JP2003533676A - 超高速の核酸配列決定のための電界効果トランジスタ装置 - Google Patents
超高速の核酸配列決定のための電界効果トランジスタ装置Info
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- G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
- G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
- G01N27/403—Cells and electrode assemblies
- G01N27/414—Ion-sensitive or chemical field-effect transistors, i.e. ISFETS or CHEMFETS
Abstract
(57)【要約】
検出領域の近くの核酸鎖のようなポリマーの構成要素を表す電荷を検出するための凹部または開口部などを中に含むことができる少なくとも１つの検出領域を有する少なくとも１つの半導体装置または絶縁および金属層の構成を使用するシステムおよび方法、ならびにこのような半導体装置を製造するための方法。このため、システムおよび方法は、リボ核酸（ＲＮＡ）またはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の個々のヌクレオチドまたは塩基を配列決定するために用いることができる。半導体装置は、ｐ型半導体層に注入された２つのｎ型領域またはｎ型半導体層に注入された２つのｐ型領域のような少なくとも２つのドープ領域を含む。検出領域は、ＤＮＡまたはＲＮＡ鎖の塩基のようなポリマーの構成要素の存在に応じて２つのドープ領域間に電流が通るようにする。電流は、検出されたＤＮＡまたはＲＮＡ鎖の塩基を表す特性のようなポリマーの構成要素を表す特性を有する。
Description
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、「超高速の半導体に基づい
た遺伝子配列決定（"Ultra-Fast, Semiconductor-Based Gene Sequencing"）」
という名称のジョン Ｒ．ザウアー（Jon R. Sauer）らの米国特許仮出願、第６
０／１９９，１３０号、出願日２０００年４月２４日、「ＤＮＡ配列決定用電荷
検知および増幅装置（"Charge Sensing and Amplification Device for DNA Seq
uencing"）」という名称のバート ヴァン ゼーブロック（Bart Van Zeghbroec
k）らの米国特許仮出願、第６０／２１７，６８１号、出願日２０００年７月１
２日、および「ＤＮＡ配列決定用電荷検知および増幅装置（"Charge Sensing an
d Amplification Device for DNA Sequencing"）」という名称のジョン Ｒ．ザ
ウアー（Jon R. Sauer）らの米国特許仮出願、第６０／２５９，５８４号、出願
日２００１年１月４日の利益を主張し、米国特許法第１２０条に基づき、「超高
速核酸配列決定装置ならびにそれを製作および使用するための方法（"An Ultra-
Fast Nucleic Acid Sequencing Device and a Method for Making and Using th
e Same"）」という名称のジョン Ｒ．ザウアー（Jon R. Sauer）らの米国特許
非仮出願（non-provisional application）、第０９／６５３，５４３号、出願
日２００１年８月３１日の利益を主張するものであり、本出願はその一部継続出
願で、上記仮出願および非仮出願の双方の全内容は参照により本明細書に援用さ
れている。発明の背景 発明の分野 本発明は、炭水化物、タンパク質のような長鎖ポリマーの個々の構成要素（me
rs）およびデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）の個々の塩基
を識別するための検出領域を有する半導体装置を使用するシステムおよび方法な
らびに半導体装置を製作するための方法に関する。特に、本発明は、ＤＮＡ／Ｒ
ＮＡ鎖の塩基を識別し、これにより対象となる鎖の配列決定を可能にすることが
できる電界効果トランジスタ装置と同様の半導体装置を使用するシステムおよび
方法に関する。関連技術の説明 ＤＮＡは、共通の軸の周りを巻いている２つの非常に長いらせん状のポリヌク
レオチド鎖からなる。二重らせんの２つの鎖は反対の向きになっている。２つの
鎖は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、グアニン（Ｇ）およびシトシン（Ｃ）か
らなる対の塩基間の水素結合によってまとめられている。アデニンは常にチミン
と対になり、グアニンは常にシトシンと対になる。それゆえ、二重らせんの一方
の鎖はもう一方と相補的である。
た遺伝子配列決定（"Ultra-Fast, Semiconductor-Based Gene Sequencing"）」
という名称のジョン Ｒ．ザウアー（Jon R. Sauer）らの米国特許仮出願、第６
０／１９９，１３０号、出願日２０００年４月２４日、「ＤＮＡ配列決定用電荷
検知および増幅装置（"Charge Sensing and Amplification Device for DNA Seq
uencing"）」という名称のバート ヴァン ゼーブロック（Bart Van Zeghbroec
k）らの米国特許仮出願、第６０／２１７，６８１号、出願日２０００年７月１
２日、および「ＤＮＡ配列決定用電荷検知および増幅装置（"Charge Sensing an
d Amplification Device for DNA Sequencing"）」という名称のジョン Ｒ．ザ
ウアー（Jon R. Sauer）らの米国特許仮出願、第６０／２５９，５８４号、出願
日２００１年１月４日の利益を主張し、米国特許法第１２０条に基づき、「超高
速核酸配列決定装置ならびにそれを製作および使用するための方法（"An Ultra-
Fast Nucleic Acid Sequencing Device and a Method for Making and Using th
e Same"）」という名称のジョン Ｒ．ザウアー（Jon R. Sauer）らの米国特許
非仮出願（non-provisional application）、第０９／６５３，５４３号、出願
日２００１年８月３１日の利益を主張するものであり、本出願はその一部継続出
願で、上記仮出願および非仮出願の双方の全内容は参照により本明細書に援用さ
れている。発明の背景 発明の分野 本発明は、炭水化物、タンパク質のような長鎖ポリマーの個々の構成要素（me
rs）およびデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）の個々の塩基
を識別するための検出領域を有する半導体装置を使用するシステムおよび方法な
らびに半導体装置を製作するための方法に関する。特に、本発明は、ＤＮＡ／Ｒ
ＮＡ鎖の塩基を識別し、これにより対象となる鎖の配列決定を可能にすることが
できる電界効果トランジスタ装置と同様の半導体装置を使用するシステムおよび
方法に関する。関連技術の説明 ＤＮＡは、共通の軸の周りを巻いている２つの非常に長いらせん状のポリヌク
レオチド鎖からなる。二重らせんの２つの鎖は反対の向きになっている。２つの
鎖は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、グアニン（Ｇ）およびシトシン（Ｃ）か
らなる対の塩基間の水素結合によってまとめられている。アデニンは常にチミン
と対になり、グアニンは常にシトシンと対になる。それゆえ、二重らせんの一方
の鎖はもう一方と相補的である。
【０００１】
遺伝情報は、ＤＮＡ鎖に沿った塩基の具体的な配列において暗号化される。通
常の細胞においては、遺伝情報はＤＮＡからＲＮＡへ渡される。ＲＮＡ分子の大
部分は一本鎖であるが、大部分は鎖がヘアピン状の構造に折れることから生じる
広範囲の二重らせん領域を含む。 ＤＮＡ配列のマッピングは、ヒトゲノム計画によって具体化される新時代の遺
伝子に基づく医療の一部を成している。この計画の尽力によって、いつか医者は
個人の遺伝子の構成に基づいて治療をその人に合ったものにすることができるで
あろうし、出生前に遺伝子の欠陥を修正することさえできるかもしれない。しか
しながら、この課題を達成するためには各個人のＤＮＡを配列決定することが必
要となる。ヒトゲノム配列の差異はおよそ０．１％であるが、この小さな差異が
個人の種々の病気に対する素因を理解するのに重要である。近い将来には、医療
が「ＤＮＡ的に個人化（DNA personalized）」され、医師は今日のコレステロー
ル検査を手配するのと全く同じくらい容易に、配列情報を手配するようになると
考えられる。したがって、このような発展を日常生活において用いられるように
するために、より高速で経済的なＤＮＡ配列決定方法が求められる。
常の細胞においては、遺伝情報はＤＮＡからＲＮＡへ渡される。ＲＮＡ分子の大
部分は一本鎖であるが、大部分は鎖がヘアピン状の構造に折れることから生じる
広範囲の二重らせん領域を含む。 ＤＮＡ配列のマッピングは、ヒトゲノム計画によって具体化される新時代の遺
伝子に基づく医療の一部を成している。この計画の尽力によって、いつか医者は
個人の遺伝子の構成に基づいて治療をその人に合ったものにすることができるで
あろうし、出生前に遺伝子の欠陥を修正することさえできるかもしれない。しか
しながら、この課題を達成するためには各個人のＤＮＡを配列決定することが必
要となる。ヒトゲノム配列の差異はおよそ０．１％であるが、この小さな差異が
個人の種々の病気に対する素因を理解するのに重要である。近い将来には、医療
が「ＤＮＡ的に個人化（DNA personalized）」され、医師は今日のコレステロー
ル検査を手配するのと全く同じくらい容易に、配列情報を手配するようになると
考えられる。したがって、このような発展を日常生活において用いられるように
するために、より高速で経済的なＤＮＡ配列決定方法が求められる。
【０００２】
ＤＮＡ配列決定を行う１つの方法は、米国特許第５，６５３，９３９号に開示
されており、その全内容は参照により本明細書に援用されている。この方法は、
半導体基板のような基板上に形成されたテストサイトのモノリシックアレイを使
用する。各テストサイトは、所定の標的分子構造と結合するようになっているプ
ローブを含んでいる。テストサイトでのプローブへの分子構造の結合は、テスト
サイトの電気的、機械的および光学的特性を変化させる。したがって、テストサ
イトに信号が与えられると、各テストサイトの電気的、機械的および光学的特性
を測定して、どのプローブがそれぞれの標的分子構造と結合したのかを決定する
ことができる。しかしながら、テストサイトのアレイは製造するには複雑で、種
々のタイプの標的分子構造を検出するための多数のプローブを用いなければなら
ないため、この方法は不利である。
されており、その全内容は参照により本明細書に援用されている。この方法は、
半導体基板のような基板上に形成されたテストサイトのモノリシックアレイを使
用する。各テストサイトは、所定の標的分子構造と結合するようになっているプ
ローブを含んでいる。テストサイトでのプローブへの分子構造の結合は、テスト
サイトの電気的、機械的および光学的特性を変化させる。したがって、テストサ
イトに信号が与えられると、各テストサイトの電気的、機械的および光学的特性
を測定して、どのプローブがそれぞれの標的分子構造と結合したのかを決定する
ことができる。しかしながら、テストサイトのアレイは製造するには複雑で、種
々のタイプの標的分子構造を検出するための多数のプローブを用いなければなら
ないため、この方法は不利である。
【０００３】
配列決定の別の方法は、ゲル電気泳動として公知である。この技術では、ＤＮ
Ａを分解して１つの鎖にして４つのヌクレオチドのうちの１つ、例えばＡを破壊
する化学物質に露出し、これにより、Ａで終わり、反対側の一端で標識されたＤ
ＮＡ断片のランダムな分布を有する鎖を生成する。他の３つの残りの塩基につい
て同じ手続きを繰り返す。ＤＮＡ断片は、ゲル電気泳動によって長さに応じて分
けられる。長さは標識された端から既知の塩基への距離を示し、対象範囲にギャ
ップがなければもとのＤＮＡ鎖断片の配列が決定される。
Ａを分解して１つの鎖にして４つのヌクレオチドのうちの１つ、例えばＡを破壊
する化学物質に露出し、これにより、Ａで終わり、反対側の一端で標識されたＤ
ＮＡ断片のランダムな分布を有する鎖を生成する。他の３つの残りの塩基につい
て同じ手続きを繰り返す。ＤＮＡ断片は、ゲル電気泳動によって長さに応じて分
けられる。長さは標識された端から既知の塩基への距離を示し、対象範囲にギャ
ップがなければもとのＤＮＡ鎖断片の配列が決定される。
【０００４】
このＤＮＡ配列決定方法は、それと関連する欠点を多く有している。この技術
ではおよそ５００の塩基の読取りしかできない。なぜなら、それより多くの塩基
を含むＤＮＡ鎖だと「丸まって」しまい、正しく読取ることができないからであ
る。また、鎖の長さが長くなると長さ決定の分解能が急激に低下し、このことも
同様に鎖の解析を５００塩基長までに制限する。加えて、ゲル電気泳動は非常に
時間がかかり、複雑な有機体のゲノムの配列決定という課題に対しては有効な解
決手段ではない。さらに、電気泳動の前の準備および後の解析は、本質的に費用
および時間がかかるものである。したがって、より高速で、一定していて、より
経済的なＤＮＡ配列決定のための方法が求められている。
ではおよそ５００の塩基の読取りしかできない。なぜなら、それより多くの塩基
を含むＤＮＡ鎖だと「丸まって」しまい、正しく読取ることができないからであ
る。また、鎖の長さが長くなると長さ決定の分解能が急激に低下し、このことも
同様に鎖の解析を５００塩基長までに制限する。加えて、ゲル電気泳動は非常に
時間がかかり、複雑な有機体のゲノムの配列決定という課題に対しては有効な解
決手段ではない。さらに、電気泳動の前の準備および後の解析は、本質的に費用
および時間がかかるものである。したがって、より高速で、一定していて、より
経済的なＤＮＡ配列決定のための方法が求められている。
【０００５】
ＤＮＡ配列決定への別のアプローチは、米国特許第５，７９５，７８２号およ
び第６，０１５，７１４号に記載されており、それらの全内容は参照により本明
細書に援用されている。この技術では、２つの液体がアルファヘモリシン（アル
ファ溶血素）孔（alpha hemolysin pores）を有する生体膜によって分離される
。ＤＮＡが膜を通過すると、孔を通るイオン電流が遮断される。実験によって、
孔を通るイオン電流が遮断される時間の長さはＤＮＡ断片の長さと比例すること
が示されている。さらに、遮断の量および速度は、どの塩基が孔の最も狭い部分
にあるかに依存する。このため、これらの現象から塩基配列を決定できる可能性
がある。
び第６，０１５，７１４号に記載されており、それらの全内容は参照により本明
細書に援用されている。この技術では、２つの液体がアルファヘモリシン（アル
ファ溶血素）孔（alpha hemolysin pores）を有する生体膜によって分離される
。ＤＮＡが膜を通過すると、孔を通るイオン電流が遮断される。実験によって、
孔を通るイオン電流が遮断される時間の長さはＤＮＡ断片の長さと比例すること
が示されている。さらに、遮断の量および速度は、どの塩基が孔の最も狭い部分
にあるかに依存する。このため、これらの現象から塩基配列を決定できる可能性
がある。
【０００６】
この技術の問題には、これまでのところ個々のヌクレオチドを区別できないと
いうことがある。また、個々のヌクレオチドの空間的な向きを見分けることは困
難である。さらに、電荷の流れを測定する電極が孔からかなり離れており、この
ことが測定の精度に悪影響を及ぼす。これは、大部分は、電流検知電極の特有の
静電容量と、少量の電流の検知における統計的変動が大きいこととによるもので
ある。さらに、特有のショットノイズなどのノイズ源が信号を歪ませ、さらなる
誤差を招く。したがって、塩基がシーケンサを通過するときにそれらを判別する
、より感度の高い検出システムが求められている。発明の要旨 本発明の目的は、ＤＮＡまたはＲＮＡの個々の塩基を正確かつ有効に識別する
ためのシステムおよび方法を提供することである。
いうことがある。また、個々のヌクレオチドの空間的な向きを見分けることは困
難である。さらに、電荷の流れを測定する電極が孔からかなり離れており、この
ことが測定の精度に悪影響を及ぼす。これは、大部分は、電流検知電極の特有の
静電容量と、少量の電流の検知における統計的変動が大きいこととによるもので
ある。さらに、特有のショットノイズなどのノイズ源が信号を歪ませ、さらなる
誤差を招く。したがって、塩基がシーケンサを通過するときにそれらを判別する
、より感度の高い検出システムが求められている。発明の要旨 本発明の目的は、ＤＮＡまたはＲＮＡの個々の塩基を正確かつ有効に識別する
