽出物、及び電子または医療装置用部品等が挙げられる。幾つかの実施例では、本発明のサンプルホルダーは、cDNA分子のライブラリー、プロモーターのライブラリー、又は1つ以上のレポータ遺伝子に操作可能に連結した遺伝子調節領域のライブラリーを任意に含有する。例えば遺伝子調節領域のライブラリーは、例えば特異的刺激の存在又は不存在に依存して細胞内に差別的に発現する遺伝子から任意に誘導される。これら種類のライブラリーを用いるアッセイについては、例えば“Identification of Cellular Targets for Biologically Active Molecules”と題する2001年3月12日出願のUSSN 60/275,266及び“Genomics−Driveb High Speed Cellular Assays”と題する2001年3月12日出願のUSSN 60/275,070参照。例えばUSSN 60/275,070には、遺伝子調節領域を識別するように設計されたスクリーン及び遺伝子調節領域のライブラリーを製造する方法を記載されている。USSN 60/275,266には、生物学的に活性ないかなる分子の標的も迅速に識別する方法が記載されている。これらの方法は、ライブラリー部材間で分子標的のレベルが変化する細胞のライブラリーを作る工程、及び試験化合物に対する応答の変化を示す細胞のライブラリー部材を識別する工程を含んでいる。
【0064】
ここで説明したロボットアームは、例えば輸送のため、関心のあるアッセイに有用ないかなる種類のサンプル容器も保持するように任意に構成されている。更に、ロボットアームは通常、サンプルホルダーを持ち上げるグリッパ機構を備える。グリッパ機構は通常、各種大きさのマルチウエルプレート、例えば限定されるものではないが、1536−ウエルプレート等を保持するように構成されている。グリッパ機構については、例えば“Gripper Mechanism”と題する2001年2月26日出願のUSSN 09/793,254に記載されている。
【0065】
汚染及び蒸発の効果を低下させるため、時には、少なくとも幾つかの蓋付きサンプルホルダーを備えることが望ましい。サンプルホルダーを充分に封止する蓋は、蒸発及び汚染を減少するばかりでなく、ガスを一層一貫して、かつ高い信頼性でサンプルウエル中に拡散できる。蓋は一般に、ロボットアームグリッパと噛み合う、グリップエッジのようなグリップ構造を有する。したがって、ロボットは、必要に応じて検体プレートに蓋をしたり、蓋を外すことが可能である。“Specimen Plate Lid and Method of Using”と題する2000年5月11日出願で同時係属出願のUS特許出願No.09/569,325は、ロボット用の検体プレート蓋を開示する。この出願は、その全体を説明するように、ここに援用した。一実施例では、サンプルプレート蓋、例えばステンレス鋼蓋は、帳面、底面、及び側面を有するカバーを備える。更に、調整突出部がカバーの側面から延びて、例えばマルチウエルプレートの調整部材と協力するように配置される。蓋は、カバーの底面上に配置された封止用外周部を更に備える。ここで調整突出部は、封止用外周部とマルチウエルプレートの封止用表面間が圧縮可能に封止を受けるように、マルチウエルプレートへの蓋の調整を容易にするものである。これらの蓋は、封止部を圧縮し、かつ蓋とプレート間をしっかり封止するために充分重いものである。例えば蓋の重さは通常、約100g〜約500gである。例えば前述の蓋をサンプルホルダーに付け及び/又はサンプルホルダーから取り外すため、蓋付けステーション及び/又は蓋外しステーションも本発明のシステムにおいて、1つの装置として、任意に含まれる。或いは汚染及び蒸発を更に低下させるため、ロボットシステム全体を任意に取り囲んで、制御された環境を作る。
【0066】
幾つかの実施例では、本発明の高スループット処理システムは、“Automated Precision Object Holder and Method of Using”と題する2001年8月14日出願のUSSN 09/929,985に記載されるような、対象物を精密に配置するための1つ以上の自動化システムを備える。液体分配器が例えばサンプル又は試薬を正確なサンプルウエル中に置けるように、ミクロタイタープレートは、液体分配器の下に正確に位置しなければならない。この種の自動化精密対象物ホルダーを備えないシステムでは時には約1mmの許容差が生じ得るが、この程度の許容差は、幾つかの低密度ミクロタイタープレートには充分である。しかし、このような許容差は、1536ウエル付きプレートのような高密度ミクロタイタープレーには許容できないことが多い。実際、1536ウエルタイタープレートで1mmの位置誤差は、サンプル又は試薬を、間違ったウエル中全体に滞留させる原因となるか、或いは液体分配器の針又はチップの損傷のように、システムを損傷させる原因となる。したがって本発明のシステムには、特に1536ウエルプレートを使用した場合は、USSN 09/929,985に記載されるような位置決め装置も任意に含まれる。
【0067】
これらの位置決め装置は、少なくとも第一調整部材を有する。第一調整部材は、ミクロタイタープレートが支持体上の所望の位置にある時、このミクロタイタープレートの内壁と接触するように配置される。例えば図13には、ミクロタイタープレートの内壁88が示される。幾つかの実施例では2つ以上の調整部材は、ミクロタイタープレートが支持体上の所望の位置にある時、このミクロタイタープレートの1つの内壁と接触するように配置される。調整面としてミクロタイタープレートの内壁を使用すると、ミクロタイタープレートを外壁を用いて調整する場合に比べて、ミクロタイタープレートを支持体上に配置する精密性は大幅に向上し、これによりミクロタイタープレートに含まれるサンプルの更なる処理が容易になる。位置決め装置は、少なくとも第二調整部材を更に備えることができる。第二調整部材は、ミクロタイタープレートが支持体上の所望の位置にある時、このミクロタイタープレートの第二内壁と接触するように配置される。第二内壁は、好ましくはこのミクロタイタープレートの内壁である。位置決め装置は、a)対象物の第一調整面が第一セットの1つ以上の調整部材と接触するように、ミクロタイタープレートを第一方向に移動させるための第一プッシャ、及びb)対象物の第二調整面が第二セットの1つ以上の調整部材と接触するように、ミクロタイタープレートを第二方向に移動させるための第二プッシャを備えることができる。好ましい実施例では、プッシャの一方又は両方は、軸心の周りを旋回するレバーを有する。レバーは、スプリング又はその同等品に任意に操作可能に取り付けることができる。スプリング等により、例えば対象物を第一セットの調整部材に対抗して第一方向に移動させるため、プッシャは対象物に一定の力を加えることができる。図14は、調整タブ30を使用する等、操作中の位置決め器を図示する。更なる情報についてはUSSN 09/929,985参照。
【0068】
自動化精密対象物ホルダーは、支持体上の所望位置にミクロタイタープレートを保留するための保留装置も備えることができる。これらの保留装置は、例えば真空を適用した時、ミクロタイタープレートを所望の位置に保持する真空プレートを持っていてもよい。幾つかの実施例では、真空プレートは、内面及びリップ面を有し、内面はリップ面に対し凹んでいる。
サンプルホルダー、例えば空のマルチウエルプレート又は複数のサンプルを含むサンプルホルダーは通常、2つの方法の中のいずれかの方法で、システム中に導入される。第一の方法では、サンプルホルダーは任意に、定温器に手動で入れ、次いでシステムに、例えばコントローラPCに登録する。第二の方法では、サンプルホルダーは、例えばシステムの操作中、プレート待ち行列挙動(plate queuing)用に使用される静的プレートホテルから任意にシステムに導入される。
【0069】
幾つかの実施例ではサンプルホルダーは、少なくとも1つの識別子(identifier)又は標識、例えばバーコード、RFタグ、カラーコード、又はその他の標識で標識する。サンプルホルダーをバーコードで標識する場合、各ロボットは通常、バーコード読み取り器を備える。バーコード読み取り器は、使用するサンプル容器の利用及び種類に依存してロボットアーム上又はロボット上のいずれかの場所に任意に配置される。各検体プレートをバーコード、RFタグ又はカラーコードで識別することにより、システムは、例えば各サンプルを検索、処理、又は検出する際、各サンプルホルダーを明確に識別できる。更にこの情報は、アッセイの成果及び結果に関するレポートを与え、また非常に多数のサンプルの目録、例えば核酸サンプルのライブラリーを与えるのにも任意に使用される。例えば目録は、所望プレートの表をシステム中に存在するプレートの表と比較してオペレータにいかなる相違があるかを知らせるのに任意に使用される。
【0070】
サンプルホルダーが対抗する端部にバーコードを備え、これらのバーコードが向きに関する徴候を持っていれば、本発明は、サンプルホルダーのどの端部がロボットに面しているかを決定する利点がある。サンプルホルダーの一方の端部が偶数コードのバーコードを任意に持っているのに対し、このサンプルホルダーの他端が奇数のコードを持っている。したがって、本発明のロボットは、サンプルホルダーの前端又は後端がロボットのバーコード読み取り器に面しているかを容易に決定する。更に有利には、本例では、ロボットは、サンプルホルダーのどちらの端部を各装置に挿入するかを確実に、かつ一貫して決定する。
【0071】
化合物の管理は、いかなる研究所でも基本的な役割であるから、化合物収集及びデータベースの統合は重要である。したがって、前述のバーコード、或いは、その他、サンプルホルダーに取り付けたマーカー又は標識は、本発明の高スループット処理システム用の例えばコントローラモジュールにより追跡される化合物又はサンプルプレート目録を得るのに任意に使用される。この目録は通常、システム内のサンプル及びサンプルホルダーの場所及び状態を追跡することは勿論、システム中にどんなサンプル及びサンプルホルダーがあるかを追跡する。サンプルプレート上にバーコードシステムを備えることにより、ロボットアームは、これらのプレートをシステム中で追跡するために使用される。更に情報は、例えばアッセイ結果と組合せた目録を得るため、場所と各種プロセスから得られたデータとを整合させる(coordinate)中央コントローラ、例えばPCに移送することができる。
【0072】
完全なサンプル目録を提供する他、更に本発明は、このプレート方法を追跡するため、マーカーを用いて材料をプレートする方法を提供する。例えばサンプル、例えばサンプルのライブラリーは、96−ウエルフォーマットのシステムに入れ、次いで1個の384−又は1536−ウエルプレート中に凝縮することが多い。この目録及び追跡プロセスを援助するため、低密度フォーマットから高密度フォーマットへの変換は、以下に説明するように、マーカーを用いて追跡する。
【0073】
下記システムは通常、第一セットのミクロウエルプレートの内容物を第二セットのミクロウエルプレート中に凝縮する特定の利用に使用される。第二セット中のウエルの数は通常、第一セットのプレート中のウエルの数の全数倍である。例えば4つの独特の96−ウエルプレートは、リフォーマット化を追跡する方法において、確実に例えば精度100%で例えばサンプルを配置し、かつ追跡するため、384−ウエルプレート中に任意に凝縮される。この考え方は、384から1536への変換及び逆のプロセスにも適用する。データベースの精度は、移送終了後、各96−ウエルプレートが384−ウエルプレート内のどこに配置されたか正確に知ることに依存する。オペレータに検出器チェックシステムを与えることは勿論、簡単な視覚的チェックを与えることにより、この方法では、確実に追跡精度が得られる。
【0074】
