JP2004105189A - 核酸配列のハイブリダイゼーションと配列決定 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 標的よりも少数の塩基をもつ多数の核酸プローブにより標的核酸を配列決定する方法であって:そのプローブをその標的と接触させ;その標的に特異的にハイブリダイズする第1プローブを同定し;その第1プローブのA,C,T,U、及びG伸長物の少なくとも2を含んで成る伸長プローブの第1セットを選び;そしてその伸長プローブの第1セットの他のものよりも強くその標的に特異的にハイブリダイズするその伸長プローブの第1セットの中の1を同定し、それによりその伸長プローブの中の1がその標的核酸の中の1の塩基を同定する、段階を含んで成る方法
【選択図】 なし
Description
本明細書中に記載する発明は、エネルギー省とAffymaxとの間の契約第DE−FG03−92ER 81275号(認可第21012−92−II)の中で又はその下で;並びにNIH 契約第1R01HG 00813−01号の中で又はその下で生じた。
多くの分野において核酸の配列を決定することは重要である。なぜなら、例えば核酸は酵素、構造タンパク質、及び生物学的機能の他のエフェクターをコードしているからである。ポリペプチドをコードする核酸のセグメントに加えて、遺伝子発現の制御及び調節に関係する多くの核酸配列が存在する。
TCGGATCG
CGGATCGA
GGATCGAC
GATCGACT
ATCGACTT
TCGGATCGACTT
。
そのプローブをその標的と接触させ;
その標的に特異的にハイブリダイズする第1プローブを同定し;
その第1プローブのA,C,T,U、及びG伸長物の少なくとも2を含んで成る伸長プローブの第1セットを選び;そしてその伸長プローブの第1セットの他のものよりも強くその標的に特異的にハイブリダイズするその伸長プローブの第1セットの中の1を同定し、それによりその伸長プローブの中の1がその標的核酸の中の1の塩基を同定する、
段階を含んで成る方法。
その伸長プローブの第2セットの他のものよりも強く標的に特異的にハイブリダイズするその伸長プローブの第2セットの中の1を同定し、それにより、その伸長プローブの第2セットの中の1が標的核酸内の第2の塩基を同定する、
段階をさらに含んで成る、項目1に記載の方法。
段階をさらに含んで成る、項目1に記載の方法。
その1塩基ミスマッチ・プローブのハイブリダイゼーション・アフィニティー・データを記録し;そして
そのハイブリダイゼーション・アフィニティー・データが、その1塩基ミスマッチ・プローブの予想ハイブリダイゼーションアフィニティー・データを確信させるときその第1プローブの正しい伸長として伸長プローブの第1セットの中の1を選ぶ、
段階をさらに含んで成る、項目1に記載の方法.
項目6.予想されるハイブリダイゼーション・データが:伸長プローブの末端においてミスマッチをもつプローブ/標的複合体についてのより高い結合アフィニティー;及び
その複合体の内部においてミスマッチをもつプローブ/標的複合体についてのより低い結合アフィニティー、
を含んで成る、項目5に記載の方法。
同定の段階が、その伸長プローブの中の1つの正規化された値よりも高い正規化されたハイブリダイゼーション値をもたない末端1塩基ミスマッチ・プローブをもつ伸長プローブの中の1を選ぶことを含んで成る、
項目6に記載の方法。
その標的核酸を多数の核酸プローブに接触させ;
その配列に1塩基ミスマッチを除き同一であるプローブヘのその標的のアフィニティーを測定し;そして
その標的の核酸配列がその第1核酸と同一であるかを、1塩基ミスマッチを除き同一であるプローブヘのその標的のアフィニティーが所定のパターンに従う場合に、決定する、ことを含んで成る方法。
プローブのアレイとその標的を接触させ;
少なくとも同定されたハイブリダイゼーション・アフィニティー・レベルをもつアレイ内で選択された高アフィニティー・プローブを同定し;
その高アフィニティー・プローブから誘導された多数の候補標的配列を同定し;
ミスマッチ・プローブであって、少なくとも1の塩基ミスマッチを除きその高アフィニティー・プローブと同一の塩基配列を含むものを同定し;
そのミスマッチ・プローブについてのアフィニティー・パターンと、その候補標的配列についての予想ミスマッチ・アフィニティー・パターンとを比較し;そして
その候補標的配列から標的配列を、選択された標的配列が最良のミスマッチ・パターンをもつように、選択する、
を含んで成る方法。
伸長プローブの末端においてミスマッチをもつプローブ/標的複合体についてのより高い結合アフィニティー;及び
その複合体の内部においてミスマッチをもつプローブ/標的複合体についてのより低い結合アフィニティー、
を含んで成る、項目25に記載の方法.
