CN103229056B - 用于磁致动粒子的传感器装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于检测在具有接触表面（11）的样本腔（2）中的磁性粒子（1）的传感器装置（100）和方法。所述传感器装置（100）包括传感器单元（120、130），所述传感器单元（120、130）用于在所述接触表面上的目标区域（TR）和/或至少一个参考区域中检测磁性粒子（1）。此外，所述传感器装置（100）包括磁场生成器（140），所述磁场生成器（140）用于生成将磁性粒子引导至所述接触表面的磁场。借助于这些部件，确定了“辅助参数”，所述“辅助参数”与所述磁性粒子（1）和/或它们的运动相关，但是与在所述目标区域中发生的磁性粒子和所述接触表面之间的结合过程无关。所述辅助参数可以，例如，与所述磁性粒子（1）在磁场影响下所到达的位置与所述目标区域（TR）之间的不匹配程度相关。评估结果能够用于验证和/或校正在所述目标区域（TR）中获得的测量结果。

Description

用于磁致动粒子的传感器装置
技术领域
本发明涉及用于检测在样本腔中的磁性粒子的传感器装置和方法，其中所述粒子由磁场引导向接触表面。
背景技术
从WO2008/155716A1已知一种生物传感器，在其中，通过在盒体感测表面处的受抑全内反射（FTIR）来检测由磁珠标记的目标成分。所描述的生物传感器是特别设计的，并且适于现场即时检测应用，例如路旁药物测试。
发明内容
基于这种背景，本发明的目的在于提供用于检测在样本腔中磁性粒子的器件，其具有提高的检测结果准确性和/或可靠性。
这一目的通过根据权利要求1所述的传感器装置以及根据权利要求2所述的方法来实现。优选实施例在从属权利要求中公开。
根据其第一方面，本发明涉及一种用于检测在样本腔中的磁性粒子的传感器装置，其中所述样本腔具有接触表面，在所述接触表面处可以收集磁性粒子。术语“磁性粒子”应该包括永久性磁性粒子以及可磁化粒子两者，可磁化粒子例如超顺磁珠。磁性粒子的尺寸通常在3nm到50μm之间的范围。此外，磁性粒子可以包括人们实际感兴趣的结合的目标成分（例如，生物分子）。所述“样本腔”通常是空腔；其可是开放式腔、封闭式腔、或者通过流体连接通道与其他腔连接的腔。所述传感器装置包括以下部件：
a）用于在所述接触表面的子区域（的至少一部分）中检测磁性粒子的传感器单元，所述接触表面的子区域（的至少一部分）在下文中称为“目标区域”。另外地或者可选地，所述传感器单元可以适于在所述接触表面的至少一个另外的子区域中检测磁性粒子，所述另外的子区域在下文中称为“参考区域”。应当注意，所述传感器单元可以包括若干子单元或者可以是唯一的装置（只要提供对在目标区域和（一个或多个）参考区域中的磁性粒子的单独检测）。所述传感器单元可以，例如，生成包括目标区域和（一个或多个）参考区域两者的光学图像，其中分别处理这种图像的各单独部分。
b）用于在所述样本腔之内生成磁场的磁场生成器，其中所述磁场将在其延伸范围中的磁性粒子引导向所述接触表面（即，至所述接触表面的至少一个子区域）。所述磁场通常具有允许在磁性（偶极）粒子上施加磁力的非零梯度。
c）用于从所述传感器单元的检测信号确定“辅助参数”的评估单元，所述“辅助参数”与磁性粒子和/或它们在所述样本腔之内的运动（即，它们穿过在所述样本腔中的介质的运动）相关，但是与在目标区域中发生的磁性粒子和所述接触表面之间的结合过程无关。在目标区域中发生的典型结合过程为，例如，磁性粒子与所述接触表面的共价结合，虽然也包括其他类型的结合（例如，经由氢键）。所述评估单元可在专用电子硬件中、具有相关软件的数字数据处理硬件中、或者两者的混合体中实现。其通常耦合至所述传感器单元（以及任选地也耦合至所述磁场生成器）以用于从所述传感器单元接收信号和/或用于控制所述传感器单元。
本发明还涉及用于检测在具有接触表面的样本腔中的磁性粒子的相关方法，在所述接触表面处能够收集磁性粒子，其中所述方法包括以下步骤：
a）在所述样本腔之内生成磁场，所述磁场将磁性粒子引导至所述接触表面。
b）在所述接触表面上的目标区域（的至少一部分）中和/或在所述接触表面上的至少一个参考区域中检测磁性粒子。
c）从在步骤b）中针对参考区域和/或目标区域获得的检测信号确定辅助参数，所述辅助参数与磁性粒子和/或它们的运动相关，但是与在目标区域中发生的磁性粒子和所述接触表面之间的结合过程无关。
所述方法一般形式上包括能够通过上文描述的种类的传感器装置执行的步骤。因此，为了关于所述方法细节的更多信息，参考了所述传感器装置的上文描述。
上文描述的传感器装置和方法具有这样的优点：除了在目标区域中的通常测量之外，它们还提供了“辅助参数”，所述“辅助参数”与磁性粒子和/或它们的运动相关，但是与在目标区域中发生的磁性粒子和所述接触表面之间的结合过程无关。所述辅助参数因此能够提供关于环境的有价值的背景信息，所述环境可以影响目标区域中“实际测量”的结果，即影响严格依赖于在磁性粒子和所述接触表面之间发生的过程（如结合）的测量的结果。
在下文中，将描述涉及上文描述的传感器装置和方法两者的本发明的多种优选实施例。
根据本发明的一个实施例，在所述样本腔中生成的磁场特异性地将磁性粒子引导至所述目标区域，并且所述辅助参数与磁性粒子实际到达的位置和目标区域之间的不匹配相关。由于在样本中通常具有大量的磁性粒子，并且由于磁场通常不会限制于所述样本腔的特定子区域，因此通常总是有一些粒子到达目标区域并且其他的没有到达。所述评估单元因而可以将所述辅助参数（即，到达位置和目标区域之间的不匹配）量化，例如量化为到达目标区域的所有磁致动粒子的百分比。此外，所述辅助参数可以优选地从目标区域和至少一个参考区域两者的检测信号推导出。