96−ウエルプレート中に供給される化合物は通常、1列(column)が空の、例えば列12が空の88−ウエルフォーマットの状態である。例えば、化合物をアッセイする際、例えばアッセイの制御のため、ブランクのウエルがあるように、1列は通常、空の状態にしておく。この列全体は通常、制御には必要ないが、このような方法は、化合物の標準的なプレート方法である。2列、例えば最初と最後の列1及び列12が開放状態の80−ウエルフォーマットも使用される。
【0075】
本プロセスは通常、サンプル、例えば前述の88−ウエルフォーマット状態の1つ以上の96−ウエルプレート中に乾燥フィルム又は流体サンプルとして貯蔵したサンプルで出発する。通常、4つの96−ウエルプレートが1個の384−ウエルプレートに変換される。次いで、第一96−ウエルプレート内の空のウエル、例えばウエルA12の1つ以上のウエル中にマーカーを添加する。ウエル及びマーカーウエルの標識用の図11A及び図11B参照。第二のプレートは、例えばウエルA12中にも第二のマーカー又は標識を受け取る。第三及び第四のプレートを使用するならば、第三及び第四のプレートは、これらのプレートで同様な位置のウエル、例えばウエルA12にマーカーを受け取る。使用される各マーカーは異なり、例えば異なる色の染料、異なる蛍光染料、又は異なる濃度の蛍光染料である。4つのプレート(又はこれより少数のプレートの場合も)の内容物は、連続的に大きい方のプレート中に添加する。小さい方のプレート中に乾燥フィルムを使用した場合は、これらフィルムは、大きい方のプレートに移送する前に、小さい方のプレート中で溶解する。大きい方のプレート、例えば384−ウエルプレート〜1536−ウエルプレートではマーカーのパターンは、例えばウエルA23〜24及びB23〜24のように上部右角になる。こうして移送の精度をモニターする。着色染料を使用した場合は、意図するパターンが得られたかどうか観察することにより、確実に精度を得るため、視覚的にモニターする。蛍光染料を使用した場合は、蛍光検出器を用いて、これらのプレートが正確に移送されたかどうかをモニターする。幾つかの実施例では、サンプルの追跡を器具で実施するのは勿論、視覚的に実施するため、蛍光染料は、着色染料と組合せて用いる。他の実施例では、A12以外のウエルがマーカー用に使用される。得られるパターンが移送を追跡するように設定される限り、いかなるウエルも使用してよい。
【0076】
一例として、着色染料、例えば約0.5mg/mlと、蛍光染料との溶液を各96−ウエルプレートのウエルA12に添加する。この変換(transformation)で第一プレートは、赤色染料と濃度1xの蛍光染料を受け取る。第二プレートは、0.5x濃度の蛍光染料と共に黄色染料を受け取り、第三プレートは緑色染料と0.25x濃度の蛍光染料とを受け取る。最後に第四プレートは、青色染料と0.125x濃度の蛍光染料を受け取る。染料の濃度は任意に、例えば約0.1mg/ml〜約0.0125mg/mlの濃度範囲のFTTC溶液である。次に、4つのプレートの内容物は、1個の384ウエルプレートに連続的に添加する。最終の384ウエルプレートでは、図11及び図12に示すように、上方右角に着色パターン(例えば、ウエルA23〜24、B23〜24)が形成される。例えば図11は、マーカー付きの4つの96ウエルプレートを図示し、次にこれらのプレートは、図12Aに示すように、1つの384−ウエルプレートに再プレートされ、また更に4つの384−ウエルプレートは任意に、1536−ウエルプレート、例えば図12Bに示すようなフォーマットに再プレートされる。これら図の各パターンは、図の凡例に示すようなウエル中に異種の染料を示している。これらの図に図示するように、プロセスの精度を色により人間の目で確実にモニターできる。着色染料の向きを調べる簡単なチェックにより、オペレータは、プレートの向きを確かめることができる。蛍光染料は、各種の蛍光検出器具の1つで検出され、こうしてプレート方法は計器装備によりモニターできる。
【0077】
幾つかの実施例では1つ以上のプレートからのサンプルは、1つ以上の追加のプレート中の相当するサンプルと混合すべきである。この場合、混合は、標的プレートのマーカーウエル中の染料の色を調べることにより、モニターできる。例えば第一プレートが黄色マーカーを有し、第二プレートが赤色マーカーを有する場合、これらのマーカーを混合すると、標的プレート中の相当するウエルは、オレンジ色のマーカーを持つことになる。同様に、これらマーカーが異なる濃度の蛍光染料であれば、標的プレートは、元のプレート中の量及び希釈ファクターを基準にして測定可能な染料濃度を持つことになる。
本発明のシステムでは、これらのマーカーは、例えば流体分配器を含む1つのステーション場所のサンプルプレート中に分配し、また通常、例えば同一のステーション場所又は異なるステーション場所の高ウエル密度プレート中に移送できる。次に、高ウエル密度のプレートは通常、大きい方のプレート、例えば385−又は1536−ウエルプレート中で得られた色及び/又は蛍光パターンを検出するため、例えば同一又は異なる作業周囲域での検出ステーション場所に移送する。更にカラー写真を任意に撮るか、或いはオペレータは、正確なカラーパターンを確実に得るため、得られた大きい方のプレートを見る。代りに、色彩計(colorometer)が使用される。
【0078】
本発明の高スループットシステムは、第一に自動化ロボットシステムであるが、特定の機能性は任意に手動である。例えば特定のサンプルホルダーをテーブル装置、又は保持領域等に置くことにより、オペレータは、このサンプルホルダーを高スループットスクリーニングシステム中に任意に手動で導入する。例えば図1の保持領域240及び250は、サンプルホルダーをシステム中、例えばそれぞれ作業周囲域105又は115中に手動で導入するために、任意に使用される。回転ロボットアームは、この手動の保持テーブル又は領域から特定のサンプルホルダーを検索する。ロボットアームは、貯蔵又はステーション場所に任意に移動するか、又は例えば第二回転ロボットで検索するため、移送領域195又は200のような移送領域に任意に移動する。保持領域又は移送場所からサンプルプレートを検索する回転ロボットは通常、該ロボットのいずれかの関連ステーション場所と関連する装置で操作したり或いは処理するため、このサンプルホルダーをこの関連ステーション場所内に移動する。例えば回転ロボットは、システムに備えた複数の検出器の中の1つの検出器中にサンプルホルダーを配置するか、或いは該プレートを分配装置用の入れ物に入れる。このような手動操作を容易にするため、オペレータは通常、個々のサンプルホルダーを導入し、移動し、かつ処理するために、基本的な命令セットを用いる。いかなる手動プロセス及び自動プロセスの組合せも本発明の範囲内であると考える。しかし、サンプルホルダーも任意に、例えばシステム内の貯蔵モジュールからシステム内に自動的に導入したり、或いはシステムに結合される。この場合、どのサンプルホルダーをシステム中に導入するかを指令するために、中央コントローラ又は貯蔵モジュールに結合したコントローラを使用する。
【0079】
G.コントローラ
本発明の高スループットスクリーニングシステムは通常、1つ以上のコンピュータシステムの制御下に操作する。例えば制御ユニットは、高スループットシステムの操作を任意に調整する。代りに、システム全体又はシステムの所望部分を制御し、かつモニターするために、1個のコンピュータ又は多数のコンピュータが使用される。例えば警報器等を有するオペレータステーションも通常、オペレータがシステムを制御し及び/又はモニターするために備える。
例えば図1は、制御ユニット320を図示し、このユニットは、高スループットスクリーニングシステム100の操作を調整するために使用される。このようなシステムにはオペレータによるモニターが通常、望ましいので、オペレータステーション、例えばステーション310も備える。オペレータステーションは、例えばコンピュータ及びプロセス機能性をモニターするためのオペレータコンソール315、及び例えば視覚警報器、音声警報器、又はページング警報器のいずれかでオペレータに警告するためのオペレータ警報器325を任意に収容する。オペレータコンソールは、例えば使用中の(occupied)ステーション場所及び/又は装置、使用中の移送ステーション、ロボットの状態、定温器の状態、各種システム構成成分の温度、及びオペレータがシステムについて知りたいその他のあらゆる情報を表示する。
【0080】
オペレータ警報器325は任意に、例えばオペレータの介在を依頼するエラー条件の通知に基づいて、1人以上のオペレータにページングさせる自動化ページングシステムである。或いは警報器は、視覚警報器又は音声警報器である。例えば電話システムは、制御PCに所定の番号、例えば電話又はポケットベルの番号の呼び出しを開始させる。例えばエラー条件が操作中に展開すると、このシステムは、所定の連絡表から番号を呼び出し、記録された伝言を伝えて電話キーパッドの応答を待つ。この方法でシステムは、遠隔場所から操作時、任意に制御、維持される。システムは、1つ以上のカメラ、例えばオペレータがシステムを遠くから見ることができるウエブカム(webcam)を備えることができる。これにより、オペレータは遠隔場所からシステムを修理することができる。
好ましくは、オペレータステーション315は、作業周囲域105、115及び/又は125のよう1つ以上の作業周囲域に隣接して設置する。このようにしてオペレータは、オペレータコンソール315を見るばかりでなく、ロボットの活動や本発明の装置を視覚的に精査することもできる。したがって、オペレータ警報器325の構成成分は、作業周囲域内又は装置自体の上でも置いてよい。作業周囲域もオペレータやオペレータコンソールから離れて任意に配置し、またオペレータ警報器はオペレータにページングを操作する。
【0081】
図2は、高スループットスクリーニングシステム100における相互連絡コントローラの一例を提供する。自動化計器装置は通常、統合コントローラ又は計器装置を操作するように指定されたコントローラを有する。例えば統合コントローラ345と一緒に計器装置225があり、統合コントローラ365と一緒に計器装置265があり、また統合コントローラ370と一緒に計器装置270がある。また、離れて示したコントローラ350と一緒に計器装置230があり、同様に、離れて示したコントローラ360と一緒に計器装置280がある。幾つかの計器装置については、1個のコントローラが2つ以上の計器装置を操作する。例えば計器装置290、285は、コントローラ355の制御下にある。当業界で公知のいかなるコントローラ装置及び構成も本発明内にあると考える。
【0082】
コントローラは、本発明の装置を操作するばかりでなく、通常、システムコントローラ、例えばコントローラ320からの処理もオフロードする。例えば一実施例では、計器装置コントローラは、データを集め、分析し、次いで要約データ情報をシステムコントローラに送る。このようにして、データ通信要件及び帯域幅は減少するので、一層低速度でよく、したがって通信連絡費が安くて済む。計器装置235、295のような幾つかの計器装置は、別個のステーションコントローラを任意に持たないが、代りにシステムコントローラ、例えばコントローラ320から任意に直接制御する。また、個々のステーションは任意に、指令を受け取り、データを2つ以上のコントローラに通す。例えば計器装置235は任意に、ロボットコントローラ330から操作の指令を受けるが、また中央コントローラ320にデータを戻す。
【0083】
図2に示す通信リンクの殆どは、二地点間接続として示したが、ネットワーク、イーサネット、無線、又はシステムコントローラ350、345間に示すようなマルチドロップ接続等の他のタイプの接続も任意に使用される。更に計器装置及びシステムコントローラは、当業者に公知の他の配列で物理的に構成又は接続可能である。
