JP2004509854A5

JP2004509854A5 -

Info

Publication number: JP2004509854A5
Application number: JP2002513407A
Authority: JP
Filing date: 2001-07-10
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2021-07-10

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】第一のリン脂質残基に共有結合によって結合した治療的有効量のバルプロ酸又はその医薬的に許容される誘導体、
第二のリン脂質残基に共有結合によって結合した治療的有効量のバルプロ酸又はその医薬的に許容される誘導体、及び
医薬的に許容される担体
を含む、医薬組成物であって、
該第一及び第二のリン脂質残基は、プラズマローゲン、ホスファチジン酸及びそれらのホスホ−エステル誘導体からなる群より選択される二種の異なる分子である、上記医薬組成物。
【請求項２】前記第一のリン脂質残基及び前記第二のリン脂質残基は、リゾホスファチジル−エタノールアミン、Ｎ−モノ−（Ｃ _1-4 ）−アルキル，Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ _1-4 ）−アルキル及びそれらのアミンの四級誘導体からなる群より独立に選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】前記第一のリン脂質残基及び前記第二のリン脂質残基は、それぞれリゾホスファチジルコリンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】前記第一のリン脂質残基に共有結合によって結合した前記バルプロ酸又はその医薬的に許容される誘導体、及び前記第二のリン脂質残基に共有結合によって結合した前記バルプロ酸又はその医薬的に許容される誘導体は、１：２０〜１：２の重量比である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】前記第一のリン脂質残基に共有結合によって結合したバルプロ酸又はその医薬的に許容される誘導体、及び前記第二のリン脂質残基に共有結合によって結合した前記バルプロ酸又はその医薬的に許容される誘導体は、１：５〜１：７の重量比である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】前記第一のリン脂質残基に共有結合によって結合した前記バルプロ酸は、１−パルミトイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】前記第二のリン脂質残基に共有結合によって結合した前記バルプロ酸は、１−ステアロイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】前記第一のリン脂質残基に共有結合によって結合した前記バルプロ酸は、１−パルミトイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンであり、前記第二のリン脂質残基に共有結合によって結合した前記バルプロ酸は、１−ステアロイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】１−パルミトイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン及び１−ステアロイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンは、１：２０〜１：２の重量比である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】１−パルミトイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン及び１−ステアロイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンは、１：５〜１：７の重量比である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】経口投与、静脈内投与または直腸内投与に適した、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、該組成物は溶液、懸濁液、乳化液、シロップ、カプセル、錠剤及び坐剤からなる群より選択される形態である、上記医薬組成物。
【請求項１３】前記第一のリン脂質残基に共有結合によって結合した前記バルプロ酸及び前記第二のリン脂質残基に共有結合によって結合した前記バルプロ酸の総量は、３５ｍｇ〜２５００ｍｇである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】前記第一のリン脂質残基に共有結合によって結合した前記バルプロ酸及び前記第二のリン脂質残基に共有結合によって結合した前記バルプロ酸の総量は、７０ｍｇ〜５６０ｍｇである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１５】哺乳動物における中枢神経系障害の処置のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】中枢神経系障害はてんかん、偏頭痛、双極性障害および疼痛から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】中枢神経系障害はてんかんである、請求項１５記載の医薬組成物。

現時点で最も好ましいＤＰ−ＶＰＡ化合物は１−パルミトイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリンとも呼ばれる。以下Ｃ₁₆−ＤＰ−ＶＰＡと呼ぶことにする）および１−ステアロイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１−オクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリンとも呼ばれる。以下Ｃ₁₈−ＤＰ−ＶＰＡと呼ぶことにする）である。

上述の出願には、「ＴＶＡ１６」と呼ばれるバルプロ酸と１−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリンとの１：１のエステルがとくに開示されている。ＴＶＡ１６は有意な抗けいれん活性を有し、バルプロ酸ナトリウムよりも強力であることが示されていた。本出願においては、バルプロ酸と１−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリンの１：１エステル、もしくはその化学名、１−パルミトイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを以下Ｃ₁₆−ＤＰ−ＶＰＡと呼ぶこととする。

本出願に開示された他の実施態様は、バルプロ酸と１−オクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリンの１：１エステル、もしくはその化学名、１−ステアロイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンである。この分子は以下Ｃ₁₈−ＤＰ−ＶＰＡと呼ぶことにする。

１−パルミトイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ₁₆−ＤＰ−ＶＰＡ）および１−ステアロイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ₁₈−ＤＰ−ＶＰＡ）化合物はそれぞれリゾ−ステアリック−およびリゾ−パルミチック−ホスファチジルコリンを用いて製造された。

実施例３：ＤＰ−ＶＰＡ化合物の解析
実施例２に上述したようにして合成したＣ₁₆／Ｃ₁₈−ＤＰ−ＶＰＡ混合物を、特性の解析および構造の証明のために分析アッセイに付した。１−パルミトイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ₁₆−ＤＰ−ＶＰＡ）および１−ステアロイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ₁₈−ＤＰ−ＶＰＡ）を１３％：８７％（重量比）で含有する生成物の解析結果を以下に示す。

元素分析
計算値はＭ．Ｈ２Ｏ：Ｃ６０．９３％，Ｈ１０．２５％，Ｎ２．１１％，Ｐ４．６６％（Ｍは１−パルミトイル−２−バルプロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンの含量による補正値である）、平均分析値は、Ｃ６０．７２％，Ｈ１０．５８％，Ｎ２．０９％，Ｐ４．５６％であった。これらの値は計算値とよく一致した。