借助于前述辅助参数，如果样本的磁性粒子由磁场正确引导，所述传感器装置和方法允许（自动）验证。由于以下原因，这是显著的优势：在目标区域中的检测结果通常是人们实际感兴趣的信号，所述信号提供了，例如，关于样本之内特定目标成分的存在和/或量的信息（所述目标成分可以，例如，是由磁性珠子标记的分子）。如果，无论出于何种原因，在磁场和目标区域之间存在未对准，更少的磁性粒子将到达目标区域，导致对样本中磁性粒子量的低估。可以通过所描述的传感器装置和方法来防止测量结果的这种缺损，因为它们允许验证磁性粒子在目标区域中的正确到达。
根据前述实施例的另一发展，至少一个参考区域被设置在目标区域外部的位置处。在适当粒子引导的情况下，针对这种参考区域的检测信号应当是零或者至少低于给定阈值。
在另一实施例中，具有至少一个参考区域（部分或者完全）与目标区域交叠。适当引导的磁性粒子到达这种参考区域。针对这种参考区域的为零的或者太低的检测信号因此指示错误的粒子引导。
当然，能够使用提到的参考区域布置的任何组合，包括一些参考区域与适当引导的磁性粒子到达的区域交叠，而其他参考区域区别于该适当引导的磁性粒子到达的区域。
在本发明的另一实施例中，参考区域可以至少部分围绕目标区域。在上述的适当引导的磁性粒子将到达目标区域的情况中，在这种参考区域中的检测信号通常为零。然而能够检测在参考区域方向上磁性粒子的移位（于此并且在下文中，“磁性粒子的移位”是“致动的磁性粒子所到达位置的移位”这一更加精确表达的简述）。如果参考区域完全围绕目标区域，能够检测到在任意方向上的移位。
在其中提供具有磁性粒子的样本的样本腔可以位于可更换的盒体中，即，在与所述传感器装置分离的独立部件中。由于其因样本的污染，这种盒体通常是一次性物品，通过注模由，例如，塑料制造。
根据本发明的另一实施例，具有设置在目标区域不同侧处的至少两个参考区域。优选地，多个参考区域以这样的方式围绕目标区域分布，从而由于磁性粒子将到达至少一个参考区域，因此能够发现磁性粒子和目标区域之间的任何未对准。在具有若干参考区域的该实施例的另一发展中，单独地评估来自不同参考区域的检测信号。这种单独评估允许，例如，确定磁性粒子相对于目标区域在哪个方向上移位。能够，例如，采用这种信息来调整设置。对来自不同参考区域的检测信号的单独评估还可以用于确定与磁性粒子的可能群集相关的辅助参数。群集产生了在磁场线方向上的磁性粒子链，这通常造成磁性粒子分布中的各向异性。能够借助于若干参考区域来检测这种各向异性。
在实际的重要情况中，目标区域可以包括具有结合部位的结合（子）区域，磁性粒子可以特异性地结合至所述结合部位。所述结合部位可以，例如，是特异性地结合至磁性粒子（例如，结合至磁性粒子所包含的抗体）的分子（例如，抗原）。磁性粒子与结合部位的特异性结合是辅助参数与其无关的典型例子。优选地，在结合区域和（一个或多个）参考区域之间不具有交叠（否则结合过程可能对参考区域中的检测信号具有影响；如果辅助参数测量了磁性粒子的正确引导，那么具有结合部位的参考区域可以，例如，显示出不指示粒子到目标区域的正确引导的磁性粒子的浓度增长）。
根据本发明的另一优选实施例，所述辅助参数与在所述样本腔中的磁性粒子量相关（无论它们是否链接于目标成分）。这种辅助参数可以具体地表达为磁性粒子的浓度，即，每单位体积的量。在用于检测样本中目标成分的典型测定中，样本腔中所有磁性粒子的浓度以及目标成分的浓度一起确定了首先与目标成分结合然后与结合区域结合（经由所述目标成分）的磁性粒子的量。所述样本腔中的磁性粒子总量因而对于这种测定的结果而言具有与目标成分本身浓度相同的重要性。因而试图总是将公知的恒定量的磁性粒子引入测定。确定对应于磁性粒子量的辅助参数允许验证实际上是否满足了这种重要前提。
在另一重要实施例中，所确定的辅助参数与磁性粒子的可能群集相关。磁性粒子的群集通常由磁场诱导，这使得粒子沿着磁场线排列成链。这种群集有时甚至在已经关闭磁场之后仍可以持续。出于多种原因，磁性粒子的这种（不可逆）群集能够影响目标区域中的测量结果。经由确定的辅助参数的群集检测因此能够帮助改进测量结果。
根据另一实施例，所确定的辅助参数可以包括所述样本腔中的介质的粘度，即，磁性粒子必须穿过其向所述接触表面迁移的介质的粘度。出于效率原因，测定所需的时间应当尽可能短。为了获取正确的测量数据，足够的磁性粒子无论如何必须在可利用的时间内到达所述样本腔的接触表面。由于这种需求此外还通过磁性粒子的迁移速度来确定，这继而依赖于周围介质的粘度，因此粘度知识可以提供关于测定可靠性的有价值信息。
在另一实施例中，所确定的辅助参数可与在所述样本腔之内生成并且将磁性粒子引导至所述接触表面的磁场相关。具体而言，该辅助参数可以代表磁场的强度、均匀性、和/或与目标区域的对准。以这种方式可以验证对目标区域中的检测结果有关键影响的另一参数。
在另一实施例中，所确定的辅助参数可以代表磁性粒子的再分散状况。磁性粒子的再分散可以，例如，在测定的开始，当（样本）液体接触干燥磁性粒子供给时发生。再分散还可以在测定过程中当磁性粒子群集溶解时发生。所述辅助参数可以，例如，指示已经从先前的干燥状态溶入液体中的磁性粒子的百分比。
在另一实施例中，所确定的辅助参数可以与磁性粒子的空间分布相关。这种参数可以，例如，代表在所述样本腔之内，或在所述样本腔一部分之内的磁性粒子的浓度。
当然，也可以在相同的测定之内确定所有以上提及的辅助参数的组合和/或另外的辅助参数。如从本发明实施例的详细描述中将显而易见的，也可以从目标区域和/或（一个或多个）参考区域的一个和相同的测量中推导出多个不同的辅助参数，因而从单一的测量得到多种见解。
可优选地调制，例如脉冲调制（即，以重复方式开启和关闭）将磁性粒子引导至所述接触表面的磁场。在脉冲磁场的情况下，磁场的重复关闭频率优选在大约10Hz到大约0.1Hz之间的范围（其中，这种切换期被定义为两个相继开启事件之间的时间）。磁场的重复关闭的占空比优选在大约5%到大约90%之间的范围，其中，所述占空比被定义为相对于整个切换期（包括“开启”和“关闭”区间两者）的“开启”区间的持续时间。经由占空比，能够控制磁性粒子必须不受磁场影响地自由迁移的时间。