ためのシステムおよび方法を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、ＤＮＡまたはＲＮＡの個々の塩基を配列決定するための
半導体装置を使用するシステムおよび方法を提供することである。 本発明のさらなる目的は、半導体に基づいたＤＮＡまたはＲＮＡ配列決定装置
を製造するための方法を提供することである。 本発明の別の目的は、正確かつ有効に、炭水化物またはタンパク質のような長
鎖ポリマーの個々の構成要素を識別し、かつ長鎖ポリマーの長さを測定するため
のシステムおよび方法を提供することである。
半導体装置を使用するシステムおよび方法を提供することである。 本発明のさらなる目的は、半導体に基づいたＤＮＡまたはＲＮＡ配列決定装置
を製造するための方法を提供することである。 本発明の別の目的は、正確かつ有効に、炭水化物またはタンパク質のような長
鎖ポリマーの個々の構成要素を識別し、かつ長鎖ポリマーの長さを測定するため
のシステムおよび方法を提供することである。
【０００８】
本発明のさらに別の目的は、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子がシーケンサにおいて開
口部を通過する位置で電荷を測定することによってＤＮＡまたはＲＮＡの塩基を
正確かつ有効に識別するための、中に開口部を有する半導体に基づいた装置を使
用するシステムおよび方法を提供し、これにより、開口部を通るＤＮＡまたはＲ
ＮＡ分子のランダムな動きと関連するショットノイズなどのノイズ源の影響を排
除または少なくとも最小化することである。 本発明のこれらおよび他の目的は、少なくとも１つのポリマーを検出するため
のシステムを提供することによって、実質的に達成される。このシステムは、検
出領域の近くのポリマーの構成要素を表す電荷を検出するようになっている少な
くとも１つの検出領域を有する少なくとも１つの半導体装置または絶縁および金
属層の構成を含む。構成要素は核酸鎖の塩基を含むことができるので、検出領域
は核酸鎖の塩基を表す電荷を検出するようになっている。検出領域はさらに、検
出された電荷を表す信号を生成するようになっている。また、検出領域は、半導
体装置における凹部、またはポリマーが開口部に入るのを可能にするのに十分な
断面を有する半導体装置における開口部が形成された半導体装置の領域を含むこ
とができるので、検出領域は開口部における構成要素の電荷を検出する。さらに
、半導体装置は、好ましくは少なくとも２つのドープ領域をさらに含み、検出領
域は、検出領域の近くの構成要素の存在に応じて２つのドープ領域間に電流を送
ることができる。
口部を通過する位置で電荷を測定することによってＤＮＡまたはＲＮＡの塩基を
正確かつ有効に識別するための、中に開口部を有する半導体に基づいた装置を使
用するシステムおよび方法を提供し、これにより、開口部を通るＤＮＡまたはＲ
ＮＡ分子のランダムな動きと関連するショットノイズなどのノイズ源の影響を排
除または少なくとも最小化することである。 本発明のこれらおよび他の目的は、少なくとも１つのポリマーを検出するため
のシステムを提供することによって、実質的に達成される。このシステムは、検
出領域の近くのポリマーの構成要素を表す電荷を検出するようになっている少な
くとも１つの検出領域を有する少なくとも１つの半導体装置または絶縁および金
属層の構成を含む。構成要素は核酸鎖の塩基を含むことができるので、検出領域
は核酸鎖の塩基を表す電荷を検出するようになっている。検出領域はさらに、検
出された電荷を表す信号を生成するようになっている。また、検出領域は、半導
体装置における凹部、またはポリマーが開口部に入るのを可能にするのに十分な
断面を有する半導体装置における開口部が形成された半導体装置の領域を含むこ
とができるので、検出領域は開口部における構成要素の電荷を検出する。さらに
、半導体装置は、好ましくは少なくとも２つのドープ領域をさらに含み、検出領
域は、検出領域の近くの構成要素の存在に応じて２つのドープ領域間に電流を送
ることができる。
【０００９】
本発明の上記および他の目的は、少なくとも１つの半導体装置の検出領域の近
くにポリマーの一部を位置決めするステップと、検出領域において検出領域の近
くのポリマーの構成要素を表す電荷を検出するステップとを含む、少なくとも１
つのポリマーを検出するための方法を提供することによってもまた実質的に達成
される。構成要素は核酸鎖の塩基を含むことができるので、検出ステップは塩基
を表す電荷を検出する。方法は、検出された電荷を表す信号を検出領域において
生成するステップをさらに含む。検出領域は、半導体装置における凹部、または
ポリマーが開口部に入るのを可能にするのに十分な断面を有する半導体装置にお
ける開口部が形成された半導体装置の領域を含むことができるので、検出ステッ
プは、凹部または開口部における構成要素の電荷を検出する。さらに、半導体装
置は少なくとも２つのドープ領域をさらに含むことができるので、方法は、検出
領域の近くの構成要素の存在に応じて２つのドープ領域間に電流を送るステップ
をさらに含むことができる。
くにポリマーの一部を位置決めするステップと、検出領域において検出領域の近
くのポリマーの構成要素を表す電荷を検出するステップとを含む、少なくとも１
つのポリマーを検出するための方法を提供することによってもまた実質的に達成
される。構成要素は核酸鎖の塩基を含むことができるので、検出ステップは塩基
を表す電荷を検出する。方法は、検出された電荷を表す信号を検出領域において
生成するステップをさらに含む。検出領域は、半導体装置における凹部、または
ポリマーが開口部に入るのを可能にするのに十分な断面を有する半導体装置にお
ける開口部が形成された半導体装置の領域を含むことができるので、検出ステッ
プは、凹部または開口部における構成要素の電荷を検出する。さらに、半導体装
置は少なくとも２つのドープ領域をさらに含むことができるので、方法は、検出
領域の近くの構成要素の存在に応じて２つのドープ領域間に電流を送るステップ
をさらに含むことができる。
【００１０】
本発明の上記および他の目的は、少なくとも１つの半導体層を含む半導体構造
を提供するステップと、検出領域が検出領域の近くのポリマーの構成要素を表す
電荷を検出するようになるように半導体構造に検出領域を作成するステップとを
含む、ポリマーを検出するための装置を製造するための方法を提供することによ
って、さらに実質的に達成される。構成要素は核酸鎖の塩基を含むことができ、
核酸鎖の塩基を表す電荷を検出するために検出領域を作成することができる。方
法は、検出領域が凹部または開口部における構成要素を表す電荷を検出するよう
になるように検出領域に対して位置決めされた、半導体構造における凹部を作成
、またはポリマーの一部が通過することを可能にするのに十分な断面を有する半
導体構造における開口部を作成するステップをさらに含む。方法は、開口部の断
面を小さくするために開口部を有する半導体層の壁面に絶縁層を形成するステッ
プをさらに含むことができる。さらに、方法は、検出領域が検出領域の近くのポ
リマーの構成要素に応じてドープ領域間に電流を送るようになるように検出領域
に対して位置決めされた少なくとも２つのドープ領域を半導体層に作成するステ
ップを含むことができる。ドープ領域は、異なるドーピングを有する半導体層の
部分によって分離することができ、それぞれが第１のドーピングを有し、第２の
ドーピングを有する層によって分離されたドープ領域の積み重ねとして作成する
ことができる。ドープ領域は、ｐ型またはｎ型ドーピングのいずれかを含むこと
ができる。図面の簡単な説明 本発明のこれらおよび他の目的、利点ならびに新規な特徴は、添付の図面と一
緒に読むと、以下の詳細な説明からより容易に理解されるであろう。図面におい
て： 図１は、本発明の実施形態に従って構成されたＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサ
を含むＤＮＡまたはＲＮＡ配列決定を行うためのシステムを図示する； 図２は、図１に示すＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの平面図を示す； 図３は、ＤＮＡまたはＲＮＡ配列のアデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、グアニン
（Ｇ）およびシトシン（Ｃ）塩基がＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサを通過すると
きの、図１に示すシステムの電流検出器によって検出された電流を表す波形の例
を示すグラフである； 図４は、本発明の実施形態に従って図１に示すようなＤＮＡまたはＲＮＡシー
ケンサを作製するシリコンオンインシュレータ（ＳＯＩ）基板の断面図を示す； 図５は、シリコン層に形成された浅いｎ型領域および深いｎ型領域ならびに切
り欠かれた基板の部分を有する図４に示すＳＯＩ基板の断面図を示す； 図６は、絶縁体の一部が切り欠かれ、別の浅いｎ型領域がシリコン層に形成さ
れた図５に示すＳＯＩ基板の断面図を示す； 図７は、エッチングで形成された開口部を有するＳＯＩ基板の断面図を示す； 図８は、図７に示すＳＯＩ基板の平面図を示す； 図９は、シリコン層上およびその中の開口部を形成する壁面上に形成された酸
化層を有する図７に示すＳＯＩ基板の断面図を示す； 図１０は、図９に示すＳＯＩ基板の平面図を示す； 図１１は、シリコン層上およびその中の開口部を形成する壁面上に形成された
酸化層を有する図９に示すＳＯＩ基板の詳細な断面図を示す； 図１２は、図１１に示すＳＯＩ基板の平面図を示す； 図１３は、図７に示すＳＯＩ基板の開口部の構成例の詳細な断面図を示す； 図１４は、図１３に示す開口部の平面図を示す； 図１５は、酸化層にエッチングされた穴および浅いｎ型領域と深いｎ型領域に
接触するためにそれぞれ穴の上方に形成された金属コンタクトを有する図９に示
すＳＯＩ基板の断面図を示す； 図１６は、図４〜１５に示す製造ステップに従って作製された図１に示すＤＮ
ＡまたはＲＮＡシーケンサの断面図を示す； 図１７は、本発明の別の実施形態による複数のｎ型領域によって形成された複
数の検出器を有するＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの平面図を示す； 図１８は、本発明の別の実施形態によるＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの断面
図を示す； 図１９は、本発明のさらなる実施形態によるＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの
断面図を示す； 図２０は、本発明のさらなる実施形態によるＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの
断面図を示す； 図２１は、図２０に示すＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの平面図を示す。
を提供するステップと、検出領域が検出領域の近くのポリマーの構成要素を表す
電荷を検出するようになるように半導体構造に検出領域を作成するステップとを
含む、ポリマーを検出するための装置を製造するための方法を提供することによ
って、さらに実質的に達成される。構成要素は核酸鎖の塩基を含むことができ、
核酸鎖の塩基を表す電荷を検出するために検出領域を作成することができる。方
法は、検出領域が凹部または開口部における構成要素を表す電荷を検出するよう
になるように検出領域に対して位置決めされた、半導体構造における凹部を作成
、またはポリマーの一部が通過することを可能にするのに十分な断面を有する半
導体構造における開口部を作成するステップをさらに含む。方法は、開口部の断
面を小さくするために開口部を有する半導体層の壁面に絶縁層を形成するステッ
プをさらに含むことができる。さらに、方法は、検出領域が検出領域の近くのポ
リマーの構成要素に応じてドープ領域間に電流を送るようになるように検出領域
に対して位置決めされた少なくとも２つのドープ領域を半導体層に作成するステ
ップを含むことができる。ドープ領域は、異なるドーピングを有する半導体層の
部分によって分離することができ、それぞれが第１のドーピングを有し、第２の
ドーピングを有する層によって分離されたドープ領域の積み重ねとして作成する
ことができる。ドープ領域は、ｐ型またはｎ型ドーピングのいずれかを含むこと
ができる。図面の簡単な説明 本発明のこれらおよび他の目的、利点ならびに新規な特徴は、添付の図面と一
緒に読むと、以下の詳細な説明からより容易に理解されるであろう。図面におい
て： 図１は、本発明の実施形態に従って構成されたＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサ
を含むＤＮＡまたはＲＮＡ配列決定を行うためのシステムを図示する； 図２は、図１に示すＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの平面図を示す； 図３は、ＤＮＡまたはＲＮＡ配列のアデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、グアニン
（Ｇ）およびシトシン（Ｃ）塩基がＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサを通過すると
きの、図１に示すシステムの電流検出器によって検出された電流を表す波形の例
を示すグラフである； 図４は、本発明の実施形態に従って図１に示すようなＤＮＡまたはＲＮＡシー
ケンサを作製するシリコンオンインシュレータ（ＳＯＩ）基板の断面図を示す； 図５は、シリコン層に形成された浅いｎ型領域および深いｎ型領域ならびに切
り欠かれた基板の部分を有する図４に示すＳＯＩ基板の断面図を示す； 図６は、絶縁体の一部が切り欠かれ、別の浅いｎ型領域がシリコン層に形成さ
れた図５に示すＳＯＩ基板の断面図を示す； 図７は、エッチングで形成された開口部を有するＳＯＩ基板の断面図を示す； 図８は、図７に示すＳＯＩ基板の平面図を示す； 図９は、シリコン層上およびその中の開口部を形成する壁面上に形成された酸
化層を有する図７に示すＳＯＩ基板の断面図を示す； 図１０は、図９に示すＳＯＩ基板の平面図を示す； 図１１は、シリコン層上およびその中の開口部を形成する壁面上に形成された
酸化層を有する図９に示すＳＯＩ基板の詳細な断面図を示す； 図１２は、図１１に示すＳＯＩ基板の平面図を示す； 図１３は、図７に示すＳＯＩ基板の開口部の構成例の詳細な断面図を示す； 図１４は、図１３に示す開口部の平面図を示す； 図１５は、酸化層にエッチングされた穴および浅いｎ型領域と深いｎ型領域に
接触するためにそれぞれ穴の上方に形成された金属コンタクトを有する図９に示
すＳＯＩ基板の断面図を示す； 図１６は、図４〜１５に示す製造ステップに従って作製された図１に示すＤＮ
ＡまたはＲＮＡシーケンサの断面図を示す； 図１７は、本発明の別の実施形態による複数のｎ型領域によって形成された複
数の検出器を有するＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの平面図を示す； 図１８は、本発明の別の実施形態によるＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの断面
図を示す； 図１９は、本発明のさらなる実施形態によるＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの
断面図を示す； 図２０は、本発明のさらなる実施形態によるＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの
断面図を示す； 図２１は、図２０に示すＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの平面図を示す。
【００１１】
図２２は、ＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサのマトリックス配置の例を図示する
概念ブロック図である； 図２３は、電子トンネリングを実現するために中間の半導体層の代わりに金属
層を有するシーケンサの断面図である； 図２４は、図７に示すＳＯＩ基板の開口部の別の構成例の詳細な断面図を示す
； 図２５は、図２４に示す開口部の平面図を示す； 図２６は、別個の液体領域と共に用いられる複数開口部シーケンサの断面図を
示す； 図２７Ａおよび２７Ｂは、半導体構造に形成された開口部パターンの写真のイ
メージである； 図２８Ａおよび２８Ｂは、半導体構造に形成された開口部パターンの写真のイ
メージである。好適な実施形態の詳細な説明 図１および２は、ＤＮＡまたはＲＮＡ、タンパク質または炭水化物のようなポ
リマー、あるいは石油のような長鎖ポリマーの存在を検出するための、より好ま
しくはポリマーまたは長鎖ポリマーの個々の構成要素およびポリマーまたは長鎖