好ましくは、各回転ロボットはそれ自体のロボットコントローラを有する。例えばロボットコントローラ330は、ロボット135を制御し、ロボットコントローラ335は、ロボット140を制御し、またロボットコントローラ340は、ロボット145を制御する。図2は、各々、1個のロボットを指令するロボットコントローラを示すが、1個のロボットコントローラも多数のロボットを任意に制御する。逆に、多数のロボットコントローラは協力して、例えば1つの回転ラック及び各ロボットに関連するリーチを制御する1個のロボットを制御することができる。例えば主としてロボット135の制御に責任のあるロボットコントローラ330は、ロボットの動作に影響を与えることができるロボットコントローラ335からの入力を任意に受け入れる。これらのロボットコントローラ及びシステムコントローラも任意に、他の物理的及び論理的配列で構成される。
【0084】
図2に示す例では、各ロボットコントローラ330、335、340は、好ましくはシステムコントローラ320に接続する。システムコントローラ320は、オペレータステーション310に置いたオペレータコンソール315に接続する。システムコントローラ320もオペレータ警報器325に連絡する。オペレータ警報器325は、例えばエラー条件が発生した時、1人以上のオペレータにページングさせる自動化ページングシステムである。更に、オペレータ警報器325は、領域内のオペレータ及び技術者に警告及び警報を与えるためのライト及び音声信号を任意に備える。例えばカラーコードを付けたライトを有するライトバーをキー装置に隣接して任意に配置する。このようにして、オペレータはプロセスの状況について迅速な視覚的表示を受ける。
更に、システムコントローラ320は、指示を受けて、データを例えば中央システムリンク375を介して他のシステムに通す。このリンクは任意に、インターネットリンク、無線リンク、又はエサーネットシステムのような地域的ネットワークリンクである。他のリンク、例えば当業者に公知の電子、光学、磁気、又はさもなければその他のリンクが、リンクシステムコントローラに使用される。システムコントローラ320は、集中制御兼データ収集手段に入力を与えて、遠隔源からソフトウエア及び操作の最新情報を受けるのが有利である。例えば上部リンクを設立すると、警報及び事態の情報が得られる。
【0085】
一実施例では、システム及びロボットは通常、AIM及び/又はV+にてプログラムされる。各ロボットは通常、デバイスネット(DeviceNet)及びイーサネット適合性のコントローラを持っている。例えば、コントローラは、デバイスネット経由でアクセスし、コントローラPC、通常、ペンティアム(Pentium)III、IV、又はその他の適当な例えば当業者に公知の高速コンピュータに戻す。ロボット動作の他、ロボットコントローラは、指定作業周囲域又はステーション内の全ての動作に責任を持つ。
PC用ソフトウエアは通常、Microsoft Visual C++、例えばバージョン6.0又はその他、当業者に公知のプログラミング言語にて書いてある。コントローラPCは通常、例えば全ての欠点及び/又はエラーを報告し、認める高レベルの調整(coodination)を与えるシステム全体を調整するために使用され、ユーザーインターフェース機能性を与える。このPCは通常、例えばOracleフォーマットにて全てのデータを記録して、これらデータを任意に処理するデータ濃縮器としても作用する。或いは、データは、例えば他のPCで将来処理するため、記憶する。
前述のコントローラ及びコントローラリンクは、前述のようないかなるシステム或いは下記具体例とも併用される。更に、システムを用いる各種方法及びコントローラを以下に説明する。
【0086】
H.具体的システム
図1〜7に図示の実施例では、高スループットスクリーニングシステム100は、3つの作業周囲域を有する。第一作業周囲域105は、一般にサンプル及び化合物を貯蔵する仕事に向いている。第二作業周囲域115は、一般に例えば試薬を添加し、振蕩し、又は温置することにより、サンプルを処理するのに向いている。第三作業周囲域125は、一般にサンプルを検出し、又はサンプルの物性を測定することにより、サンプルを分析するのに向いている。開示した例は規定された3つの作業周囲域を有するが、特定の利用要件に依存して、これよりも多いか少ない作業周囲域が任意に利用される。本発明の多方向利用のため、サンプルを1つの作業周囲域から他の1つの作業周囲域に輸送する際、続けなければならない特定の順序がないのは、有利である。例えばサンプルは、作業周囲域105で処理し、検出のため作業周囲域125に輸送し、次いで更なる処理のため作業周囲域105、115に戻してよい。
【0087】
各作業周囲域は、一般に特定種類の仕事に向けているが、各作業周囲域についての機能性は、他の領域の機能性と重複してよい。例えば一般に化合物の貯蔵に向けた領域は、処理、検出又はその他の種類のサンプル特性測定に関連する特定の機能を実施してもよい。
本例で開示した高スループットシステム100では通常、検体プレート、例えば96、384、968、又は1,536ウエルを用いてサンプルが貯蔵、処理、及び検出される。例えば図1に示すようなプレート210、205、215。
【0088】
各々開示した作業周囲域105、115、125は、1つの関連回転ロボットを有する。例えば作業周囲域105は、回転ロボット135を有し、作業周囲域115は、回転ロボット140を有し、また作業周囲域125は、回転ロボット145を有する。各回転ロボットは、好ましくはその回転軸の周りに360度いっぱい近くまで回転する。更に各ロボットは、好ましくは比較的高いか低い作業位置と整列させるため、垂直又は水平に調節する。好ましい実施例では、各回転ロボットは、台座に載せたStaeubliRX−60ロボットである。
【0089】
好ましくは各回転ロボットは、ロボットの回転軸から任意に伸縮するロボットアームを有する。例えば図1の適度に広い位置に両ロボットアーム150、155を示す。しかし、ロボットアーム160は、図1の広い位置に示す。したがって、各回転ロボットは、関連する回転リーチを有する。例えばロボット135は、回転リーチ105を有し、ロボット140は、回転リーチ115を有し、またロボット145は、回転リーチ125を有する。この回転リーチのパターンは、一般に円形又は楕円形であることを示したが、回転リーチは他の幾何学的図形に適応できる。
【0090】
移送ステーションは、好ましくは各々隣接する作業周囲域間に配置する。一実施例では、移送ステーションは、サンプルホルダーが領域の中又は外で容易に移動するように、サンプルホルダーを配置するための一時的領域となる。例えば移送ステーション195は、作業周囲域105、115間に配置する。同様にして、移送ステーション200は、作業周囲域115、125間に配置する。移送ステーション195、200は、隣接する作業周囲域間の中央に示したが、移送ステーションは、作業周囲域に比較的接近してもよいし、或いは作業周囲域内でもよい。この移送領域も、隣接するロボットがサンプルホルダーを1つのロボットから隣のロボットに直接渡す場所に任意に配置される。
【0091】
好ましくは、各ロボットアームはロボットグリッパを有する。例えばロボットアーム150はグリッパ165を有し、ロボットアーム155はロボットグリッパ170を有し、またロボットアーム160はロボットグリッパ175を有する。この開示例では、各ロボットグリッパ165、170、175は、標準の384又は1,536ウエルプレートのような検体プレートと脱着可能に結合するように構成される。ロボットアーム150及びロボットグリッパ170は、空気圧、機械的又はその他、当業界に公知の手段で任意に操作される。
【0092】
図1に図示した実施例のロボットグリッパは、検体プレート205、215、220のような検体プレートに脱着可能に結合するように構成される。隣接する作業周囲域間に移送するため、第一ロボットは検体プレートを検索し、これを移送ステーションに置き、次いで隣の作業周囲域からのロボットがこの移送ステーションからのプレートを検索する。例えば図1は、移送ステーション195に位置するサンプルプレート215を示している。したがって、ロボット140もロボット135も検体プレート215を使用できる。同様にして、図1は、検体プレート220を移送ステーション200に戻すか、或いは移送ステーション200から検体プレート220を検索し、更なる処理、測定、又は検出のため、検体プレート220を輸送するロボット145を示している。
【0093】
また作業周囲域115は、定温装置290を備える。この装置は、例えば細胞材料の成長を容易にするため適切な状態を与えるために設置できる。定温器内の特異的環境のため、定温器は、例えば空気止め通路により得られる封止ドア300を持っていてよい。したがって、封止ドア300は、好ましくはロボットグリッパ170に結合したグリップ構造305を備える。このようにしてロボットアーム155は、グリップ構造305に隣接してロボットグリッパ170を配置し、ドア300を開閉することができる。ロボットはドア300を開閉しなけらばならないので、好ましくは一時的保持領域260は、検体プレートが定温器290に出入りする際、検体プレートを一時的に保持するための定温器290に隣接して配置する。
【0094】
図示の実施例では、主としてサンプルの分析に向けた作業周囲域125は、検出器265、270、例えば蛍光検出器を有する。検出器265、270のいずれか又は両方で検体プレートを検出した後、検出プレートは、貯蔵設備230のような貯蔵設備に任意に戻すか、或いは処分又は再使用のため、容器装置275中に溜めて置いてもよい。
図3について、各種作業周囲域の特定の構成を更に説明する。図示の例では、高スループットスクリーニングシステム100は、例えば各作業周囲域内の複数のステーション場所を備えることにより、柔軟な構成を提供する。例えば作業領域110は、ステーション場所380、385、390、395、400、405を有する。作業領域120は、ステーション場所410、415、420、425を有し、一方、作業領域130は、ステーション場所430、435、440、445、450、455を有する。高スループットスクリーニングシステム100だけが選択数のステーション場所を規定しているが、各ロボットアームのリーチや選択された装置の大きさに依存して、前記数よりも多いか少ないステーション場所が任意に規定される。更に、特定の利用要件に依存して、ステーション場所は任意に追加、移動、又は除去される。
【0095】
プロセス工程を実施するための装置は通常、特定の利用要件に依存して選択される。選択後、各装置は、作業周囲域内の特定のステーション場所に指定される。例えば装置225は、ステーション場所380に指定され、一方、装置230は、ステーション場所385に指定される。
ステーション場所は、どんな装置が当該ステーション場所に配置されていても、同じ所に保留することができるので、高スループットスクリーニングシステム100を各種の特定要件に適応するように再構成するのは容易である。例えば図3を図1と比べると、図3では、新たなステーション場所390が規定され、また新たな貯蔵装置232を保持している。また図3では、ステーション場所400が化合物貯蔵装置235を定温器237に取り替えるように再構成されている。更に作業周囲域120では、ステーション場所410から定温器290が除去されている。したがって、高スループットスクリーニングシステム100は、いかなるステーション場所においても装置を追加、削除、又は取り替えるように任意に再構成される。領域又はロボットの向きの変化に適応するようにステーション場所を任意に追加又は除去すると有利である。これにより、システムは柔軟に再構成可能であるばかりでなく、作業の流れでの調節に適応するようにシステムを調節するのも容易である。