項目27.アフィニティー・パターンを比較する段階が、以下の段階;
予想されたミスマッチ・アフィニティー・パターン内のそれぞれのミスマッチ位置について予想されるアフィニティー値を同定し;そして
その予想されたアフィニティー値からの同定された変動以下のアフィニティー値をもつその多数のミスマッチ位置を選ぶ、
を含んで成る、項目25に記載の方法。
より短いプローブのアレイと標的を接触させ;
そのプローブの各々についてその標的の部分との完全マッチの確率を決定し;
そのプローブの全て各々組合せについて、その完全マッチの確率の全てを決定し;そして
それについて完全マッチの確率の全てが最大化される、そのプローブの組合せからそのプローブの同定された組合せを選択し、それによりそのプローブの同定された組合せがその標的核酸の配列を同定する、
を含んで成る、標的核酸の配列決定方法。
多数の既知の断片についてのハイブリダイゼーション・データを集め;
そのハイブリダイゼーション・データから完全マッチの既知の確率を予測するアルゴリズムを同定し;そして
そのアルゴリズムを使用してそのプローブについての完全マッチの確率を同定する、
を含んで成る、項目28に記載の方法。
核酸(オリゴヌクレオチド)を合成し、ハイブリダイズし、分析し、そして配列決定するための改良された技術を本発明により提供する。
目次
A.合成
B.ハイブリダイゼーション
C.ミスマッチ分析
D.適用
E.結論
(定義)
プローブ−典型的には固体表面上で形成された公知の組成又はモノマー配列の分子であって、標的分子に晒され又は晒されてもよく、そしてそのプローブがその標的にハイブリダイズされたかどうかを決定するために検査され又は検査されてもよいもの。“コア(core)”プローブは、標的に強いアフィニティーを示すプローブである。“伸長(extetension)”プローブは、コア・プローブ配列の全部又は一部に加えそのコア・プローブ配列の1以上の可能性のある伸長を含むプローブである。本明細書は、プローブの3’−末端における伸長として“左”伸長と、そしてプローブの5’−末端における伸長として“右”伸長という。但し、反対の表記法も明らかに採用されることができるであろう。
A.合成
光指定オリゴヌクレオチド合成のための方法を図1中に示す。このような戦略は、本発明者の譲受人に譲渡され、そして全目的をもって引用により本明細書中に取り込む米国特許第5,143,854号中により詳細に記載されている。
ホスホルアミジット活性化ヌクレオシドC−Xを添加し、そして上記露出部位にカップリングさせる。上記工程を、光脱保護とカップリングのサイクルを通じて繰り返して、支持体上にオリゴヌクレオチド・プローブの所望のセットを作り出す。フォトリトグラフィーが使用されるので、この工程は微細にされることができる。さらに、反応が光により場所的にアドレスされた部位においてのみ生じるので、各部位におけるプローブのヌクレオチド配列は正確に知られ、そして標的分子(標的核酸又は、他の態様においては、タンパク質、例えばレセプタのいずれか)との、各部位におけるオリゴヌクレオチド・プローブの相互作用を評価することができる。5’−〇−(α−メチル−6−ニトロピペロニルオキシカルボニル)−N−アシル−2’−デオキシヌクレオシド、又はMeNPoc−N−アシル−デオキシヌクレオシド、MeNPoc−dT,MeNPoc−dCibu,MeNPoc−dGPAC、及びMeNPoc−dAPACを含む光保護デオキシヌクレオシドを本工程のために開発した。保護基化学は、PCT特許公開第92/10092号及び1990年12月6日に出願された米国出願逐次番号第07/624,120号、及び1992年12月2日に出願された第07/971,181号であって、共に本発明の譲受人に譲渡され、そして全目的をもって引用により本明細書中に取り込まれたものの中にかなり詳細に開示されている。
実施例
1.保護基
塩基は280nm領域内に強いπ−π*遷移をもつので、光除去性保護基の脱保護波長は、不所望のヌクレオシド光化学を回避するために280nmよりも長い波長でなければならない。さらに、4つのデオキシヌクレオシドの光脱保護速度は、光が、全照射合成部位内で、ヒドロキシル(又は他の官能基、例えばスルフヒドリル又はアミノ基)を均しく脱保護するであろうように、近似していなければならない。
光保護されたヌクレオシドのカップリング効率を調べるために、4つのMeNPoc−アミジットのそれぞれを最初に、(DMT化学物質を介して)支持体にカップリングした。その支持体の領域を照射し、そしてMeNPoc一ホスホルアミジットを保護基なしで添加した。その支持体の新たな領域を次に照射し;蛍光デオキシヌクレオシド・ホスホルアミジット(FAM−ホスホルアミジットApplied Biosystems)をカップリングして;そしてその支持体をシグナルについて走査した。蛍光標識されたホスホルアミジットが、新たに露出されたヒドロキシル基と先に未反応とヒドロキシル基の両方において反応する場合、その時、2つの部位の間の蛍光強度の比は、そのカップサング効率の尺度を提供する。この計測は、表面光分解の収率が不変に近いということを受け入れる。この又は近似の検定を使用した化学的カップリング収率は、変動性であるが、高く、80〜95%の間のレンジにある。