ポリマーの長さを識別するためのシステム１００を図示する。システム１００は
、好ましくは、本発明の実施形態によるＤＮＡまたはＲＮＡ配列決定のような核
酸の配列決定を行えるようになっている。したがって、この明細書において、核
酸配列決定と関連してシステム１００を説明する。
概念ブロック図である； 図２３は、電子トンネリングを実現するために中間の半導体層の代わりに金属
層を有するシーケンサの断面図である； 図２４は、図７に示すＳＯＩ基板の開口部の別の構成例の詳細な断面図を示す
； 図２５は、図２４に示す開口部の平面図を示す； 図２６は、別個の液体領域と共に用いられる複数開口部シーケンサの断面図を
示す； 図２７Ａおよび２７Ｂは、半導体構造に形成された開口部パターンの写真のイ
メージである； 図２８Ａおよび２８Ｂは、半導体構造に形成された開口部パターンの写真のイ
メージである。好適な実施形態の詳細な説明 図１および２は、ＤＮＡまたはＲＮＡ、タンパク質または炭水化物のようなポ
リマー、あるいは石油のような長鎖ポリマーの存在を検出するための、より好ま
しくはポリマーまたは長鎖ポリマーの個々の構成要素およびポリマーまたは長鎖
ポリマーの長さを識別するためのシステム１００を図示する。システム１００は
、好ましくは、本発明の実施形態によるＤＮＡまたはＲＮＡ配列決定のような核
酸の配列決定を行えるようになっている。したがって、この明細書において、核
酸配列決定と関連してシステム１００を説明する。
【００１２】
システム１００は、以下により詳細に説明するように、半導体装置である核酸
配列決定装置１０２を含む。特に、核酸配列決定装置１０２は、２つのドープ領
域つまりドレイン領域１０４およびソース領域１０６を含む点で、ＭＯＳＦＥＴ
のような電界効果トランジスタに似ている。しかしながら、ＭＯＳＦＥＴとは異
なり、核酸配列決定装置は以下に述べる理由のためにゲート領域を含まない。 核酸配列決定装置１０２は、水、ゲル、ＫＣＬなどの緩衝液、または他のあら
ゆる適切な溶液などの液体１１０を含む容器１０８の中に配置される。なお、溶
液１１０は、油などの絶縁媒体または他のあらゆる適切な絶縁媒体であってもよ
い。さらに、容器１０８は液体のような媒体を含まなくてもよい。つまり、容器
１０８は、核酸配列決定装置１０２が配置される真空をつくるために密封して排
気することもできる。また、図１は例として容器１０８の中に１つの核酸配列決
定装置１０２しか示していないが、容器は、並行して複数のＤＮＡ配列決定測定
を行うための複数の核酸配列決定装置１０２を含むことができる。
配列決定装置１０２を含む。特に、核酸配列決定装置１０２は、２つのドープ領
域つまりドレイン領域１０４およびソース領域１０６を含む点で、ＭＯＳＦＥＴ
のような電界効果トランジスタに似ている。しかしながら、ＭＯＳＦＥＴとは異
なり、核酸配列決定装置は以下に述べる理由のためにゲート領域を含まない。 核酸配列決定装置１０２は、水、ゲル、ＫＣＬなどの緩衝液、または他のあら
ゆる適切な溶液などの液体１１０を含む容器１０８の中に配置される。なお、溶
液１１０は、油などの絶縁媒体または他のあらゆる適切な絶縁媒体であってもよ
い。さらに、容器１０８は液体のような媒体を含まなくてもよい。つまり、容器
１０８は、核酸配列決定装置１０２が配置される真空をつくるために密封して排
気することもできる。また、図１は例として容器１０８の中に１つの核酸配列決
定装置１０２しか示していないが、容器は、並行して複数のＤＮＡ配列決定測定
を行うための複数の核酸配列決定装置１０２を含むことができる。
【００１３】
容器１０８内の液体１１０などの媒体または真空は、核酸配列決定装置１０２
によって配列決定される核酸鎖または核酸鎖の部分１１１を含む。さらに図示す
るように、直流電圧源のような電圧源１１２が、それぞれドレインおよびソース
領域１０４および１０６を介してリード線１１６によって電流計１１４に直列に
結合されている。この例では、電圧源１１２の正のリード線はドレイン領域１０
４に結合され、電圧源１１２の負のリード線は電流計１１４を介してソース領域
１０６に結合されている。
によって配列決定される核酸鎖または核酸鎖の部分１１１を含む。さらに図示す
るように、直流電圧源のような電圧源１１２が、それぞれドレインおよびソース
領域１０４および１０６を介してリード線１１６によって電流計１１４に直列に
結合されている。この例では、電圧源１１２の正のリード線はドレイン領域１０
４に結合され、電圧源１１２の負のリード線は電流計１１４を介してソース領域
１０６に結合されている。
【００１４】
核酸配列決定装置１０２のドレインおよびソース領域１０４および１０６に印
加される電位は、例えば約１００ｍＶと小さくてもよく、これは、核酸配列決定
装置１０２の開口部１１８に核酸鎖を引き込むためにドレインおよびソース領域
１０４および１０６に勾配をつくるのに十分である。つまり、核酸鎖１１１は、
局部的な勾配によって開口部１１８を通って移動する。あるいはまたはさらに、
液体はイオン溶液を含み得る。この場合、局部的な勾配によって溶液中のイオン
が開口部１１８を通って流れ、このことがＤＮＡまたはＲＮＡのような核酸鎖１
１１が同様に開口部１１８を通って移動する助けとなる。
加される電位は、例えば約１００ｍＶと小さくてもよく、これは、核酸配列決定
装置１０２の開口部１１８に核酸鎖を引き込むためにドレインおよびソース領域
１０４および１０６に勾配をつくるのに十分である。つまり、核酸鎖１１１は、
局部的な勾配によって開口部１１８を通って移動する。あるいはまたはさらに、
液体はイオン溶液を含み得る。この場合、局部的な勾配によって溶液中のイオン
が開口部１１８を通って流れ、このことがＤＮＡまたはＲＮＡのような核酸鎖１
１１が同様に開口部１１８を通って移動する助けとなる。
【００１５】
媒体１１０内に置かれてさらなる電圧源１１７および１２１に接続されたさら
なる電極１１３および１１５があれば、開口部１１８に向かう核酸鎖の移動をさ
らに容易にする。すなわち、外部電極１１３および１１５は、媒体１１０内に電
界を印加するために用いられる。この電界は、核酸鎖１１１などの全ての荷電し
た粒子が開口部１１８へ向けてか開口部１１８から離れてかのいずれかに流れる
原因となる。このため、電極１１３および１１５は、核酸鎖１１１を開口部１１
８の中へまたはその外へ向けるための手段として用いられる。電圧源１１２およ
び１１７を核酸シーケンサ１０２に接続するために、金属コンタクト１２３が以
下により詳細に説明するｎ型ドープ領域１２８および１３０に結合されている。
電極１１３および１１５は、交流電圧源１２５によってＤＣ電圧に重畳される高
周波電圧を提供することもでき得る。メガヘルツ範囲（例えば１０ＭＨｚ）のよ
うな無線周波数範囲の周波数を有し得るこの高周波電圧によって、核酸鎖１１１
およびイオンが振動する。この振動は、塩の粒がシェーカーの開口部を通過でき
るようにソルトシェーカーを振るのと同様の方法で、核酸鎖１１１がより円滑に
開口部１１８を通るようにする。あるいは、音波発生装置のような装置１２７を
液体１１０の中または他のあらゆる適切な位置に配置することができ、同様の機
械的振とう機能を提供するために装置１０２を介して音波の振動を送るように制
御される。
なる電極１１３および１１５があれば、開口部１１８に向かう核酸鎖の移動をさ
らに容易にする。すなわち、外部電極１１３および１１５は、媒体１１０内に電
界を印加するために用いられる。この電界は、核酸鎖１１１などの全ての荷電し
た粒子が開口部１１８へ向けてか開口部１１８から離れてかのいずれかに流れる
原因となる。このため、電極１１３および１１５は、核酸鎖１１１を開口部１１
８の中へまたはその外へ向けるための手段として用いられる。電圧源１１２およ
び１１７を核酸シーケンサ１０２に接続するために、金属コンタクト１２３が以
下により詳細に説明するｎ型ドープ領域１２８および１３０に結合されている。
電極１１３および１１５は、交流電圧源１２５によってＤＣ電圧に重畳される高
周波電圧を提供することもでき得る。メガヘルツ範囲（例えば１０ＭＨｚ）のよ
うな無線周波数範囲の周波数を有し得るこの高周波電圧によって、核酸鎖１１１
およびイオンが振動する。この振動は、塩の粒がシェーカーの開口部を通過でき
るようにソルトシェーカーを振るのと同様の方法で、核酸鎖１１１がより円滑に
開口部１１８を通るようにする。あるいは、音波発生装置のような装置１２７を
液体１１０の中または他のあらゆる適切な位置に配置することができ、同様の機
械的振とう機能を提供するために装置１０２を介して音波の振動を送るように制
御される。
【００１６】
当業者が十分に理解できるように、核酸鎖は、それぞれが特定の大きさおよび
極性のイオン電荷を含有する塩基Ａ、Ｃ、ＧおよびＴの異なる組み合わせをそれ
ぞれ含んでいる。このため、ドレインおよびソース領域１０４および１０６間ま
たはそうでなければ開口部１１８の両端の電荷勾配は、荷電した核酸鎖に開口部
１１８を通過させる。あるいは、開口部１１８と液体の間に電位差をつくるため
に別の電圧源（図示せず）を用いることができる。また、ソースおよびドレイン
１０６および１０４間に印加される電圧と無関係にＤＮＡの流れを制御するため
に開口部１１８の両端に圧力差を与えることができる。
極性のイオン電荷を含有する塩基Ａ、Ｃ、ＧおよびＴの異なる組み合わせをそれ
ぞれ含んでいる。このため、ドレインおよびソース領域１０４および１０６間ま
たはそうでなければ開口部１１８の両端の電荷勾配は、荷電した核酸鎖に開口部
１１８を通過させる。あるいは、開口部１１８と液体の間に電位差をつくるため
に別の電圧源（図示せず）を用いることができる。また、ソースおよびドレイン
１０６および１０４間に印加される電圧と無関係にＤＮＡの流れを制御するため
に開口部１１８の両端に圧力差を与えることができる。
【００１７】
また、配列決定装置１０２は、電圧源１１２を基準として媒体１１０に正の電
圧を印加することによって核酸鎖を開口部１１８に引き寄せることができる。さ
らに、ドレインおよびソース領域１０４および１０６の極性をそれぞれ反転する
ことによって、媒体１１０中の核酸鎖を開口部１１８に押し込んだりそこから押
し出したりし、複数回解析することもできる。 以下により詳細に説明するように、開口部１１８は、ナノメートルの範囲内、
例えば約１ｎｍから約１０ｎｍの範囲内の直径を有するように構成される。した
がって、常に１つのＤＮＡ鎖だけしか開口部１１８を通過することができない。
ＤＮＡ鎖が開口部１１８を通過すると、塩基の配列は、鏡像電荷を誘起する。こ
の鏡像電荷は、開口部１１８が形成された装置の壁面に沿って垂直方向に延伸す
るチャネル１１９をドレインおよびソース領域１０４および１０６間に形成する
。電圧源１１２によってソース領域１０６およびドレイン領域１０４間に電圧が
印加されると、チャネル内のこれらの鏡像電荷はソースからドレインへと流れ、
結果として電流計１１４によって検出することができる電流フローとなる。開口
部１１８内に電荷がある限り電流がチャネル内に存在するので、電流計１１４に
よって検出される装置電流は、移動電荷と関連する電流よりもはるかに大きい。
例えば、１マイクロ秒に開口部１１８を通過する１つ１つの荷電イオンは、０．
１６ｐＡのイオン電流および１６０ｎＡの装置電流の原因となる。
圧を印加することによって核酸鎖を開口部１１８に引き寄せることができる。さ
らに、ドレインおよびソース領域１０４および１０６の極性をそれぞれ反転する
ことによって、媒体１１０中の核酸鎖を開口部１１８に押し込んだりそこから押
し出したりし、複数回解析することもできる。 以下により詳細に説明するように、開口部１１８は、ナノメートルの範囲内、
例えば約１ｎｍから約１０ｎｍの範囲内の直径を有するように構成される。した
がって、常に１つのＤＮＡ鎖だけしか開口部１１８を通過することができない。
ＤＮＡ鎖が開口部１１８を通過すると、塩基の配列は、鏡像電荷を誘起する。こ
の鏡像電荷は、開口部１１８が形成された装置の壁面に沿って垂直方向に延伸す
るチャネル１１９をドレインおよびソース領域１０４および１０６間に形成する
。電圧源１１２によってソース領域１０６およびドレイン領域１０４間に電圧が
印加されると、チャネル内のこれらの鏡像電荷はソースからドレインへと流れ、
結果として電流計１１４によって検出することができる電流フローとなる。開口
部１１８内に電荷がある限り電流がチャネル内に存在するので、電流計１１４に
よって検出される装置電流は、移動電荷と関連する電流よりもはるかに大きい。
例えば、１マイクロ秒に開口部１１８を通過する１つ１つの荷電イオンは、０．
１６ｐＡのイオン電流および１６０ｎＡの装置電流の原因となる。
【００１８】
あるいは、塩基は、チャネル１１９内に電荷の変化を誘起し、電流計１１４に
よって検出されるような電流の変化をもたらす。ＤＮＡ鎖の存在による開口部を
通るイオンの流れの変化が同様にチャネル１１９内の鏡像電荷の変化の原因とな
り、結果として電流計１１４によって検出される電流の変化となる。つまり、電
流計１１４によって測定される装置電流は、ＤＮＡ鎖１１１が開口部１１８を通
過すると、例えば８０μＡから４μＡに減少する。 各タイプの塩基Ａ、Ｃ、ＧおよびＴのそれぞれは、それぞれの塩基のタイプと
関連する特定の電荷を表す特定の大きさおよび波形を有する電流を誘起する。す
なわち、Ａタイプの塩基は、核酸配列決定装置１０２のドレインおよびソース領
域間のチャネル内にＡタイプの塩基であることを示す大きさおよび波形を有する
電流を誘起する。同様に、Ｃ、ＴおよびＧ塩基は、それぞれ特定の大きさおよび
波形を有する電流を誘起する。
よって検出されるような電流の変化をもたらす。ＤＮＡ鎖の存在による開口部を
通るイオンの流れの変化が同様にチャネル１１９内の鏡像電荷の変化の原因とな
り、結果として電流計１１４によって検出される電流の変化となる。つまり、電
流計１１４によって測定される装置電流は、ＤＮＡ鎖１１１が開口部１１８を通
過すると、例えば８０μＡから４μＡに減少する。 各タイプの塩基Ａ、Ｃ、ＧおよびＴのそれぞれは、それぞれの塩基のタイプと
関連する特定の電荷を表す特定の大きさおよび波形を有する電流を誘起する。す
なわち、Ａタイプの塩基は、核酸配列決定装置１０２のドレインおよびソース領
域間のチャネル内にＡタイプの塩基であることを示す大きさおよび波形を有する
電流を誘起する。同様に、Ｃ、ＴおよびＧ塩基は、それぞれ特定の大きさおよび
波形を有する電流を誘起する。
【００１９】
検出された電流の波形の例を図３に示す。この図は、Ａ、Ｃ、ＧおよびＴ塩基
の存在によって生成される予想信号の形、大きさおよび時間分解能を象徴的に図
示している。電流の大きさは、一般的にマイクロアンペア（μＡ）の範囲にあり
、これはピコアンペアの範囲にある開口部１１８を通って流れるイオン電流の１
０6倍の大きさである。個々の塩基の静電位の計算は、水素結合をもたらす電荷
の相補分布を示す。例えば、Ｔ−ＡおよびＣ−Ｇの対は、外から対にして見ると
同様の分布を有するが、対ではない一本鎖ＤＮＡを解析する場合は、水素結合が
起こる面が独特である。大きなＡおよびＧ塩基は、水素結合面上でほぼ相補的（
正と負が逆）であり、小さなＴおよびＣ塩基についても同様である。
の存在によって生成される予想信号の形、大きさおよび時間分解能を象徴的に図
示している。電流の大きさは、一般的にマイクロアンペア（μＡ）の範囲にあり
、これはピコアンペアの範囲にある開口部１１８を通って流れるイオン電流の１
０6倍の大きさである。個々の塩基の静電位の計算は、水素結合をもたらす電荷
の相補分布を示す。例えば、Ｔ−ＡおよびＣ−Ｇの対は、外から対にして見ると
同様の分布を有するが、対ではない一本鎖ＤＮＡを解析する場合は、水素結合が
起こる面が独特である。大きなＡおよびＧ塩基は、水素結合面上でほぼ相補的（
正と負が逆）であり、小さなＴおよびＣ塩基についても同様である。
【００２０】
したがって、ＤＮＡ鎖が開口部１１８を通過すると、電流計１１４によって検
出された誘起された電流の波形および大きさを解釈することによって、鎖の塩基
の配列を検出し、それゆえ確認できる。したがって、システム１００は、非常に
正確で効率的な方法でＤＮＡ配列決定を行うことを可能にする。 チャネル１１９内の電子の速度は開口部を通過するイオンの速度よりもはるか
に大きいので、ドレイン電流もまた開口部１１８を通るイオン電流よりもはるか
に大きい。イオンの速度１ｃｍ／秒および電子の速度１０6ｃｍ／秒の場合、１
００万倍の増幅が得られる。
出された誘起された電流の波形および大きさを解釈することによって、鎖の塩基
の配列を検出し、それゆえ確認できる。したがって、システム１００は、非常に
正確で効率的な方法でＤＮＡ配列決定を行うことを可能にする。 チャネル１１９内の電子の速度は開口部を通過するイオンの速度よりもはるか
に大きいので、ドレイン電流もまた開口部１１８を通るイオン電流よりもはるか
に大きい。イオンの速度１ｃｍ／秒および電子の速度１０6ｃｍ／秒の場合、１
００万倍の増幅が得られる。
【００２１】
また、ＤＮＡ分子の存在は、開口部１１８を通る電流ＩPを監視することによ
って検出できる。つまり、開口部を通る電流ＩPは、ＤＮＡ分子が開口部を通過