提到的磁场调制通常诱导目标区域和/或（一个或多个）参考区域中获得的检测信号的分别调制。结果证明这些调制的检测信号可以具有一些提供另外信息的特性。因此可任选地从在调制的磁场的作用过程中记录的检测信号来确定所述辅助参数。
在前述方法的第一具体例子中，从在记录的检测信号中出现的局部幅度，即，在参考区域或者目标区域中获得的检测信号的局部最大值和邻近局部最小值之间的差，来确定辅助参数。检测信号的所述局部最大值和最小值通常与磁场的脉动同时出现。作为例子，可从这种局部幅度推断出在所述样本腔中的磁性粒子（总）量。
在第二具体例子中，从（目标区域和/或（一个或多个）参考区域中的）记录的信号的脉冲形状来确定所述辅助参数。实验示出由调制的磁场诱导的信号脉冲的形状对于磁性粒子的群集是特别敏感的。更一般的，调制的磁场针对参考区域生成调制的检测结果，该调制的检测结果在（不可逆）粒子群集的情况下，在幅度、变化率，和/或相位上有区分。
根据本发明的另一实施例，从（目标区域和/或（一个或多个）参考区域中的）记录的信号的变化率（或者斜率）来确定所述辅助参数。这种变化率可以确定为特定时期过程中（例如，在脉冲磁场开启的时期过程中）的平均值，或者确定为在测定的具体相位过程中的变化率，例如在磁场开启的第一时期过程中。结果证明这种辅助参数能够具体地提供关于样本粘度的信息。
在本发明的另一实施例中，通过目标区域和（一个或多个）参考区域中的检测信号的比较推导出所述辅助参数。如果目标区域和参考区域两者都在生成的磁场的范围之内，相关联检测信号之间的比较可以，例如，产生与所述场的均匀性相关的辅助参数。如果至少一个参考区域在磁场的预期范围外部，所述比较可以产生关于磁场与所述接触表面上多种区域之间的适当对准的信息。如果所述样本腔被设置在可更换盒体中，这种关于磁场适当对准的信息是尤其重要的。
可以用不同方式来利用通过对检测信号的评估而获得的辅助参数。根据一种可能性，如果所述辅助参数碰巧落在被认为是“正常的”指定范围之外，则生成（光学、声音等）警报信号。作为例子，所述辅助参数可以，例如，测量磁性粒子所到达位置和目标区域之间的不匹配。如果说少于90%（或者少于60%，或50%）的磁性粒子到达目标区域，这可以认为是（显著的）不匹配，从而证明应当发出警报信号。当发出警报信号时，用户可以决定如何反应，例如通过放弃整个测量结果、通过调整设置（例如，改进磁性粒子和目标区域之间的对准）、通过做出控制测量，等。
在另一实施例中，根据所确定的辅助参数来校正代表目标区域中磁性粒子（量）的检测结果。这种方法需要已知所述辅助参数和目标区域中测量结果之间的一些关系（“校准”），然后可利用所述一些关系（“校准”）来校正测量。作为例子，所述辅助参数可以，例如，测量磁性粒子所到达位置和目标区域之间的不匹配程度（“不匹配程度”被表达为例如没有到达目标区域的磁性粒子的百分比；该参数应当是标量而不仅仅是二元值（“不匹配/非不匹配”））。如果之后，例如只有X%的磁性粒子到达目标区域，不匹配和检测结果之间的线性关系将暗示检测结果仅是其适当值的X%。因而应当通过100/X因子来校正测量结果。
对目标区域和/或（一个或多个）参考区域中的磁性粒子的检测可以任选地通过光学的、磁性的、机械的、声学的、热的和/或电学的传感器元件来实现。磁性传感器元件具体可以包括线圈、霍尔传感器、平面霍尔传感器、磁通门传感器、SQUID（超导量子干涉装置）、磁共振传感器、磁约束传感器，或者在WO2005/010543A1或WO2005/010542A2中描述的种类的磁阻传感器，尤其是GMR（巨磁阻）、TMR（隧道磁阻），或者AMR（各向异性磁阻）。光学传感器元件可以具体适于检测在由受抑全内反射产生的输出光束中由于在感测表面处的磁性粒子导致的变化。在另一实施例中，所述光学传感器元件可以适于直接检测由磁性粒子散射的光。
本发明还涉及以上描述的传感器装置在分子诊断学、生物样本分析、化学样本分析、食物分析、和/或法医分析中的用途。分子诊断学可以，例如，借助于直接或者间接附着于目标分子的磁珠或者荧光粒子来实现。
附图说明
参照下文描述的（一个或多个）实施例，本发明的这些和其他方面将是显而易见的并且得到阐述。将以举例方式借助于附图来描述这些实施例，在附图中：
图1示意性示出了根据本发明的第一传感器装置的侧视图，其中通过受抑全内反射（FTIR）来检测盒体中的磁性粒子，并且其中检测磁性粒子所到达的位置和目标区域之间的未对准；
图2示出了在图1样本腔的接触表面之上的视图，图示了磁性粒子和目标区域的（a）完全未对准，（b）部分未对准，以及（c）完美对准；
图3图示了针对图4和5中示出的测量结果的参考区域和目标区域的相对布置；
图4示出了在调制的磁场和单分散样本情况下，在图3的四个参考区域中的检测结果；
图5示出了在群集样本的情况下图4的检测结果是如何变化的；
图6示意性示出了根据本发明的第二传感器装置的侧视图，其中通过受抑全内反射（FTIR）来检测盒体中的磁性粒子，并且其中针对都在磁场范围中的目标区域和至少一个参考区域来获得检测结果；
图7示意性示出了通过图6的传感器装置在目标区域中记录的典型的FTIR检测信号R；
图8的图表示出了针对使用不同磁珠量M检测100pM cTnI的在目标区域中获得的FTIR信号变化S；
图9图示了在使用1000ng磁珠检测100pM cTnI过程中在目标区域和参考区域中记录的FTIR检测信号R；
图10图示了在使用3000ng磁珠检测100pM cTnI过程中在目标区域和参考区域中记录的FTIR检测信号R；
图11示出了如在图9和10所示的针对不同数量M的磁性粒子的测定的3分钟和4分钟之间测量的平均信号幅度A；