【0096】
他の一実施例では、ロボット作業周囲域は、図8に示すように、非直線処理システム800になり得る実質的にハニカム構成で配列される。この非直線処理システムで、検体プレート810は、例えば非直線的で例えば第一ステーション場所815から別のステーション場所815に移される。この機構は、サンプルホルダー、例えば検体プレート810を一連のステーションを経由するよりもむしろ最近接の適当なステーションに移動させることにより、システム全体のスループットを最適化する。非直線処理システム800は、複数の回転ロボット820を備えている。各ロボットは、ロボットグリッパ830を終点とする回転ロボットアーム825を有する。これらのロボットは、互いの回転リーチ840内に配置される。各ロボットグリッパ830の回転リーチ840は、円で境界を限定し、各ロボット820は、ロボットグリッパ830によって限定された円が数ヵ所で交差するように配置される。これらの交差点及び各ロボットグリッパ830の回転リーチ840の周りのその他の点には、ステーション場所815が設置される。ステーション場所815は、検体プレート810を受けるように及び/又は検体プレート810上で方法又はプロセスを実施するように構成される。例えばいずれのステーション場所815も検体プレート810中のサンプルを任意に貯蔵、処理、及び/又は検出する。ステーション場所815は、試薬の添加、PCR、精製、ろ過、洗浄、新たなプレートへのサンプルの移送、真空/加圧処理、光/UV露光、及び/又はサンプルの除去/添加を実施するために任意に使用される。
【0097】
図8に示す非直線処理システム800では、検体プレート810は、1つのステーション場所815から他のステーション場所に非直線的に移動し、これにより一層高いスループットが得られる。更にロボットアーム825及びロボットグリッパ830付き回転ロボット820の配列は、装置、例えば医療装置又は電子装置を効率的に組み込むためにも任意に使用される。プロセス工程は、時には硬化、温置、又はさもなければ一定時間必要とする方法で処理する装置を必要とするので、非直線処理システム800は、ステーション場所810の一部として、入れ子ステーションを任意に有する。これに対し、直線処理システムは、硬化中か、さもなければ処理中、直線通路を下降させる装置を必要とする。非直線処理システムでは、この装置はステーション場所815に残すことができ、次いで必要な時に、ロボットグリッパ830がこの装置を、システム内のいずれのステーション場所でもよい次の所望ステーション場所815に移動させる。このようにして、極めて効率的で高スループットの処理システムが得られる。
【0098】
図9は、本発明の一例の高スループット処理システムを図示する。例えばシステム900は、3つの作業周囲域902、920、940を有する。各作業周囲域は、回転ロボット、例えば回転ロボット916、936、946と関連する。2つの移送ステーション、ステーション918、983は、領域の橋渡しに供与され、ここで作業周囲域902、920、940間の輸送が行われる。作業周囲域902は、3つのステーション場所、例えば904、906、908を有する。ステーション場所904は、化合物定温器910を備え、ステーション場所906は、化合物定温器912を備える。Tecan Miniprepのようなミニプレプ(miniprep)装置、例えば装置914は、ステーション場所908に配置される。作業周囲域920は、3つのステーション場所、例えば922、924、926を有する。ステーション場所922は、アッセイプレート定温器930を備え、またステーション場所924は、Hydra384である装置934を備える。場所926には、Cartesian Synquad、例えば装置932が配置される。更に、両作業周囲域902、920の近くのステーション場所には、Hydra作業ステーション装置、例えば装置928が配置され、ロボット916又はロボット918のいずれかにより接近可能である。したがって、この装置は、作業周囲域902中のサンプルプレートからサンプルのアリコートを作業周囲域920中のアッセイプレートに移送する移送ステーションとして機能できる。この目的には、Hydraの代りにピン器具も使用できる。作業周囲域940は、2つのステーション場所、例えば942、944を有する。ステーション場所944は、LJL Acqustプレート読み取り器、例えば装置948を備える。ステーション場所942は、本例では空で残っているが、どんな時でも、例えばこの装置を操作する前又は操作中に装置が任意に取り付けられる。
【0099】
本発明では、その他、多くの実施例も有用である。例えば或るシステムは、次のように占有使用された10のステーション場所を任意に有する。2つの化合物ライブラリー、2つのプレート交換プラットホーム又は移送ステーション、1つの定温器、2つの液体取り扱い装置、2つのプレート読み取り器、及び1つのミニプレプ装置。これらのステーションは、2つ又は3つの作業周囲域に任意に分割される。その他の組合せ、装置及び装置数も例えば以下に詳細に説明するような各種プロセスに任意に使用される。
【0100】
図10は、上記10のステーション場所又は装置を有する構成に使用される制御ハードウエアを図示する。図10では、3つのロボットコントローラ、例えばコントローラ1006、1008、1010が、例えばあらゆる動作制御を取り扱うため、本システムの各ロボット1つに対し1つ使用した。各ロボットコントローラは通常、デバイスネット又はエサーネット適合性である。プレート回転ラック及び定温器は各々、コントローラ、例えば第一回転ラックダイヤル1000、第二回転ラックダイヤル1002及び定温器ダイヤル1004を有する。更に周辺ハードウエアの各ピースは、例えばデバイスネットへのRS−232インターフェースと共に、それ自身のコントローラを任意に持っている。例えば符号1014で示したTecan Mini Perepは、液体コントローラ1016及びRS−232デバイスネットプロトコールコンバータ、例えばコンバータ1038を有する。同様に、符号1018で示したHydra96及び符号1022で示したHydra384に対しては、コンバータ1040、1042によりコントローラ1020、1024経由で制御される。液体取り扱い器も通常、それ自身の液体コントローラ、例えばコントローラ1028及びコンバータ1044付きCartesian液体取り扱い器1026を用いて制御される。プレート読み取り器、例えば1030、1034もコントローラ、例えばコントローラ1032、1036及び中央システムにコンバータ1046、1048経由で接続している。全てのコントローラは、例えばデバイスネット経由で、通常Pentium III 600Mhz又は高速機であるスーパーバイザPC1012にアクセスする。その他の制御ハードウエア及び装置の段取り(set up)も、提供したシステムに任意に利用される。上記の例は、以下に説明する方法に使用される多数の可能な例の一例にすぎない。
【0101】
II.高スループット処理方法
本発明は、このようなシステムを用いた高スループット処理システム及び方法を提供する。一般に上記システムは、多数のサンプルを例えば同時に又は連続的に処理するために使用される。処理とは通常、スクリーン、試験、又は建設等のことを云う。例えば効能のため、医薬品候補のライブラリーを任意にスクリーン又は試験するか、或いは電子又は医療装置を建造する。通常のプロセスは、多数の生化学的又は化学的化合物をスクリーンする工程を含む。
サンプルは通常、回転ロボットによりシステム中を輸送される、ミクロウエルプレート、検体プレートのようなサンプルホルダーに含有される。例えばロボットは、第一作業周囲域の貯蔵モジュールからサンプルプレートを検索し、このサンプルホルダーを処理のため、第二作業周囲域に輸送し、次いで検出及び分析のため、第三作業周囲域に輸送する。
【0102】
所定のプロセスで実施する工程の順序は通常、例えばオペレータによって特定される。この工程順は、システムを通る直線路に従う必要はないし、またシステムの各装置を連続的な状態で含む必要もない。本発明の各装置は、必要に応じて任意にアクセスされ、またこれらの装置は非連続的又はランダムな順序で任意に使用される。例えばサンプルホルダーは、第一装置から第二装置に任意に輸送し、次いで例えば第四装置で、検出前に更に混合又は温置を実施するため、再び第一装置に戻す。また、サンプルホルダーをシステム中に輸送するために従った順序は、システム使用の都度、同じである必要はない。この順序は変化可能で、通常、各アッセイの開始時に例えばオペレータにより指令される。更にアッセイの事態を受け取ると、オペレータはこのアッセイを任意に変え、この情報に応じてサンプルホルダー用の新たな通路を指令する。
【0103】
一実施例では本発明は、多数のサンプルをスクリーンするために使用する。スクリーンは通常、多数の検体プレート上に実施する試験であり、複数の工程を含んでいてもよい。スクリーンは通常、所定の1セットの検体プレート上で規定の方法を操作することにより行われる。本発明の高スループットシステムを用いて、先例のない新規な量のサンプルは任意に、同時に、連続的に又は平行して処理、スクリーンされる。スクリーニング用サンプルとしては、化学実在物のライブラリー配列、例えば小分子、組合せ(combinatorial)化学的化合物、合成物、天然産物、抽出物、医薬品又は医薬品候補、核酸、短いオリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖DNA、RNA、二本鎖DNA、RNA、RNA/DNAハイブリッド、三重鎖、野性型及び合成蛋白質のような蛋白質状物質、ペプチド、天然品及び合成品の両者、抗体、Fab断片、抗体エピトープ、拘束(constrained)ペプチド、蛋白質断片、主陰性(dominant−negative)及び主陽性の(dominant−positive)蛋白質、突然変異の蛋白質、合成変性蛋白質等や、発現配列エレメント、例えば真核及び原核発現カセット、レトロウイルス、アデノウイルス、CMV、SV40、Tn10ドライブした全長(driven full length)cDNA、DNA断片、ペプチド、途切れたペプチド等がある。例えば遺伝子発現を調節する(modulate)二本鎖RNA分子(RNAi)法に関する情報についてはPCT出願公開PCT/US98/27233(WO99/32619)参照。
【0104】
これらのスクリーン用サンプルは、実験室又は工学的機関(engineered organism)から誘導された合成品や、天然産の種から得られ、抽出され、クローニングされ、又は発現されたものから任意に誘導される。天然産の種としては、限定されるものではないが、哺乳類種(例えば人間、マウス、ラット、兎、羊)、真核生物、例えばDrosophila、イースト、C.elegans、原核生物、例えば細菌の菌株、及び植物、特に例えば藻類、アロエベラ(vera)及びアラビドプシス(arabidopsis)がある。更に、本システムは、組織全体、特にミクロ組織、中でも細菌、イースト、c.elegans、及びマラリア、ウイルスのような寄生動物(即ち肝炎、その他のflaviridae、レトロウイルス、アデノウイルス、及びviroid)のスクリーンに有用である。一実施例では本発明は、特定の生物学的試験又はアッセイに対するこれら組織又は実在物の組合せの影響を試験するため、連続的又は平行してこれらの組合せをスクリーンする。
【0105】