するとき８０ｐＡから４ｐＡに減少する。これは、分子が開口部を通過する際の
１マイクロ秒当たり２５の電子の電荷に相当する。 開口部を通る電流ではなく装置電流を測定することには以下の利点がある。装
置電流は比較的大きいので測定しやすい。大きな電流は短時間での正確な測定を
可能にし、それにより２つのｎ型領域の間に位置する１つのＤＮＡ塩基と関連す
る電荷の測定を可能にする。これに対して、開口部を通る電流の測定の帯域幅は
、開口部１１８を通る電荷のランダムな動きと関連したショットノイズによって
制限される。例えば、１０ＭＨｚの帯域幅で１ｐＡの電流を測定すると、３．２
ｐＡ相当のノイズ電流が生じる。また、装置電流は、開口部１１８の両側の液体
が電気的に絶縁されていなくても測定することができる。つまり、上述のように
、配列決定装置１０２は単一の液体の容器に浸されている。このため、複数の電
流測定を並行して行えるようにするために複数のシーケンサ１０２を単一の液体
の容器に浸すことができる。さらに、以下により詳細に述べるように、ナノメー
トルサイズの開口部１１８の代わりにＤＮＡ分子を２つのｎ型領域に極めて接近
させる他のあらゆる構造または方法を用いることができる。
って検出できる。つまり、開口部を通る電流ＩPは、ＤＮＡ分子が開口部を通過
するとき８０ｐＡから４ｐＡに減少する。これは、分子が開口部を通過する際の
１マイクロ秒当たり２５の電子の電荷に相当する。 開口部を通る電流ではなく装置電流を測定することには以下の利点がある。装
置電流は比較的大きいので測定しやすい。大きな電流は短時間での正確な測定を
可能にし、それにより２つのｎ型領域の間に位置する１つのＤＮＡ塩基と関連す
る電荷の測定を可能にする。これに対して、開口部を通る電流の測定の帯域幅は
、開口部１１８を通る電荷のランダムな動きと関連したショットノイズによって
制限される。例えば、１０ＭＨｚの帯域幅で１ｐＡの電流を測定すると、３．２
ｐＡ相当のノイズ電流が生じる。また、装置電流は、開口部１１８の両側の液体
が電気的に絶縁されていなくても測定することができる。つまり、上述のように
、配列決定装置１０２は単一の液体の容器に浸されている。このため、複数の電
流測定を並行して行えるようにするために複数のシーケンサ１０２を単一の液体
の容器に浸すことができる。さらに、以下により詳細に述べるように、ナノメー
トルサイズの開口部１１８の代わりにＤＮＡ分子を２つのｎ型領域に極めて接近
させる他のあらゆる構造または方法を用いることができる。
【００２２】
核酸配列決定装置１０２を作製する好適な方法を図４〜１６を参照して説明す
る。図４に示すように、作製工程は、シリコン基板１２２、二酸化シリコン（Ｓ
ｉＯ2）層１２４および薄いｐ型シリコン層１２６を含むシリコンオンインシュ
レータ（ＳＯＩ）基板のようなウエハ１２０から始まる。この例では、シリコン
基板１２２は約３００μｍから約６００μｍの範囲内の厚さを有し、二酸化シリ
コン層１２４は約２００から６４００ｎｍの範囲内の厚さを有し、ｐ型シリコン
層１２６は約１μｍ以下（例えば約１００ｎｍから約１０００ｎｍの範囲内）の
厚さを有する。
る。図４に示すように、作製工程は、シリコン基板１２２、二酸化シリコン（Ｓ
ｉＯ2）層１２４および薄いｐ型シリコン層１２６を含むシリコンオンインシュ
レータ（ＳＯＩ）基板のようなウエハ１２０から始まる。この例では、シリコン
基板１２２は約３００μｍから約６００μｍの範囲内の厚さを有し、二酸化シリ
コン層１２４は約２００から６４００ｎｍの範囲内の厚さを有し、ｐ型シリコン
層１２６は約１μｍ以下（例えば約１００ｎｍから約１０００ｎｍの範囲内）の
厚さを有する。
【００２３】
図５に示すように、ヒ素、リンなどのようなｎ型ドーパントのイオン注入およ
びアニーリングまたは拡散によってドープｎ型領域１２８がｐ型シリコン層１２
６につくられる。図示するように、ｎ型領域１２８は、ｐ型シリコン１２６を完
全には貫通しない浅い領域である。図５に示すように深いｎ型領域１３０もまた
ｐ型シリコン１２６につくられる。深いｎ型領域１３０は、ｐ型シリコン１２６
を貫通して二酸化シリコン１２４に至り、ｎ型領域１２８をつくるのに用いられ
るｎ型物質と同一または同様であり得るｎ型物質の拡散、あるいはイオン注入お
よびアニーリングのような公知の方法によってつくられる。図５にさらに示すよ
うに、シリコン基板１２２は、水酸化カリウム（ＫＯＨ）中でのエッチングなど
のような公知の方法によってその（１１１）平面に沿ってエッチングされる。基
板１２２の背面はテフロン（登録商標）ジグ（ｔｅｆｌｏｎ ｊｉｇ）でエッチ
ングすることもできる。図示するように、エッチング工程によりシリコン基板１
２２の中央部分が二酸化シリコン１２４まで切り欠かれて、シリコン基板１２２
に開口部１３２がつくられる。
びアニーリングまたは拡散によってドープｎ型領域１２８がｐ型シリコン層１２
６につくられる。図示するように、ｎ型領域１２８は、ｐ型シリコン１２６を完
全には貫通しない浅い領域である。図５に示すように深いｎ型領域１３０もまた
ｐ型シリコン１２６につくられる。深いｎ型領域１３０は、ｐ型シリコン１２６
を貫通して二酸化シリコン１２４に至り、ｎ型領域１２８をつくるのに用いられ
るｎ型物質と同一または同様であり得るｎ型物質の拡散、あるいはイオン注入お
よびアニーリングのような公知の方法によってつくられる。図５にさらに示すよ
うに、シリコン基板１２２は、水酸化カリウム（ＫＯＨ）中でのエッチングなど
のような公知の方法によってその（１１１）平面に沿ってエッチングされる。基
板１２２の背面はテフロン（登録商標）ジグ（ｔｅｆｌｏｎ ｊｉｇ）でエッチ
ングすることもできる。図示するように、エッチング工程によりシリコン基板１
２２の中央部分が二酸化シリコン１２４まで切り欠かれて、シリコン基板１２２
に開口部１３２がつくられる。
【００２４】
図６に示すように、開口部１３２に露出した二酸化シリコン１２４の部分が、
フッ化水素酸中でのエッチング、反応性エッチングなどのような従来のエッチン
グ方法によって切り欠かれる。ｎ型領域１２８および１３０をつくるのに用いら
れるのと同一または同様のｎ型物質の注入または拡散のような公知の方法によっ
て、開口部１３２で露出したｐ型シリコン１２６の場所に別の浅いｎ型領域１３
４がつくられる。 次いで開口部１１８（図１および２参照）が、例えば図７および８に示すよう
にフレオン（Freon）１４（ＣＦ4）を用いる反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）
、光学リソグラフィー、電子ビームリソグラフィーまたはその他の細線リソグラ
フィーによって、ｎ型領域１２８、ｐ型シリコン１２６および底部のｎ型領域１
３４を貫いて形成され、約１０ｎｍの直径を有する開口部となる。図９に示すよ
うに、開口部の直径は、シリコンを酸化することでｐ型シリコン層１２６および
開口部１１８を形成する壁面の上に二酸化シリコン層１３６を形成することによ
ってさらに小さくすることができる。この酸化状態は、例えば８００〜１０００
℃の酸素雰囲気中でのシリコンの熱酸化により形成することができる。図１１お
よび１２に詳細に示すように、結果としての酸化物は、酸化工程中に消費された
シリコンよりも大きな体積を有しており、このことが開口部１１８の直径をさら
に狭める。開口部１１８の直径が１ｎｍほどの小ささであると望ましい。
フッ化水素酸中でのエッチング、反応性エッチングなどのような従来のエッチン
グ方法によって切り欠かれる。ｎ型領域１２８および１３０をつくるのに用いら
れるのと同一または同様のｎ型物質の注入または拡散のような公知の方法によっ
て、開口部１３２で露出したｐ型シリコン１２６の場所に別の浅いｎ型領域１３
４がつくられる。 次いで開口部１１８（図１および２参照）が、例えば図７および８に示すよう
にフレオン（Freon）１４（ＣＦ4）を用いる反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）
、光学リソグラフィー、電子ビームリソグラフィーまたはその他の細線リソグラ
フィーによって、ｎ型領域１２８、ｐ型シリコン１２６および底部のｎ型領域１
３４を貫いて形成され、約１０ｎｍの直径を有する開口部となる。図９に示すよ
うに、開口部の直径は、シリコンを酸化することでｐ型シリコン層１２６および
開口部１１８を形成する壁面の上に二酸化シリコン層１３６を形成することによ
ってさらに小さくすることができる。この酸化状態は、例えば８００〜１０００
℃の酸素雰囲気中でのシリコンの熱酸化により形成することができる。図１１お
よび１２に詳細に示すように、結果としての酸化物は、酸化工程中に消費された
シリコンよりも大きな体積を有しており、このことが開口部１１８の直径をさら
に狭める。開口部１１８の直径が１ｎｍほどの小ささであると望ましい。
【００２５】
例示のために図１、２および３〜９は開口部１１８を円筒形の開口部であるよ
うに示しているが、例えば図１３および１４に示すように開口部１１８が漏斗形
を有するのが好ましい。この漏斗形の開口部１１８は、水酸化カリウム（ＫＯＨ
）を用いて（１００）ｐ型シリコン層１２６のＶ字形溝エッチングを行うことに
よってつくられ、ｐ型シリコン１２６の（１１１）平面１３８に沿って形成され
たＶ字形の溝となる。図１４に明示するように、Ｖ字形または漏斗形の開口部は
、開口部１１８を通るＤＮＡ鎖の動きを容易にし、ＤＮＡ鎖が丸まってしまうた
めに開口部１１８を通過するのが困難になる可能性を最小にする。酸化およびＶ
字形溝エッチングを組み合わせてさらに小さい開口部を生み出すことができる。
さらに、上記のように、熱酸化の代わりに陽極酸化を用いることができる。陽極
酸化は、最適な開口部サイズが得られると工程を中止できるように酸化の際に開
口部サイズの監視を可能にするというさらなる利点を有する。
うに示しているが、例えば図１３および１４に示すように開口部１１８が漏斗形
を有するのが好ましい。この漏斗形の開口部１１８は、水酸化カリウム（ＫＯＨ
）を用いて（１００）ｐ型シリコン層１２６のＶ字形溝エッチングを行うことに
よってつくられ、ｐ型シリコン１２６の（１１１）平面１３８に沿って形成され
たＶ字形の溝となる。図１４に明示するように、Ｖ字形または漏斗形の開口部は
、開口部１１８を通るＤＮＡ鎖の動きを容易にし、ＤＮＡ鎖が丸まってしまうた
めに開口部１１８を通過するのが困難になる可能性を最小にする。酸化およびＶ
字形溝エッチングを組み合わせてさらに小さい開口部を生み出すことができる。
さらに、上記のように、熱酸化の代わりに陽極酸化を用いることができる。陽極
酸化は、最適な開口部サイズが得られると工程を中止できるように酸化の際に開
口部サイズの監視を可能にするというさらなる利点を有する。
【００２６】
特に、開口部１１８は、１度に１つのＤＮＡ鎖の分子だけを通過させるのに十
分に小さくなければならない。電子ビームリソグラフィーでは１０ｎｍほどの小
ささの開口部１１８を形成できるが、さらに小さな開口部が必要である。上記の
ようなシリコンの酸化およびＶ字形溝エッチングは、開口部をさらに小さくして
１〜２ｎｍという所望のサイズにするために用いることができる。シリコンの酸
化によって酸化の際に消費されたシリコンの約２倍の体積を有する二酸化シリコ
ンが得られることが公知である。小さな開口部１１８の酸化によって開口部サイ
ズが徐々に小さくなり、それにより所望の開口部サイズが提供される。ＫＯＨを
用いた（１００）配向シリコンのＶ字形溝エッチングにより、（１１１）平面に
よって形成されたＶ字形溝が得られる。正方形のＳｉＯ2またはＳｉ3Ｎ4マスク
を介してのＫＯＨエッチングにより、正方形の断面を有する漏斗形の開口部が得
られる。薄いシリコン層のエッチングにより、極めて小さなサイズの開口部１１
８がもう一方の側に得られる。
分に小さくなければならない。電子ビームリソグラフィーでは１０ｎｍほどの小
ささの開口部１１８を形成できるが、さらに小さな開口部が必要である。上記の
ようなシリコンの酸化およびＶ字形溝エッチングは、開口部をさらに小さくして
１〜２ｎｍという所望のサイズにするために用いることができる。シリコンの酸
化によって酸化の際に消費されたシリコンの約２倍の体積を有する二酸化シリコ
ンが得られることが公知である。小さな開口部１１８の酸化によって開口部サイ
ズが徐々に小さくなり、それにより所望の開口部サイズが提供される。ＫＯＨを
用いた（１００）配向シリコンのＶ字形溝エッチングにより、（１１１）平面に
よって形成されたＶ字形溝が得られる。正方形のＳｉＯ2またはＳｉ3Ｎ4マスク
を介してのＫＯＨエッチングにより、正方形の断面を有する漏斗形の開口部が得
られる。薄いシリコン層のエッチングにより、極めて小さなサイズの開口部１１
８がもう一方の側に得られる。
【００２７】
酸化およびＶ字形溝エッチングを組み合わせてさらに小さな開口部１１８を形
成することもできる。熱酸化の代わりに、酸化の際の開口部１１８のサイズの監
視を可能にするというさらなる利点を有する陽極酸化を用いることができ、適切
なサイズの開口部１１８が得られると酸化を中止することができる。 ここで図１５を参照すると、ｎ型領域１２８およびｎ型領域１３０を露出させ
るために二酸化シリコン１３６に穴１４０がエッチングされる。次いで、各ｎ型
領域１２８および１３０に接触するために、金属コンタクト１４２が二酸化シリ
コン層１３６上および穴１４０内に堆積される。その後、図１６に示すように金
属コンタクト１４２の上に絶縁体１４４が堆積され、このようにして図１に示す
装置１０２が得られる。
成することもできる。熱酸化の代わりに、酸化の際の開口部１１８のサイズの監
視を可能にするというさらなる利点を有する陽極酸化を用いることができ、適切
なサイズの開口部１１８が得られると酸化を中止することができる。 ここで図１５を参照すると、ｎ型領域１２８およびｎ型領域１３０を露出させ
るために二酸化シリコン１３６に穴１４０がエッチングされる。次いで、各ｎ型
領域１２８および１３０に接触するために、金属コンタクト１４２が二酸化シリ
コン層１３６上および穴１４０内に堆積される。その後、図１６に示すように金
属コンタクト１４２の上に絶縁体１４４が堆積され、このようにして図１に示す
装置１０２が得られる。
【００２８】
図１にさらに示すように、リード線１１６がｎ型領域１２８および１３０に接
触できるように絶縁体１４４の一部を取り除くことができ、このことによりこれ
らの領域はそれぞれドレイン領域１０４およびソース領域１０６を形成する。リ
ード線１１６がｎ型領域１２８および１３０に接触するために延伸して通る開口
部を密閉するために、さらなる絶縁体１４６が絶縁体１４４の上に堆積される。
その結果、上述のようなＤＮＡ配列決定を行うために完成した装置１０２を作動
させることができる。
触できるように絶縁体１４４の一部を取り除くことができ、このことによりこれ
らの領域はそれぞれドレイン領域１０４およびソース領域１０６を形成する。リ
ード線１１６がｎ型領域１２８および１３０に接触するために延伸して通る開口
部を密閉するために、さらなる絶縁体１４６が絶縁体１４４の上に堆積される。
その結果、上述のようなＤＮＡ配列決定を行うために完成した装置１０２を作動
させることができる。
【００２９】
ＤＮＡ分子の塩基を識別するためには、単一の電子の電荷を測定するのが望ま
しい。配列決定装置１０２が０．１×０．１μｍの長さおよび幅を有すように製
作され、二酸化シリコン層の厚さが開口部１１８の壁面に沿って０．１μｍであ
ると、０．３５ｆＦの静電容量、０．４５ｍＶの電圧の変化、１ｍＳの装置の相
互コンダクタンスおよび０．５ｎＡの電流の変化が実現される。したがって、こ
れらの寸法および特徴を有する配列決定装置１０２は、単一の電子の電荷を検出
するのに用いることができる。配列決定装置１０２は、異なるヌクレオチドを区
別するのに十分な特別の分解能を得るためにさらにサイズを小さくすることがで
きる。配列決定装置１０２は、さらに高い電荷検知能力を有するためにより小さ
くするのが好ましい。例えば、配列決定装置の幅は１０ｎｍ、長さは１０ｎｍで
あってもよく、開口部１１８は１ｎｍの直径を有してもよい。
しい。配列決定装置１０２が０．１×０．１μｍの長さおよび幅を有すように製
作され、二酸化シリコン層の厚さが開口部１１８の壁面に沿って０．１μｍであ
ると、０．３５ｆＦの静電容量、０．４５ｍＶの電圧の変化、１ｍＳの装置の相
互コンダクタンスおよび０．５ｎＡの電流の変化が実現される。したがって、こ
れらの寸法および特徴を有する配列決定装置１０２は、単一の電子の電荷を検出
するのに用いることができる。配列決定装置１０２は、異なるヌクレオチドを区
別するのに十分な特別の分解能を得るためにさらにサイズを小さくすることがで
きる。配列決定装置１０２は、さらに高い電荷検知能力を有するためにより小さ
くするのが好ましい。例えば、配列決定装置の幅は１０ｎｍ、長さは１０ｎｍで
あってもよく、開口部１１８は１ｎｍの直径を有してもよい。
【００３０】
装置１０２のさらなる実施形態もまた作製することができる。例えば、図１７
は、本発明の別の実施形態による核酸配列決定装置の平面図を示す。この実施形
態では、最終的にドレインおよびソース領域を形成するｎ型領域を形成するため