图12示出了针对在测定中使用不同粒子量M的100pM cTnI确定的在目标区域中观察到的FTIR信号变化S和信号幅度A之间的相关性；
图13示出了使用不同粒子量M的100pM cTnI测量的FTIR信号变化S，既有未校正的（左条带）又有使用幅度校正的（右条带）；
图14示出了在呈现不同群集程度BP的样本中针对250pM cTnI检测而获得的FTIR信号变化S；
图15示出了在呈现不同群集程度的样本中针对250pM cTnI检测而获得的信号幅度A；
图16示出了在呈现具有高群集程度的血浆（左图表）样本和呈现无群集血浆（右图表）样本中获得的FTIR检测信号形状；
图17示出了在检查区域的三个平行排中获得的FTIR检测信号S。
相似的附图标记或者相差100的整倍数的标记在图中指代相同或者类似的部件。
具体实施方式
在下文中将参照生物传感器中磁性粒子的光学检测来描述本发明，虽然其他检测原理和/或应用也是可行的。
本发明所描述的实施例的共同之处在于它们包括（i）用于检测在样本腔接触表面上的目标区域和/或至少一个参考区域中的磁性粒子的器件（传感器单元），以及（ii）用于生成将磁性粒子引导至所述接触表面的磁场的磁场生成器。借助于这些部件，确定“辅助参数”，所述“辅助参数”与磁性粒子和/或它们的运动相关，但是与在目标区域中发生的磁性粒子和所述接触表面之间的结合过程无关。
将更加详细地描述应用前述原理的两个具体方法，第一种方法参照图1至5，并且第二种方法参照图6至17。
图1示出了根据第一种方法的示范性传感器装置100。传感器装置100包括用于发射“输入光束”L1的光源120，用于检测和测量“输出光束”L2的光检测器130，以及耦合到所述光检测器（并且任选地也耦合到传感器装置的其他部件）并且从其接收检测信号R(t)的评估单元150。将输入光束L1发射进（一次性的）载体或者盒体110中，载体或者盒体110可以，例如，由玻璃或者类似聚苯乙烯的透明塑料制成。盒体110包括样本腔2，在样本腔2中能够提供具有待检测目标成分（例如，药物、抗体、DNA，等）的样本流体。所述样本还包括磁性粒子1，例如超顺磁珠，其中，这些粒子1通常作为标记结合至前述的目标成分（为了简化，仅示出了磁性粒子1）。
在盒体材料与样本腔2之间的（底部）界面由“接触表面”111形成。这种接触表面111在至少一个结合区域BR中优选地由捕获元素，例如抗体涂覆，所述捕获元素能够将目标成分特异地结合在磁性粒子1上。
传感器装置100还包括磁场生成器，所述磁场生成器，例如，包括具有线圈和磁心的电磁体140（并且在图中未示出另外的磁体），所述磁场生成器用于在接触表面111处以及在样本腔2的邻近空间中可控地生成磁场B。借助于这种磁场B，能够操控磁性粒子1，即，能够磁化并且具体而言移动磁性粒子1（如果使用具有梯度的磁场）。因此尤其能够将磁性粒子1吸引至接触表面111上的“目标区域”TR。
光源120可以包括LED，例如红色的650nm LED，其生成发射至盒体110中的输入光束L1。输入光束L1以大于全内反射（TIR）的临界角的角度到达接触表面111，并且因此被全内反射为输出光束L2。由输入光束L1覆盖的范围包括目标区域TR以及也包括将在下文中更加详细说明的邻近“参考区域”RR。输出光束L2经过另一表面离开盒体110并且由光检测器检测，例如通过照相机130的光敏感像素。
虽然在图1中绘制的磁场B仅在目标区域TR之内，但是应当注意，其范围通常不具有清晰边界，即，该场也（以更低的场强）存在于邻近的参考区域RR中。事实上，在微型盒体110中实际上具有十分有限的完全没有磁场的空间。
所描述的传感器装置100应用了用于检测磁性粒子1和人们实际上感兴趣的目标成分的光学器件。为了消除或者至少最小化背景（例如，样本流体，如唾液、血液，等）的影响，检测技术应当是表面特异性的。如上文指出的，这通过使用受抑全内反射原理来实现。这种原理基于这样的事实：当入射光束L1被全内反射时，渐逝波（指数下降地）传播至样本2中。如果这种渐逝波之后与具有不同于水的折射率的另一介质如磁性粒子1相互作用，则部分入射光将耦合于样本流体（这被称为“受抑全内反射”），并且反射强度会降低（而对于清洁界面和无相互作用，反射强度将是100%）。这种过程的进一步细节可以在WO2008/155723A1中发现，其通过引用被并入本文。
目前为止所描述的传感器装置100能够，例如，用于快速、灵敏和使用简单的分子诊断学，其被设计来检测由磁性粒子标记的生物目标。作为例子，传感器装置100可以实现针对心肌钙蛋白I（cTnI）的灵敏的5分钟现场即时检测（POC）测试。这种测试是在固定液中执行的一步夹心法免疫测定，在所述固定液中通过使用作用于磁性纳米粒子标记的磁力来整合所有的测定过程。在测定的第一阶段中，高度载有抗体的纳米粒子移动穿过样本溶液以用于有效捕获肌钙蛋白分子。随后使用驱动磁体140高速地将粒子移动和传送至传感器表面111以进行结合。其后，应用良好调谐的磁性脉冲序列以便于包含cTnI分子的纳米粒子在结合区域BR中的抗体功能化表面处的最佳结合与混合。当粒子在结合区域BR中起反应之后，用磁性冲洗通过应用离开检测表面定向的磁场来快速地移除自由的和非特异性结合的粒子。测定步骤的无缝整合便于简单的单腔室盒体的设计，在所述简单的单腔室盒体中沉积着包括磁性粒子的干燥试剂。
所描述类型的测试通常旨在由非技术人员来使用。期望排除来自由于无论何种原因而未被正确执行的测试的测试结果。此外，如果该测试用于在紧急和危急状况中做出临床决策，例如作为用于心脏病发作诊断的检测，则故障防护机制是尤其重要的。
当磁性粒子重新分散并且（经由磁性吸引）未被最佳地布置在测定发生的结合区域BR之上时，会产生重要的失败类型。这通常是包含接触表面111的盒体110相对于磁体140未对准的结果。磁性粒子因此被所述磁体在所述接触表面上的非作用区域上收集。