この方法では、いかなる種類のスクリーンも本発明内にあると考える。特に拮抗体/反拮抗体、天然及び合成品、例えばG−蛋白質結合受容体、キナーゼ、プロテアーゼ、ホスファターゼ、及び転写;細胞、神経、肝臓、腫瘍の細胞分化、及びレトロ分化の拮抗体/反拮抗体;ウイルス及び寄生虫の進入、複製、排出、及び病因の拮抗体/反拮抗体;免疫細胞活性化、不活性化、エネルギー、移動、又はアポトーシスの拮抗体/反拮抗体;及び免疫学、心臓血管、信号伝達生物学、代謝疾患、糖尿病、骨粗しょう症、及び例えば細胞を含まない、細胞及び組織標的を用いて、合成的かつ工学的レポータの読み出しにより決定されるようなその他の疾患領域に重要な蛋白質−蛋白質相互作用の拮抗体/反拮抗体用のスクリーンである。
【0106】
特定スクリーン用の上記システムを用いる方法、例えば以下に詳細に説明するスクリーンの設計及び実施方法に記載されている。本発明のシステム及び方法を用いて任意に実施する各種のスクリーンについての情報は、例えば“Identification of Cellular Targets for Biologically Active Molecules”と題する2001年3月12日出願のUSSN 60/275,266、“Chemical and Combinatorial Biology Strategies for High Throughoutput Gene Functionalization”と題する2001年3月12日出願のUSSN 60/275,148、“Cellular Reporter Arrays”と題する2001年3月12日出願のUSSN 60/275,979、及び“Genomics−Driven High Speed Cellular Assays”と題する2001年3月12日出願のUSSN 60/275,070参照。例えばUSSN 60/275,070には、遺伝子調節領域を識別し、遺伝子調節領域を作るように設計したスクリーンが記載される。USSN 60/275,148には、各種機能、例えば疾患に関連した機能性用遺伝子のスクリーニング方法が記載される。
【0107】
A.高スループットシステム用プロセスの設計
前述のように、ここに提供したシステムは、各種の異なるプロセス、例えば以下に詳細に説明するスクリーニングプロセスに任意に使用される。一般にシステムは、プロセスを規定するモジュラーアプローチに依存する。このようなアプローチは、スクリーンの展開を論理的に可能にするばかりでなく、方法モジュールの再使用性を容易にし、システムの迅速な再構成をサポートする。方法のモジュール展開は、プロセス工程を規定する際、実質的な柔軟性を与え、工程及び方法の再使用を容易にする。したがって、図4は、例えば高スループットスクリーニングシステム用のソフトウエアアーキテクチャを図示する。その他の工業も他の高スループットシステムの配列から任意に利益を受ける。図示の実施例は、主として生物工学又は生物医学工業のためのスクリーン操作に向けたものである。例えば図4は、スクリーン470が含まれ、方法モジュール490での情報とシステム可変モジュール495ととの組合により規定されることを示している。
【0108】
通常、方法はモジュール方式でも規定され、例えば規則及び指令を用いて個々のプロセス工程を規定し、かつ組織化する。更に詳しくは、1個のサンプル上で方法を実施すべきであるかのように、方法が規定される。これは、方法の規定を簡素化する。
好ましくは、方法の工程を規定した後、オペレータは、この方法が操作すべき複数のサンプルプレートを示す。同様にして、オペレータは、この方法が操作すべきではない1つのプレート又は一連のプレートを規定する。これによりオペレータは、コントロールプレート用又は除外プレートとして選択したプレートを規定できる。したがって、方法及び選択を規定することは、論理的かつ効率的なプロセスである。
【0109】
スクリーンは通常、1つの方法又は複数の方法の組合せにより規定される。例えば図4のスクリーン470では、方法490は1セットの個々の工程520を規定する。好ましくは各工程は、1つの方法で別々の段階であり、普通、特定の装置と関連している。これらの工程は通常、特定の装置上で操作するので、この方法も特定の装置コマンド530を任意に組み入れる。一実施例では、これらの工程は、特定群の機器に対し操作するように規定する。例えば、複数の工程を“100nlを分配する”又は“500nlを吸引する”ように構成できる。したがって、各工程は通常、一群の機器から特定の所望機能性をアドレスするように規定する。方法の実施中、1つの装置駆動、例えば装置駆動505は、実際にシステム中に構成した特定モデルの器具を駆動するのに必要な低レベルのコマンドを発生する。
【0110】
例えば図5は、例えば定温器用の工程を規定するための一例の入力スクリーン、スクリーン600を示す。このスクリーンは、図式利用者インターフェースを使用するので、オペレータは、温置時間610、設定620、従属性(dependency)630、及び警報器640を容易に規定できる。
複数の工程520は、例えばこれらの工程を連続的に実施するため1つ以上の工程表、例えば工程表545に任意に組合せたり配列する。しかし、連続順序は、システムでの装置の物理的機構により指示した所定の順序に従う必要はない。この順序でいずれの装置もどこの点にもアクセスするので、システムの物理的機構よりもむしろ、アッセイだけを工程表の順序に指示できる。
更に、1つの工程の開始又はペースは、1つ以上の他の工程の結果に任意に依存する。したがってこの方法は、従属性535に表明できる。このようにして、工程表は、不可欠な従属性が満足されるまで任意に中断又は一時停止する。これは方法の規定を簡素化するばかりでなく、複数の工程を平行して操作し、これによりスループット効率を向上することも可能である。
【0111】
更に、いかなる数のスクリーン及び/又は方法も同時に、連続的に、又は平行して任意に行われる。例えば本発明の高スループットシステムは、同時に多数の方法を操作する3つのスクリーンを、例えば平行して任意に実施する。例えばオペレータは、特定の複数の工程について優先順位のあるこれら3つのスクリーンを任意に規定する。例えばオペレータは、スクリーンIを開始させる。スクリーンIは、分配工程で始まり、次に温置工程、別の分配工程、別の温置工程及び検出工程を実施するものである。スクリーンIIは、分配工程、別の分配工程、温置工程、吸引工程及び検出工程を含む。スクリーンIIIは、分配工程、検出工程、分配工程及び別の検出工程で終わる。
【0112】
コントローラシステムは通常、各スクリーンにプログラムした優先順位を保持するため、ロボット及び/又はロボットコントローラを調整する。例えば検体プレートAは、スクリーンIで任意に温置中である。これと平行して、検体プレートBは、スクリーンIIで分配工程及び他の分配工程を受け、更に現在、検体プレートAで占有使用されている定温ステーションを待たなければならない。コントローラシステムは、検体プレートAが温置を終了するまで、適当なロボットコントローラに対し、検体プレートBを一時的保持領域に移動するよう指令する。こうして、スクリーンIIIを受ける検体プレートCは、先にスクリーンIIで検体プレートBに占有されていた分配ステーションを利用できる。その結果、多数のスクリーンが同時に運行(run)するので、最小の人の介入でシステム全体の効率及びスループットを最大にする。
【0113】
再び図4において、方法490は、複数の工程を個々の計器装置上で実施するばかりでなく、複数の検体プレートを計器装置間、作業周囲域間、及び保持領域から保持領域へと移動させる責任もある。したがって、方法490は、移動(move)/位置情報550を含んでいる。図6は、移動工程を規定するための好ましい入力スクリーン、スクリーン680を図示する。グラフィカル入力スクリーンにより、利用者は、プルダウンメニューから装置685“から”を選択し、また別のプルダウンメニューから装置690“に”に選択することができる。好ましくは従属性695は通常、この移動が起きる前にこれら従属性を必ず満足させるように設定する。移動は通常、いずれの装置のステーション場所に関係なく、装置から装置へと規定される。その後にやっとこの方法がコンパイル又は実行されるので、システムは、物理的場所を各装置と関連付けてロボットの移動を決める。したがって、装置の物理的場所は、規定の方法に影響を与えることなく有利に変化できる。
【0114】
更に、多くのサンプルは、時間、温度、及び湿度に敏感なので、処理時間は通常、モニターされる。したがって方法490は、デフォルトを又は規定されたタイムスライスを考慮する。タイムスライス525は、検体プレートが装置間の過渡期にあり得る最大時間を規定する。例えばタイムスライスを5分に設定すれば、検体プレートが装置間を輸送中であり得る最大時間は5分となる。この時間を越えると、エラー条件が発生し、検体プレートは拒絶と識別される。好ましくはこのエラー条件は、オペレータ警報器を駆動させる。或いは、拒絶された検体プレートは、例えば入れ物に移すか、処分する。
【0115】
スクリーンは、システム変数、例えば図4の変数495中に捕捉した情報を任意に考慮する。例えばプレート記述555は、システム中でどの検体プレートが活動しているかを規定し、例えばこの情報を中央の目録に記録し、更に、検体プレートを、存在すれば特定のバーコードと関連付ける。プレート記述555は、エディタ560を用いて変更できる。プレート記述は、ウエルの数やプレートの寸法のような情報も含んでいる。プレート記述555を編集することにより、オペレータは任意に、システムに新たなプレートを導入するか、又は特定のプレートをシステムから除去することを要請する。更にオペレータは、使用すべき或る範囲のプレートを設定するか、又はこれらのプレート上からプレートを検索する場所を設定することにより、特定のスクリーンにどの検体プレートを使用しているかを規定する。
【0116】
システム変数495もシステム構成テーブル565を任意に含有する。好ましくはシステム構成テーブル565は、特定のステーション場所を特定の装置に関連付ける。したがってシステム構成テーブル565は、装置を物理的な場所に論理的に関連付ける。好ましい実施例では、工程は通常、論理的に識別される装置上で操作するように規定する。装置が同じ論理的識別子で一貫して識別される限り、この装置はいかなる利用可能な物理的場所にも物理的に配置できる。このようにして、方法を撹乱したり、或いは新たなスクリーンを展開することなく、装置を新たなステーション場所に迅速かつ効率的な状態で移動できる。
【0117】
装置は、例えば第一物理的ステーション場所から第二物理的ステーション場所に物理的に任意に移される。例えば図3に図示するように、ステーション場所425にある貯蔵装置295は、作業ロボット140に対し例えば180度で例えばステーション場所425に任意に移される。システム構成テーブル565の編集は、例えば現在、ステーション場所410を装置295と関連付ける物理的変化を記録する。システムコントローラは、なおこの装置を同じ論理的識別子で識別し、しかも物理的ステーション場所は識別しないので、プロセスは普通、新たなスクリーンを展開する必要なく進行する。システム構成テーブル565を使用すると、ここに開示した高スループットスクリーニングシステムの構成の柔軟性及び容易性が改善される。或いは、構成テーブルを使用しない。その代り、各装置は、これと関連する1セットのデカルト座標軸(Cartesian coordinate)を有し、またシステムは、機器の移動時はいつでもこの装置と関連する1セットの点で再プログラムされる。こうしてロボットは、特定の場所に新たな装置を加える都度、任意に再プログラムされ、規定されたステーション場所は必要としない。
【0118】