オリゴヌクレオチド・プローブの合成を始めるために、支持体を調製し、そしてMeNPoc−dCibu−3’−〇−ホスホルアミジットを合成リンカーを通じて合成サポートに付着させた。このサポートに付着させた。このサポートの領域を、リトグラフ・マスクの800×1280μmの孔を通しての照射により合成のために活性化した。7つの追加のホスホルアミジット合成サイクルを(対応のDMT保護されたデオキシヌクレオシドをもって)行い、S−3’−CGCATCCGを作り出した。室温において4時間濃NH4OHにより、ホスフェートと環外アミン保護基の除去の後、支持体を、水ジャケット付熱制榔されたハイブリダイゼーション・チャンバー内に載せた、この支持体を、以下に述べるミスマッチ実験において使用した。
オリゴヌクレオチド・アレイは、ハイブリダイゼーション研究を含む、多種多様の用途において使用されることができる。ハイブリダイゼーション研究においては、そのアレイは、図1中に示すように、着目のレセプタ(R)に晒されることができる。このレセプタは、適当な標識(*)、例えばフルオレセインにより標識されることかできる。このレセプタが結合した支持体上の位置が測定され、そして、その位置におけるオリゴヌクレオチド・プローブの配列の知識を通じて、ある者は次に、そのレセプタがオリゴヌクレオチドである場合、そのレセプタ配列を決定することができる。
1.表面オリゴヌクレオチドヘの標的のハイブリダイゼーション
先に討議した支持体結合オクタヌクレオチド・プローブを、15℃における15分間のインキュベーションによりハイブリダイゼーション・チャンバー内で5’GCGTAGGC−フルオレセインの標的にハイブリダイズさせた。アレイ表面を次に蛍光外(epifluorescence)顕微鏡(488nm アルゴン・イオン励起)に応答信号を送った(interrogated)。この走査の蛍光画像を図2に示す。この蛍光強度パターンは、プローブの合成を指定するために使用される800×1280μmストライプにマッチする。さらに、シグナル強度は、(ガラス支持体の背景を4倍上廻って)高く、そのプローブヘの標的の特異的結合を立証する。
標的ハイブリダイゼーションの配列特異性を立証するために、2つの異なるプローブを800×1280μmのストライプ内で合成した。図3Aは、2つのプローブの位置を同定する。プローブS−3’−CGCATCCGをストライプ1,3と5内で合成した。プローブS−3’−CGCTTCCGをストライプ2,4と6内で合成した。図3Bは、15℃における支持体への5’−GCGTAGGC−フルオレセイン標的のハイブリダイゼーションの結果を示している。これらのプローブはたった1の内部塩基が異なるけれども、上記標的は、(ストライプ1,3と5内の背景を〜500カウント上廻って)その相補的配列に特異的にハイブリダイズし、位置2,4と6(〜10カウント)内には検出可能なシグナルはほとんど又は全くない。図3Cは、両配列への標的のハイブリダイゼーションの結果を示す。図3中のすべての位置内のシグナルは、図3Bにおけるシグナルの非存在が1塩基ミスマッチの不安定性にのみ依ることを説明している.標的には、等モル濃度において存在するけれども、図3B中のストライプ2,4と6内のシグナルの比は、領域1,3と5内のシグナルよりも約1.6倍高い。この2本鎖は、領域2,4と6を占める2本鎖よりもわずかに高い予想Tmをもつ。これらの2本鎖は、15分間で45℃までその温度を上昇させることにより解離され、そしてそのハイブリダイゼーションは、上記と逆の順番で繰り返され(図3Dと3E)、これは、逆方向におけるハイブリダイゼーションの特異性を立証している。
光指定合成においては、製品の位置と組成は、照射と化学的カップリング試薬の順番に依存する(完全な説明については、Fodor et a1.,Science(1991)251:767−773を参照のこと。)図4において説明するように、256テトラヌクレオチドの合成について考える。マスク1は、合成の第1ラウンドにおける4つのヌクレオシドの第1とのカップリングのために支持体表面の1/4を活性化する。サイクル2において、マスク2は第2ヌクレオシドとのカップ1ナングのためにその支持体の別の1/4を活性化する。この工程がモノヌクレオチドの4つの領域を作り上げるために続けられる。ラウンド2のマスクは、ラウンド1のものに垂直であり、そしてラウンド2の各サイクルは、4つの新たなヌクレオチドを作り出す。この工程は、図4において説明するように16のヌクレオチドを形成するためにラウンド2まで続けられる。ラウンド3のマスクは、各カップリングのサイクルが16のトリマーを作り出すように上記合成領域をさらに亜分割する。この支持体の亜分割は、テトラヌクレオチドを形成するためにラウンド4まで続けられる。このプローブ・マトリックスの合成は、(A+C+G+T)4の多項表記法において簡単に表現されることができる。この多項式の展開は、256のテトラヌクレオチドを作り出す。