图2a-c示出了在这一方面中来自图1的盒体110的接触表面111的俯视图。示出了待区分的四个不同区域：
1、结合区域BR，其包括用于（具有目标分子的）磁性粒子的结合部位，并且其在这一实施例中是星形。通过相关的传感器单元在这一结合区域之内完成实际测量。在传感器装置100中，这通过在照相机130生成的图像中评估与结合区域BR对应的像素来实现。
2、“目标区域”TR，其代表磁体140的吸引力将磁性粒子引导至的期望位置。如该例子中所示，目标区域TR通常覆盖了结合区域BR。
3、“参考区域”RR，在其中可以单独检测磁性粒子。在传感器装置100中，这通过在照相机130生成的图像中单独评估与参考区域RR对应的像素来实现。
4、区域PG，其在磁体140吸引力作用下由磁性粒子云或者磁性粒子群实际碰撞。应当注意，由于磁性粒子云以及磁场通常具有模糊的边界，因此在实践中磁性粒子也将到达在所示出的区域PG外部的接触表面。因而区域PG可以更适当地被定义为所述接触表面的一部分，在该部分中来自该云的磁性粒子浓度在给定百分比（例如，30%）和其最大值100%之间。
在图2a中，示出了盒体110与磁体140严重未对准的情况。由磁性粒子实际碰撞的区域PG与目标区域TR不重叠，更不用说与结合区域BR。
图2b图示了时常发生的轻微未对准情况（大约50微米），从而在目标区域TR上具有磁性粒子，但是粒子的最高浓度不在结合区域BR上。这导致比预期更低的测定信号结果。基于这种信号，可能从校准曲线中提取出与实际浓度不同的分析物浓度，从而给出错误的结果。
图2c图示了正确对准的情况，其中所有的磁性粒子被适当地引导至目标区域TR。
为了处理图2a和2b中示出的未对准情况，提出了在磁体140将粒子带到接触表面111，并且在结合区域BR中使用对表面处粒子的存在敏感的技术，优选地为受抑全内反射（FTIR），来检测粒子的同时，在结合区域BR外部的至少一个“参考区域”RR中检测磁性粒子。优选地使用若干参考区域RR的阵列来绘制磁性粒子分组PG相对于结合位点BR的精确位置，即，来确定代表磁性粒子到达位置与目标区域之间的不匹配的“辅助参数”。当粒子被吸引至表面111时获得的参考区域RR中的测量信号指示该分组中粒子密度的分布。
参考区域RR能够具有以下的性质：
a）所有区域都在预期由粒子团占据的目标区域TR外部。
b）所有区域都在预期由粒子团占据的目标区域TR内部。
c）一些区域在预期由粒子团占据的目标区域TR内部并且一些在外部。
应当注意，“预期由粒子团占据的目标区域TR”通常意味着或者需要关于术语“预期”的一些定义，因为实际上磁性粒子所到达的区域将不具有清晰边界。因而例如可以定义在适当引导磁性粒子的情况中，整个粒子团的90%占据目标区域TR。
在图2所示的第一备选a）中，在预期由粒子团占据的区域外部，即目标区域TR外部测量到所有参考区域RR。在所有的这些区域中应当观察到微弱信号，其指示不存在大量的粒子。根据这些参考区域RR相对于结合位点BR的接近性以及粒子分组PG的范围，在这些参考区域RR之一中检测的显著信号能够指示主要未对准（例如，小的粒子分组和远离结合区域的参考区域），或者轻微未对准（例如，大的粒子分组和靠近结合区域的参考区域）。
在第二备选b）中，在预期由粒子团占据的区域内部，即目标区域内部测量到所有参考区域。在所有的这些区域中应当观察到可检测信号，其指示到达所述接触表面的粒子的量。根据这些参考区域相对于结合位点的接近性以及粒子分组的范围，在这些参考区域之一中的信号降低至特定阈值以下能够指示未对准。可以注意到，图6示出了这种备选b）的实施例（假设指示的目标区域TR扩大为也包括邻近参考区域RR）。
在另一实施例中，信号幅度、信号变化率，和/或不同参考区域之间的信号相位差能够用作与到达接触表面111的磁性粒子的单分散性相关的辅助参数。如果粒子是单分散性的，那么来自该粒子的信号跟随磁场线。如果粒子形成群集（由于来自样本蛋白质、错误的再分散、试剂的降解等的干扰），它们在参考区域上生成不同的信号分布。
在图3到5的例子中图示了前述情形，其中将包含群集的样本与单分散样本相比较。图4和5中的图表示出了来自磁性粒子（500nm）的信号的检测信号（纵轴：相对单位的FTIR信号R(t)；横轴：时间t），该磁性粒子通过使用磁场被反复地带到接触表面并且被释放。如图3所示，从被定义在目标区域TR外部的四个参考区域RR1、RR2、RR3和RR4获得检测信号。对于单分散样本（图4），在所有四个参考区域之上的信号重叠。然而对于群集的样本（图5），在水平参考区域（RR2，RR4）中的信号在幅度和相位两者上都大体上不同于垂直区域（RR1，RR3）。这可能是因为具有在x和y方向上不同的传感器平面外分量的场线，从而粒子基于位置而处于与所述接触表面不同的距离。当关闭磁场时，粒子均匀地再分散并且向所述表面移动。在群集的情况中，群集并不再分散并且对于远离的群集而言需要更多的时间以到达所述表面，因而观察到参考信号分布的不均匀性。
总之，以上参照图1到5描述的第一方法包括鲁棒参考测量以在基于亲和力的测定中确定溶液中的胶状磁性粒子团相对于结合表面的取向。目的是确定胶状团是否处于用于生成强烈测定信号的最佳位置。所述参考测量将要实时执行并且与实际测定在相同条件下同时进行以给出关于实际测定的正确运作的信息。如果在测定完成过程中的任何阶段中发生最佳取向的偏离，那么分析器能够被设计为拒绝针对实际测定给出的结果并且自动指示测试失败。
图6到17图示了第二种方法，其中确定根据本发明原理的辅助参数。
图6示出了能够在第二种方法中使用的示范性传感器装置200。由于传感器装置200大体上与图1的传感器装置100相同，因此对于共同的部件如盒体210、光源220、光检测器230，以及磁体240，参考以上描述。相对于之前实施例的主要不同在于作用于样本腔2中的磁性（纳米）粒子或者磁珠1的磁场B现在延伸至目标区域TR和邻近参考区域RR（如果存在的话）两者之上。这意味着磁珠1被吸引至目标区域TR和参考区域RR两者。此外，在这一实施例中目标区域TR与由结合部位（例如，特异于磁性粒子1上的目标成分的抗体）覆盖的“结合区域”BR全等。另外的不同是能够由评估单元250来执行该过程，如下文说明的。