一実施例では、いったん方法、プレートセット、及びシステム変数によってスクリーンが完全に識別されると、方法はコンパイルされる。コンパイルプロセス中、システムコントローラは、好ましくは方法及び利用した装置について多くの品質チェックを実施する。例えばコンパイラーは、システムがこの提案方法に充分な定温器容量を有することをチェックする。好ましくはコンパイラーは、循環的(circular)、対立的(conflicting)、又は不適切な(irrelevant)工程従属性についてチェックするばかりでなく、平行して操作できる工程を認識することにより、この方法の最適化も実施する。またコンパイラーは、この方法で特定され、システムに存在する全ての装置を確認し、また各装置についてのステーション場所を決定する。したがって、各装置の物理的場所を知ることにより、ロボットの必要な動作を計算し、順番に配列する。方法中にエラーが発見されると、オペレータに通知され、コンパイルは任意に中止される。
【0119】
方法が適切にコンパイルすれば、スクリーンは、実行用スケジュール475に纏める。例えばスケジュールは、識別した検体プレート上で適当な方法を実行させ、特定の利用要件に従ってデータを収集し、報告する。更にいったん工程、方法、スクリーン、及びスケジュールを規定すると、例えば新たなスケジュールを容易に展開させるため、これら工程等は再配列、再使用される。
また図4において、ソフトウエアアーキテクチャは、入力−出力制御465も有する。入力−出力制御は、計器装置駆動器505を用いた個々の計器装置との物理的接続及び論理的通信を有する。また入力−出力制御は、ネットワーク又は中央システム515に戻す他のリンク、及びオペレータへの通信を有する。オペレータへの通信は、オペレータコンソール及びオペレータ警報器を任意に有する。また本発明は通常、他の装置又はシステムに入力及び出力を与える。例えば入力−出力制御は、画像又は印刷出力を与えることができる。
【0120】
またソフトウエアアーキテクチャ460は、スクリーニングシステム内での時折発生するエラーを解釈する。便宜上、エラーは、ブロック500に示すように、ハードエラー570又はソフトエラー580として分類する。例えばロボットグリッパが3回試行後も検体プレートに結合できなかった場合、ソフトエラーが発生し得る。その他のソフトエラーとしては、流体取り扱い装置中での少量(low)流体、及び定温器での範囲外の湿度又は温度が挙げられる。一実施例では、このようなソフトエラー故障は、オペレータの注意を必要とするが、プロセスを中止するか又は1つ以上の検体プレートを拒絶することを保証しない。したがって、ソフトエラーを検出すると、好ましくはシステムは、例えばオペレータに、ページングに従ってページングするか又は警告ライト音声信号を作動させることにより、オペレータに通知する。
【0121】
しかし、提供された高スループットスクリーニングシステムは、ハードエラー570を経験してもよい。ハードエラーは通常、グリッパの破損、ロボットの損傷、又は操作中、プロセスにかなり影響を与えるような何らかの事態のような大きいシステム損傷を含む。例えば流体ウエルの走行乾燥又は自動化計器装置の1つにより報告された重大なエラーは、ハードエラーを発する。ハードエラーを検出すると、システムは、好ましくはオペレータ警報器を用いてページング又は視覚及び音声警報器によりオペレータに通知する。或いはシステムは、1つ以上の検体プレートを拒絶し、例えば処分ステーション中でこれらを処分する。
【0122】
好ましくはページング規則は、オペレータ通知の段階的増大順序を規定する。例えばページング規則は通常、ソフトエラーについては1人以上の下位のオペレータに通知するが、ハード故障については上位のオペレータ又は責任者に通知する旨、規定する。他の例では、ページング規則は、オペレータが所定の時間内で応答しなければ、他のオペレータがページングするように、時間従属性を含む。ページング規則は、特定の利用要件に従って任意に調節し、構成する。
図7に、スクリーニングプロセスの規定方法700を示す。一般にスクリーンの規定方法は、プロセス方法の規定705、検体上で該規定方法を操作すべき1セットの検体プレートの選択710、及びスクリーンのスケジュール作成715の工程を含む。
【0123】
図7に示すように、ブロック705内の方法は、装置工程の作成720、移動工程の作成725、並びに装置工程及び移動工程の1工程表への編成(arrange)730によって規定される。ブロック735は、いずれかの順序従属性を規定する。ブロック740は、複数の特定装置をそれぞれのステーション場所と関連付ける。ブロック705の方法を規定する際、代りの工程が任意に使用される。方法をブロック705に規定した後、ブロック745に示すように、この方法を任意にコンパイルする。方法のコンパイル工程は通常、ブロック750に示すように、一層効率的に操作するため、この方法を最適化する。更に、コンパイル工程は、好ましくは循環的、冗長、及び不適切な従属性のような従属性エラー755をチェックする。またコンパイル工程は通常、ブロック760に示すように、利用した全ての装置がシステムに有用であることをチェックする工程を含む。好ましくはスクリーンの規定方法700は、複数のスクリーンを規定するモジュール的かつ階層的方法を提供する。本発明方法は有利に、効率的なスクリーンを展開し、再使用可能な方法を提供し、また変化する生産要件に適合する高スループットを容易に構成又は基準化(scale)する。
プロセス及び/又はスクリーンを設計する上記方法を用いることにより、大量の化合物が正確で信頼性があり、かつ効率的に比較的短時間で任意に試験される。例えば約500,000のサンプルが約1日〜約4日で処理される。例えば前記システムと併用するため、前述のように設計した具体的プロセスを以下に詳細に説明する。
【0124】
B.具体的なスクリーニングプロセス
一実施例では、各装置が好ましくは独特で個性的な論理識別子と相関関係にある分配装置、定温器、及び検出器のような複数の分析装置を組合せて各種ステーション場所に設置する。いかなる大きさの検体プレートも任意に使用されるが、1,536ウエルプレートのようなマルチウエル検体プレートをロボットで自動的なやり方で処理する。特定の例では、T−細胞活性化拮抗剤スクリーンを実施する。分配装置は、ロボットにより検体プレート中にJurkat細胞をプレート1個当たり約1〜2分の速度でプレートする。いったんロボットにより他の1つの作業ステーションに輸送してから、別の1つの分配装置がこれらの検体プレート中に約50μlの液体を分配する。引き続き複数の分配工程及び1つの温置工程後、検出器がこれらの検体プレートを分析する。この方法を用いて、約7000の化合物を約70分内でT−細胞活性化用に任意にスクリーンする。上記利点による利益を容易にかつ都合良く得るため、この実施例は更に、市販の複数の分析装置を本発明に統合した例を図示する。具体的なプロトコールを以下に示す。
【0125】
ホテルへのプレートの装荷
オペレータは通常、プレート貯蔵領域に、試験化合物を含有する複数のミクロプレートを装荷する。次にオペレータは通常、これらのプレートを適当な定温器又は化合物貯蔵ホテルに装荷するため、プロトコールを例えばスーパーバイザーPCに入力する。ロボットは個々に、プレート貯蔵領域から複数のプレートを取って、適当な定温器又はその他の区画、例えば図9の貯蔵区画910、912に装荷する。作業周囲域関連ロボットは、装荷すべきプレート上のバーコード及びプレートのホテル場所を全て走査する。
【0126】
プレートの複製
空の標的プレートを、例えば再び図9の作業周囲域940中の第一プレート貯蔵領域に装荷する。オペレータは、このプロトコールを書き込んで、複製すべき特定のライブラリープレートを一覧表にする。作業周囲域902内のロボットは、上記ホテルから化合物プレートを取って、384Hydra928のテーブル上に載せる。作業周囲域940内のロボットは、このプレート貯蔵領域から空のプレートをステーション983に移し、ここから作業周囲域920内のロボットは、空のプレートを384Hydra928のテーブル上に移動させる。Hydraは、洗浄リザーバーから所定量のDMSOを吸引して、この空(標的)プレート中に分配する。Hydraは、供給源プレートから所定量の化合物を吸引して、標的プレート中に分配する。これらの供給源及び標的プレートは、384Hydraから取り除かれて、例えば作業周囲域902中の定温器910、912のような適当な定温器又はホテルに戻される。
【0127】
化合物採取(picking)
オペレータは、ライブラリーから検索すべき特定の化合物及び容量を例えばスーパーバイザーPCに入力する。空のマルチウエルプレートを図9の定温器930中に装荷する。ロボットは、これらの標的プレートの場所及び存在を確認するため、プレート上の全てのバーコード及びホテル場所を走査する。作業周囲域920内のロボットは、ホテルから空のプレートを取ってCartesian液体取り扱い器932上に装荷する。作業周囲域902内のロボットは、ダイヤル上のホテルから適当な化合物を取って、移送ステーション918上に置く。作業周囲域920内のロボットは、この移送ステーションからプレートを取ってCartesian液体取り扱い器上に装荷する。
【0128】
このCartesianは、化合物プレートの適正(correct)ウエルから所定量の液体を吸引して、標的マルチウエルプレートに移送する。この化合物(供給源プレート)は、Cartesianから除去され、移送ステーション918上に戻される。化合物プレートは、ロボット916により移送ステーションから除去されて、適当なホテル又は定温器中に戻される。所望数の標的化合物を拾い上げた(又はプロトコール完了)後、標的マルチウエルプレートは、Cartesianから取り出して、別途に使用するため、ホテル又はその他のプレート貯蔵領域(例えば定温器912)内に装荷する。
【0129】
細胞の分配
1536ウエルアッセイプレートを定温器930内に装荷する。ロボット936は、定温器から空の1536ウエルアッセイプレートを取り出して、Cartesian932上に置く。細胞をこの1536ウエルアッセイプレートの複数のウエル中に例えば約30秒のサイクル時間で分配する。ロボット936は、Cartesianからプレートを取って、定温器内に戻す。このプロセスは、135のプレート全てについて任意に繰り返す。
【0130】
化合物の添加
本実施例では、ライブラリープレートホテルに約540の化合物プレートが存在する。ロボット916は、ライブラリーホテルから1つのライブラリープレートを、作業周囲域902、920間の移送ステーションとして機能するHydra96Ultra928に装荷する。ロボット936は、定温器930から1536ウエルアッセイプレート(細胞を有する)を取ってHydra96Ultra928上に装荷する。液体を384化合物プレートから例えば96−分配器ヘッドを用いて4回吸引し、1536ウエルアッセイプレート中に分配する(4回の洗浄、並びに4回の吸引及び分配を終えるのに約3分かかる)。ロボット936は、Hydraからアッセイプレートを取り出して、定温器930内に戻す。ロボット916は、Hydraから化合物プレートを取り出して、ライブラリーホテル912内に戻す。通常、ロボット936、916は、135のアッセイプレート及び540の化合物プレートの全部をHydra96Ultraに入れ、出しする。
【0131】
温置
アッセイプレートは通常、例えば結像のため除去する前に、約4時間(+又は−10%)温置する。したがって、プレートは通常、化合物がアッセイプレートに分配されている間、読み取り器に移動中である。
【0132】
試薬の分配及びプレート読み取り