C.ミスマッチ分析
先に討議したアレイを、より短い長さkのプローブのアレイを使用して長さnのオリゴヌクレオチドの核酸配列を決定するための本発明に係る方法において使用されることができる。図6は単純な例について説明する。この標的は、配列5’−XXYXY−3’{ここで、XとYは相補的核酸、例えばAとT又はCとGである。}をもつ。討議目的のために、図6における説明を、たった2つの塩基とひじょうに短い配列の使用により単純化するが、この技術は、例えば全部で4つのRNA又はDNAの塩基によるより大きな核酸に容易に拡張されることができる。
1.コア・プローブは、他のプローブよりも強い標的への結合アフィニティー、典型的には、(先の分析サイクル内でコア・プローブとして同定されていない)アレイ内のいずれかのプローブの最高の結合アフィニティーを示す。
実施例
1.(A+T)8アレイと1塩基ミスマッチの安定性
20ステップの、4−レプリカ組合せ合成を、Men Poc−dAとMen Poc−dTを使用して行った。リトグラフ・マークを、1セットの256オクタヌクレオチドの各メンバーが1.28×1.28cmアレイ上の4つの別々の位置内で合成され、1024の異なる合成部位であって、各々がオリゴヌクレオチド・プローブを含み、各々の部位がサイズ400×400μmである部位を作り出すように選んだ。dAアミンの合成とフェノキシアセチル脱保護の後、支持体を、サーモスタットで調節された染色及びフロー・セル内に置き、15℃において1nM 5’−AAAAAAAA−フルオロセインとインキュベートし、そして次にZeiss蛍光外顕微鏡内で走査した。得られた蛍光画像を図7に示す。
Men Poc−dGとMen Poc−dTのオクタヌクレオチド・アレイを合成した。合成の形式は、先に討議した(A+T)8アレイのためのものと同様であり、そして4の反復(全部で1024)におけるGとTの256オクタヌクレオチドをもたらす。最終脱保護と温度制御された(15℃)ハイブリダイゼーション・チャンバーヘの接続後、プローブ・アレイを1nM 5’−AACCCAAACCC−フルオレセイン標的とインキュベートし、そして走査した。得られた画像を図10に与える。4つの明確であるが重複性の、完全に相補的なオクタヌクレオチド・ハイブリダイゼーションが予想される:3’−TTGGGTTT,TGGGTTTG,GGGTTTGG、とGGTTTGGG。本明細書中に示すように、1塩基対のミスマッチをもつプローブ/標的複合体の中程度の安定性は、中程度のシグナルをもつプローブのファミリーを作り出す。図10の多くの強度特性の粗略な検査は、複雑なパターンを現わした。
S−3’−CP4P5P6,
S−3’−P3CP5P6,
S−3’−P3P4CP6、及び
S−3’−P3P4P5C
の相対的蛍光強度をプロットする。他の態様においては、平均曲線が、各位置における可能性のあるヌクレオチドの全ての置換(ミスマッチ・プローブの“ファミリー”)についてプロットされ、又は最も高い強度が各位置についてプロットされる。従って、図12BにおけるグラフのX軸上の0位は、置換がないことを表し、そしてコア・プローブS−3’−P3P4P5P6への標的ハイブリダイゼーションのための蛍光強度を示す。図12B中の全ての値がこの値に関して正規化されているので、“置換無し”のケースは、1の正規化強度をもつ。Cが3,4,5と6位において置換されるとき、その相対強度値は、通常、小さい。なぜなら、これらの配列のいずれも本例においては標的に正確に相補的でないからである。
−どの左伸長物がプリセットされたモノマー置換パターンと最も無矛盾である挙動を示すかを決定し、そして/又は
−その最高の結合アフィニティーを示す左伸長を選択する、
の1又は両方により、適切な左伸長選定する。
実施例
8−mer プローブのアレイを、Pirrung et al.に付与された米国特許第5,143,854号と米国出願逐次番号第07/805,727号(両方を全目的をもって引用により本明細書中に取り込む)中に記載された方法に従って構築した。このアレイを16−6mer標的とインキュベートし、そして公知の方法を使用して蛍光強度について走査した(例えば、引用により全目的をもって本明細書中に取り込む、米国出願逐次番号第08/195,889号を参照のこと。)。得られた蛍光強度データを、これまでの方法に従って分析した、アフィニティー・プロットを作り、そして等級付けした後、69−71のレンジにある等級をもつ4つの候補断片:5’−AGTTGTAGTGGATGGT,TGTTGTAGTGGATGGT,GGTTGTAGTGGATGGT、とCGTTGTAGTGGATGGTを同定した。この4つの類似の断片は、その断片の5’末端における塩基の同一性においてのみ異なり、それは、他の位置の受ける2本鎖分析の利益を受けない。他の候補断片についての等級からのこれらの4つの候補についての等級の分離は実質的であり;次に高い等級の候補が54の等級を受け取った。