应当再次注意，在本文的背景中磁场B实际上不具有清晰边界。因而磁场“范围”的适当定义需要规定某阈值（例如，就标准化场强而言），低于所述阈值的空间中的点被认为是无场的。此外，在目标区域TR和参考区域RR之间和/或之内的场强可以变化。例如，通常将大部分的磁性粒子引导至目标区域TR，同时将少数引导至参考区域RR。因而只要在辅助参数和实际测量结果之间具有相关性，那么就不必要将磁性粒子相等地吸引至目标区域TR和参考区域RR两者。
当使用传感器装置200以用于使用磁性粒子的夹心法免疫测定时，由光检测器230针对目标区域TR记录的信号R(t)（=反射FTIR光强）可能看起来如图7所显示的。在这一图表中可以区分出以下的阶段：
a）磁珠再分散和潜伏阶段。
b）吸引阶段，在其过程中通过脉冲磁场B将磁珠吸引至接触表面211。具有结合目标的磁性粒子在这一阶段过程中可以结合至目标/结合区域TR中的结合部位上。
c）冲洗阶段，在其过程中将未结合粒子从接触表面211移除。
d）检测阶段，其中确定“信号变化”S，其代表与目标区域TR相结合的磁性粒子的最终量。
如通过（原始）信号R(t)中的振荡可以看出的，通常使用电磁体240以脉冲的方式来吸引磁性粒子。这些振荡主要由进入渐逝场中但是未与所述表面结合的磁性粒子造成；因此当将珠子吸引至所述接触表面的磁体被关闭，并且任选地引导珠子远离所述表面的（顶部）磁体（未示出）被开启时，所述进入渐逝场中但是未与所述表面结合的磁性粒子能够再次离开该渐逝场。如图7的图表所指示的，“局部幅度”A(t)能够被定义为信号R(t)的最接近考量时间点t的局部最大值和局部最小值之间的差。
在所描述的过程中，除分析物浓度之外，测定的表现还依赖于众多因素。这些因素包括，例如，致动协议（其反过来受磁体位置、磁场强度等的影响）、在所述样本腔中可利用的磁性粒子总量、磁性粒子再分散的均匀性、磁性粒子的聚集（群集）状态、在粒子上的抗体（示踪剂抗体）和在传感器表面上的抗体（捕获抗体）的量和功能，以及许多其他因素。
在测定的发展中，大量的努力投入于将所有这些因素中的变化最小化，从而从最终的测定结果S能够准确地确定分析物的浓度。然而，当任何前述因素与预期不同时（例如，如果磁体之一不起作用，如果特定盒体中的磁性粒子量有偏差，或者如果粒子形成群集），这能够导致错误的测定结果，这会造成严重的后果。因此，执行测定的传感器装置能够优选地借助于需要极少或者不需要额外发展并且能够同时在测定中检测出很多偏差的控制机构来检测这种偏差是重要的。
在下文中将描述如何能够从所记录的信号提取关于测定的各种方面的信息的若干提案。这种信息可以被表示为“辅助参数”并且主要以两种方式使用：
作为控制：如果测定的一个方面显示高于特定阈值的辅助参数的偏差，那么测量结果不合格并且所述传感器装置返回错误消息。这对于排除假阴性是十分重要的。
作为校准器：当已知辅助参数的具体偏差如何导致磁性粒子与所述表面的改变的相互作用（以及因此改变的最终信号S）时，可以校正这种影响并且例如，将信号变化S的结果乘以取决于偏差量的因子。
由于针对目标区域TR和/或参考区域RR而获得的检测信号R中的变化/振荡依赖于进入和离开渐逝场的磁性粒子1的量，因此分析这些振荡可以给出关于以下的重要信息：
-在所述样本腔中的磁性粒子1的总量；
-磁性粒子的聚集状态（群集）；
-磁性粒子的正确的再分散；
-磁场B的强度；
-磁场B的均匀性；
-在所述样本腔中液体的粘度。
作为第一例子，图8在图表中示出了针对在样本腔2中使用不同总量M的磁性粒子1（数量M包括磁性粒子，无论它们是否与目标成分相结合；对于信号变化S的定义，见图7）检测100pM心肌钙蛋白I（cTnI）而在结合区域BR中获得的信号变化S。该图表示出了测定的表现明显地依赖于在测定中使用的磁珠数量M。
图9和10额外示出了针对磁性粒子总量M=1000ng（图9）和M=3000ng（图10）的在目标区域TR和参考区域RR中记录的原始信号R(t)（相对单位）的两个屏幕截图。图的右边部分指示了从其推导出这些信号的目标区域TR和四个参考区域RR的布置（例如，在图9和10两者中的最下部的曲线显示了在结合位点TR中检测到的信号，而其他曲线示出了进入紧挨着所述位点的参考区域RR中的渐逝场的粒子）。这些数据也示出了测定中的磁性粒子总量M对与所述接触表面相互作用的磁性粒子量具有明显的影响。例如，在紧挨着所述结合位点的区域中所测量到的信号（局部）幅度A（如图7中所定义的）对于较数量低粒子时要明显地更低。
图11图示了在参考区域RR中的信号幅度如何依赖于测定中的磁性粒子总量M。具体而言，该图表示出了如在图9和10所示的针对不同数量M的磁性粒子获得的测定的3分钟和4分钟之间测量的平均信号幅度A。此外，每个数据点是三次重复的平均值；误差条代表标准差。
如在图11中能够看出的，能够使用信号幅度A来准确地测量出磁性粒子的总量M。信号幅度A因而能够用作“辅助参数”，所述“辅助参数”与磁性粒子（即它们的总量）相关，但是与在目标区域中发生的过程（即结合）无关。如果（在参考区域RR中或者在结合区域TR/BR本身中测量的）幅度A与预期值有偏差，这能够用于使测量结果，即在目标区域TR中的最终测量到的信号变化S不合格。然而，幅度A也能够用作校准器以校正获得的值S。
图12示出了可以组合图8和11以示出针对在测定中使用不同量磁性粒子确定100pM cTnI而在目标区域TR中测量的信号变化S和（例如，在（一个或多个）参考区域RR中测量的）信号幅度A之间的关系。