に、図３から１６に関して上述したステップが実行される。しかしながら、この
実施形態では、例えば図５に示すｎ型領域１２８は、４つの別個のｎ型領域１５
０として上記のｐ型シリコン層１２６と同様のｐ型シリコン層に形成される。二
酸化シリコン層１５４は、中にｎ型領域１５０がつくられたｐ型シリコン層を覆
っている。穴１５６は、二酸化シリコン層１５４上に堆積された金属コンタクト
１５８がｎ型領域１５０に接触できるように、二酸化シリコン層１５４において
エッチングされる。ｎ型領域１５０によって形成された４つのドレイン領域およ
びソース領域（図示せず）間を流れる電流を検出することによって、開口部１５
２を通過するＤＮＡ鎖の塩基の空間的な向きを検出することができる。
は、本発明の別の実施形態による核酸配列決定装置の平面図を示す。この実施形
態では、最終的にドレインおよびソース領域を形成するｎ型領域を形成するため
に、図３から１６に関して上述したステップが実行される。しかしながら、この
実施形態では、例えば図５に示すｎ型領域１２８は、４つの別個のｎ型領域１５
０として上記のｐ型シリコン層１２６と同様のｐ型シリコン層に形成される。二
酸化シリコン層１５４は、中にｎ型領域１５０がつくられたｐ型シリコン層を覆
っている。穴１５６は、二酸化シリコン層１５４上に堆積された金属コンタクト
１５８がｎ型領域１５０に接触できるように、二酸化シリコン層１５４において
エッチングされる。ｎ型領域１５０によって形成された４つのドレイン領域およ
びソース領域（図示せず）間を流れる電流を検出することによって、開口部１５
２を通過するＤＮＡ鎖の塩基の空間的な向きを検出することができる。
【００３１】
図１８は、本発明の別の実施形態による核酸配列決定装置１６０の断面である
。核酸配列決定装置１０２と同様に、核酸配列決定装置１６０は、シリコン基板
１６２、二酸化シリコン層１６４、ｐ型シリコン１６８に注入されたｎ型領域１
６６およびｐ型シリコン１６８に注入された第２のｎ型領域１７０を含む。核酸
配列決定装置１６０は、それを貫通する開口部１７２をさらに有する。開口部は
円筒形でもよいし、上記のようなＶ字形または漏斗形の開口部でもよい。二酸化
シリコン層１７４は、図示するようにｐ型シリコン層１６８、ｎ型領域１７０お
よびｎ型領域１６６を覆っており、上記のようにして開口部１７２の直径を減少
させる。リード線１７６をｎ型領域１７０に接合させるために二酸化シリコン層
１７４に開口部がエッチングされている。別のリード線１７６もまたｎ型領域１
６６の露出部分に接合されているので、電圧源１７８はｎ型領域１７０によって
形成されたドレイン領域１８０およびｎ型領域１６６によって形成されたソース
領域１８２の間に電位を印加することができる。このようにして、核酸配列決定
装置１６０を上記の方法でＤＮＡ鎖１８４の塩基を検出するのに用いることがで
きる。
。核酸配列決定装置１０２と同様に、核酸配列決定装置１６０は、シリコン基板
１６２、二酸化シリコン層１６４、ｐ型シリコン１６８に注入されたｎ型領域１
６６およびｐ型シリコン１６８に注入された第２のｎ型領域１７０を含む。核酸
配列決定装置１６０は、それを貫通する開口部１７２をさらに有する。開口部は
円筒形でもよいし、上記のようなＶ字形または漏斗形の開口部でもよい。二酸化
シリコン層１７４は、図示するようにｐ型シリコン層１６８、ｎ型領域１７０お
よびｎ型領域１６６を覆っており、上記のようにして開口部１７２の直径を減少
させる。リード線１７６をｎ型領域１７０に接合させるために二酸化シリコン層
１７４に開口部がエッチングされている。別のリード線１７６もまたｎ型領域１
６６の露出部分に接合されているので、電圧源１７８はｎ型領域１７０によって
形成されたドレイン領域１８０およびｎ型領域１６６によって形成されたソース
領域１８２の間に電位を印加することができる。このようにして、核酸配列決定
装置１６０を上記の方法でＤＮＡ鎖１８４の塩基を検出するのに用いることがで
きる。
【００３２】
図１９は、本発明の別の実施形態によるＤＮＡ配列決定システム１８６を示す
。システム１８６は、この例では互いの上部に積み重ねられた３つのＭＯＳＦＥ
Ｔ型装置を含む多層核酸配列決定装置１８８を含む。つまり、装置１８８は、上
記のシリコン基板１２２と同様のシリコン基板１９０を含む。二酸化シリコン層
１９２はシリコン基板１９０の上にある。装置１８８は、ｎ型ドープシリコン領
域１９４、ｐ型二酸化シリコン領域１９６、ｎ型ドープシリコン領域１９８、ｐ
型二酸化シリコン領域２００、ｎ型ドープシリコン領域２０２、ｐ型二酸化シリ
コン領域２０４およびｎ型ドープシリコン領域２０６をさらに含む。領域１９４
から２０６は、図１９に明示するように互いの上部に積み重ねられている。しか
しながら、当業者は十分に理解できるように、この実施形態および本明細書に記
載のその他の全ての実施形態について層の極性を反転させることができる。つま
り、装置１８８は、ｐ型ドープシリコン領域１９４、ｎ型二酸化シリコン領域１
９６、ｐ型ドープシリコン領域１９８などを含んでもよい。
。システム１８６は、この例では互いの上部に積み重ねられた３つのＭＯＳＦＥ
Ｔ型装置を含む多層核酸配列決定装置１８８を含む。つまり、装置１８８は、上
記のシリコン基板１２２と同様のシリコン基板１９０を含む。二酸化シリコン層
１９２はシリコン基板１９０の上にある。装置１８８は、ｎ型ドープシリコン領
域１９４、ｐ型二酸化シリコン領域１９６、ｎ型ドープシリコン領域１９８、ｐ
型二酸化シリコン領域２００、ｎ型ドープシリコン領域２０２、ｐ型二酸化シリ
コン領域２０４およびｎ型ドープシリコン領域２０６をさらに含む。領域１９４
から２０６は、図１９に明示するように互いの上部に積み重ねられている。しか
しながら、当業者は十分に理解できるように、この実施形態および本明細書に記
載のその他の全ての実施形態について層の極性を反転させることができる。つま
り、装置１８８は、ｐ型ドープシリコン領域１９４、ｎ型二酸化シリコン領域１
９６、ｐ型ドープシリコン領域１９８などを含んでもよい。
【００３３】
さらに、薄い二酸化シリコン層２０８が図示するように層の上に形成され、開
口部１１８に関して上述した方法で開口部２１０の直径を減少させるために開口
部２１０を形成する壁面上にも形成される。また、開口部２１０は、上記のよう
に円筒形でもＶ字型の溝または漏斗形の溝でもあり得る。以下に説明するように
電圧源２１４、２１６および２１８ならびに電流計２２０、２２２および２２４
を装置１８８に結合するためにリード線２１２を領域１９４、１９８、２０２お
よび２０６に接合できるように、二酸化シリコン層２０８に穴が形成される。上
記のように、電圧源２１４、２１６および２１８ならびに電流計２２０、２２２
および２２４は、それぞれ電圧源１１２および電流計１１４と同様である。
口部１１８に関して上述した方法で開口部２１０の直径を減少させるために開口
部２１０を形成する壁面上にも形成される。また、開口部２１０は、上記のよう
に円筒形でもＶ字型の溝または漏斗形の溝でもあり得る。以下に説明するように
電圧源２１４、２１６および２１８ならびに電流計２２０、２２２および２２４
を装置１８８に結合するためにリード線２１２を領域１９４、１９８、２０２お
よび２０６に接合できるように、二酸化シリコン層２０８に穴が形成される。上
記のように、電圧源２１４、２１６および２１８ならびに電流計２２０、２２２
および２２４は、それぞれ電圧源１１２および電流計１１４と同様である。
【００３４】
特に、リード線２１２は、電圧源２１４および電流計２２０をｎ型ドープシリ
コン領域２０２およびｎ型ドープシリコン領域２０６に直列に結合する。したが
って、電圧源２１４は、ｐ型二酸化シリコン領域２０４によって分離された領域
２０２および２０６の間に電圧を印加する。リード線２１２はまた、図示するよ
うに電圧源２１６および電流計２２２をｎ型ドープシリコン領域１９８およびｎ
型ドープシリコン領域２０２に結合する。さらに、リード線２１２は、図示する
ように電圧源２１８および電流計２２４をｎ型ドープシリコン領域１９４および
ｎ型ドープシリコン領域２０２に結合する。その結果、図１９から十分に理解で
きるように、ｎ型ドープシリコン領域１９８およびｎ型ドープシリコン領域１９
４はそれぞれ第１のＭＯＳＦＥＴのドレインおよびソース領域として作用し、ｎ
型ドープシリコン領域２０２およびｎ型ドープシリコン領域１９８はそれぞれ第
２のＭＯＳＦＥＴのドレインおよびソース領域として作用し、ｎ型ドープシリコ
ン領域２０６およびｎ型ドープシリコン領域２０２はそれぞれ第３のＭＯＳＦＥ
Ｔのドレインおよびソース領域として作用する。これらの３つのＭＯＳＦＥＴ型
装置は、開口部２１０を通過するＤＮＡ鎖の塩基によって誘起された電流を測定
することができ、これにより、精度を高めるためにこれらの塩基の複数の測定を
行うことができる。
コン領域２０２およびｎ型ドープシリコン領域２０６に直列に結合する。したが
って、電圧源２１４は、ｐ型二酸化シリコン領域２０４によって分離された領域
２０２および２０６の間に電圧を印加する。リード線２１２はまた、図示するよ
うに電圧源２１６および電流計２２２をｎ型ドープシリコン領域１９８およびｎ
型ドープシリコン領域２０２に結合する。さらに、リード線２１２は、図示する
ように電圧源２１８および電流計２２４をｎ型ドープシリコン領域１９４および
ｎ型ドープシリコン領域２０２に結合する。その結果、図１９から十分に理解で
きるように、ｎ型ドープシリコン領域１９８およびｎ型ドープシリコン領域１９
４はそれぞれ第１のＭＯＳＦＥＴのドレインおよびソース領域として作用し、ｎ
型ドープシリコン領域２０２およびｎ型ドープシリコン領域１９８はそれぞれ第
２のＭＯＳＦＥＴのドレインおよびソース領域として作用し、ｎ型ドープシリコ
ン領域２０６およびｎ型ドープシリコン領域２０２はそれぞれ第３のＭＯＳＦＥ
Ｔのドレインおよびソース領域として作用する。これらの３つのＭＯＳＦＥＴ型
装置は、開口部２１０を通過するＤＮＡ鎖の塩基によって誘起された電流を測定
することができ、これにより、精度を高めるためにこれらの塩基の複数の測定を
行うことができる。
【００３５】
また、図２０および２１に示すように、上記の核酸配列決定装置は、ＤＮＡ鎖
が装置の開口部を通過することを必要とすることなく核酸鎖の塩基を検知するよ
うに構成することができる。つまり、上記の技術を用いて、図１に示す核酸配列
決定装置１０２と同様の、表面に近接してドレインおよびソース領域を有する核
酸配列決定装置２２６を作製することができる。なお、図１、２０および２１に
示す同様の構成要素は、同様の参照番号で識別されている。しかしながら、開口
部１１８の代わりに、ドレイン領域からソース領域へと延伸する表面に１つ以上
の溝（groove）２２８を任意に形成することができる。あるいは、表面に溝は形
成されないが、核酸鎖１１１を検出するための検出領域がドレインおよびソース
領域間にある。電圧源１１７および１２１による電位の印加ならびに容器１０８
内の圧力差の生成のような、上述したものと同様の技術は、核酸鎖１１１を装置
の表面に沿って溝２２８の上を水平方向に移動させるために用いることができる
。核酸鎖の塩基は、電流がドレインおよびソース領域間を流れられるようにする
鏡像電荷チャネル２３０をドレインおよびソース領域間につくる。塩基によって
核酸配列決定装置内に誘起された電流は、上記のものと同様の方法で測定するこ
とができる。
が装置の開口部を通過することを必要とすることなく核酸鎖の塩基を検知するよ
うに構成することができる。つまり、上記の技術を用いて、図１に示す核酸配列
決定装置１０２と同様の、表面に近接してドレインおよびソース領域を有する核
酸配列決定装置２２６を作製することができる。なお、図１、２０および２１に
示す同様の構成要素は、同様の参照番号で識別されている。しかしながら、開口
部１１８の代わりに、ドレイン領域からソース領域へと延伸する表面に１つ以上
の溝（groove）２２８を任意に形成することができる。あるいは、表面に溝は形
成されないが、核酸鎖１１１を検出するための検出領域がドレインおよびソース
領域間にある。電圧源１１７および１２１による電位の印加ならびに容器１０８
内の圧力差の生成のような、上述したものと同様の技術は、核酸鎖１１１を装置
の表面に沿って溝２２８の上を水平方向に移動させるために用いることができる
。核酸鎖の塩基は、電流がドレインおよびソース領域間を流れられるようにする
鏡像電荷チャネル２３０をドレインおよびソース領域間につくる。塩基によって
核酸配列決定装置内に誘起された電流は、上記のものと同様の方法で測定するこ
とができる。
【００３６】
さらに、装置２２６は、鏡像電荷を含むチャネル２３０が垂直ではなく水平で
ある点で、図１、１７および１９に表すその他の実施形態と異なる。この構造は
図１、１７および１９に示す装置１０２におけるような開口部１１８を含まない
が、この実施形態は、チャネル２３０のすぐ上方に電荷検知領域を含む。図１と
同様に、核酸鎖１１１を電荷検知領域の方へまたはそれから離れるように向ける
電界を与えるために外部電極１１３および１１５が用いられる。つまり、核酸鎖
１１１の動きは、ドープ領域１３０に印加される電圧を基準として外部電極１１
３および１１５に電圧を印加することによって制御される。核酸鎖１１１を図２
０に示す平面に垂直に動かすために、さらなる電極（図示せず）を加えることも
できる。
ある点で、図１、１７および１９に表すその他の実施形態と異なる。この構造は
図１、１７および１９に示す装置１０２におけるような開口部１１８を含まない
が、この実施形態は、チャネル２３０のすぐ上方に電荷検知領域を含む。図１と
同様に、核酸鎖１１１を電荷検知領域の方へまたはそれから離れるように向ける
電界を与えるために外部電極１１３および１１５が用いられる。つまり、核酸鎖
１１１の動きは、ドープ領域１３０に印加される電圧を基準として外部電極１１
３および１１５に電圧を印加することによって制御される。核酸鎖１１１を図２
０に示す平面に垂直に動かすために、さらなる電極（図示せず）を加えることも
できる。
【００３７】
装置の電荷検知領域は、チャネル２３０のすぐ上方かつ２つのドープ領域１３
０の間に位置している。個々の塩基の識別には、２つのドープ領域間の距離が１
つの塩基程度であり、各塩基が連続して電荷検知領域の上方にあるように核酸鎖
１１１が動くことが必要である。この水平構成は、さらに並行的かつ連続的な核
酸鎖１１１の解析を可能にし、小さな開口部の作製を必要としない。このアプロ
ーチをさらに高めるために、核酸鎖１１１を導く上述のような溝２２８の形成な
どのさらなる表面処理を用いることができる。
０の間に位置している。個々の塩基の識別には、２つのドープ領域間の距離が１
つの塩基程度であり、各塩基が連続して電荷検知領域の上方にあるように核酸鎖
１１１が動くことが必要である。この水平構成は、さらに並行的かつ連続的な核
酸鎖１１１の解析を可能にし、小さな開口部の作製を必要としない。このアプロ
ーチをさらに高めるために、核酸鎖１１１を導く上述のような溝２２８の形成な
どのさらなる表面処理を用いることができる。
【００３８】
図１９および２０に示す水平の実施形態はまた、多数の核酸鎖１１１の存在を
検出するためにも有利である。例えば、媒体として電気泳動ゲルを用いて、種々
の長さの核酸鎖１１１を電極１１３および１１５間に置くことから始める。ドー
プ領域１３０を基準として負の電圧を電極１１３および１１５に印加する。そう
すると、核酸鎖１１１は電荷検知領域へ向けて移動する。小さな鎖は速く移動し
、大きな鎖はゆっくり移動する。したがって、小さな鎖がまず電荷検知領域に到
着し、その後に大きなものが続く。したがって、電荷検知領域に蓄積された電荷
は、およびそれゆえにチャネル２３０の鏡像電荷もまた、時間とともに「階段状
に」増加する。この結果として、電流計１１４によって測定される電流が階段状
に増加または減少する。
検出するためにも有利である。例えば、媒体として電気泳動ゲルを用いて、種々
の長さの核酸鎖１１１を電極１１３および１１５間に置くことから始める。ドー
プ領域１３０を基準として負の電圧を電極１１３および１１５に印加する。そう
すると、核酸鎖１１１は電荷検知領域へ向けて移動する。小さな鎖は速く移動し
、大きな鎖はゆっくり移動する。したがって、小さな鎖がまず電荷検知領域に到
着し、その後に大きなものが続く。したがって、電荷検知領域に蓄積された電荷
は、およびそれゆえにチャネル２３０の鏡像電荷もまた、時間とともに「階段状
に」増加する。この結果として、電流計１１４によって測定される電流が階段状
に増加または減少する。
【００３９】
この処理は、１つのＤＮＡ／ＲＮＡ鎖の個々の塩基の識別とはならないが、電
気泳動測定によって行われるのと同等の鎖の長さの測定を提供する。標準の電気
泳動に対する利点は、ＤＮＡ／ＲＮＡ鎖の位置のリアルタイムの測定が行われる
ことである。また、標準の電気泳動がｃｍサイズではないとしてもｍｍサイズの
泳動領域を用いるのに対して、ミクロンサイズの装置を容易に製作できるので寸
法を大幅に削減することができる。このサイズの削減によって、単一の電荷検知