D.適用
本明細書中に記載する技術は、特に、標的核酸が特定のヌクレオチド配列又は既知配列と異なるいくつかの他の配列をもつかどうかを決定することが望まれる場合に、広いレンジの適用をもつであろう。例えば、本明細書中の本発明の1の適用は、突然変異検出に見い出される。これらの技術は、診断、法廷、生体分析論、その他を含む多種多様な分野に適用されることができる。
実施例
1.(G+T)8アレイと示差配列決定(Differential Sequencing)
(G+T)8アレイを調製し、そして(5’−AACCCAAA CCCと比べたとき突然変異体配列を表す)1nM
E.結論
本発明は、ヌクレオチド配列及び核酸の他の分子との相互作用の研究のための改良方法と装置を提供する。これまでの記載は例示的であり、そして制限的なものではない。本発明の多くの変更は、本開示のレビューに基づき当業者に明らかとなるであろう。単に、実施例によって、本明細書中に記載した本発明の特定のものが、他のポリマー、例えばペプチドとタンパク質への適用をもつであろうし、そして他の合成技術を使用することができる。それ故、本発明の範囲は、これまでの説明を参照して決められるべきではないが、その代わりに、それらの十分な均等の範囲と共に添付クレームを参照して決定されなければならない。
Claims (45)
- 標的核酸のヌクレオチド配列が第1核酸の配列と同一であるかどうかを決定する方法であって:
その標的核酸を多数の核酸プローブに接触させ;
その配列に1塩基ミスマッチを除き同一であるプローブヘのその標的のアフィニティーを測定し;そして
その標的の核酸配列がその第1核酸と同一であるかを、1塩基ミスマッチを除き同一であるプローブヘのその標的のアフィニティーが所定のパターンに従う場合に、決定する、ことを含んで成る方法。 - 所定のパターンが、配列の完全相補物のアフィニティーに正規化された1塩基ミスマッチのプローブのアフィニティーを含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 1塩基ミスマッチ・プローブのアフィニティーが、アフィニティー対ミスマッチ位置としてプロットされ、そして配列の完全相補物のアフィニティーに正規化される、請求項2に記載の方法。
- 標的の核酸配列が、1塩基ミスマッチに相補的なプローブヘのその標的のアフィニティーが所定のパターンに従わない場合に、第1核酸と同一ではないことを決定する段階をさらに含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 核酸のプローブ・アレイであって、標的核酸への正確な相補物、並びにその正確な相補物の1塩基ミスマッチを含んで成るように可能性のあるプローブの全てから選ばれているプローブ・アレイ。
- 核酸プローブが約8と15塩基の間の長さをもつ、請求項5に記載のライブラリー。
- ライブラリーが、単一支持体上にある、請求項5に記載のライブラリー。
- ライブラリーがn−塩基以下のプローブを含んで成り、そしてそのライブラリーがn−塩基の可能性のあるプローブの全ての50%未満を含んで成る、請求項5に記載のライブラリー。
- ライブラリーがn−塩基以下のプローブを含んで成り、そしてそのライブラリrがn−塩基の可能性のあるプローブの全ての10%未満を含んで成る、請求項5に記載のライブラリー。
- コア核酸プローブであって、核酸標的に正確に相補的なもの、並びにそのコア・プローブの選択されたA,C,T,U、及びGの1塩基置換物、を含んで成る核酸プローブ・キット。
- コア・プローブ並びにそのコア・プローブのA,C,T、及びGのT塩基置換物から本質的に成る、請求項10に記載の核酸プローブ・キット。
- 標的サンプルが標的と同一であるか又はこれと異なるかどうかを決定するための指示書をさらに含んで成る、請求項10に記載の核酸プローブ・キット。
- コア・プローブが8と15の間の塩基を含んで成る、請求項10に記載の核酸プローブ・キット。
- プローブが、鎌状赤血球貧血、P−53突然変異、嚢胞性線維症突然変異、HLAクラス1遺伝子、及びHLAクラス2遺伝子から成る群がら選ばれた遺伝子特徴について標的サンプルを評価するように選ばれる、請求項10に記載の核酸プローブ・キット。
- プローブが、鎌状赤血球貧血について標的サンプルを評価するように選ばれる、請求項10に記載の核酸プローブ・キット。
- 標的核酸の配列決定方法であって、以下の段階:
プローブのアレイとその標的を接触させ;
少なくとも同定されたハイブリダイゼーションアフィニティーレベルをもつアレイ内で選択された高アフィニティープローブを同定し;
その高アフィニティープローブから誘導された多数の候補標的配列を同定し;
ミスマッチ・プローブであって、少なくとも1の塩基ミスマッチを除きその高アフィニティープローブと同一の塩基配列を含むものを同定し;
そのミスマッチ・プローブについてのアフィニティーパターンと、その候補標的配列についての予想ミスマッチ・アフィニティー・パターンとを比較し;そして