从这样确定的相关性，能够校正测量的信号变化S。这在图13中图示，其示出了使用不同数量M的磁性粒子的100pM cTnI测量的，未校正的（左条带）和使用了同时测量的幅度A校正的（右条带）两者的信号变化S。
如果期望，能够例如通过使用不同的信号处理、使用更多的参考区域等来进一步改进校正的测量结果的准确性。另一改进可以基于这样的观察：在测量（例如，FTIR、单个珠测量、散射光测量等）中在任何给定时间点获得的信号与在那一时间与所述表面具有密切相互作用的粒子的量成正比。因此原则上，在测定中获得的所有信号的总和与在那一测定过程中与所述表面相互作用的粒子总量成比例。测量结果的准确性因此可以通过针对所观察的相互作用的总量（累积信号变化）进行校正而得到改进。
能够通过传感器装置200解决的另一方面是磁性粒子群集的问题。简而言之，样本流体如人类血浆似乎包含引起磁性粒子的不可逆聚集（“群集”）的干扰因素，这导致测定表现的降低。
这在图14中图示，其示出了在呈现（不可逆）群集的不同程度BP的样本中，针对250pM cTnI检测在目标区域中获得的（终点）信号变化S。所述样本通过将显示高群集程度的第一血浆与不显示群集的第二血浆相混合而获得，其中值BP代表第一血浆的相对量。该图表清楚地示出了信号变化S随着群集程度BP的增加而降低。
即使采取措施来避免磁性粒子的不可逆群集，但是在最终样本中可能仍然有一些群集存在，例如由于磁性粒子以干燥形式的延期储存。因此，准确确定与磁性粒子测定中群集量相关的“辅助参数”的方法是有价值的。
图15的图表指示如何能够获得前述辅助参数的方法。所述图表示出了根据群集程度BP（如图14确定的所述程度）的针对250pM cTnI样本在参考区域中测量的信号幅度A（如上文定义的，参见图7、9、10）。从这一图表可以总结出，原始FTIR信号R(t)的变化也包含关于测定中粒子的聚集状态的信息。因而信号幅度A（或者从其推导的值）能够用作指示群集程度的期望辅助参数。
图16中图示了确定与磁性粒子聚集状态相关的辅助参数的另一方法。在这一图的左图表中，以高时间分辨率示出了在呈现具有高群集程度血浆的样本中获得的（原始）信号R(t)的脉冲。在右图表中，示出了在无群集的样本中获得的相应的R(t)的脉冲。这些图表的比较揭示了：在磁场脉冲的吸引部分和珠子自由扩散部分之间的切换过程中的尖锐峰值的存在（右图表）指示样本是无群集的并且珠子是单分散的。相反，上面提及的峰值的不存在是珠子群集的标志（左图表）。相关的“辅助参数”因此能够被定义为在测量信号R(t)的曲线中这样峰值的表达程度（能够，例如，通过适当的特征检测软件来自动地计算出这种程度）。
图17的图表示出了针对按照图表右侧所指示的来布置的六个参考区域RR和三个目标区域TR的（原始）信号R(t)随着时间t的变化。该例子示出了这样的情况：在其中，盒体（检测范围）以如此方式定位从而实现珠子在所述表面上的均匀分布。从参考区域RR的底部和顶部排的相似的信号，磁场的对称性是显而易见的。虽然来自目标区域TR的中间排的信号在给定时刻处不同于底部和顶部排，但是平均起来，对于所有检测区域（针对所述所有检测区域，特别设计致动方案），珠子的相互作用是相同的。根据这一图表，从在空间分布的检测区域中获得的信号R(t)的比较，能够实现与磁场的均匀性/对称性相关的辅助参数的确定。
返回图7，将注意力集中在指示在上升浓度阶段b）过程中的信号R(t)的初始斜率的线G。已知，样本的粘度η通过以下公式来确定
其中D是磁性粒子的平均直径，F磁是由磁场B施加的磁力，χ是珠子的磁化率，以及V是珠子的速度。珠子速度V与最初几秒内的信号R(t)变化，即斜率G=ΔR/Δt，成正比。因而结果证明斜率G能够用作辅助参数，其提供关于样本粘度η的信息。
总之，描述了如何能够从在使用致动磁性粒子和受抑全内反射检测的测定过程中获得的信号来提取不同类型的信息。这种信息能够用作，例如，控制，从而如果在测量结果的一个方面与预期值有偏差（例如，当盒体中的粒子量错误时）使测量结果不合格。此外，如果已知这种偏差如何影响测定结果，该信息能够用作校准器，以校正所获得的信号变化。
虽然以上参照具体实施例来描述了本发明，但是各种修改和扩展也是可行的，例如：
-所述传感器装置能够包括任何适当的传感器以基于粒子的任何性质来检测在传感器表面上或者附近的磁性粒子的存在，例如其能够经由磁性方法（例如，磁阻、霍尔、线圈）、光学方法（例如，成像、荧光、化学发光、吸收、散射、渐逝场技术、表面等离子体共振、拉曼，等）、声音检测（例如，表面声波、体声波、悬臂、石英晶体，等）、电学检测（例如，传导、阻抗、电流测量、氧化还原循环）、其组合，等来检测。
-除了分子测定之外，也能够通过根据本发明所述的传感器装置来检测更大的基团，例如，细胞、病毒、或者细胞或病毒的碎片，组织提取物，等。
-能够在有或者没有相对于传感器表面的传感器元件扫描的情况下进行检测。
-能够将测量数据推导为终点测量结果，以及也通过运动地或者间歇地记录信号来推导测量数据。
-能够通过感测方法来直接检测用作标记的粒子。同样，在检测之前能够进一步处理该粒子。进一步处理的例子是加入材料或者修改标记的（生物）化学或者物理性质，以便于检测。
-所述装置和方法能够与若干生化测定类型一起使用，例如结合/非结合测定、夹心法测定、竞争测定、置换测定、酶测定，等。其尤其适合于DNA检测，因为大规模多路复用技术是简单可行的并且能够经由对底物的喷墨打印来发现不同的寡核苷酸。
-所述装置和方法适于传感器多路复用技术（即，不同传感器和传感器表面的并行使用）、标记多路复用技术（即，不同标记类型的并行使用）以及腔室多路复用技术（即，不同反应腔室的并行使用）。
最后指出，在本申请中术语“包括”不排除其他元件或步骤，并且“一”或“一个”不排除多个，并且单一处理器或其他单元可以实现若干器件的功能。本发明在于每个和每一个新颖的特有特征以及特有特征的每个和每一个组合。此外，在权利要求中的附图标记不应当被解释为限制它们的范围。