定温器930から1536ウエルアッセイプレートを取り出して、Cartesian932内に装荷する。このアッセイプレート中の1536ウエルの各々に1つ以上の試薬を分配する(約45秒)。ロボット936は、Cartesianからプレートを取り出して、材料取り扱いダイヤル983上に装荷する。材料取り扱いダイヤルは、作業周囲域920からこのアッセイプレートを作業周囲域940に輸送する。作業周囲域940内のロボットは、この移送ステーション(この場合は、材料取り扱いダイヤルである)からプレートを取り出して、プレート読み取り器948中に装荷する。プレートは、好ましくは試薬の分配後、約30秒未満で読み取り器に装荷する。プレートを読み取る(約5分)。プレートの読み取り後、ロボット946は、定温器からプレートを取り出して、材料取り扱いダイヤル上に戻す。材料取り扱いダイヤルは、作業周囲域940からプレートを作業周囲域920に輸送する。作業周囲域920内のロボットは、この終了したアッセイプレートを定温器に戻す。このプロセスは通常、約135のアッセイプレートの各々について繰り返す。
【0133】
運動(kinetic)プレート読み取り器を所望するならば、ロボットは、更なる温置時間(times)後、プレートをプレート読み取り器に任意に戻す。例えばロボット936は、定温器からプレートを取り出して作業周囲域940内のホテル中に装荷する。30分後、ロボット946は、作業周囲域940内のホテルからプレートを取り出して、プレート読み取り器948中に戻す。プレートを読み取る(約1分)。プレート読み取り後、ロボット946は、定温器からプレートを取り出して、作業周囲域940内のホテル内に装荷する。更に30分後、ロボット946は、作業周囲域940内のホテルからプレートを取り出して、プレート読み取り器に戻す。プレートを読み取る(約1分)。プレート読み取り後、ロボット946は、プレート読み取り器からプレートを取り出して、材料取り扱いダイヤル983上に戻す。材料取り扱いダイヤルは、細胞作業周囲域940からプレートを作業周囲域920に輸送する。
【0134】
分配機器プロセスの展開
オペレータは通常、5μlの細胞を1つの1536ウエルプレート中に分配する旨、プロトコールに書き込み、次いで手動で1つ以上の1536ウエルミクロプレートを、Cartesian作業ステーションを有するテーブル上に装荷する。この作業ステーションは、自動的に複数の細胞を1536ウエルプレート中に分配するものである。オペレータは任意に、手動でプレートを取り出して、視覚的にこれを探査する。次にプレートは通常、手動でプレート読み取り器中に装荷して読み取る。引き続きプレートは通常、例えば手動で取り出す。
【0135】
本発明が限定ではなく、例示の目的でこの説明中に提示した実施例以外でも実施可能であり、かつ特許請求の範囲によってのみ限定されることは当業者ならば理解されよう。この説明で討議した特定の実施例のための均等物も同様に本発明を実施できることが注目される。
以上の本発明は、明確性及び理解の目的で若干詳細に説明したが、当業者ならばこの開示を読むことにより形式及び詳細の変化が本発明の真の範囲から逸脱することなく、なし得ることは明らかであろう。例えば上記に説明した技術及び装置は全て種々の組合せで使用できるし、また本発明をその他に使用することも解釈できる。特に、その他の高スループットプロセスに本発明は利用できる。また本発明は、各種の電子装置、医療装置、又は多数のアッセンブリー工程を必要とするその他の装置のアッセンブリーに任意に採用される。更に本発明は、医学的試験、化学合成、又はその他、多数のいかなるプロセス方法を実施するためにも使用できる。
本出願で引用した全ての刊行物、特許、特許出願、又はその他の文献は、各個別の刊行物、特許、特許出願、又はその他の文献が、あらゆる目的で援用されるように個々に述べているのと同じ程度に、あらゆる目的で本出願に援用した。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明に従って作製した一例の高スループットスクリーニングシステム図である。
【図2】例えば図1に示すような高スループットスクリーニングシステム用の通信リンク図である。
【図3】図1に示すような高スループットスクリーニングシステム用のステーション場所を示す図である。
【図4】本発明によるソフトウエアアーキテクチャを示すブロックダイヤグラムである。
【図5】本発明方法での工程を規定するための入力スクリーンを図示する。
【図6】本発明方法での移動を規定するための入力スクリーンを図示する。
【図7】本発明によるスクリーンの規定方法を図示するブロックダイヤグラムである。
【図8】本発明による非直線的処理システムのステーション場所を示す図である。
【図9】本発明の一例の高スループット処理システムを図示する
【図10】図9に示すシステム用の通信図を示す。
【図11】図11A〜11Dは、各々、再プレート法に有用な特有のマーカーを含有する4つの96−ウエルプレートを図示する。
【図12】図12A及び12Bは各々、図11の4つの96−ウエルプレートの内容物を含有する高ウエル密度プレートを図示する。
【図13】図13A、13B及び13Cは、それぞれ精密調整に有用なマルチウエルプレートの上面図、側面図、断面図である。
【図14】例えば図13に示すように、調整タブがミクロウエルプレートの内壁と接触している、操作中の位置決め装置を図示する。
【符号の説明】
205、210‥‥サンプルホルダー
105、115、125‥‥作業周囲域
140‥‥回転ロボット
105、115、125‥‥作業周囲域
195‥‥移送ステーション
380、385、395、400、405‥‥ステーション場所
Claims (89)
- (a)各ロボットが、該ロボットに関連する作業周囲域を規定するリーチを有する複数の回転ロボット、
(b)作業周囲域の少なくとも1つが、該作業周囲域に関連する回転ロボットのリーチ内に独占的に2つ以上の装置を有する、各作業周囲域に関連する少なくとも1つの該装置、
(c)1つ以上のサンプルを第一作業周囲域から第二作業周囲域に移送するための、少なくとも第一作業周囲域及び第二作業周囲域に関連する1つ以上の移送ステーション、及び
(d)システムの操作中、2つ以上の装置間又は2つ以上の作業周囲域間で輸送される複数のサンプルホルダー
を備えた高スループット処理システム。 - 第一セットのサンプルホルダーにおける各ホルダー部材が、複数の試験サンプルを有する請求項1の記載の高スループット処理システム。
- 試験サンプルが、化学又は生化学的化合物、核酸、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、炭水化物、細胞、血清、ファージ粒子、ウイルス粒子、酵素、細胞抽出物、脂質、又は抗体を含む請求項2に記載の高スループット処理システム。
- 試験サンプルが、cDNA分子のライブラリを含む請求項3に記載の高スループット処理システム。
- 試験サンプルが、レポータ遺伝子に操作可能に連結した遺伝子調節領域のライブラリを含む請求項3に記載の高スループット処理システム。
- ライブラリにおける調節領域が、特異的刺激の存在又は不存在に依存して細胞内に差別的に発現する遺伝子から誘導される請求項5に記載の高スループット処理システム。
- 試験サンプルが、アンチセンス核酸又は二本鎖RNA分子のライブラリを含む請求項3に記載の高スループット処理システム。
- 試験サンプルが、化学的化合物の組合せライブラリを含む請求項3に記載の高スループット処理システム。
- 第二セットのサンプルホルダーが、アッセイ実施用容器からなるアッセイホルダーである請求項2に記載の高スループット処理システム。
- アッセイ容器が1つ以上のアッセイ成分を有し、かつアッセイに対する試験サンプルの効果を決めるため、試験サンプルがアッセイ容器に添加される請求項9に記載の高スループット処理システム。
- アッセイが、G−蛋白質結合受容体アッセイ、キナーゼアッセイ、プロテアーゼアッセイ、ホスファターゼアッセイ、及び転写アッセイよりなる群から選ばれる請求項10に記載の高スループット処理システム。
- アッセイが、細胞ベースのアッセイである請求項10に記載の高スループット処理システム。
- サンプルホルダーが、検体プレート、マルチウエルプレート、ペトリ皿、試験管配列、小瓶、るつぼ、フラスコ、反応容器、又はスライドの1つ以上を有する請求項1に記載の高スループット処理システム。
- サンプルホルダーが、1536−ウエルプレート、384−ウエルプレート、又は96−ウエルプレートの1つ以上を有する請求項13に記載の高スループット処理システム。
- 第一作業周囲域が384−ウエルプレートを有し、第二作業周囲域が1536−ウエルプレートを有する請求項14に記載の高スループット処理システム。
- 回転ロボットが各々、サンプルホルダーを輸送すべく構成された1つ以上のグリッパを有する請求項1に記載の高スループット処理システム。
- グリッパが、対象物に対する該グリッパ装置の位置を決定すべく作られたセンサーを有する請求項16に記載の高スループット処理システム。
- グリッパが、該グリッパ装置をロボット部材に結合すべく作られた可とう性部材を含み、該可とう性部材は、該グリッパ装置が予め設定した力よりも大きい力で物品と接触した時、たわむべく作られている請求項16に記載の高スループット処理システム。
- 移送ステーションが、サンプルホルダーを第一作業周囲域から第二作業周囲域に移送することにより、前記1つ以上のサンプルを移送する請求項1に記載の高スループット処理システム。
- 移送ステーションが、第一作業周囲域内のサンプルホルダーから複数のサンプルを第二作業周囲域内のサンプルホルダーに移送する流体移送装置を有する請求項1に記載の高スループット処理システム。
- 回転ロボットが、1つ以上のサンプルホルダーを多方向通路に沿って輸送すべく構成される請求項1に記載の高スループット処理システム。
- システムが、2〜10の回転ロボットを有する請求項1に記載の高スループット処理システム。
- 前記作業周囲域関連装置が、流体移送装置、混合器、定温器、貯蔵区画室、熱循環器、プレート回転ラック、自動サンプル処理器、検出器、及び再プレート用ステーションよりなる群から選ばれる請求項1に記載の高スループット処理システム。
- 1つ以上の作業周囲域関連装置が流体移送装置を有する請求項23に記載の高スループット処理システム。
- 流体移送装置が、ピン器具、注入器、及びポンプよりなる群から選ばれた装置を有する請求項24に記載の高スループット処理システム。
- サンプルホルダーの少なくとも1つがマルチウエルプレートであり、また流体移送装置が複数の入れ物の配列を有し、該複数の入れ物の出口はマルチウエルプレートの複数のウエルと整列するように配置された請求項24に記載の高スループット処理システム。
- 流体移送装置が、96又は384の入れ物を有する請求項26に記載の高スループット処理システム。
- 入れ物が注入器である請求項26に記載の高スループット処理システム。
- 流体移送装置が、
サンプルのある容量を、入れ物の出口と整列した1つのマルチウエルプレートの1つのウエルから1つ以上の入れ物中に吸引し、
このサンプル吸引容量の相当部分を該マルチウエルプレートのウエルに戻し、但し、該液体の戻り容量は、吸引容量よりも少なく、サンプルのある容量が入れ物中に保留するような量である、
サンプルの保留容量の一部を1つの第二マルチウエルプレートの1つのウエル中に分配し、次いで
保留液体の残存容量を全て廃棄する
請求項26に記載の高スループット処理システム。 - サンプルの吸引容量が、サンプルの分配容量の少なくとも数倍である請求項29に記載の高スループット処理システム。
- サンプルホルダーの少なくとも1つがマルチウエルプレートであり、また流体移送装置が、該マルチウエルプレートの複数のウエルと整列する複数のピンの配列を有するピン器具である請求項25に記載の高スループット処理システム。
- ピン器具が、該ピン器具により1つのマルチウエルプレートから他の1つのマルチウエルプレートに流体が移行する間にピンを洗浄する1つ以上の洗浄ステーションを更に有する請求項31に記載の高スループット処理システム。
- 流体移送装置が、使い捨てピペットチップを持たない請求項24に記載の高スループット処理システム。