その候補標的配列から標的配列を、選択された標的配列が最良のミスマッチパターンをもつように、選択する、
を含んで成る方法。 - 予想されたミスマッチ・アフィニティー・パターンが:
伸長プローブの末端においてミスマッチをもつプローブ/標的複合体についてのより高い結合アフィニティー;及び
その複合体の内部においてミスマッチをもつプローブ/標的複合体についてのより低い結合アフィニティー、
を含んで成る、請求項16に記載の方法。 - アフィニティー・パターンを比較する段階が、以下の段階:
予想されたミスマッチ・アフィニティー・パターン内のそれぞれのミスマッチ位置について予想されるアフィニティー値を同定し;そして
その予想されたアフィニティー値からの同定された変動以下のアフィニティー値をもつその多数のミスマッチ位置を選ぶ、
を含んで成る、請求項16に記載の方法。 - 以下の段階:
より短いプローブのアレイと標的を接触させ;
そのプローブの各々についてその標的の部分との完全マッチの確率を決定し;
そのプローブの全ての組合せについて、その完全マッチの確率の全てを決定し;そして
それについて完全マッチの確率の全てが最大化される、そのプローブの組合せからそのプローブの同定された組合せを選択し、それによりそのプローブの同定された組合せがその標的核酸の配列を同定する、
を含んで成る、標的核酸の配列決定方法。 - 完全マッチの確率の決定段階が、以下の段階:
多数の既知の断片についてのハイブリダイゼーション・データを集め;
そのハイブリダイゼーション・データから完全マッチの既知の確率を予測するアルゴリズムを同定し;そして
そのアルゴリズムを使用してそのプローブについての完全マッチの確率を同定する、
を含んで成る、請求項19に記載の方法。 - 標的よりも少数の塩基をもつ多数の核酸プローブにより標的核酸を配列決定する方法であって、以下の段階:
その標的とそのプローブを接触させ;
その標的への高いアフィニティーをもつプローブを同定し;
その高いアフィニティープローブから多数の候補標的配列を同定し;そして
その候補標的配列のそれぞれについてのミスマッチ・プローブの標的アフィニティーを分析し、ここで、そのミスマッチ・プローブが少なくとも1塩基ミスマッチを除き候補標的配列の一部と相補的である、を含んで成る方法。 - 候補標的配列が、その標的に等しい塩基数をもつ核酸配列の全てを含み、そしてその高アフィニティー・プローブの少なくとも1に相補的な部分をもつ、請求項21に記載の方法。
- 予想されたアフィニティー・パターンと、その候補標的配列の各々についてのアフィニティー・パターンを比較する段階をさらに含んで成る、請求項21に記載の方法。
- 予想されたアフィニティー・パターンが、塩基ミスマッチがミスマッチ・プローブの内部にあるときよりもそのミスマッチ・プローブの末端にある場合により高いアフィニティーを示す、請求項23に記載の方法。
- 予想されたアフィニティー・パターンに最も近いアフィニティー・パターンをもつ候補標的配列を選択する段階をさらに含んで成る、請求項23に記載の方法。
- 標的よりも少数の塩基をもつ多数の核酸プローブにより標的核酸配列を配列決定する方法であって、以下の段階:
その標的とそのプローブを接触させ;
その標的アフィニティーに基づきそのプローブの各々について確率を決定し、各々の確率が、対応のプローブがその標的の一部に相補的である見込みを特定し;そして
その確率に基づいてその標的を同定するプローブのセットを選択する、
を含んで成る方法。 - 2以上の核酸分子コレクションの、核酸配列を比較する方法であって、
(a)標的核酸を含み、固体表面に結合された複数の標的エレメントを提供する工程と、
(b)その標的エレメントを下記と接触させる工程と,
(i)標識され標的核酸配列と実質的に相補的な配列を含む核酸の第1のコレクション、および
(ii)標的核酸配列と相補的な配列を有する少なくとも第2の標識された核酸
ここで、第1と第2の標識は互いに識別可能である
(c)第1と第2の標識された相補的核酸の標的核酸に対する結合を検出する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 第1の細胞タイプにおける複数の遺伝子の各々の差次的な発現を、第2の細胞タイプにおける同一の遺伝子の発現に対して検出する方法であって、
これらの2つの細胞タイプからの標識された核酸の混合物を、これらの2つの細胞タイプ由来の複数の既知の遺伝子を表すポリヌクレオチドのアレイに、このアレイ中の相補的配列のポリヌクレオチドにハイブリダイゼーションさせる条件下で、加える工程と、
一方の細胞タイプ由来の核酸と主としてハイブリダイズするこのアレイ中のポリヌクレオチドが、明確な蛍光エミッション色を与え、他の細胞タイプ由来の核酸とハイブリダイズするこのアレイ中のポリヌクレオチドが、異なる蛍光エミッション色を与えるような蛍光励起条件下で、このアレイを蛍光で検査する工程とを含むこ