Claims (17)

1.一种用于在具有接触表面(111、211)的样本腔(2)中检测磁性粒子(1)的传感器装置(100、200)，在所述接触表面(111、211)处能够收集磁性粒子，所述传感器装置包括：
a)传感器单元(120、130、220、230)，其用于在所述接触表面上的目标区域(TR)中和/或在所述接触表面上的至少一个参考区域(RR、RR1-RR4)中检测磁性粒子；
b)磁场生成器(140、240)，其用于生成会引导磁性粒子至所述接触表面(111、211)的磁场(B)；
c)评估单元(150、250)，其用于从所述传感器单元的检测信号(R(t))中确定辅助参数，所述辅助参数与所述磁性粒子和/或它们的运动相关，但是与在所述目标区域中发生的磁性粒子和所述接触表面(111、211)之间的结合过程无关。
2.一种用于在具有接触表面(111、211)的样本腔(2)中检测磁性粒子(1)的方法，在所述接触表面(111、211)处能够收集磁性粒子，所述方法包括以下步骤：
a)生成会引导磁性粒子至所述接触表面的磁场(B)；
b)在所述接触表面上的目标区域(TR)中和/或在所述接触表面上的至少一个参考区域(RR、RR1-RR4)中检测磁性粒子；
c)从检测信号(R(t))确定辅助参数，所述辅助参数与所述磁性粒子和/或它们的运动相关，但是与在所述目标区域中发生的磁性粒子和所述接触表面(111、211)之间的结合过程无关。
3.根据权利要求1所述的传感器装置(100)或者根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，所述磁场(B)会引导磁性粒子(1)至所述目标区域(TR)，并且所述辅助参数与所述磁性粒子到达的位置和所述目标区域之间的不匹配相关。
4.根据权利要求3所述的传感器装置(100)或者方法，
其特征在于，至少一个参考区域(RR、RR1-RR4)被设置在所述目标区域(TR)外部，并且/或者至少一个参考区域与所述目标区域(TR)交叠。
5.根据权利要求1所述的传感器装置(100、200)或者根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，所述样本腔(2)被设置在可更换的盒体(110、210)中。
6.根据权利要求1所述的传感器装置(100、200)或者根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，在所述目标区域(TR)的不同侧处设置有至少两个参考区域(RR、RR1-RR4)，并且单独地评估从这些参考区域(RR、RR1-RR4)获得的所述检测信号(R(t))。
7.根据权利要求6所述的传感器装置(100、200)或者方法，其特征在于针对磁性粒子(1)的可能群集单独地评估从这些参考区域(RR、RR1-RR4)获得的所述检测信号(R(t))。
8.根据权利要求1所述的传感器装置(100、200)或者根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，所述目标区域(TR)包括具有针对所述磁性粒子(1)的结合部位的结合区域(BR)。
9.根据权利要求1所述的传感器装置(100、200)或者根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，所述辅助参数与以下有关：
a)在所述样本腔(2)中的磁性粒子(1)的量，
b)磁性粒子的群集，
c)在所述样本腔中的介质的粘度，
d)所生成的磁场(B)，
e)磁性粒子的再分散状况，和/或
f)磁性粒子的空间分布。
10.根据权利要求1所述的传感器装置(100、200)或者根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，对引导所述磁性粒子(1)的所述磁场(B)进行调制。
11.根据权利要求10所述的传感器装置(100、200)或者方法，其特征在于对引导所述磁性粒子(1)的所述磁场(B)进行脉冲调制。
12.根据权利要求10所述的传感器装置(100、200)或者方法，
其特征在于，从在经调制的磁场(B)的作用过程中记录的检测信号(R(t))来确定所述辅助参数。
13.根据权利要求12所述的传感器装置(200)或者方法，
其特征在于，从所记录的检测信号(R(t))的局部幅度(A)和/或从所记录的检测信号(R(t))的脉冲形状来确定所述辅助参数。
14.根据权利要求1所述的传感器装置(100、200)或者根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，从所记录的检测结果的变化率(G)和/或从在所述目标区域(TR)中与在至少一个参考区域(RR)中的检测结果的比较来确定所述辅助参数。
15.根据权利要求1所述的传感器装置(100、200)或者根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，如果所述辅助参数在给定范围之外，则生成警报信号。
16.根据权利要求1所述的传感器装置(100、200)或者根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，根据所述辅助参数来校正针对所述目标区域(TR)的检测结果(S)。
17.根据权利要求1所述的传感器装置(100、200)或者根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，用光学的、磁性的、机械的、声学的、热的或电学的传感器元件来检测所述磁性粒子(1)。
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