装置の費用も削減しながら、必要なＤＮＡ／ＲＮＡ鎖がより少ない高速の測定が
もたらされる。
気泳動測定によって行われるのと同等の鎖の長さの測定を提供する。標準の電気
泳動に対する利点は、ＤＮＡ／ＲＮＡ鎖の位置のリアルタイムの測定が行われる
ことである。また、標準の電気泳動がｃｍサイズではないとしてもｍｍサイズの
泳動領域を用いるのに対して、ミクロンサイズの装置を容易に製作できるので寸
法を大幅に削減することができる。このサイズの削減によって、単一の電荷検知
装置の費用も削減しながら、必要なＤＮＡ／ＲＮＡ鎖がより少ない高速の測定が
もたらされる。
【００４０】
さらに、多数のＤＮＡセンサ（例えば、配列決定装置１０２）を、図２２に示
すように電子的にアドレス指定および読み出しされる２次元アレイ３００に構成
することができる。アレイは、配列決定装置１０２のドレイン・ソース電流が対
応するトランジスタ３０４のソースに流れるように、一方で接地に接続され他方
で例えばトランジスタ３０４のソースに接続された配列決定装置１０２を含むセ
ル３０２からなる。トランジスタ３０４のゲートはワード線３０６に接続され、
そのワード線３０６がデコーダ３０８に接続される。各セル３０２のトランジス
タ３０４のドレインは、センス線３１０に接続される。センス線３１０は、セン
ス増幅器３１２として図示される一連のセンス増幅器に接続される。
すように電子的にアドレス指定および読み出しされる２次元アレイ３００に構成
することができる。アレイは、配列決定装置１０２のドレイン・ソース電流が対
応するトランジスタ３０４のソースに流れるように、一方で接地に接続され他方
で例えばトランジスタ３０４のソースに接続された配列決定装置１０２を含むセ
ル３０２からなる。トランジスタ３０４のゲートはワード線３０６に接続され、
そのワード線３０６がデコーダ３０８に接続される。各セル３０２のトランジス
タ３０４のドレインは、センス線３１０に接続される。センス線３１０は、セン
ス増幅器３１２として図示される一連のセンス増幅器に接続される。
【００４１】
アレイ３００は、マイクロプロセッサなどのような制御器（図示せず）からデ
コーダ３０８へアドレスを供給することによって作動される。そして、デコーダ
３０８は、アドレスに対応するワード線３０６に電圧を印加する。センス増幅器
３１２は、選択された配列決定装置１０２の列にバイアス電圧を提供する。バイ
アス電圧によって、選択された配列決定装置において開口部１１８を通るＤＮＡ
分子の流れがもたらされる。選択された配列決定装置１０２は、対応するトラン
ジスタ３０４に上記のようにして個々のヌクレオチドの電荷に比例する電流を提
供する。センス増幅器は、選択された各配列決定装置１０２の電流を測定する。
このようにして、アレイ３００は、単一の配列決定装置１０２と比べて配列決定
速度を増加させ、同時に欠陥のある配列決定装置１０２に対する冗長性およびさ
らなる許容差を提供する、複数の同時測定を可能にする。
コーダ３０８へアドレスを供給することによって作動される。そして、デコーダ
３０８は、アドレスに対応するワード線３０６に電圧を印加する。センス増幅器
３１２は、選択された配列決定装置１０２の列にバイアス電圧を提供する。バイ
アス電圧によって、選択された配列決定装置において開口部１１８を通るＤＮＡ
分子の流れがもたらされる。選択された配列決定装置１０２は、対応するトラン
ジスタ３０４に上記のようにして個々のヌクレオチドの電荷に比例する電流を提
供する。センス増幅器は、選択された各配列決定装置１０２の電流を測定する。
このようにして、アレイ３００は、単一の配列決定装置１０２と比べて配列決定
速度を増加させ、同時に欠陥のある配列決定装置１０２に対する冗長性およびさ
らなる許容差を提供する、複数の同時測定を可能にする。
【００４２】
さらに、上記のＤＮＡシーケンサ（例えば、配列決定装置１０２）のいずれも
が、半導体チャネル（例えば、図１に示す配列決定装置１０２のチャネル１１９
）とＤＮＡ分子を含む媒体（例えば、図１に示す液体１１０）との間の障壁（例
えば、酸化物層１３６）の代替を含み得る。例えば、酸化物層１３６は取り除く
ことができ、それでもなお半導体と媒体との間に電位障壁を残す。酸化物層１３
６の代わりにドナーおよび／またはアクセプタでドーピングされたバンドギャッ
プが広い半導体を用いることができる。酸化物層１３６の代わりにドーピングさ
れていない、バンドギャップが広い半導体層を用いることもできる。
が、半導体チャネル（例えば、図１に示す配列決定装置１０２のチャネル１１９
）とＤＮＡ分子を含む媒体（例えば、図１に示す液体１１０）との間の障壁（例
えば、酸化物層１３６）の代替を含み得る。例えば、酸化物層１３６は取り除く
ことができ、それでもなお半導体と媒体との間に電位障壁を残す。酸化物層１３
６の代わりにドナーおよび／またはアクセプタでドーピングされたバンドギャッ
プが広い半導体を用いることができる。酸化物層１３６の代わりにドーピングさ
れていない、バンドギャップが広い半導体層を用いることもできる。
【００４３】
さらに、酸化物層１３６の代わりに１つ以上のシリコンナノ結晶を含む酸化物
を用いることができる。このタイプの障壁を有する配列決定装置１０２の作動は
、酸化物層１３６を有する配列決定装置１０２のものと少し違うものである。つ
まり、半導体チャネル１１９において鏡像電荷を直接につくるのではなく、個々
のヌクレオチドの電荷が障壁のナノ結晶を分極する。このナノ結晶の分極が半導
体チャネル１１９における鏡像電荷をつくる。電子がヌクレオチドからナノ結晶
へトンネルするので、配列決定装置１０２の感度はさらに高められる。ナノ結晶
に蓄積された電荷は、配列決定装置１０２のドレインおよびソースの間に短い電
圧パルスを印加することによって、測定（例えば、電流計１１４による電流の読
取り）の後で取り除くことができる。
を用いることができる。このタイプの障壁を有する配列決定装置１０２の作動は
、酸化物層１３６を有する配列決定装置１０２のものと少し違うものである。つ
まり、半導体チャネル１１９において鏡像電荷を直接につくるのではなく、個々
のヌクレオチドの電荷が障壁のナノ結晶を分極する。このナノ結晶の分極が半導
体チャネル１１９における鏡像電荷をつくる。電子がヌクレオチドからナノ結晶
へトンネルするので、配列決定装置１０２の感度はさらに高められる。ナノ結晶
に蓄積された電荷は、配列決定装置１０２のドレインおよびソースの間に短い電
圧パルスを印加することによって、測定（例えば、電流計１１４による電流の読
取り）の後で取り除くことができる。
【００４４】
上記の配列決定装置（例えば、配列決定装置１０２）はいずれも、半導体を用
いずに構築することもできる。この構成では、中間のｐ型半導体１２６（図１参
照）の代わりに二酸化シリコンのような絶縁層が用いられ、ｎ型のソース領域１
０６およびドレイン領域１０４の代わりに金属電極が用いられる。２つの金属電
極の間の酸化物層は、電子が酸化物層をトンネルできるように十分に薄くなけれ
ばならない（１０ｎｍ未満）。２つの金属電極を分離する酸化物は、トンネリン
グが開口部でだけ起こるように開口部の周りをより薄くしてもよい。
いずに構築することもできる。この構成では、中間のｐ型半導体１２６（図１参
照）の代わりに二酸化シリコンのような絶縁層が用いられ、ｎ型のソース領域１
０６およびドレイン領域１０４の代わりに金属電極が用いられる。２つの金属電
極の間の酸化物層は、電子が酸化物層をトンネルできるように十分に薄くなけれ
ばならない（１０ｎｍ未満）。２つの金属電極を分離する酸化物は、トンネリン
グが開口部でだけ起こるように開口部の周りをより薄くしてもよい。
【００４５】
図２３を参照してこのタイプの配列決定装置１０２−１の作動を以下に説明す
る。ＤＮＡ分子は、薄い酸化物層のそばを通ると、酸化物の局部的な電位を変化
させ、酸化物層を介する電子のトンネリングによる電流の変化をもたらす。分子
をチャネル１１９から分離している障壁は非常に薄いので、分子への電子のトン
ネリングおよび分子からの電子のトンネリングが起こり得る。このトンネリング
は、チャネル１１９から分子へ／分子からチャネル１１９へと発生し得る。配列
決定装置内での大きな増幅のために、この電流はチャネル１１９内の電流よりも
はるかに小さいと考えられる。しかしながら、（代替の障壁材料として上述した
ような）ナノ結晶へとナノ結晶からのトンネリングは、同様の増幅をもたらす。
したがって、このトンネリングは、ＤＮＡ分子に沿った電荷の分布についての有
用で測定可能な情報を提供する。
る。ＤＮＡ分子は、薄い酸化物層のそばを通ると、酸化物の局部的な電位を変化
させ、酸化物層を介する電子のトンネリングによる電流の変化をもたらす。分子
をチャネル１１９から分離している障壁は非常に薄いので、分子への電子のトン
ネリングおよび分子からの電子のトンネリングが起こり得る。このトンネリング
は、チャネル１１９から分子へ／分子からチャネル１１９へと発生し得る。配列
決定装置内での大きな増幅のために、この電流はチャネル１１９内の電流よりも
はるかに小さいと考えられる。しかしながら、（代替の障壁材料として上述した
ような）ナノ結晶へとナノ結晶からのトンネリングは、同様の増幅をもたらす。
したがって、このトンネリングは、ＤＮＡ分子に沿った電荷の分布についての有
用で測定可能な情報を提供する。
【００４６】
上述のように、配列決定装置の開口部（例えば、配列決定装置１０２の開口部
１１８）のサイズは、広範囲にわたって変えることができる。しかしながら、正
しい作動のために、開口部１１８は、ＤＮＡが電荷センサの極めて近くにあるよ
うに十分小さくなければならず、ＤＮＡが開口部を通過できるように十分大きく
なければならない。一本鎖ＤＮＡの直径は約１．５ｎｍに等しいので、最適な検
知のために開口部は１ｎｍと３ｎｍの間でなければならない。開口部が大きくな
るとＳ／Ｎ（signal to noise）比を低下させるかもしれないが、より大きなイ
オンが開口部１１８を通るであろう。
１１８）のサイズは、広範囲にわたって変えることができる。しかしながら、正
しい作動のために、開口部１１８は、ＤＮＡが電荷センサの極めて近くにあるよ
うに十分小さくなければならず、ＤＮＡが開口部を通過できるように十分大きく
なければならない。一本鎖ＤＮＡの直径は約１．５ｎｍに等しいので、最適な検
知のために開口部は１ｎｍと３ｎｍの間でなければならない。開口部が大きくな
るとＳ／Ｎ（signal to noise）比を低下させるかもしれないが、より大きなイ
オンが開口部１１８を通るであろう。
【００４７】
さらに、配列決定装置の開口部を非対称的にすることによっていくつかの利点
が達成される。例えば、上記の関連した記述としての図１３および１４に対応す
る図２４および２５に示すように、Ｖ字形溝エッチング前の最初のパターンを非
対称的にすることによって、最終的な開口部１１８もまた非対称的、例えば正方
形や円とはならず、長円形または長方形となる。そうすると、非対称的であるヌ
クレオチドは開口部１１８を通過するときに好ましい向きを有する。このことは
、ヌクレオチドの特性の識別におけるそれらの骨格軸の周りの回転による不明瞭
さを取り去り、センサ信号の解析を非常に簡単にする。さらに、開口部１１８の
長軸に沿って電界をかけ、ヌクレオチドの塩基固有の双極子モーメントを電界に
そろえることができる。例えば、シトシンの双極子モーメントは６．４４デバイ
であり、チミンの双極子モーメントは４．５０デバイであり、アデニンの双極子
モーメントは２．６６デバイであり、グアニンの双極子モーメントは６．８８デ
バイである。電界が十分に強ければ双極子モーメントに沿って塩基（ヌクレオチ
ド）を伸ばすことができ、これにより塩基の電荷をセンサに近づけて感度を高め
ることができる。したがって、これらの技術は、データを非常に解釈しやすくし
、塩基を判別するために用いられる信号を増加させる。
が達成される。例えば、上記の関連した記述としての図１３および１４に対応す
る図２４および２５に示すように、Ｖ字形溝エッチング前の最初のパターンを非
対称的にすることによって、最終的な開口部１１８もまた非対称的、例えば正方
形や円とはならず、長円形または長方形となる。そうすると、非対称的であるヌ
クレオチドは開口部１１８を通過するときに好ましい向きを有する。このことは
、ヌクレオチドの特性の識別におけるそれらの骨格軸の周りの回転による不明瞭
さを取り去り、センサ信号の解析を非常に簡単にする。さらに、開口部１１８の
長軸に沿って電界をかけ、ヌクレオチドの塩基固有の双極子モーメントを電界に
そろえることができる。例えば、シトシンの双極子モーメントは６．４４デバイ
であり、チミンの双極子モーメントは４．５０デバイであり、アデニンの双極子
モーメントは２．６６デバイであり、グアニンの双極子モーメントは６．８８デ
バイである。電界が十分に強ければ双極子モーメントに沿って塩基（ヌクレオチ
ド）を伸ばすことができ、これにより塩基の電荷をセンサに近づけて感度を高め
ることができる。したがって、これらの技術は、データを非常に解釈しやすくし
、塩基を判別するために用いられる信号を増加させる。
【００４８】
さらに、図２６に示すように、上記の配列決定装置（例えば、配列決定装置１
０２）のアレイ３００は、槽４００内の液体が２つの領域すなわちソース領域４
０２および１つ以上の収集領域４０４に分けられた構成において用いることがで
きる。ソース領域４０２は、上記のイオン、水、ゲルまたはその他のタイプの液
体などの流動体、ならびにＤＮＡ鎖のような数種類の核酸鎖４０６−１および４
０６−２を含む。 図示するように、収集領域４０４は収集槽４０８によって形成できる。収集槽
４０８は、収集領域４０４の液体をソース領域４０２の流動体から隔離すること
ができ、この場合、ソース領域４０２の流動体は収集領域４０４の流動体と同じ
であっても違っていてもよい。あるいは、収集槽４０８は、核酸鎖４０６−１お
よび４０６−２に対して不浸透性であってそれゆえ核酸鎖４０６−１および４０
６−２がソース領域４０２から収集領域４０４におよびその逆に収集槽４０８を
通り抜けるのを妨げながら、収集領域４０４の流動体がソース領域４０２におよ
びその逆に流れるのを可能にするために多孔性であり得る。
０２）のアレイ３００は、槽４００内の液体が２つの領域すなわちソース領域４
０２および１つ以上の収集領域４０４に分けられた構成において用いることがで
きる。ソース領域４０２は、上記のイオン、水、ゲルまたはその他のタイプの液
体などの流動体、ならびにＤＮＡ鎖のような数種類の核酸鎖４０６−１および４
０６−２を含む。 図示するように、収集領域４０４は収集槽４０８によって形成できる。収集槽
４０８は、収集領域４０４の液体をソース領域４０２の流動体から隔離すること
ができ、この場合、ソース領域４０２の流動体は収集領域４０４の流動体と同じ
であっても違っていてもよい。あるいは、収集槽４０８は、核酸鎖４０６−１お
よび４０６−２に対して不浸透性であってそれゆえ核酸鎖４０６−１および４０
６−２がソース領域４０２から収集領域４０４におよびその逆に収集槽４０８を
通り抜けるのを妨げながら、収集領域４０４の流動体がソース領域４０２におよ
びその逆に流れるのを可能にするために多孔性であり得る。
【００４９】
ソース領域は、多くの無関係なＤＮＡ鎖および多くの既知または部分的に既知
の基準配列を有する特定のタイプのＤＮＡ（タイプＸ）の鎖を含むかもしれない
。そうすると、ＤＮＡ鎖をアレイ３００において作動するＮ個の配列決定装置１
０２の開口部（例えば、開口部１１８）を介して引き寄せるために、アレイ３０
０を上記のように制御することができる。ここで、Ｎは１よりもはるかに大きな
数（例えば、１００以上）である。ＤＮＡ鎖が開口部１１８を通過して、配列決
定されると、無関係な鎖はソース領域に後退させられる。ソース領域は、この鎖
が出たばかりの開口部１１８の近傍から取り除かれ、かつ別の開口部に入る可能
性が無視できるものであるように操作される。
の基準配列を有する特定のタイプのＤＮＡ（タイプＸ）の鎖を含むかもしれない
。そうすると、ＤＮＡ鎖をアレイ３００において作動するＮ個の配列決定装置１
０２の開口部（例えば、開口部１１８）を介して引き寄せるために、アレイ３０
０を上記のように制御することができる。ここで、Ｎは１よりもはるかに大きな
数（例えば、１００以上）である。ＤＮＡ鎖が開口部１１８を通過して、配列決
定されると、無関係な鎖はソース領域に後退させられる。ソース領域は、この鎖
が出たばかりの開口部１１８の近傍から取り除かれ、かつ別の開口部に入る可能
性が無視できるものであるように操作される。
【００５０】
例えば、基準配列を有するタイプＸの鎖は、計数されるが、同時に拒絶されて
ソース領域へ返される。しかしながら、ナノ開口部ｊ（ｊ＝１からＮ）によって
検出された塩基配列に１つまたはいくつかの差異を有するタイプＸの鎖は、開口
部１１８を通過させられ、流動体の収集領域を含む容器に捕捉される。そして、
そのように捕捉された一番目の鎖と同一のタイプＸの鎖はいずれも、同様に計数
されて適切な収集容器へ送られる。異なった（または偶然に同じである）非基準
配列のＸ鎖は、各開口部１１８で収集される。配列決定が終わると、基準のＸ鎖