とを特徴とする方法。 - 第1の細胞タイプにおける複数の遺伝子の各々の差次的な発現を、第2の細胞タイプにおける同一の遺伝子の発現に対して検出する方法であって、
この2つの細胞タイプから単離された、標識されたmRNAあるいはmRNA生成物をつくる工程と、
少なくともこの2つの細胞タイプ由来の複数の既知の遺伝子を表すポリヌクレオチドの高密度アレイのこの2つの細胞タイプからの標識されたmRNAあるいはmRNA生成物の混合物を、このアレイ中の相補的配列のポリヌクレオチドにハイブリダイゼーションさせる条件下で、加える工程と、
一方の細胞タイプ由来の核酸と主としてハイブリダイズするこのアレイ中のポリヌクレオチドが、明確な蛍光エミッション色を与え、他の細胞タイプ由来の核酸とハイブリダイズするこのアレイ中のポリヌクレオチドが、異なる蛍光エミッション色を与えるような蛍光励起条件下で、このアレイを蛍光で検査する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 2以上の核酸分子コレクション中の核酸配列を検出する方法であって、
(a)同定可能な核酸配列を含み固体表面に結合されたポリヌクレオチドのアレイを提供する工程と、
(b)このポリヌクレオチドアレイを下記と接触させる工程と,
(i)このアレイの核酸と実質的に相補的な配列を有する標識された核酸の第1のコレクション、および
(ii)このアレイの核酸と実質的に相補的な配列を有する標識された核酸の少なくとも第2のコレクション
ここで、第1と第2の標識は互いに識別可能である
(c)第1と第2の標識された相補的核酸のアレイの核酸に対する結合を検出する工程
とを含むことを特徴とする方法。 - 標識された核酸の2以上のコレクション中の核酸配列のコピー数を比較する方法であって、
核酸を含み固体表面に結合された複数のプローブを提供する工程と、
このプローブを下記と接触させる工程と,
第1の標識を有する標識された核酸の第1のコレクション、および第2の標識を有する標識された核酸の少なくとも第2のコレクションここで、第1と第2の標識は互いに識別可能であるプローブに相補的な第1の標識をされた核酸および第2の標識をされた核酸のそれぞれの結合量を検出し、これによりこれらの核酸のコピー数を比較する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 2つの細胞タイプからの標識された核酸が第1及び第2の蛍光レポーターで標識されていることを特徴とする請求項31に記載の方法。
- 核酸の試験サンプルがある個体からのものであるかどうかを決定する方法であって、
(a)その個体からの核酸の参照サンプルを提供する工程と、
(b)既知の部位に複数の異なる核酸を有する支持体を提供する工程と、
(c)参照サンプルを支持体に適用して参照ハイブリダイゼーションパターンを得る工程と、
(d)試験サンプルを支持体に適用し試験ハイブリダイゼーションパターンを得る工程と、
(e)参照ハイブリダイゼーションパターンと試験ハイブリダイゼーションパターンとを比較し、この試験サンプルがその個体からのものであるかどうかを決定する工程とを含むことを特徴とする方法。 - 異なる個人間の遺伝的バリエーションを検出する方法であって、
(a)各個人のサンプルであってその個人の核酸を含むサンプルを提供する工程と、
(b)既知の部位に複数のプローブを有する支持体を提供する工程と、
(c)各サンプルを支持体に適用してハイブリダイゼーションパターンを得る工程と、
(d)得られたハイブリダイゼーションパターンを比較して遺伝的バリエーションを検出する工程と
を有することを特徴とする方法。 - 異常な組織を診断する方法であって、
(a)異常組織のサンプルであってその異常組織の転写産物を含むサンプルを提供する工程と、
(b)既知の部位に複数の異なるプローブを有する支持体を提供する工程と、
(c)サンプルを支持体に適用し発現パターンを得る工程と、
(d)この発現パターンを、複数の既知の組織の異常の発現パターンを有する参照データベースと比較し、これにより異常組織を診断する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 組織の細胞構成物を決定する方法であって、
(a)組織のサンプルであってその組織の核酸を含むサンプルを提供する工程と、
(b)既知の部位に複数のプローブを有する支持体を提供する工程と、
(c)サンプルをこの支持体に適用し発現パターンを得る工程と、
(d)この発現パターンを、複数の既知の細胞の発現パターンを有する参照データベースと比較しこれによりその組織の細胞構成物を決定する工程とを含むことを特徴とする方法。. - サンプルを分析する方法であって下記の工程を含むことを特徴とする方法
1cm2あたり100より多いオリゴヌクレオチドを含む、1以上のオリゴヌクレオチド高密度アレイを、1以上の固体サポート上に載せる或いは形成する工程であって、このオリゴヌクレオチドはこの固体サポート上に形成されるか或いは前もって形成されてからこのサポートの既知の場所に載せられる、