- システムの流体移送装置が、使い捨てピペットチップを持たない請求項33に記載の高スループット処理システム。
- 流体移送装置が、分配バルブに結合した容積式ポンプを有する請求項24に記載の高スループット処理システム。
- 1つ以上の作業周囲域関連装置が、自動サンプル処理器を有する請求項1に記載の高スループット処理システム。
- 1つ以上の作業周囲域関連装置が、定温器又は貯蔵区画室を有する請求項23に記載の高スループット処理システム。
- システムが、少なくとも350,000のサンプルに対し貯蔵容量のある複数の貯蔵区画室を有する請求項37に記載の高スループット処理システム。
- 貯蔵区画室が、少なくとも700,000のサンプルに対し貯蔵容量を有する請求項38に記載の高スループット処理システム。
- 貯蔵区画室が、少なくとも1,400,000のサンプルに対し貯蔵容量を有する請求項39に記載の高スループット処理システム。
- 定温器又は貯蔵区画室が、
(a)複数のドアを備えたハウジングであって、該ドアはハウジングの少なくとも1つの表面を貫通して配置された少なくとも1つの開口部を閉じる該ハウジング、
(b)ハウジング内に配置され、前記開口部と整列可能な少なくとも1つの可動棚
を有し、かつ各ドアは回転ロボットにより独立にアクセス可能である請求項37に記載の高スループット処理システム。 - 1つ以上の作業周囲域関連装置が、アッセイ結果の1つ以上の読出しを検出する検出器を有する請求項23に記載の高スループット処理システム。
- 検出器が、蛍光検出器、分光光度検出器、ルミネセンス検出器、燐光検出器、X線検出器、無線周波数検出器、バーコード読取り器、質量分析計、放射能検出器、及び光学検出器よりなる群から選ばれる装置である請求項42に記載の高スループット処理システム。
- 検出器が、アッセイ結果の画像を記録するカメラを有する請求項42に記載の高スループット処理システム。
- 画像がデジタル画像である請求項44に記載の高スループット処理システム。
- 試験サンプルの所望効果を示すアッセイ結果を求めるため、画像が分析される請求項44に記載の高スループット処理システム。
- システムが1日に少なくとも100,000のサンプルのアッセイを行える請求項1に記載の高スループット処理システム。
- システムが1日に少なくとも350,000のサンプルのアッセイを行える請求項47に記載の高スループット処理システム。
- システムが1日に少なくとも700,000のサンプルのアッセイを行える請求項48に記載の高スループット処理システム。
- サンプルホルダーがマルチウエルプレートであり、1つ以上の作業周囲域関連装置が、少なくとも第一調整部材を有する位置決め装置を備え、該第一調整部材は、マルチウエルプレートが該装置上の所望の位置にある時、該マルチウエルプレートの内壁と接触すべく配置される請求項1に記載の高スループット処理システム。
- 位置決め装置が、マルチウエルプレートを第一方向に移動させて、マルチウエルプレートの少なくとも第一内壁を調整部材の1つ以上と接触させることが可能なプッシャを更に有する請求項50に記載の高スループット処理システム。
- 位置決め装置が、マルチウエルプレートを第二方向に移動させて、マルチウエルプレートの第二内壁を1以上の調整部材と接触させることが可能な第二プッシャを更に有し、該調整部材は、マルチウエルプレートが装置上の所望の位置にある時、マルチウエルプレートの第二内壁と接触させるべく配置される請求項50に記載の高スループット処理システム。
- サンプルホルダーが1つ以上の蓋を有する請求項1に記載の高スループット処理システム。
- サンプルホルダーがマルチウエルプレートであり、また蓋が、
上面、底面、及び側面を有するカバー、
該カバーの側面から延びて、マルチウエルプレートの調整部材と協力すべく配置された調整突出部、
該カバーの底面に配置された封止用外周部、
を有し、かつ調整突出部は、封止用外周部とマルチウエルプレートの封止用表面間が圧縮可能に封止を受けるように、マルチウエルプレートへの蓋の調整を容易にする請求項53に記載の高スループット処理システム。 - 作業周囲域の1つ以上が、サンプルホルダーから蓋を取り外す蓋取り外しステーションを有する請求項53に記載の高スループット処理システム。
- 蓋が、ステンレス鋼から作られる請求項53に記載の高スループット処理システム。
- 高スループット処理システムに操作可能に結合したコントローラを更に有する請求項1に記載の高スループット処理システム。
- コントローラが、サンプルホルダーを作業周囲域の1つ以上の間又は作業周囲域関連装置の1つ以上の間で輸送するよう指令する請求項57に記載の高スループット処理システム。
- 前記輸送が非連続的または非直線的輸送である請求項58に記載の高スループット処理システム。
- コントローラが、オペレータの指示を受け、かつオペレータに情報を与えるべく構成される請求項57に記載の高スループット処理システム。
- オペレータの指示を、グラフィカルユーザーインターフェースを介して受ける請求項60に記載の高スループット処理システム。
- 別のコントローラが、各回転ロボットを制御する請求項57に記載の高スループット処理システム。
- システムが、各コントローラからオペレータの指示を受け、かつオペレータに情報を与えるオペレータインターフェースを更に有する請求項62に記載の高スループット処理システム。
- システムに操作可能に結合したオペレータ警報器を更に有する請求項1に記載の高スループット処理システム。
- オペレータ警報器が、視覚警報器、音声警報器、又はページング警報器を有する請求項64に記載の高スループット処理システム。
- システムが、試験サンプルの貯蔵を行う第一作業周囲域及びアッセイを実施する第二作業域を有する請求項1に記載の高スループット処理システム。
- 試験サンプルが化学化合物を含有する請求項66に記載の高スループット処理システム。
- 移送ステーションが、流体移送装置を備え、該流体移送装置が、試験サンプルを含有するサンプルホルダーから試験サンプルのアリコートを、アッセイを実施すべきアッセイサンプルホルダーに移送する請求項66に記載の高スループット処理システム。
- アッセイサンプルホルダーが、生細胞、細胞抽出物、核酸、ポリペプチド、抗体、又は薬品の1つ以上を含有する請求項68に記載の高スループット処理システム。
- アッセイが、生化学、化学、生物学、微生物学、又は細胞ベースのアッセイの1つ以上を含む請求項66に記載の高スループット処理システム。
- 第二作業周囲域が、アッセイサンプルホルダーを所望の環境に維持するための定温器を有する請求項66に記載の高スループット処理システム。
- システムが、アッセイのデータを収集するための検出装置を更に有する請求項66に記載の高スループット処理システム。
- 検出装置が第二作業周囲域に配置される請求項72に記載の高スループット処理システム。
- 検出装置が第三作業周囲域に配置される請求項72に記載の高スループット処理システム。
- (a)高スループット処理システム中に存在する複数のマルチウエルプレートに試験サンプルのライブラリを供給する工程であって、該処理システムは、
(i)各ロボットが、該ロボットに関連する作業周囲域を規定するリーチを有する複数の回転ロボット、
(ii)作業周囲域の少なくとも1つが、該作業周囲域に関連する回転ロボットのリーチ内に独占的に2つ以上の装置を有する、各作業周囲域に関連する少なくとも1つの該装置、及び
(iii)第一作業周囲域から1つ以上のサンプルを第二作業周囲域に移送するための、少なくとも第一作業周囲域及び第二作業周囲域に関連する1つ以上の移送ステーション、
を備えている該工程、
(b)高スループット処理システムに、
(i)試験サンプルのアリコートをアッセイプレートに分配すること、
(ii)細胞、試薬、及びその他のアッセイ成分をアッセイプレートに分配すること、及び
(iii)アッセイプレートをアッセイの結果を決める検出器に移送すること、
を指令するコンピュータプログラムを実行する工程
を含む高スループットアッセイの実施方法。 - 試験サンプルのライブラリが第一作業周囲域に貯蔵され、またアッセイ試薬が第二作業周囲域に分配される請求項75に記載の方法。
- 検出器が第三作業周囲域に存在する請求項75に記載の方法。
- 請求項1に記載の高スループット処理システムでの操作プロセスを規定する方法であって、
(a)複数の装置工程を作成する工程であって、各装置工程が該高スループット処理システムにおける前記1つ以上の作業周囲域関連装置の1つに指令する工程、
(b)複数の移動工程を作成する工程であって、各移動工程が複数の回転ロボットの少なくとも第一ロボット部材に、サンプルホルダーの1つ以上を前記1つ以上の装置の1つに移動するよう指令する工程、及び
(c)装置工程及び移動工程を、操作プロセスの実施順序を規定する1つの工程表に纏め工程、
を含む前記規定方法。 - 第一セットのマルチウエルプレートの2つ以上のプレート部材から複数のサンプルを第二セットのマルチウエルプレートの1つのプレート部材に移送する方法であって、
(a)該複数のサンプルを含む、第一セットのマルチウエルプレートの2つ以上のプレート部材を供給する工程であって、各プレート部材は、該マルチウエルプレートの少なくとも第一ウエルにマーカーを含有する該工程、
(b)第一セットのマルチウエルプレートの複数のプレート部材から該複数のサンプル及びマーカーを第二セットのマルチウエルプレートの1つのプレート部材に移送する工程、及び
(c)第一セットのマルチウエルプレートの各プレート部材からのマーカーの第二セットのマルチウエルプレートの1つのプレート部材中の場所を決める工程を含む前記移送方法。 - マーカーの場所決定工程が、視覚的モニター工程又は蛍光モニター工程を含む請求項79に記載の方法。
- 第二セットのマルチウエルプレートにおけるプレート部材が有するウエルの全数は、第一セットのマルチウエルプレートのプレート部材中のウエル数の複数倍である請求項79に記載の方法。
- 第一セットのマルチウエルプレートが96−ウエルプレートであり、また第二セットのマルチウエルプレートの1つのプレート部材が384−ウエルプレートである請求項81に記載の方法。
- 第一セットのマルチウエルプレートが384−ウエルプレートであり、また第二セットのマルチウエルプレートの1つのプレート部材が1536−ウエルプレートである請求項81に記載の方法。
- 第一セットのマルチウエルプレートが96−ウエルプレートであり、また第二セットのマルチウエルプレートの1つのプレート部材が1536−ウエルプレートである請求項81に記載の方法。
- サンプル及びマーカーが、第一セットのマルチウエルプレートの4つのプレート部材から第二セットのマルチウエルプレートの1つのプレート部材に移送される請求項81に記載の方法。
- サンプルが第二セットのマルチウエルプレートの1つのプレート部材に移送される第一セットのマルチウエルプレートの各プレート部材は、第二セットのマルチウエルプレートの1つのプレート部材に移送される第一セットのマルチウエルプレートのその他のプレート部材中のマーカーとは異なるマーカーを含有する請求項79に記載の方法。
- 複数のマーカーが複数の着色染料を含有し、かつ該複数のマーカーは該複数の染料の色が異なる請求項86に記載の方法。
- 複数のマーカーが複数の蛍光染料を含有し、かつ該複数の蛍光染料の濃度は異なる請求項86に記載の方法。
- 第一セットのマルチウエルプレートの各プレート部材中の1つのマーカーが蛍光染料及び着色染料の両方を含有し、かつ該マーカーは、第二セットのマルチウエルプレートの1つのプレート部材に移送される第一セットのプレート部材間で着色染料の色及び蛍光染料の濃度が異なる請求項86に記載の方法。
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