に対するそれぞれのタイプの非基準のＸ鎖の比率がわかり、変異タイプのそれぞ
れの１００％純粋な試料が個々の収集槽４０８に収集されている。そして、これ
らの純粋な試料をＰＣＲによって複製し、個別に研究することができる。上記の
方法は、例えば、個人のＤＮＡにおける突然変異および／または不正確な複製の
率ならびにそれゆえに老化の研究に用いることができる。
ソース領域へ返される。しかしながら、ナノ開口部ｊ（ｊ＝１からＮ）によって
検出された塩基配列に１つまたはいくつかの差異を有するタイプＸの鎖は、開口
部１１８を通過させられ、流動体の収集領域を含む容器に捕捉される。そして、
そのように捕捉された一番目の鎖と同一のタイプＸの鎖はいずれも、同様に計数
されて適切な収集容器へ送られる。異なった（または偶然に同じである）非基準
配列のＸ鎖は、各開口部１１８で収集される。配列決定が終わると、基準のＸ鎖
に対するそれぞれのタイプの非基準のＸ鎖の比率がわかり、変異タイプのそれぞ
れの１００％純粋な試料が個々の収集槽４０８に収集されている。そして、これ
らの純粋な試料をＰＣＲによって複製し、個別に研究することができる。上記の
方法は、例えば、個人のＤＮＡにおける突然変異および／または不正確な複製の
率ならびにそれゆえに老化の研究に用いることができる。
【００５１】
上記の装置の全ては他の方法でも変形させることができる。例えば、ＳｉＯ2
酸化物層をアルカリ溶液中で用いる亜酸化窒素（ＮＯ）雰囲気中のＳｉ3Ｎ4に交
換することができる。さらに、ＤＮＡ分子１１１は負に荷電しているので、装置
のソースを基準として正の電圧を液体１１０に印加するために電極１１３および
１１５のような電極を用いることによって分子１１１を開口部１１８に引き寄せ
ることができる。 上述のように、ＤＮＡ分子を含むのに液体１１０の代わりにゲルを用いること
ができる。ゲルを用いるとイオンの動きを遅くし、Ｓ／Ｎ比をさらに改善する。
さらに、ソースおよびドレイン間に印加される電圧とは無関係に流れを制御する
ために開口部の両端に圧力差をかけることができる。
酸化物層をアルカリ溶液中で用いる亜酸化窒素（ＮＯ）雰囲気中のＳｉ3Ｎ4に交
換することができる。さらに、ＤＮＡ分子１１１は負に荷電しているので、装置
のソースを基準として正の電圧を液体１１０に印加するために電極１１３および
１１５のような電極を用いることによって分子１１１を開口部１１８に引き寄せ
ることができる。 上述のように、ＤＮＡ分子を含むのに液体１１０の代わりにゲルを用いること
ができる。ゲルを用いるとイオンの動きを遅くし、Ｓ／Ｎ比をさらに改善する。
さらに、ソースおよびドレイン間に印加される電圧とは無関係に流れを制御する
ために開口部の両端に圧力差をかけることができる。
【００５２】
二本鎖ＤＮＡも同様に解析することができる。二本鎖ＤＮＡが中性分子であっ
ても、分子は電荷を含有するので、電荷検知によってヌクレオチドを識別するこ
とができる。さらに、分子の剛性を高めて／変えてそれによりナノメートルサイ
ズの開口部への分子の挿入を容易にするために、ヘキストダイ（Hoechst dye）
のような蛍光色素などの他の分子を一本鎖ＤＮＡに付着させることができる。さ
らに、上記の装置は、一般にいかなるタイプの個々のポリマーをも解析するのに
用いることができるので、いくつか例を挙げると石油産業、製薬産業および合成
繊維産業などのポリマーを扱う産業において用いることができる。
ても、分子は電荷を含有するので、電荷検知によってヌクレオチドを識別するこ
とができる。さらに、分子の剛性を高めて／変えてそれによりナノメートルサイ
ズの開口部への分子の挿入を容易にするために、ヘキストダイ（Hoechst dye）
のような蛍光色素などの他の分子を一本鎖ＤＮＡに付着させることができる。さ
らに、上記の装置は、一般にいかなるタイプの個々のポリマーをも解析するのに
用いることができるので、いくつか例を挙げると石油産業、製薬産業および合成
繊維産業などのポリマーを扱う産業において用いることができる。
【００５３】
さらに、単一の分子（例えば、図１に示すような核酸鎖１１１）の電荷の測定
を容易にするために、大きなサイズの粒子を単一の分子に付着させることができ
る。例えば、金のナノ粒子を一本鎖ＤＮＡ６に付着させることができる。金のナ
ノ粒子の目的は、ＤＮＡ分子に固体のアンカーを提供することである。金の粒子
は容易に荷電および放電させられる。結果として、電界をかけることによって金
の粒子および付着されたＤＮＡ分子を操作することができる。 そして、一本鎖ＤＮＡに付着させられた金のナノ粒子を、図１に示す構成にお
いて液体１１０として用いることができる合成油などの絶縁液体中に置くことが
できる。この液体の目的は、ＤＮＡ鎖と一緒になった粒子が自由に動くのを可能
にすることである。液体は、導電液体中にあるイオンによる電荷遮蔽を回避する
ために絶縁していなければならない。合成油は、抵抗性が高く、一本鎖ＤＮＡと
の化学結合を形成しないので、良い候補として認められている。
を容易にするために、大きなサイズの粒子を単一の分子に付着させることができ
る。例えば、金のナノ粒子を一本鎖ＤＮＡ６に付着させることができる。金のナ
ノ粒子の目的は、ＤＮＡ分子に固体のアンカーを提供することである。金の粒子
は容易に荷電および放電させられる。結果として、電界をかけることによって金
の粒子および付着されたＤＮＡ分子を操作することができる。 そして、一本鎖ＤＮＡに付着させられた金のナノ粒子を、図１に示す構成にお
いて液体１１０として用いることができる合成油などの絶縁液体中に置くことが
できる。この液体の目的は、ＤＮＡ鎖と一緒になった粒子が自由に動くのを可能
にすることである。液体は、導電液体中にあるイオンによる電荷遮蔽を回避する
ために絶縁していなければならない。合成油は、抵抗性が高く、一本鎖ＤＮＡと
の化学結合を形成しないので、良い候補として認められている。
【００５４】
次に、浮動ゲートを含む図１に示す装置１０２または図２１に示すようなゲー
ト電極のない装置２２６のような半導体に基づいた電荷センサを用いて金のナノ
粒子の電荷を測定することができる。荷電した粒子が装置に近づくと、上記のよ
うにしてシリコン／酸化物界面に鏡像電荷が形成される。いかなる鏡像電荷に対
しても最も感度が高くなる閾値の範囲内の状態で作動するように、装置（例えば
、装置１０２）に適切なバイアスが印加される。そして、誘起された鏡像電荷は
、装置のさらに高い導電性をもたらし、増加した電流の形で読み出される。例と
して、それぞれ電子電荷の３分の１を持つ１００の塩基をそれぞれ含む１００の
ＤＮＡ分子が１０ｎｍの厚さの酸化物を有する１μｍ×１μｍのＭＯＳＦＥＴの
閾値電圧を１５０ｍＶずらすことを容易に計算できる。このずれは、（例えば、
図１に示す電流計１１４によって測定できるように）装置のドレイン電流の変化
を測定することによって測定できる。測定された電荷は、ＤＮＡの水素殻におけ
る電荷遮蔽陽イオンおよび遊離イオンの有無による影響を受けると考えられる。
また、大きなＤＮＡ分子から小さなイオンを分離するために電界を用いることが
できる。
ト電極のない装置２２６のような半導体に基づいた電荷センサを用いて金のナノ
粒子の電荷を測定することができる。荷電した粒子が装置に近づくと、上記のよ
うにしてシリコン／酸化物界面に鏡像電荷が形成される。いかなる鏡像電荷に対
しても最も感度が高くなる閾値の範囲内の状態で作動するように、装置（例えば
、装置１０２）に適切なバイアスが印加される。そして、誘起された鏡像電荷は
、装置のさらに高い導電性をもたらし、増加した電流の形で読み出される。例と
して、それぞれ電子電荷の３分の１を持つ１００の塩基をそれぞれ含む１００の
ＤＮＡ分子が１０ｎｍの厚さの酸化物を有する１μｍ×１μｍのＭＯＳＦＥＴの
閾値電圧を１５０ｍＶずらすことを容易に計算できる。このずれは、（例えば、
図１に示す電流計１１４によって測定できるように）装置のドレイン電流の変化
を測定することによって測定できる。測定された電荷は、ＤＮＡの水素殻におけ
る電荷遮蔽陽イオンおよび遊離イオンの有無による影響を受けると考えられる。
また、大きなＤＮＡ分子から小さなイオンを分離するために電界を用いることが
できる。
【００５５】
さらに、図１に示す装置１０２の開口部１１８などの上記のナノメートルサイ
ズの開口部のタイプは、図２７Ａおよび２７Ｂに示すような明確な正方形の穴と
して製作することができる。これらの穴を形成するために、適切な幅および間隔
を有する一連の線をパターンに規定し、そのパターンをＳｉＯ2のようなマスキ
ング材料に転写する。次いで、９０°回転させた同じ線のパターンを規定し、２
組の線の間の重なり合う領域によって規定される領域だけがエッチングの際に取
り除かれるように下にあるマスキング材料に転写する。この工程により、開口部
４５２を有する図２７Ａに示すパターン４５０から理解できるように、単一のリ
ソグラフィーステップで穴を規定するのに比べて、穴の縁の明確さが非常に良く
なる。図２７Ａおよび２７Ｂに示すパターンは、３μｍ幅および３μｍ間隔の線
のパターンを用いて上記の技術で製作されたものである。そして、結果として得
られたエッチングマスクを、水酸化カリウム（ＫＯＨ）を用いてシリコンにピッ
トをエッチングするのに用いた。
ズの開口部のタイプは、図２７Ａおよび２７Ｂに示すような明確な正方形の穴と
して製作することができる。これらの穴を形成するために、適切な幅および間隔
を有する一連の線をパターンに規定し、そのパターンをＳｉＯ2のようなマスキ
ング材料に転写する。次いで、９０°回転させた同じ線のパターンを規定し、２
組の線の間の重なり合う領域によって規定される領域だけがエッチングの際に取
り除かれるように下にあるマスキング材料に転写する。この工程により、開口部
４５２を有する図２７Ａに示すパターン４５０から理解できるように、単一のリ
ソグラフィーステップで穴を規定するのに比べて、穴の縁の明確さが非常に良く
なる。図２７Ａおよび２７Ｂに示すパターンは、３μｍ幅および３μｍ間隔の線
のパターンを用いて上記の技術で製作されたものである。そして、結果として得
られたエッチングマスクを、水酸化カリウム（ＫＯＨ）を用いてシリコンにピッ
トをエッチングするのに用いた。
【００５６】
線の幅のさらなる削減は、電子ビームリソグラフィーを用いて達成することが
できる。例えば、フィリップス（Phillips）の５１５走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ
）を用いた電子ビームリソグラフィーによって１００ｎｍ幅の線のパターンを作
ることができる。開口部４６２を有する図２８Ａおよび２８Ｂに示すパターン４
６０を達成するためにポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）を電子レジストと
して用いることができ、メチルイソブチルケトン／イソプロピルアルコール（Ｍ
ＩＢＫ／ＩＰＡ）で現像することができる。図示するように、線は明確に規定さ
れ、電子ビームリソグラフィーで用いられるビームのスポットサイズによって制
限される。ガウシアンビームでの１回の露光が用いられたので、各線の始まりは
丸くなっている。この丸みは、図２７Ａおよび２７Ｂに関して記載した交差線リ
ソグラフィー技術を用いることによってなくすことができる。ＰＭＭＡは、図示
するような薄いＳｉＯ2層にパターンをうまく転写するためにエッチングマスク
として用いることもできる。
できる。例えば、フィリップス（Phillips）の５１５走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ
）を用いた電子ビームリソグラフィーによって１００ｎｍ幅の線のパターンを作
ることができる。開口部４６２を有する図２８Ａおよび２８Ｂに示すパターン４
６０を達成するためにポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）を電子レジストと
して用いることができ、メチルイソブチルケトン／イソプロピルアルコール（Ｍ
ＩＢＫ／ＩＰＡ）で現像することができる。図示するように、線は明確に規定さ
れ、電子ビームリソグラフィーで用いられるビームのスポットサイズによって制
限される。ガウシアンビームでの１回の露光が用いられたので、各線の始まりは
丸くなっている。この丸みは、図２７Ａおよび２７Ｂに関して記載した交差線リ
ソグラフィー技術を用いることによってなくすことができる。ＰＭＭＡは、図示
するような薄いＳｉＯ2層にパターンをうまく転写するためにエッチングマスク
として用いることもできる。
【００５７】
したがって、最先端の電子ビームリソグラフィーを上述した２つの周知のサイ
ズ削減技術と組み合わせることによって、開口部１１８を（１００）シリコン簿
膜上に作製することができる。ＰＭＭＡに１０ｎｍの線を規定するために、走査
型透過電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）を用いることができる。交差線はＳｉＯ2マスク
に１０ｎｍ平方の穴をつくるのに用いられる。シリコン簿膜のもう一方の側に２
〜４ｎｍの開口部を設けるＶ字形のピットをエッチングするためにＫＯＨエッチ
ングを用いることができる。シリコンの熱酸化は、酸化されたシリコンの約２倍
の体積を有する酸化物を生じさせるので、それによって開口部のサイズはさらに
削減される。この酸化もまた上述のようにゲート酸化物をもたらす。
ズ削減技術と組み合わせることによって、開口部１１８を（１００）シリコン簿
膜上に作製することができる。ＰＭＭＡに１０ｎｍの線を規定するために、走査
型透過電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）を用いることができる。交差線はＳｉＯ2マスク
に１０ｎｍ平方の穴をつくるのに用いられる。シリコン簿膜のもう一方の側に２
〜４ｎｍの開口部を設けるＶ字形のピットをエッチングするためにＫＯＨエッチ
ングを用いることができる。シリコンの熱酸化は、酸化されたシリコンの約２倍
の体積を有する酸化物を生じさせるので、それによって開口部のサイズはさらに
削減される。この酸化もまた上述のようにゲート酸化物をもたらす。
【００５８】
本発明のいくつかの実施例だけを上記に詳細に説明したが、当業者には、本発
明の新規な教示および利点から著しく逸脱することなく、実施例において多くの
変形が可能であることが容易に理解される。したがって、このような変形の全て
は、以下の請求の範囲において規定されるような本発明の範囲内に含まれるもの
である。
明の新規な教示および利点から著しく逸脱することなく、実施例において多くの
変形が可能であることが容易に理解される。したがって、このような変形の全て
は、以下の請求の範囲において規定されるような本発明の範囲内に含まれるもの
である。
【図１】
本発明の実施形態に従って構成されたＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサを含むＤ
ＮＡまたはＲＮＡ配列決定を行うためのシステムを図示する。
ＮＡまたはＲＮＡ配列決定を行うためのシステムを図示する。
【図２】
図１に示すＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの平面図を示す。
【図３】
ＤＮＡまたはＲＮＡ配列のアデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、グアニン（Ｇ）お
よびシトシン（Ｃ）塩基がＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサを通過するときの、図
１に示すシステムの電流検出器によって検出された電流を表す波形の例を示すグ
ラフである。
よびシトシン（Ｃ）塩基がＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサを通過するときの、図
１に示すシステムの電流検出器によって検出された電流を表す波形の例を示すグ
ラフである。
【図４】
本発明の実施形態に従って図１に示すようなＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサを
作製するシリコンオンインシュレータ（ＳＯＩ）基板の断面図を示す。
作製するシリコンオンインシュレータ（ＳＯＩ）基板の断面図を示す。
【図５】
シリコン層に形成された浅いｎ型領域および深いｎ型領域ならびに切り欠かれ
た基板の部分を有する図４に示すＳＯＩ基板の断面図を示す。
た基板の部分を有する図４に示すＳＯＩ基板の断面図を示す。
【図６】
絶縁体の一部が切り欠かれ、別の浅いｎ型領域がシリコン層に形成された図５
に示すＳＯＩ基板の断面図を示す。
に示すＳＯＩ基板の断面図を示す。
【図７】
エッチングで形成された開口部を有するＳＯＩ基板の断面図を示す。
【図８】
図７に示すＳＯＩ基板の平面図を示す。
【図９】
シリコン層上およびその中の開口部を形成する壁面上に形成された酸化層を有
する図９に示すＳＯＩ基板の断面図を示す。
する図９に示すＳＯＩ基板の断面図を示す。
【図１０】