メッセンジャーRNAサンプルを少なくとも2つの細胞集団から抽出し、このメッセンジャーRNAあるいはこの少なくとも2つの細胞集団からのメッセンジャーRNAサンプルの生成物を標識する工程と、
この抽出及び標識工程の生成物をこの1以上の高密度アレイにさらす工程と、
この生成物がこの高密度アレイのどこでハイブリダイズしたかを検出する工程と、
この検出工程に基づいて、この少なくとも2つの細胞集団におけるこのメッセンジャーRNAの発現レベルを決定する工程。 - 第1の細胞タイプにおける複数の遺伝子の各々の差次的な発現を、第2の細胞タイプにおける同一の遺伝子の発現に対して検出する方法であって、
これらの2つのタイプの細胞からの標識された核酸の混合物を、これらの2つのタイプの細胞由来の複数の既知の遺伝子を表すポリヌクレオチドのアレイに、アレイの相補的配列のポリヌクレオチドにハイブリダイゼーションさせる条件下で、加える工程と、
一方の細胞タイプ由来の標識された核酸とハイブリダイズするアレイのポリヌクレオチドが、明確な蛍光エミッション色を与え、他の細胞タイプ由来の標識された核酸とハイブリダイズするアレイのポリヌクレオチドが、異なる蛍光エミッション色を与えるような蛍光励起条件下で、このアレイを蛍光で検査する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 複数のサンプルをマーキングする方法であって、
(a)それぞれ固有の配列でコードされる異なるポリマーからなる
複数のマーカーを提供する工程と、
(b)異なるマーカーを各サンプルに包含させる工程と
を有することを特徴とする方法。 - 試薬基質(reagent matrix)を調製する方法であって、
(a)複数の第1の標的エレメントを、少なくとも1cm2あたり103個の異なる第1の標的エレメントが支持体上に存在するように、支持体の特定の部位に提供する工程、
(b)少なくとも1つの第1の標的エレメントと特異的に結合可能であり、試薬にリンクされている第2の標的エレメントを、提供する工程と、
(c)特異的結合可能な条件下で、この第2の標的エレメントを支持体に接触させ、これにより試薬基質を調製する工程とを含むことを特徴とする方法。 - 固体支持体に付けられた複数の位置的識別可能な配列特異的試薬を含む組成物であって、この試薬が、少なくとも3つのサブユニットを有する前もって選ばれたマルチサブユニット長さの所定のサブユニット配列と特異的に結合でき、またこの試薬が、この前もって選ばれた長さの可能な配列のすべてを実質的に表すことを特徴とする組成物。
- 個人における突然変異を検出する方法であって、
(a)個人の核酸のサンプルを提供する工程と、
(b)少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは突然変異配列を有し少なくとも他のいくつかのオリゴヌクレオチドは野生型配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを既知の部位に有する支持体を提供する工程と、
(c)各サンプルを支持体に適用してハイブリダイゼーションパターンを得る工程と、
(d)このハイブリダイゼーションパターンを分析してその個人における突然変異を検出する工程とを含むことを特徴とする方法。 - 複数の配列をお互いに対してマッピングする方法であって
(a)複数の配列特異的プローブが位置的に付着された支持体を調製する工程と、
(b)それぞれの配列を支持体にさらし、これによりこの配列特異的プローブと配列との相互作用のパターンを決定する工程と、
(c)この配列特異的プローブの相互作用のこの配列における相対的位置を決定し、この配列のオーバーラップと順番を決定する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 複数のポリヌクレオチド配列をお互いに対してマッピングする方法であって
(a)既知の位置に複数の配列特異的プローブが、少なくとも1cm2あたり約100プローブの割合で、付着された支持体を調製する工程と、
(b)それぞれのポリヌクレオチド配列を、ハイブリダイゼーション条件下で、支持体に付着されたプローブに接触させる工程と、
(c)この配列におけるハイブリダイゼーションの相対的位置を決定し、この複数のポリヌクレオチド配列のオーバーラップと配列の順番を決定する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 表面に、1cm2の表面積あたり少なくとも103の別個のポリヌクレオチド或いはポリペプチド・バイオポリマーのマイクロアレイをもつ支持体であって、各別個のバイオポリマーサンプルは(i)このアレイの別々の限定された位置に配置され、(ii)少なくとも50サブユニットの長さを有し、(iii)標識された標的サンプルとハイブリダイズされたときに検出可能な量であることを特徴とする支持体。
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