図９に示すＳＯＩ基板の平面図を示す。
【図１１】
シリコン層上およびその中の開口部を形成する壁面上に形成された酸化層を有
する図７に示すＳＯＩ基板の詳細な断面図を示す。
する図７に示すＳＯＩ基板の詳細な断面図を示す。
【図１２】
図１１に示すＳＯＩ基板の平面図を示す。
【図１３】
図７に示すＳＯＩ基板の開口部の構成例の詳細な断面図を示す。
【図１４】
図１３に示す開口部の平面図を示す。
【図１５】
酸化層にエッチングされた穴および浅いｎ型領域と深いｎ型領域に接触するた
めにそれぞれ穴の上方に形成された金属コンタクトを有する図９に示すＳＯＩ基
板の断面図を示す。
めにそれぞれ穴の上方に形成された金属コンタクトを有する図９に示すＳＯＩ基
板の断面図を示す。
【図１６】
図４〜１５に示す製造ステップに従って作製された図１に示すＤＮＡまたはＲ
ＮＡシーケンサの断面図を示す。
ＮＡシーケンサの断面図を示す。
【図１７】
本発明の別の実施形態による複数のｎ型領域によって形成された複数の検出器
を有するＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの平面図を示す。
を有するＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの平面図を示す。
【図１８】
本発明の別の実施形態によるＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの断面図を示す。
【図１９】
本発明のさらなる実施形態によるＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの断面図を示
す。
す。
【図２０】
本発明のさらなる実施形態によるＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの断面図を示
す。
す。
【図２１】
図２０に示すＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサの平面図を示す。
【図２２】
ＤＮＡまたはＲＮＡシーケンサのマトリックス配置の例を図示する概念ブロッ
ク図である。
ク図である。
【図２３】
電子トンネリングを実現するために中間の半導体層の代わりに金属層を有する
シーケンサの断面図である。
シーケンサの断面図である。
【図２４】
図７に示すＳＯＩ基板の開口部の別の構成例の詳細な断面図を示す。
【図２５】
図２４に示す開口部の平面図を示す。
【図２６】
別個の液体領域と共に用いられる複数開口部シーケンサの断面図を示す。
【図２７】
図２７Ａおよび２７Ｂは、半導体構造に形成された開口部パターンの写真のイ
メージである。
メージである。
【図２８】
図２８Ａおよび２８Ｂは、半導体構造に形成された開口部パターンの写真のイ
メージである。
メージである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｈ０１Ｌ 29/06 ６０１ Ｈ０１Ｌ 29/06 ６０１Ｎ
29/66 29/66 Ｔ
51/00 29/28
(31)優先権主張番号 ０９／６５３，５４３
(32)優先日 平成12年８月31日(2000．8．31)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ６０／２５９，５８４
(32)優先日 平成13年１月４日(2001．1．4)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ヴァン ゼイブロエック，バート
アメリカ合衆国，コロラド州 80303，ボ
ルダー，1097 ラブ コート
Ｆターム(参考） 2G045 AA35 DA13 FB05 FB15 GC17
GC20
2G060 AA15 AD06 AF02 AF11 AF20
AG11 DA02 DA04 DA07 DA10
DA17 DA27 FA07 FA15
4B029 AA07 AA23 BB20 FA15
4B063 QA13 QQ41 QS11 QX04
Claims (55)
- 【請求項１】 少なくとも１つのポリマーを検出するためのシステムであって、少なくとも１
つの検出領域を有し、前記検出領域の近くの前記ポリマーの構成要素を表す電荷
を検出するようになっている少なくとも１つの半導体装置を含むシステム。 - 【請求項２】 前記構成要素が核酸鎖の塩基を含み； 前記検出領域が前記核酸鎖の前記塩基を表す前記電荷を検出するようになって
いる、請求項１に記載のシステム。 - 【請求項３】 前記検出領域がさらに前記検出された電荷を表す信号を生成するようになって
いる、請求項１に記載のシステム。 - 【請求項４】 前記検出領域が開口部における前記構成要素の前記電荷を検出するようになる
ように、前記検出領域が、前記ポリマーが前記開口部に入ることを可能にするの
に十分な断面を有する前記半導体装置における前記開口部が形成された前記半導
体装置の領域を含む、請求項１に記載のシステム。 - 【請求項５】 前記開口部を通る前記ポリマーの動きを容易にするために前記半導体装置にお
いて動きを生成するようになっている励起装置をさらに含む、請求項４に記載の
システム。 - 【請求項６】 前記検出領域が凹部における前記構成要素の前記電荷を検出するようになるよ
うに、前記検出領域が前記半導体装置における前記凹部が形成された前記半導体
装置の領域を含む、請求項１に記載のシステム。 - 【請求項７】 前記半導体装置が複数の前記検出領域を含み； 前記検出領域のそれぞれがその近くの前記少なくとも１つのポリマーの構成要
素を表す電荷を検出するようになっている、請求項１に記載のシステム。 - 【請求項８】 前記半導体装置が少なくとも２つのドープ領域をさらに含み； 前記検出領域が前記検出領域の近くの前記構成要素の存在に応じて前記２つの
ドープ領域間に電流を送るようになっている、請求項１に記載のシステム。 - 【請求項９】 前記半導体装置が、複数のドープ領域、および対になった前記ドープ領域のそ
れぞれと関連するそれぞれの検出領域を含み、それぞれの前記検出領域がその近
くの構成要素の存在に応じて前記対になったドープ領域のそれぞれの間に電流を
送るようになっている、請求項１に記載のシステム。 - 【請求項１０】 複数の前記半導体装置をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
- 【請求項１１】 前記検出領域によってその近くの前記構成要素に応じて生成された信号を検出
するようになっている検出器をさらに含む、請求項１に記載のシステム。 - 【請求項１２】 少なくとも１つのポリマーを検出するための方法であって、 少なくとも１つの半導体装置の検出領域の近くに前記ポリマーの一部を位置決
めする位置決めステップと； 前記検出領域において、前記検出領域の近くの前記ポリマーの構成要素を表す
電荷を検出する検出ステップとを含む方法。 - 【請求項１３】 前記構成要素が核酸鎖の塩基を含み； 前記検出ステップが前記核酸鎖の前記塩基を表す前記電荷を検出する、請求項
１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 前記検出領域において前記検出された電荷を表す信号を生成するステップをさ
らに含む、請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１５】 前記検出領域が、前記ポリマーが開口部に入ることを可能にするのに十分な断
面を有する前記半導体装置における前記開口部が形成された前記半導体装置の領
域を含み； 前記検出ステップが前記開口部における前記構成要素の前記電荷を検出する、
請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１６】 前記開口部を通る前記ポリマーの動きを容易にするために前記半導体装置にお
いて動きを生成するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。 - 【請求項１７】 前記検出領域が前記半導体装置において凹部が形成された前記半導体装置の領
域を含み； 前記検出ステップが前記凹部における前記構成要素の前記電荷を検出する、請
求項１２に記載の方法。 - 【請求項１８】 前記半導体装置が複数の前記検出領域を含み； 前記検出ステップが、前記検出領域のそれぞれにおいて、その近くの前記少な
くとも１つのポリマーの構成要素を表す電荷を検出するステップを含む、請求項
１２に記載の方法。 - 【請求項１９】 前記半導体装置が少なくとも２つのドープ領域をさらに含み； 前記方法が前記検出領域の近くの前記構成要素の存在に応じて前記２つのドー
プ領域間に電流を送るステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。 - 【請求項２０】 前記半導体装置が、複数のドープ領域、および対になった前記ドープ領域のそ
れぞれと関連するそれぞれの検出領域を含み； 前記方法が、前記検出領域のそれぞれにおいて、その近くの構成要素の存在に
応じて前記対になったドープ領域のそれぞれの間に電流を送るステップをさらに
含む、請求項１２に記載の方法。 - 【請求項２１】 前記位置決めステップが、複数の前記ポリマーのそれぞれの一部をそれぞれの
半導体装置の検出領域の近くに位置決めし； 前記検出ステップが、前記検出領域のそれぞれにおいて、前記検出領域の近く
の前記ポリマーの構成要素を表す電荷を検出する、請求項１２に記載の方法。 - 【請求項２２】 前記検出領域によってその近くの前記構成要素に応じて生成された信号を検出
するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。 - 【請求項２３】 ポリマーを検出するための装置を製造するための方法であって、 少なくとも１つの半導体層を含む半導体構造を提供するステップと； 前記半導体構造に検出領域を作成し、前記検出領域が前記検出領域の近くの前
記ポリマーの構成要素を表すそれぞれの電荷を検出するようになっている、ステ
ップとを含む方法。 - 【請求項２４】 前記構成要素が核酸鎖の塩基を含み； 前記作成ステップが前記核酸鎖の前記塩基を表す前記電荷を検出するようにな
っている前記検出領域を作成する、請求項２３に記載の方法。 - 【請求項２５】 前記半導体構造に開口部を作成し、前記開口部が、前記ポリマーの一部が通過
することを可能にするのに十分な断面を有し、前記検出領域が前記開口部におけ
る前記構成要素を表す前記電荷を検出するようになるように前記検出領域に対し
て位置決めされているステップをさらに含む、請求項２３に記載の方法。 - 【請求項２６】 前記開口部作成ステップが、前記開口部の前記断面を小さくするために前記開
口部を形成する前記半導体層の壁面に絶縁層を形成するステップを含む、請求項
２５に記載の方法。 - 【請求項２７】 前記検出領域が凹部における前記構成要素を表す前記電荷を検出するようにな
るように前記検出領域に対して位置決めされた前記凹部を前記半導体構造に作成
するステップをさらに含む、請求項２３に記載の方法。 - 【請求項２８】 前記半導体層に少なくとも２つのドープ領域を作成し、前記ドープ領域が、前
記検出領域がその近くの前記ポリマーの前記構成要素に応じて前記ドープ領域間
に電流を送るようになるように前記検出領域に対して位置決めされているステッ
プをさらに含む、請求項２３に記載の方法。 - 【請求項２９】 前記ドープ領域作成ステップが、前記ドープ領域が第２のドーピングを有する
前記半導体層の部分によって分離されるように第１のドーピングを有する前記ド
ープ領域を作成する、請求項２８に記載の方法。 - 【請求項３０】 前記ドープ領域作成ステップが、それぞれが第１のドーピングを有し、第２の
ドーピングを有する層によって分離されたドープ領域の積み重ねとして前記ドー
プ領域を作成する、請求項２８に記載の方法。 - 【請求項３１】 前記ドープ領域のそれぞれがｐ型ドーピングを含む、請求項２８に記載の方法
。 - 【請求項３２】 前記ドープ領域のそれぞれがｎ型ドーピングを含む、請求項２８に記載の方法
。 - 【請求項３３】 前記検出領域の前記領域が、前記開口部が形成された絶縁層を含む、請求項４
に記載のシステム。 - 【請求項３４】 前記絶縁層が酸化物層を含む、請求項３３に記載のシステム。
- 【請求項３５】 前記検出領域の前記領域が、ドーピングされていない半導体層を含む、請求項
４に記載のシステム。 - 【請求項３６】 前記検出領域の前記領域が、前記開口部が形成された酸化物層を含み、前記酸
化物層が少なくとも１つのシリコンナノ結晶を含んでいる、請求項４に記載のシ
ステム。 - 【請求項３７】 前記開口部が非円形である、請求項４に記載のシステム。
- 【請求項３８】 前記開口部作成ステップが、酸化物を含む前記絶縁層を形成するステップをさ
らに含む、請求項２６に記載の方法。 - 【請求項３９】 前記開口部作成ステップが、前記開口部の前記断面を小さくするために前記開
口部を形成する前記半導体層の壁面にドーピングされていない半導体層を形成す
るステップを含む、請求項２５に記載の方法。 - 【請求項４０】 前記開口部作成ステップが、前記開口部の前記断面を小さくするために前記開
口部を形成する前記半導体層の壁面に酸化物層を形成し、前記酸化物層が少なく
とも１つのシリコンナノ結晶を含んでいるステップを含む、請求項２５に記載の
方法。 - 【請求項４１】 少なくとも１つのポリマーを検出するためのシステムであって、 検出領域の近くの前記ポリマーの構成要素を表す電荷を検出するようになって
いる少なくとも１つの前記検出領域を形成するために構成された絶縁層および少
なくとも１つの金属層を含む少なくとも１つの構造を含むシステム。 - 【請求項４２】 前記絶縁層が前記金属層に接触する、請求項４１に記載のシステム。
- 【請求項４３】 前記構造が２つの金属層を含み、前記絶縁層が前記２つの金属層の間に配置さ
れている、請求項４１に記載のシステム。 - 【請求項４４】 前記検出領域が開口部における前記構成要素の前記電荷を検出するようになる
ように、前記検出領域が、前記ポリマーが前記開口部に入ることを可能にするの
に十分な断面を有する前記開口部が形成された前記構造の領域を含む、請求項４
１に記載のシステム。 - 【請求項４５】 前記開口部を通る前記ポリマーの動きを容易にするために前記構造において動
きを生成するようになっている励起装置をさらに含む、請求項４４に記載のシス
テム。 - 【請求項４６】 前記開口部が非円形である請求項４４に記載のシステム。
- 【請求項４７】 前記検出領域が凹部における前記構成要素の電荷を検出するようになるように
、前記検出領域が前記構造において前記凹部が形成された前記構造の領域を含む
、請求項４１に記載のシステム。 - 【請求項４８】 ポリマーを検出するための装置を製造するための方法であって、 絶縁層および少なくとも１つの金属層を含む構造を提供するステップと； 前記構造に検出領域を作成し、前記検出領域が前記検出領域の近くの前記ポリ
マーの構成要素を表す電荷を検出するようになっているステップとを含む方法。 - 【請求項４９】 前記構成要素が核酸鎖の塩基を含み、 前記作成ステップが前記核酸鎖の前記塩基を表す前記電荷を検出するようにな
っている前記検出領域を作成する、請求項４８に記載の方法。 - 【請求項５０】 前記構造に開口部を作成し、前記開口部が前記ポリマーの一部がそれを通過す
ることを可能にするのに十分な断面を有し、前記検出領域が前記開口部における
前記構成要素を表す前記電荷を検出するようになるように前記検出領域に対して
位置決めされているステップをさらに含む、請求項４８に記載の方法。 - 【請求項５１】 前記開口部が非円形である、請求項５０に記載の方法。
- 【請求項５２】 前記検出領域が凹部における前記構成要素を表す前記電荷を検出するようにな
るように前記検出領域に対して位置決めされた前記凹部を前記構造に作成するス
テップをさらに含む、請求項４８に記載の方法。 - 【請求項５３】 少なくとも１つのポリマーを検出するためのシステムであって、 検出領域の近くの前記ポリマーの構成要素を表す電荷を検出するようになって
いる少なくとも１つの前記検出領域をそれぞれが有する複数の検出装置と； 前記検出装置のそれぞれからの読取りを選択的に得るようになっており、それ
ぞれの前記読取りが前記検出装置によって検出された電荷のそれぞれを表してい
る読取り器とを含むシステム。 - 【請求項５４】 少なくとも１つの前記検出装置が、 前記検出領域の近くの前記ポリマーの構成要素を表す電荷を検出するようにな
っている少なくとも１つの前記検出領域を有する少なくとも１つの半導体装置を
含む、請求項５３に記載のシステム。 - 【請求項５５】 少なくとも１つの前記検出装置が、 前記検出領域の近くの前記ポリマーの構成要素を表す電荷を検出するようにな
っている少なくとも１つの前記検出領域を規定するために構成された絶縁層およ
び少なくとも１つの金属層を含む構造を含む、請求項５３に記載のシステム。
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